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VIDEX 250 mg capsulas gastrorresistentes, 30 capsulas

BRISTOL MYERS SQUIBB, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VIDEX 250 mg, cápsulas gastrorresistentes


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula gastrorresistente contiene 250 mg de didanosina.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula gastrorresistente.

Las cápsulas gastrorresistentes son blancas opacas impresas en azul con "6673" en una mitad y"BMS 250 mg" en la otra mitad.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Videx está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales en el tratamiento depacientes infectados por el VIH.

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral

Debido a que la absorción de didanosina se reduce en presencia de alimentos, Videx cápsulasgastrorresistentes debe administrarse con el estómago vacío (al menos 2 horas antes o 2 horasdespués de las comidas) (ver sección 5.2).

Posología

Videx cápsulas gastrorresistentes se puede administrar en regímenes de una vez al día (QD) o dosveces al día (BID) (ver sección 5.1).

Adultos: la dosis diaria recomendada depende del peso del paciente.

· para pacientes 60 kg: 400 mg al día· para pacientes < 60 kg: 250 mg al día

La siguiente tabla define el régimen de administración para todas las concentraciones de Videxcápsulas gastrorresistentes:

Peso del paciente Dosis diaria total Régimen correspondiente60 Kg 400 mg

1 cápsula de 200 mg (dos veces al día)<60 Kg 250 mg ó

Niños mayores de 6 años: La utilización de Videx cápsulas gastrorresistentes no se ha estudiadoespecíficamente en niños. La dosis diaria recomendada (basada en la superficie corporal) es 240mg/m2 (180 mg/m2 en combinación con zidovudina).

Niños menores de 6 años: Las cápsulas gastrorresistentes no deben abrirse ya que existe unpotencial de aspiración inadvertida. Por ello, esta especialidad está contraindicada en este grupode edad. Existen disponibles otras formulaciones de Videx más apropiadas.

Ajuste de la dosis:

Insuficiencia renal: Se recomiendan los siguientes ajustes de dosis:

Aclaramiento Peso del pacientede creatinina < 60 kg

* Estas concentraciones de Videx cápsulas gastrorresistentes no están disponibles. Debe utilizarseotra formulación alternativa de Videx.La dosis debe administrarse preferiblemente después de la diálisis (ver sección 4.4). Sin embargo,no es necesario administrar una dosis adicional de Videx después de la hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: No se puede recomendar un ajuste específico de dosis en pacientes coninsuficiencia hepática. Estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para detectarevidencia clínica de toxicidad debida a didanosina. La monitorización de los niveles plasmáticosde didanosina puede ayudar a identificar a pacientes con valores anormales, pero los datosdisponibles actualmente no permiten recomendaciones específicas en relación a los valores dianade los niveles plasmáticos (ver sección 5.2).

Método de administración

Para optimizar la absorción, la cápsula gastrorresistente debe tomarse intacta con al menos 100 mlde agua. Se debe advertir a los pacientes que no abran la cápsula para facilitar la administración,ya que esto podría reducir la absorción (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a didanosina o a alguno de los excipientes.Niños menores de 6 años (riesgo de aspiración inadvertida).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

MINISTERIOLa pancreatitis es una complicación grave conocida de los pacientes infectados por VIH.También se ha relacionado con el tratamiento con didanosina siendo fatal en algunos casos.Didanosina deberá utilizarse sólo con extrema precaución en pacientes con antecedentes depancreatitis. Se ha observado relación entre el riesgo de pancreatitis y la dosis diaria administradade didanosina.

Siempre que las condiciones clínicas lo permitan, se suspenderá la administración de didanosinahasta excluir el diagnóstico de pancreatitis mediante las técnicas de laboratorio e imagenadecuadas. De igual modo, cuando se requiera el tratamiento con otras especialidades causantesde toxicidad pancreática (ej: pentamidina), deberá suspenderse el tratamiento con didanosina,siempre que sea posible. Si la terapia concomitante es inevitable deberá garantizarse unaobservación estrecha. La interrupción de la dosis debe considerarse cuando los marcadoresbioquímicos de pancreatitis hayan aumentado significativamente, incluso en ausencia desíntomas. Las elevaciones significativas de los triglicéridos son una causa conocida depancreatitis, y justifica una estrecha observación.

Neuropatía periférica: los pacientes en tratamiento con didanosina pueden desarrollar neuropatíaperiférica tóxica, generalmente caracterizada por entumecimiento distal simétrico bilateral ,hormigueo y dolor en los pies y con menor frecuencia en las manos. Si se desarrollan síntomas deneuropatía periférica, los pacientes deben ser cambiados a un régimen de tratamiento alternativo.

