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VIDEX 2 g polvo para solucion oral, 10 frascos con 118 ml

BRISTOL MYERS SQUIBB, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Videx 2 g polvo para solución oral


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Didanosina (2 g por frasco).


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución oral.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Videx está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales en el tratamiento depacientes infectados por el VIH.

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral.

Debido a que la absorción de didanosina se reduce en presencia de alimentos, Videx debeadministrarse al menos 30 minutos antes de la ingesta (ver sección 5.2).

Posología

Videx polvo puede administrarse en régimen de una vez al día (QD) o dos veces al día (BID) (versección 5.1).

Adultos: la dosis diaria recomendada depende del peso del paciente

GUÍA DE DOSIFICACIÓN PARA ADULTOS

Administración una vez al día (*)Peso del paciente (dosis, mg)60 Kg 200 400<60 Kg

(*) La dosis diaria total de Videx puede ser administrada como régimen de una vez al día (QD)(ver sección 5.1).

Niños: La dosis diaria recomendada, basada en la superficie corporal, es de 240 mg/m2/día (180mg/m2/día en combinación con zidovudina) administrado dos veces al día o una vez al día segúnel esquema.

GUIA DE DOSIFICACION PARA NIÑOS

Dosis diaria total (*)240 mg/m2/día 1,0 240180 mg/m2/día 1,0 180

(*) Administrado en dosis repartida en dos veces al día o dosis única diaria (una vez al día), (versección 6.6.)

Niños menores de 3 meses: No se dispone de experiencia clínica suficiente para recomendar unapauta de dosificación.

Ajuste de la dosis

Insuficiencia renal: se recomiendan los siguientes ajustes de dosis:

>60 Kg <60 KgPeso del pacienteAclaramiento de doscreatinina (ml/min) veces/día

> 60 200 400 125 250

30-59 100 200 75 150

10-29 (*) 150 (*) 100

< 10 (*) 100 (*) 75

(*) Estos pacientes sólo deberán recibir una administración en dosis única diaria (una vez al día).La dosis debe administrarse preferentemente después de la diálisis (ver sección 4.4). Sin embargo,no es necesario administrar una dosis suplementaria de Videx tras la hemodiálisis.

Niños: en niños con insuficiencia renal el aclaramiento de didanosina puede estar alterado, ya quela principal vía de eliminación de didanosina es por excreción urinaria. Aunque no existen datossuficientes para recomendar un ajuste de dosis específico de Videx en esta población, debevalorarse una reducción de la dosis y/o un incremento del intervalo entre dosis.

Insuficiencia hepática: No se puede recomendar un ajuste específico de dosis en pacientes coninsuficiencia hepática. Estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para detectarevidencia clínica de toxicidad debida a didanosina. La monitorización de los niveles plasmáticosde didanosina puede ayudar a identificar a pacientes con valores anormales pero los datosdisponibles actualmente no permiten recomendaciones específicas en relación a los valores dianade los niveles plasmáticos (ver sección 5.2).Método de Administración

Antes de su administración, el polvo debe reconstituirse según las instrucciones, agregando unantiácido. Los antiácidos adecuados pueden clasificarse en tres grupos (A, B y C) y losprocedimientos para preparar la mezcla final para la administración son diferentes para cada unode los grupos de antiácidos. Ver sección 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otrasmanipulaciones.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a didanosina o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La pancreatitis es una complicación grave conocida de los pacientes infectados por VIH.También se ha relacionado con el tratamiento con didanosina siendo fatal en algunos casos.Didanosina deberá utilizarse sólo con extrema precaución en pacientes con antecedentes depancreatitis. Se ha observado relación entre el riesgo de pancreatitis y la dosis diaria administradade didanosina.

Siempre que la situación clínica del paciente lo permita, se suspenderá la didanosina hasta excluirel diagnóstico de pancreatitis mediante las técnicas de laboratorio e imagen adecuadas. De igualmodo, cuando se requiera el tratamiento con otros fármacos causantes de toxicidad pancreática(ej: pentamidina), deberá suspenderse la didanosina, siempre que sea posible. Si la terapiaconcomitante es inevitable, deberá realizarse una estrecha observación. Debe considerarse lainterrupción de la dosis cuando los marcadores bioquímicos de pancreatitis esténsignificativamente elevados, incluso en ausencia de síntomas. Las elevaciones significativas delos triglicéridos son causa conocida de pancreatitis, debiendo ser adecuadamente monitorizadas.