Cambios retinianos o del nervio óptico: en pacientes en tratamiento con didanosina se hanobservado en raras ocasiones cambios retinianos o del nervio óptico, principalmente a dosissuperiores a las recomendadas. Se han notificado también casos de despigmentación retiniana. Sevalorará la realización periódica de exámenes retinianos bajo dilatación para los pacientes quetomen Videx.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha notificado acidosis láctica,generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los primeros síntomas(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolorabdominal), malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). Laacidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático ofallo renal.La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemiasintomática y acidosis láctica/metabólica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de losniveles de transaminasas. Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos denucleósidos a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factoresde riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertosmedicamentos y el alcohol). Los pacientes con infección concomitante de hepatitis C y tratadoscon interferón alfa y ribavirina pueden tener un riesgo especial.Deberá realizarse un seguimiento pormenorizado de los pacientes con riesgo aumentado (Vertambién sección 4.6).

Disfunción hepática: en pacientes tratados con didanosina raras veces se ha observadoinsuficiencia hepática de etiología desconocida. Se controlará en los pacientes las posibleselevaciones de enzimas hepáticas y se suspenderá la administración de didanosina si éstasaumentan por encima de más de 5 veces el límite superior de la normalidad. Se considerará lareanudación del tratamiento solamente en el caso de que los beneficios potenciales superenclaramente los posibles riesgos.La seguridad y eficacia de Videx no ha sido establecida en pacientes con alteraciones hepáticasimportantes. Los pacientes afectados de hepatitis crónica B o C, cuando son tratados con terapiaantirretroviral de combinación presentan el riesgo de incrementar las reacciones adversashepáticas graves y potencialmente fatales. En el caso de terapia antiviral concomitante para eltratamiento de la hepatitis B o C, se deberá tener en cuenta la información contenida en la Fichatécnica de estos productos.

Los pacientes con disfunción hepática pre-existente incluyendo hepatitis activa crónica quepresenten un aumento de la frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapiaantirretroviral de combinación deberán ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observaevidencia de un empeoramiento en la función hepática de estos pacientes deberá considerarse lainterrupción o discontinuación del tratamiento

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada,en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuestainflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situacionesclínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se hanobservado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviralcombinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus,infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci(normalmente llamado Pneumocystis carinii).. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio yestablecer un tratamiento cuando sea necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociadocon una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente sedesconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre elmecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entrelipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y eltratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se harelacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edadavanzada y con factores relacionados con el fármaco tales como la larga duración del tratamientoantirretroviral y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir unaevaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los nivelesde lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicosdeben tratarse como se considere clínicamente apropiado. (ver sección 4.8 ).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes coninfección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado(TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso decorticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado).Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolorarticular o dificultad para moverse.

Disfunción mitocondrial: estudios in vitro e in vivo han demostrado que los nucleósidos yanálogos de nucleótidos pueden causar daño mitocondrial de grado variable. Se han notificadocasos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos in utero y/o tratados conanálogos de nucleósidos posteriormente a su nacimiento . Las reacciones adversas principales quese encontraron fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia); alteraciones metabólicas(hiperlactacemia, hiperlipasemia). Estas alteraciones, a menudo son transitorias. Se han notificadoalgunos casos de alteraciones neurológicas que aparecieron después de un tiempo de laadministración (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal).Actualmente se desconoce si estas alteraciones neurológicas son permanentes o transitorias.Aquellos niños expuestos a nucleósidos y análogos de nucleótidos in utero, aunque fueran niñosVIH-negativos, deben ser sometidos a controles clínicos y de laboratorio continuados y debeinvestigarse completamente la posible aparición de disfunción mitocondrial en caso de signos osíntomas pertinentes. Estas investigaciones no afectan a las actuales recomendaciones para el usode la terapia antirretroviral en las mujeres embarazadas con el fin de prevenir la transmisiónvertical del VIH.

Infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con didanosina o cualquier otra terapiaantirretroviral pueden seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de lainfección por VIH o del tratamiento. Por ello estos pacientes deben mantenerse bajo observaciónestrecha por médicos experimentados en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH.

Interacción con otros medicamentos:Tenofovir: La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina produceun aumento en la exposición sistémica a didanosina de un 40-60%, lo que puede aumentar elriesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se hannotificado raramente casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos fatales.La administración de una dosis reducida de didanosina (250 mg) para evitar la sobrexposición adidanosina en caso de coadministración con tenofovir disoproxil fumarato, se ha asociado con unporcentaje elevado de fracaso virológico y de aparición de resistencia en fases tempranas convarias de las combinaciones analizadas.Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato ydidanosina, sobre todo en pacientes con carga viral elevada y recuento bajo de leucocitos CD4.La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg por díase ha asociado con una disminución significativa de recuento de células CD4, posiblementedebido a un incremento de didanosina fosforilada (por ej. activa) en la interacción intracelular. Enel caso de que esta combinación se considerase estrictamente necesaria, deberá someterse a lospacientes a vigilancia estrecha para hacer un seguimiento de la eficacia y la aparición dereacciones adversas relacionadas con didanosina.

Alopurinol: la coadministración de didanosina y alopurinol produce un aumento de la exposiciónsistémica a didanosina, lo que puede provovar toxicidad asociada a didanosina. Por lo tanto, no serecomienda la administración conjunta de alopurinol y didanosina. A los pacientes tratados condidanosina que requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un tratamientoalternativo (ver sección 4.5).

Ganciclovir y valganciclovir: la coadministración de didanosina con ganciclovir o valganciclovirpuede dar lugar al aumento de las toxicidades asociadas a didanosina. Los pacientes deberán estarestrechamente controlados (ver sección 4.5).

Combinaciones no recomendadas: en pacientes infectados por VIH que fueron tratados condidanosina asociada con hidroxiurea, y estavudina, se detectaron casos de pancreatitis (mortal yno mortal) y neuropatía periférica (grave en algunos casos). En pacientes infectados con VIH,tratados con medicamentos antirretrovirales y hidroxiurea, durante el seguimiento post-comercialización de seguridad del medicamento, se han encontrado casos de hepatotoxicidad yfallo hepático que en algunos casos terminó en muerte, las alteraciones hepáticas mortales sedetectaron con más frecuencia en los pacientes tratados con didanosina , hidroxiurea y estavudina.Por lo tanto, esta combinación debe evitarse.

No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y didanosina debido al incremento delriesgo de reacciones adversas, especialmente toxicidad mitocondrial (ver sección 4.5).

Terapia triple-nucleósido: se han informado casos con un índice elevado de fracaso virológico yla aparición de resistencia en etapas tempranas cuando se administra didanosina combinada contenofovir disoproxil fumarato y lamiduvina en régimen de una vez al día.

Pacientes con restricción de sodio en la dieta: cada cápsula gastrorresistente contiene 1,0 mg desodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han llevado a cabo estudios específicos de interacción con zidovudina, estavudina, ranitidina,loperamida, metoclopramida, foscarnet, trimetoprim, sulfametoxazol, dapsona y rifabutina sinevidencia de interacciones.

La administración de didanosina 2 horas antes o junto con ganciclovir se relacionó con unincremento medio del 111% en el AUC (Área Bajo la Curva) de didanosina en estado deequilibrio. Se observó una pequeña reducción (21%) en el AUC de ganciclovir en estado deequilibrio cuando se administró didanosina 2 horas antes que ganciclovir, pero no al administrarseambos medicamentos simultáneamente. No se modificó el aclaramiento renal de ninguno de losmedicamentos. Se desconoce si estos cambios están relacionados con alteraciones ya sea en laseguridad de didanosina o en la eficacia de ganciclovir. No hay evidencia de que didanosinapotencie los efectos mielosupresores de ganciclovir o zidovudina. Aunque la magnitud delincremento de exposición a la didanosina cuando se coadministra con valganciclovir no ha sidoestablecido, debe esperarse un aumento de la exposición a didanosina cuando estos dos fármacosse administren juntos. Las dosis apropiadas de didanosina cuando se administra en combinacióncon ganciclovir o valganciclovir, no han sido establecidas. Los pacientes tratados con didanosinaen combinación con ganciclovir o valganciclovir deberán ser controlados cuidadosamente paradetectar la aparición de toxicidades relacionadas con didanosina.

La administración concomitante de didanosina con fármacos causantes conocidos de neuropatíaperiférica o de pancreatitis puede incrementar el riesgo de estas toxicidades. Los pacientes quereciben estos fármacos deben ser observados cuidadosamente.

En base a los datos in vitro se ha comprobado que ribavirina aumenta los niveles trifosfatointracelulares de didanosina. En pacientes que recibían didanosina y ribavirina con o sinestavudina se han comunicado casos de fallo hepático mortal, así como neuropatía periférica,pancreatitis y hiperlactacidemia sintomática/acidosis láctica. No se recomienda lacoadministración de ribavirina y didanosina (ver sección 4.4).