Neuropatía periférica: los pacientes en tratamiento con didanosina pueden desarrollar neuropatíaperiférica tóxica, generalmente caracterizada por entumecimiento distal simétrico bilateral,hormigueo y dolor en los pies y con menor frecuencia en las manos. Si se desarrollan síntomas deneuropatía periférica, los pacientes deben ser cambiados a un régimen de tratamiento alternativo.

Cambios retinianos o del nervio óptico: En raras ocasiones se han observado cambios retinianoso del nervio óptico en pacientes en tratamiento con didanosina, principalmente a dosis superioresa las recomendadas. Se han notificado también casos de despigmentación retiniana. Se valorará larealización periódica de exámenes retinianos bajo dilatación para los pacientes que tomen Videx.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha notificado acidosis láctica,generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los primeros síntomas(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolorabdominal), malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). Laacidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático ofallo renal.La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemiasintomática y acidosis láctica/metabólica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de losniveles de transaminasas. Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos denucleósidos a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factoresde riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertosmedicamentos y el alcohol). Los pacientes con infección concomitante de hepatitis C y tratadoscon interferón alfa y ribavirina pueden tener un riesgo especial.Deberá realizarse un seguimiento pormenorizado de los pacientes con riesgo aumentado (Vertambién sección 4.6).

Disfunción hepática: en pacientes tratados con didanosina raras veces se ha observadoinsuficiencia hepática de etiología desconocida. Se controlará en los pacientes las posibleselevaciones de enzimas hepáticas y se suspenderá la administración de didanosina si éstasaumentan por encima de más de 5 veces el límite superior de la normalidad. Se considerará lareanudación del tratamiento solamente en el caso de que los beneficios potenciales superenclaramente los posibles riesgos.

La seguridad y eficacia de Videx no ha sido establecida en pacientes con alteraciones hepáticasimportantes. Los pacientes afectados de hepatitis crónica B o C, cuando son tratados con terapiaantirretroviral de combinación presentan el riesgo de incrementar las reacciones adversashepáticas graves y potencialmente fatales. En el caso de terapia antiviral concomitante para eltratamiento de la hepatitis B o C, se deberá tener en cuenta la información contenida en la Fichatécnica de estos productos.

Los pacientes con disfunción hepática pre-existente incluyendo hepatitis activa crónica quepresenten un aumento de la frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapiaantirretroviral de combinación deberán ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observaevidencia de un empeoramiento en la función hepática de estos pacientes deberá considerarse lainterrupción o discontinuación del tratamiento

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada,en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuestainflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situacionesclínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se hanobservado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviralcombinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus,infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci(normalmente llamado Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio yestablecer un tratamiento cuando sea necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociadocon una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente sedesconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre elmecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entrelipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y eltratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se harelacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edadavanzada y con factores relacionados con el fármaco tales como la larga duración del tratamientoantirretroviral y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir unaevaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los nivelesde lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicosdeben tratarse como se considere clínicamente apropiado. (ver sección 4.8).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes coninfección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado(TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso decorticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado).Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolorarticular o dificultad para moverse.

Niños menores de 3 meses: No existe experiencia clínica suficiente como para recomendar unapauta de dosificación en niños menores de 3 meses.

Disfunción mitocondrial: estudios in vitro e in vivo han demostrado que los nucleósidos yanálogos de nucleótidos pueden causar daño mitocondrial de grado variable. Se han notificadocasos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos in utero y/o tratados conanálogos de nucleósidos posteriormente a su nacimiento. Las reacciones adversas principales quese encontraron fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia); alteraciones metabólicas(hiperlactacemia, hiperlipasemia). Estas alteraciones, a menudo son transitorias. Se han notificadoalgunos casos de alteraciones neurológicas que aparecieron después de un tiempo de laadministración (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal).Actualmente se desconoce si estas alteraciones neurológicas son permanentes o transitorias.Aquellos niños expuestos a nucleósidos y análogos de nucleótidos in utero, aunque fueran niñosVIH-negativos, deben ser sometidos a controles clínicos y de laboratorio continuados y debeinvestigarse completamente la posible aparición de disfunción mitocondrial en caso de signos osíntomas pertinentes. Estas investigaciones no afectan a las actuales recomendaciones para el usode la terapia antirretroviral en las mujeres embarazadas con el fin de prevenir la transmisiónvertical del VIH.

Infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con didanosina o cualquier otra terapiaantirretroviral pueden seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de lainfección por VIH o del tratamiento. Estos pacientes deben mantenerse bajo observación pormédicos experimentados en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Interacción con otros medicamentos:Tenofovir: La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosinaproduce un aumento en la exposición sistémica a didanosina de un 40-60%, lo que puedeaumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección4.5). Se han notificado raramente casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos fatales.La administración de una dosis reducida de didanosina (250 mg) para evitar la sobrexposición adidanosina en caso de coadministración con tenofovir disoproxil fumarato, se ha asociado con unporcentaje elevado de fracaso virológico y de aparición de resistencia en fases tempranas convarias de las combinaciones analizadas. Por lo tanto, no se recomienda la administraciónconcomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina, sobre todo en pacientes con cargaviral elevada y recuento bajo de leucocitos CD4. La coadministración de tenofovir disoproxilfumarato y didanosina a una dosis de 400 mg por día se ha asociado con una disminuciónsignificativa de recuento de células CD4, posiblemente debido a un incremento de didanosinafosforilada (por ej. activa) en la interacción intracelular. En el caso de que esta combinación seconsiderase estrictamente necesaria, deberá someterse a los pacientes a vigilancia estrecha parahacer un seguimiento de la eficacia y la aparición de reacciones adversas relacionadas condidanosina.

Alopurinol: la coadministración de didanosina y alopurinol produce un aumento de la exposiciónsistémica a didanosina, lo que puede provovar toxicidad asociada a didanosina. Por lo tanto, no serecomienda la administración conjunta de alopurinol y didanosina. A los pacientes tratados condidanosina que requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un tratamientoalternativo (ver sección 4.5).

Ganciclovir y valganciclovir: la coadministración de didanosina con ganciclovir o valganciclovirpuede dar lugar al aumento de las toxicidades asociadas a didanosina. Los pacientes deberán estarestrechamente controlados (ver sección 4.5).

Combinaciones no recomendadas: en pacientes infectados por VIH que fueron tratados condidanosina asociada con hidroxiurea, y estavudina, se detectaron casos de pancreatitis (mortal yno mortal) y neuropatía periférica (grave en algunos casos). En pacientes infectados con VIH,tratados con medicamentos antirretrovirales y hidroxiurea, durante el seguimiento post-comercialización de seguridad del medicamento, se han encontrado casos de hepatotoxicidad yfallo hepático que en algunos casos terminó en muerte, las alteraciones hepáticas mortales sedetectaron con más frecuencia en los pacientes tratados con didanosina , hidroxiurea y estavudina.Por lo tanto, esta combinación debe evitarse.

No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y didanosina debido al incremento delriesgo de reacciones adversas, especialmente toxicidad mitocondrial (ver sección 4.5).

Terapia triple-nucleósido: se han informado casos con un índice elevado de fracaso virológico yla aparición de resistencia en etapas tempranas cuando se administra didanosina combinada contenofovir disoproxil fumarato y lamiduvina en régimen de una vez al día.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han llevado a cabo estudios específicos de interacción medicamentosa con zidovudina,estavudina, ranitidina, loperamida, metoclopramida, foscarnet, trimetoprim, sulfametoxazol,dapsona y rifabutina sin evidencia de interacciones. Basándose en los resultados de un estudio conketoconazol, se recomienda que los fármacos que puedan alterarse por la acidez gástrica (ejemplo:azoles de administración oral, como ketoconazol e itraconazol) se administren al menos 2 horasantes de la dosis de didanosina.