A diferencia de Videx comprimidos masticables/dispersables, Videx cápsulas gastrorresistentesno contiene antiácidos y por ello no se esperan interacciones farmacológicas mediadas por el pHgástrico alterado cuando Videx cápsulas gastrorresistentes se administran conjuntamente confármacos cuya absorción está influenciada por la acidez gástrica. Estudios de interacciónespecíficos con ciprofloxacino, indinavir , ketoconazol, itraconazol y fluconazol no han mostradoevidencia de interacción significativa.

Cuando se administraron cápsulas gastrorresistentes de didanosina dos horas antes o a la vez quetenofovir disoproxil fumarato, el AUC de didanosina aumentó, por término medio, en un 48% y60% respectivamente. La media de aumento del AUC de didanosina fue de un 44% cuando seadministraron comprimidos tamponados una hora antes de la toma de tenofovir. En ambos casos,los parámetros farmacocinéticos de tenofovir administrado con una comida ligera no cambiaron.No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato condidanosina (ver sección 4.4).

Cuando la didanosina y el alopurinol se administraron conjuntamente (a 14 voluntarios sanos), elAUC y la Cmax para didanosina se incrementaron de forma importante en un 105% y 71%respectivamente. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de alopurinol (uninhibidor de la xantina oxidasa) con didanosina. A los pacientes tratados con didanosina querequieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un régimen de tratamientoalternativo (ver sección 4.4). La oxidasa xantina es un enzima involucrado en el metabolismo dela didanosina. Otros inhibidores de la oxidasa xantina pueden incrementar la exposición adidanosina cuando se administran juntos y de esta manera aumentar el potencial de las reaccionesadversas asociadas a didanosina. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados enrelación a los efectos indeseables de la didanosina (ver sección 4.8).

La ingestión de Videx con alimentos altera la farmacocinética de didanosina (ver sección 5.2).

4.6 Embarazo y Lactancia

Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de didanosina en mujeresembarazadas y se ignora si didanosina puede causar lesiones fetales o alterar la capacidadreproductora cuando se administra durante el embarazo. Se ha notificado acidosis láctica (versección 4.4), en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas que recibieron la combinación dedidanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento antirretroviral. Por ello, la administración dedidanosina durante el embarazo sólo debe considerarse si está claramente indicado y el beneficiopotencial supera el posible riesgo.

Los estudios teratológicos realizados en ratas y conejos no evidenciaron efectos embriotóxicos,fetotóxicos o teratogénicos. Un estudio realizado en ratas demostró que didanosina y/o susmetabolitos se transfieren al feto a través de la placenta.

Lactancia: se ignora si didanosina se excreta en la leche materna. Se recomienda que las mujeresen tratamiento con didanosina no lacten debido a las potenciales reacciones adversas graves quepudiera producir en los lactantes.

Didanosina fue levemente tóxica para las ratas madres y las crías durante la fase intermedia yfinal de la lactancia (disminución de la ingesta alimenticia y de la ganancia de peso) a dosis de1.000 mg/Kg/día, pero el desarrollo físico y funcional de las camadas posteriores no se alteró. Unestudio posterior demostró que tras la administración oral, didanosina y/o sus metabolitos seexcretaban en la leche de ratas lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Adultos: la mayoría de los efectos adversos graves observados reflejan en general la evoluciónclínica de la infección por VIH.

En los datos preliminares recogidos de los regímenes en monoterapia, no se observaron problemasde seguridad diferentes en comparación con lo datos del régimen triple presentados acontinuación. Los resultados de los estudios comparativos entre Videx una vez al día y Videx dosveces al día (comprimidos) no mostraron diferencias significativas en la incidencia de pancreatitisy de neuropatía periférica.

La pancreatitis, que en algunos casos puede ser fatal, se ha notificado en un <1% de los pacientestratados con Videx cápsulas gastrorresistentes; los pacientes con la enfermedad por VIH avanzadao historial de pancreatitis pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar pancreatitis (versecciones 4.2 y 4.4).

Se han asociado síntomas neurológicos periféricos (8%) con Videx (ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH condeficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infeccionesoportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado conuna redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida degrasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofiade las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas, tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia yhiperlactacidemia (ver sección 4.4).Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factoresde riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada altratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción (versección 4.4).

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se expresan utilizando elsiguiente convenio:Muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100); rara (1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000).Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalode frecuencia.

En un estudio abierto (estudio -148), en 482 pacientes tratados con Videx comprimidos másestavudina y nelfinavir, y en un estudio clínico (estudio -152) que evaluaba Videx cápsulasgastrorresistentes como parte de un régimen triple en 255 adultos naive infectados por VIH, senotificaron las siguientes reacciones adversas (de moderadas a graves), que aparecieron con unafrecuencia de 2% y que se consideraron posiblemente relacionadas con el régimen de estudio,en base al criterio del investigador.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: síntomas neurológicos periféricos

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea

Trastornos de la piel ydel tejido subcutáneo: frecuentes: erupción cutánea

MINISTERIOTrastornos generales y alteracionesen el lugar de administración: frecuentes: fatiga

Anomalías de laboratorio:Las anomalías de laboratorio (de grado 3 a 4) notificadas en los estudios -148 (comprimidos) y -152 (cápsulas gastrorresistentes) incluyeron aumento de la lipasa en un 7 % y 5%respectivamente, aumento de ALT en un 3% y 6 % respectivamente, aumento de AST en 3% y 5% respectivamente, incremento de ácido úrico en el 2 % de los pacientes en ambos estudios y unincremento de bilirrubina de 1% y < 1% respectivamente, de los pacientes.En ambos estudios, 148 y 152 se comunicó una neutropenia (de grado 3-4) en el 2% de lospacientes, anemia en < 1% y 1 % en los estudios 148 y 152, respectivamente y trombocitopenia en1% y < 1 % de los pacientes respectivamente.

Niños: Los datos de seguridad en niños fueron generalmente similares a los observados enadultos. Se ha comunicado una mayor hemotoxicidad con la combinación con zidovudina conrelación a la monoterapia con didanosina. Un pequeño número de niños ha presentado cambiosretinianos o del nervio óptico, generalmente con dosis superiores a las recomendadas (ver sección4.4).

Post-comercialización:Con la utilización de análogos de nucleósido se han notificado casos de acidosis láctica, enocasiones fatal, generalmente asociados con hepatomegalia severa y esteatosis hepática (versección 4.4).Se han identificado las siguientes reacciones (de raras a muy raras en frecuencia) durante lacomercialización de Videx:

Infecciones e infestaciones: sialoadenitis

Trastornos de la sangre ydel sistema linfático: anemia, leucopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico: reacción anafiláctica

Trastornos del metabolismo yde la nutrición: acidosis láctica, anorexia, diabetes mellitus,

Trastornos oculares: sequedad ocular, despigmetación de la retina,

Trastornos gastrointestinales: flatulencia, aumento de la glándula paratiroidea,

Trastornos hepatobiliares: esteatosis hepática, hepatitis, fallo hepático (ver

Trastornos de la piel ydel tejido subcutáneo: alopecia

Trastornos musculoesqueléticos,

MINISTERIOdel tejido conjuntivo y óseos: mialgia (con o sin aumento de la creatinin

Trastornos generales y alteracionesen el lugar de administración: astenia, escalofríos y fiebre, dolor

Investigaciones: aumento/ dato anormal de amilasa sérica,

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: ginecomastia

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por didanosina. Los estudios iniciales, en los que seadministró didanosina a dosis diez veces superiores a las recomendadas, indican que lascomplicaciones que podrían esperarse de una sobredosis incluirian pancreatitis, neuropatíaperiférica, hiperuricemia y disfunción hepática.

Didanosina no es dializable por diálisis peritoneal, aunque existe un cierto aclaramiento porhemodiálisis. (La fracción libre de didanosina durante una sesión de diálisis media de 3 ó 4 horasfue aproximadamente del 20-35% de la dosis presente en el organismo al inicio de la diálisis)


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa: Código ATC: J05AF02

Didanosina (2´, 3´-dideoxiinosina) es un inhibidor de la replicación in vitro del VIH en cultivo decélulas humanas y líneas celulares. Tras su entrada en la célula, didanosina se convierteenzimáticamente en trifosfato de dideoxiadenosina (ddATP), su metabolito activo. En lareplicación del ácido nucleico vírico, la incorporación de este 2',3'-dideoxinucleósido impide laextensión de la cadena, inhibiendo la replicación viral.

Además, el ddATP inhibe la transcriptasa inversa del VIH, al competir con el dATP por lafijación al sitio activo del enzima, impidiendo la síntesis de ADN provírico.

No se ha establecido la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a didanosina y larespuesta clínica al tratamiento. De modo similar, los resultados de los estudios de sensibilidad invitro varían en gran manera y no se han demostrado métodos para establecer las respuestasvirológicas.