La administración de didanosina 2 horas antes o junto con ganciclovir se relacionó con unincremento medio del 111% en el AUC (Área Bajo la Curva) de didanosina en estado deequilibrio. Se observó una pequeña reducción (21%) en el AUC de ganciclovir en estado deequilibrio cuando se administró didanosina 2 horas antes que ganciclovir, pero no al administrarseambos medicamentos simultáneamente. No se modificó el aclaramiento renal de ninguno de losmedicamentos. Se desconoce si estos cambios están relacionados con alteraciones ya sea en laseguridad de didanosina o en la eficacia de ganciclovir. No hay evidencia de que didanosinapotencie los efectos mielosupresores de ganciclovir o zidovudina. Aunque la magnitud delincremento de exposición a la didanosina cuando se coadministra con valganciclovir no ha sidoestablecido, debe esperarse un aumento de la exposición a didanosina cuando estos dos fármacosse administren juntos. Las dosis apropiadas de didanosina cuando se administra en combinacióncon ganciclovir o valganciclovir, no han sido establecidas. Los pacientes tratados con didanosinaen combinación con ganciclovir o valganciclovir deberán ser controlados cuidadosamente paradetectar la aparición de toxicidades relacionadas con didanosina.

La administración concomitante de didanosina con fármacos causantes conocidos de neuropatíaperiférica o de pancreatitis puede incrementar el riesgo de estas toxicidades. Los pacientes quereciben estos fármacos deben ser observados con precaución.

MINISTERIOEn base a los datos in vitro se ha comprobado que ribavirina aumenta los niveles trifosfatointracelulares de didanosina. En pacientes que recibían didanosina y ribavirina con o sinestavudina se han comunicado casos de fallo hepático mortal, así como neuropatía periférica,pancreatitis y hiperlactacidemia sintomática/acidosis láctica. No se recomienda lacoadministración de ribavirina y didanosina (ver sección 4.4).

Al igual que con otros productos que contienen componentes antiácidos tales como aluminio y/omagnesio, Videx polvo no tamponado que se haya reconstituido según se indica con un antiácidoque contenga aluminio y magnesio no deben ingerirse junto a antibióticos tetraciclínicos.Asimismo, las concentraciones plasmáticas de algunas quinolonas (ej: ciprofloxacino), estándisminuidas por la utilización de antiácidos contenidos en o administrados con Videx. Serecomienda no administrar medicamentos que pudieran interaccionar con antiácidos, durante las 2horas siguientes a la toma de Videx polvo para solución oral.

Cuando se administraron cápsulas gastrorresistentes de didanosina dos horas antes o a la vez quetenofovir disoproxil fumarato, el AUC de didanosina aumentó, por término medio, en un 48% y60% respectivamente. La media de aumento del AUC de didanosina fue de un 44% cuando seadministraron comprimidos tamponados una hora antes de la toma de tenofovir. En ambos casos,los parámetros farmacocinéticos de tenofovir administrado con una comida ligera no cambiaron.No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato condidanosina (ver sección 4.4).

Cuando la didanosina y el alopurinol se administraron conjuntamente (a 14 voluntarios sanos), elAUC y la Cmax para didanosina se incrementaron de forma importante en un 105% y 71%respectivamente. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de alopurinol (uninhibidor de la xantina oxidasa) con didanosina. A los pacientes tratados con didanosina querequieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un régimen de tratamientoalternativo (ver sección 4.4). La oxidasa xantina es un enzima involucrado en el metabolismo dela didanosina. Otros inhibidores de la oxidasa xantina pueden incrementar la exposición adidanosina cuando se administran juntos y de esta manera aumentar el potencial de las reaccionesadversas asociadas a didanosina. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados enrelación a los efectos indeseables de la didanosina (ver sección 4.8).

La ingestión de Videx con alimentos altera la farmacocinética de didanosina (ver sección 5.2).

4.6 Embarazo y Lactancia

Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de didanosina en mujeresembarazadas y se ignora si didanosina puede causar lesiones fetales o alterar la capacidadreproductora cuando se administra durante el embarazo. Se ha notificado acidosis láctica (versección 4.4), en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas que recibieron la combinación dedidanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento antirretroviral. Por ello, la administración dedidanosina durante el embarazo sólo debe considerarse si está claramente indicado y el potencialbeneficio supera el posible riesgo.

Los estudios teratológicos realizados en ratas y conejos no evidenciaron efectos embriotóxicos,fetotóxicos ni teratogénicos. Un estudio realizado en ratas demostró que didanosina y/o susmetabolitos se transfieren al feto a través de la placenta.