Utilizando la formulación de comprimidos, el efecto de la administración de Videx dos veces aldía, solo o en combinación con zidovudina, se ha evaluado en múltiples ensayos clínicoscontrolados y randomizados relevantes (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Estosestudios confirmaron que el tratamiento con Videx comprimidos, tanto en monoterapia como encombinación con zidovudina, reduce el riesgo de la progresión de la enfermedad y muerte por elVIH, cuando se compara con zidovudina en monoterapia en pacientes infectados por el VIH,incluyendo adultos sintomáticos y asintomáticos con recuento de CD4 < 500 células/mm3 y niñoscon evidencia de inmunosupresión. La principal demostración de los beneficios clínicos dedidanosina se ha realizado mediante el ensayo ACTG 175 con la formulación de comprimidostamponados de Videx administrados dos veces al día (BID). Este estudio demostró que, ochosemanas de tratamiento con zidovudina, Videx comprimidos dos veces al día, o Videxcomprimidos dos veces al día más zidovudina disminuyó el ARN plasmático del VIH en 0,26,0,65 y 0,93 log10 copias/ml, respectivamente. En el establecimiento de una triterapia, lacombinación de Videx (200 mg) BID más estavudina e indinavir se comparó frente a zidovudinamás lamivudina e indinavir en un estudio abierto aleatorio (START II, n=205) a lo largo de las 48semanas de tratamiento, los resultados estuvieron a favor del brazo de Videx. Sin embargo, no sepuede establecer una conclusión formal sobre la equivalencia de los dos regímenes.

Ya que didanosina muestra una semivida intracelular muy larga (>24 horas), lo que permite laacumulación de su entidad ddATP farmacológicamente activa durante períodos prolongados detiempo, la administración de la dosis diaria total de Videx en un régimen de una vez al día (QD)ha sido evaluada en estudios clínicos.

Se han realizado varios estudios clínicos con Videx comprimidos administrado una vez al día(QD), incluyendo los siguientes: En el establecimiento de una triterapia, el estudio abiertorandomizado -147 demostró que, en la mayoría de los pacientes asintomáticos (n=123) que semantuvieron estables en su primer régimen de triterapia conteniendo Videx BID, el cambio a unatriterapia similar con Videx QD no impactó a corto plazo (24 semanas) sobre la eficacia antiviralexistente.

El estudio abierto aleatorio -148 (n=756) comparó Videx QD más estavudina y nelfinavir frente azidovudina más lamivudina y nelfinavir. Después de 48 semanas de tratamiento, los resultadosfueron favorables al brazo de zidovudina (BID), lamivudina y nelfinavir, en comparación con elbrazo de Videx QD, estavudina y nelfinavir, en términos de proporción de pacientes con cargaviral indetectable (la proporción de pacientes con copias de ARN de VIH < 400 copias/ml fue el53% para el brazo con Videx y 62% para el comparador) Sin embargo, no puede llegarse aconclusiones formales sobre este estudio debido a aspectos metodológicos.

La eficacia de Videx cápsulas gastrorresistentes se ha evaluado en el tratamiento de pacientesadultos infectados por el VIH no tratados previamente, como parte de un triple régimen, en dosensayos clínicos (48 semanas), aleatorios y abiertos. El estudio -152 (n=466) comparó Videxcápsulas gastrorresistentes (una vez al día) más estavudina y nelfinavir frente a zidovudina máslamivudina y nelfinavir. El análisis definido en el protocolo mostró que la proporción de pacientescon niveles de ARN de VIH < 400 copias/ml a la semana 48 fue similar para el brazo de Videxcápsulas gastrorresistentes y para el comparador. Se observaron similares descensos del log10 deARN de VIH plasmático con respecto a basal (Tiempo de Diferencia Medio) en ambostratamientos. En el estudio ­158 (n=138) la actividad antiviral y la tolerabilidad de Videx cápsulasgastrorresistentes se comparó con los comprimidos, cada uno administrado en régimen QD encombinación con estavudina y nelfinavir. A las 24 semanas de seguimiento, se obtuvierondescensos similares de log10 de ARN del VIH en plasma con respecto al basal (Tiempo deDiferencia Medio) entre ambos grupos de tratamiento. Los porcentajes de pacientes con cargaviral no detectable (límite de detección < 400 copias/ml) fueron de la misma magnitud, entre losdos brazos de Videx. Debido al alto porcentaje de abandonos (>50%) en este estudio, no puedeestablecerse una conclusión definitiva sobre los datos a largo plazo. La eficacia de Videx cápsulasgastrorresistentes no ha sido establecida en la enfermedad avanzada o en pacientes conantecedentes de tratamiento antrirretroviral prolongado.

La evidencia actual indica que la incidencia de resistencia a didanosina es un suceso infrecuente yque la resistencia generada lo es en grado moderado. Se han seleccionado in vivo cultivosresistentes a didanosina y se han asociado con cambios de genotipo específicos en la región delcodon de la transcriptasa inversa (codones L74V (más prevalente), K65R, M184V yT69S/G/D/N). Los cultivos clínicos que mostraron un descenso en la susceptibilidad incluyeronuna o más mutaciones asociadas a didanosina. Los virus mutantes que contenían la sustituciónL74V mostraron un descenso en la virulencia y estos mutantes revirtieron rápidamente al tiposalvaje en ausencia de didanosina. La resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de laproteasa o inhibidores de la trasncriptasa inversa no análogos de nucleósidos es improbable. Se haobservado resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de la trasncriptasa inversa análogosde nucleósidos en cultivos que contenían mutaciones multirresistentes tales como Q151M yT69SXX (una sustitución de aminoácido con una inserción de 2-aminoácido) y mutacionesasociadas a análogos de nucleósido múltiples (NAMs).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Adultos:

Absorción: didanosina es rápidamente degradada a pH ácido. Por ello, los gránulos en Videxcápsulas gastrorresistentes liberan la didanosina en el mayor pH del intestino delgado.

En comparación con la condición en ayunas, la administración de Videx cápsulasgastrorresistentes con una comida rica en grasas reduce significativamente el AUC de didanosina(19%) y la Cmax (46%). La administración de Videx cápsulas gastrorresistentes conjuntamente conuna comida ligera, 1 hora antes ó 2 horas después de dicha comida, produce un descensosignificativo tanto del AUC (27%, 24% y 10%, respectivamente) como de la Cmax de didanosina(22%, 15% y 15%, respectivamente), en comparación con la condición en ayunas.

En otro estudio, la administración de Videx cápsulas gastrorresistentes 1,5, 2 y 3 horas antes deuna comida ligera dio como resultado valores equivalentes de Cmax y AUC en comparación conlos obtenidos en ayunas. Para minimizar el impacto de los alimentos sobre la farmacocinética dedidanosina, Videx cápsulas gastrorresistentes debe administrarse con el estómago vacío, al menos2 horas antes ó 2 horas después de las comidas (ver sección 4.2)

En relación con la administración de Videx cápsulas gastrorresistentes intactas con el estómagovacío, la administración conjunta de los gránulos entéricos mezclados con yogur o zumo demanzana dio como resultado un descenso significativo de la AUC (20% y 18%, respectivamente)y la Cmax (30% y 24%, respectivamente).

Se han observado valores equivalentes de AUC para las formulaciones de comprimidos y cápsulasgastrorresistentes de Videx en voluntarios sanos y en sujetos infectados por el VIH. La velocidadde absorción de Videx cápsulas gastrorresistentes es más lenta comparada con la de loscomprimidos; el valor de Cmax para la cápsula gastrorresistente es un 60% del valor para elcomprimido. El tiempo para alcanzar la Cmax es aproximadamente 2 horas para Videx cápsulasgastrorresistentes y 0,67 horas para Videx comprimidos.

En 30 pacientes que recibieron 400 mg de didanosina, una vez al día, en ayunas, como VidexCápsulas duras gastrorresistentes, en una única dosis, el AUC fue 2432 ± 919 ng.h/ml (38%)(media ± DE [%CV]) y la Cmax fue 933 ± 434 ng/ml (47%).

Distribución: El volumen de distribución en estado de equilibrio es, por término medio, de 54 l,sugiriendo que existe una cierta captación de didanosina por los tejidos corporales. El nivel dedidanosina en líquido cefalorraquídeo tras una hora de infusión alcanza, por término medio, el21% del nivel plasmático simultáneo.Biotransformación: El metabolismo de didanosina en el hombre no se ha evaluado. Sin embargo,en base a los estudios en animales, se presume que sigue la misma vía responsable de laeliminación de las purinas endógenas.

Eliminación: La vida media de eliminación tras la administración IV de didanosina es de 1,4horas, aproximadamente. El aclaramiento renal representa el 50% del aclaramiento corporal total(800 ml/min), indicando que, además de la filtración glomerular, la secreción tubular activa esresponsable de la eliminación renal de didanosina. La recuperación urinaria de didanosina es deaproximadamente el 20% de la dosis tras su administración oral. No hay evidencia deacumulación de didanosina tras su administración, por vía oral durante 4 semanas