Lactancia: se ignora si didanosina se excreta en la leche materna. Se recomienda que las mujeresen tratamiento con didanosina no lacten debido a las posibles reacciones adversas graves en loslactantes.Didanosina fue levemente tóxica para las ratas madres y las crías durante la fase intermedia yfinal de la lactancia (disminución de la ingesta alimenticia y de la ganancia de peso) a dosis de1.000 mg/Kg/día, pero el desarrollo físico y funcional de las camadas posteriores no se alteró. Unestudio posterior demostró que tras la administración oral, didanosina y/o sus metabolitos seexcretaban en la leche de ratas lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Adultos: la mayoría de los efectos adversos graves observados reflejan en general la evoluciónclínica de la infección por VIH.

En los datos preliminares recogidos de los regímenes en monoterapia, no se observaron problemasde seguridad diferentes en comparación con lo datos del régimen triple presentados acontinuación. Los estudios comparativos entre Videx administrado una vez al día y Videxadministrado dos veces al día no mostraron diferencias significativas en la incidencia depancreatitis y de neuropatía periférica.

La pancreatitis, que en algunos casos puede ser fatal, se ha notificado en un <1% de los pacientestratados con Videx cápsulas gastrorresistentes; los pacientes con la enfermedad por VIH avanzadao historial de pancreatitis pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar pancreatitis (versecciones 4.2 y 4.4).

Se han asociado síntomas neurológicos periféricos (8%) con Videx (ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH condeficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infeccionesoportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado conuna redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida degrasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofiade las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas, tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia yhiperlactacidemia (ver sección 4.4).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factoresde riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada altratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción (versección 4.4).

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se expresan utilizando elsiguiente convenio:Muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100); rara (1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000).Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalode frecuencia.

En un estudio abierto (estudio -148), en 482 pacientes tratados con Videx comprimidos másestavudina y nelfinavir, y en un estudio clínico (estudio -152) que evaluaba Videx cápsulasgastrorresistentes como parte de un régimen triple en 255 adultos naive infectados por VIH, senotificaron las siguientes reacciones adversas (de moderadas a graves), que aparecieron con unafrecuencia de 2% y que se consideraron posiblemente relacionadas con el régimen de estudio,en base al criterio del investigador.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: síntomas neurológicos periféricos

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea

Trastornos de la piel ydel tejido subcutáneo: frecuentes: erupción cutánea

Trastornos generales y alteracionesen el lugar de administración: frecuentes: fatiga

Anomalías de laboratorio:Las anomalías de laboratorio (de grado 3 a 4) notificadas en los estudios -148 (comprimidos) y -152 (cápsulas gastrorresistentes) incluyeron aumento de la lipasa en un 7 % y 5%respectivamente, aumento de ALT en un 3% y 6 % respectivamente, aumento de AST en 3% y 5% respectivamente, incremento de ácido úrico en el 2 % de los pacientes en ambos estudios y unincremento de bilirrubina de 1% y < 1% respectivamente, de los pacientes.En ambos estudios, 148 y 152 se comunicó una neutropenia (de grado 3-4) en el 2% de lospacientes, anemia en < 1% y 1 % en los estudios 148 y 152, respectivamente y trombocitopenia en1% y < 1 % de los pacientes respectivamente.

Niños: los datos de seguridad en niños fueron generalmente similares a los observados en adultos.Se ha observado una mayor hematotoxicidad con la combinación con zidovudina con relación a lamonoterapia con didanosina. Un pequeño número de niños ha presentado cambios retinianos o delnervio óptico, generalmente con dosis superiores a las recomendadas (ver sección 4.4).

Post-comercialización:Con la utilización de análogos de nucleósido se han notificado casos de acidosis láctica, enocasiones fatal, generalmente asociados con hepatomegalia severa y esteatosis hepática (versección 4.4).Se han identificado las siguientes reacciones (de raras a muy raras en frecuencia) durante lacomercialización de Videx:

Infecciones e infestaciones: sialoadenitis

Trastornos de la sangre ydel sistema linfático: anemia, leucopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico: reacción anafiláctica

MINISTERIOTrastornos del metabolismoy de la nutrición: acidosis láctica, anorexia, diabetes mellitus,

Trastornos oculares: sequedad ocular, despigmetación de la retina,

Trastornos gastrointestinales: flatulencia, aumento de la glándula paratiroidea,

Trastornos hepatobiliares: esteatosis hepática, hepatitis, fallo hepático (ver

Trastornos de la piel ydel tejido subcutáneo: alopecia

Trastornos musculoesqueléticos,del tejido conjuntivo y óseos: mialgia (con o sin aumento de la creatinin

Trastornos generales y alteracionesen el lugar de administración: astenia, escalofríos y fiebre, dolor

Investigaciones: aumento/ dato anormal de amilasa sérica,Trastornos del aparato reproductor y de la mama: ginecomastia

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por didanosina. Los estudios iniciales, en los que seadministró didanosina a dosis diez veces superiores a las recomendadas, indican que lascomplicaciones que cabe esperar de una sobredosis incluirían pancreatitis, neuropatía periférica,hiperuricemia y disfunción hepática.

Didanosina no es dializable por diálisis peritoneal, aunque existe un cierto aclaramiento porhemodiálisis. (La fracción libre de didanosina durante una sesión de diálisis media de 3 ó 4 horasfue aproximadamente del 20-35% de la dosis presente en el organismo al inicio de la diálisis).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa: ATC Código:J05AF02

Didanosina (2´,3´-dideoxiinosina) es un inhibidor de la replicación in vitro del VIH en cultivo decélulas humanas y líneas celulares. Tras su entrada en la célula, didanosina se convierteenzimáticamente en trifosfato de dideoxiadenosina (ddATP), su metabolito activo. En lareplicación de los ácidos nucleicos víricos, la incorporación de este 2',3'-dideoxinucleósidoimpide la extensión de la cadena, inhibiendo la replicación viral.

MINISTERIOAdemás, el ddATP inhibe la transcriptasa inversa del VIH, al competir con el dATP por lafijación al sitio activo del enzima, impidiendo la síntesis de DNA provírico.

No se ha establecido la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a didanosina y larespuesta clínica al tratamiento. De modo similar, los resultados de los estudios de sensibilidad invitro varían en gran manera y no se han demostrado métodos para establecer las respuestasvirológicas.

Utilizando la forma de comprimidos, el efecto de la administración de Videx administrado dosveces al día, en monoterapia o en combinación con zidovudina, se ha evaluado en varios ensayosclínicos controlados y randomizados (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Estosestudios confirmaron que el tratamiento con Videx comprimidos , tanto en monoterapia como encombinación con zidovudina, reduce el riesgo de la progresión de la enfermedad o muerte por elVIH, cuando se compara con zidovudina en monoterapia en pacientes infectados por el VIH,incluyendo adultos sintomáticos y asintomáticos con recuento de CD4 < 500 células/mm3 y niñoscon evidencia de inmunosupresión. La principal demostración de los beneficios clínicos dedidanosina se ha realizado mediante el ensayo ACTG 175 con la formulación de comprimidostamponados de Videx administrados dos veces al día (BID). Este estudio demostró que, ochosemanas de tratamiento con zidovudina, Videx comprimidos dos veces al día o Videxcomprimidos dos veces al día más zidovudina disminuye el RNA plasmático del VIH en 0,26,0,65 y 0,93 log10 copias/ml, respectivamente. En el establecimiento de una triterapia, lacombinación de Videx (200 mg) BID más estavudina e indinavir se comparó frente a zidovudinamás lamivudina e indinavir en un estudio abierto aleatorio (START II, n=205) a lo largo de 48semanas de tratamiento, los resultados estuvieron a favor del brazo de Videx. Sin embargo, no sepuede establecer una conclusión formal sobre la equivalencia de los dos regímenes.

Ya que didanosina muestra una semivida intracelular muy larga (>24 horas), lo que permite laacumulación de su entidad ddATP farmacológicamente activa durante períodos prolongados detiempo, la administración de la dosis diaria total de Videx en un régimen de una vez al día (QD)ha sido evaluada en estudios clínicos.