Disfunción hepática: después de la administración de una sola dosis por vía oral o IV, no seobservaron cambios significativos en la farmacocinética de didanosina entre los pacienteshemofílicos crónicos, aunque elevaciones persistentes en la función de los enzimas hepáticos(n=5) podían ser un indicativo de disfunción hepática; en los pacientes hemofílicos conincremento normal o menos severo en la función de los enzimas hepáticos el valor fue (n=8) y enlos pacientes no-hemofílicos con niveles enzimáticos normales el valor fue (n=8). No se puedeobtener ninguna conclusión en relación al metabolismo de la didanosina, que puede estar alteradoen pacientes con disfunción hepática grave (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal: la semivida de didanosina tras la administración oral, aumentó desde unamedia de 1,4 horas en pacientes con función renal normal a 4,1 horas en pacientes coninsuficiencia renal grave que requería diálisis. Tras la administración de una dosis oral, didanosinano fue detectable en el líquido de diálisis peritoneal; la recuperación en el líquido de hemodiálisisosciló desde el 0,6% al 7,4% de la dosis, durante un período de diálisis de 3-4 horas. Lospacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min pueden presentar un mayor riesgo detoxicidad por didanosina, debido a la disminución del aclaramiento del fármaco. En estospacientes, se recomienda reducir la dosis (ver sección 4.2).

Niños

No existen datos de farmacocinética específicos en niños tratados con Videx cápsulasgastrorresistentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda realizados en ratón, rata y perro, la dosis letal mínima fue superiora 2000 mg/Kg, que equivale a aproximadamente 300 veces el máximo de dosis (comprimidos)recomendado en humanos.

Toxicidad a dosis repetidas: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas orales revelaron laexistencia de toxicidad dosis-limitante en el músculo esquelético de los roedores (pero no enperros), tras un tratamiento prolongado (>90 días) con dosis de didanosina de aproximadamente1,2-12 veces la dosis calculada para humanos. Además, en estudios con dosis repetidas, seobservó leucopenia en perros y ratas, y trastornos gastrointestinales (heces blandas, diarrea) enperros con dosis de aproximadamente 5-14 veces la dosis máxima en humanos.

Carcinogenicidad: En estudios de carcinogenicidad, se han observado alteraciones noneoplásicas que incluyeron miopatía del músculo esquelético, alteraciones hepáticas y unaexacerbación de la aparición de cardiomiopatía espontánea relacionado con la edad.

MINISTERIOSe realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo en rata y ratón durante 22 y 24 meses,respectivamente. No se observaron neoplasias relacionadas con el fármaco en ningún grupo deratones tratados con didanosina, durante o al final del período de dosificación. A dosis elevadas,se observó en ratas hembra un incremento estadísticamente significativo de granulomas, y defibrosarcomas subcutáneos y sarcomas histiocíticos en ratas macho. Asimismo, se observaronhemangiomas en ratas macho que recibieron dosis elevadas e intermedias de didanosina. Larelación con el fármaco y la relevancia clínica de estos hallazgos estadísticos no están claras.

Genotoxicidad: Los resultados de los estudios de genotoxicidad sugieren que la didanosina no esmutagénica a dosis biológica y farmacológicamente relevantes. En estudios realizados in vitro aconcentraciones significativamente elevadas, los efectos genotóxicos de didanosina fueronsimilares en magnitud, a los observados con nucleósidos naturales del ADN.

Reproducción: En ratas, didanosina no alteró la capacidad reproductora de los machos ni de lashembras después del tratamiento, tanto antes como después del apareamiento, gestación ylactancia, a dosis de didanosina de hasta 1000 mg/kg/día. En los estudios de reproducción peri ypost natales en ratas, didanosina no indujo efectos tóxicos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Carmelosa sódicaDietil ftalatoDispersión al 30% de copolímero de ácido metacrílico (EUDRAGIT L30D-55)Almidón glicolato sódico (Tipo A)Talco

Cápsula:GelatinaLauril sulfato sódicoSílice coloidal anhidroDióxido de titanio (E171)

Impresión de la cápsula (tinta):ShellacPropilenglicolLaca de aluminio FD&C azul nº2 (E132)

6.2 Incompatibilidades:

No procede

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No almacenar por encima de 25ºC.6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blister de cloruro de polivinilo/polietileno/ACLAR/Aluminio con 10 cápsulas gastrorresistentespor blister y 3 blisters por envase (30 cápsulas gastrorresistentes) o con 10 cápsulasgastrorresistentes por blister y 6 blisters por envase (60 cápsulas gastrorresistentes).

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.

BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.C/ Almansa 101,28040 Madrid

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

63.305

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LAAUTORIZACION

Fecha de autorización: agosto 2000Fecha de revalidación: 14 julio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO.

Julio 2007

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