Se han realizado varios estudios clínicos con Videx comprimidos administrado una vez al día(QD), incluyendo los siguientes:En el establecimiento de una triterapia, el estudio abierto randomizado -147 demostró que, en lamayoría de los pacientes asintomáticos (n=123) que se mantuvieron estables en su primer régimende triterapia conteniendo Videx BID, el cambio a una triterapia similar con Videx QD no impactóa corto plazo (24 semanas) sobre eficacia antiviral existente.El estudio abierto aleatorio -148 (n=756) comparó Videx QD más estavudina y nelfinavir frente azidovudina más lamivudina y nelfinavir. Después de 48 semanas de tratamiento, los resultadosfueron favorables al brazo de zidovudina (BID), lamivudina y nelfinavir, en comparación con elbrazo de Videx (QD), estavudina y nelfinavir, en términos de proporción de pacientes con cargaviral indetectable (la proporción de pacientes con copias de ARN de VIH < 400 copias/ml fue el53% para el brazo con Videx y 62% para el comparador) Sin embargo, no puede llegarse aconclusiones formales sobre este estudio debido a aspectos metodológicos.

La evidencia actual indica que la incidencia de resistencia a didanosina es un suceso infrecuente yque la resistencia generada lo es en grado moderado. Se han seleccionado in vivo cultivosresistentes a didanosina y se han asociado con cambios de genotipo específicos en la región delcodon de la transcriptasa inversa (codones L74V (más prevalente), K65R, M184V yT69S/G/D/N). Los cultivos clínicos que mostraron un descenso en la susceptibilidad incluyeronuna o más mutaciones asociadas a didanosina. Los virus mutantes que contenían la sustituciónL74V mostraron un descenso en la virulencia y estos mutantes revirtieron rápidamente al tiposalvaje en ausencia de didanosina. La resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de laproteasa o inhibidores de la trasncriptasa inversa no análogos de nucleósidos es improbable. Se haobservado resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de la trasncriptasa inversa análogosde nucleósidos en cultivos que contenían mutaciones multirresistentes tales como Q151M yT69SXX (una sustitución de aminoácido con una inserción de 2-aminoácido) y mutacionesasociadas a análogos de nucleósido múltiples (NAMs).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Adultos:

Absorción: Didanosina es rápidamente degradada a pH ácido. Por ello, todas las formulacionesorales excepto las cápsulas duras gastrorresistentes deberán contener o ser administradas juntocon agentes tampon. La administración de didanosina con alimentos produce una disminuciónsignificativa (aproximadamente del 50%) de la biodisponibilidad. Videx debe administrarse almenos 30 minutos antes de la ingesta de alimentos. Un estudio realizado en 10 pacientes VIHseropositivos asintomáticos, demostró que la administración de Videx en comprimidos de 30minutos a 1 hora antes de la ingesta, no producía cambios significativos en la biodisponibilidad dela didanosina comparado con la administración postprandial. La administración de loscomprimidos 1 a 2 horas después de la ingesta se relacionó con un descenso del 55% en losvalores de Cmax y AUC, comparable con el descenso observado cuando la formulación seadministró inmediatamente después de la ingesta.

En 30 pacientes que recibieron 400 mg de didanosina, una vez al día, en ayunas, como Videxcomprimidos tamponados, en una única dosis, el AUC fue 2516 ± 847 ng.h/ml (34%) (media ±DE [%CV]) y la Cmax fue 1475 ± 673 ng/ml (46%).

Distribución: El volumen de distribución en estado de equilibrio es, por término medio, de 54 l,sugiriendo que existe una cierta captación de didanosina por los tejidos corporales. El nivel dedidanosina en líquido cefalorraquídeo (LCR) tras una hora de infusión alcanza, por términomedio, el 21% del nivel plasmático simultáneo.

Biotransformación: El metabolismo de didanosina en el hombre no se ha evaluado. Sin embargo,en base a los estudios en animales, se presume que sigue la misma vía responsable de laeliminación de las purinas endógenas.

Eliminación: La vida media de eliminación tras la administración IV de didanosina es de 1,4horas, aproximadamente. El aclaramiento renal representa el 50% del aclaramiento corporal total(800 ml/min), indicando que, además de la filtración glomerular, la secreción tubular activa esresponsable de la eliminación renal de didanosina. La recuperación urinaria de didanosina es deaproximadamente el 20% de la dosis tras su administración oral. No hay evidencia deacumulación de didanosina tras su administración, por vía oral durante 4 semanas.

Disfunción hepática: No se observaron cambios significativos en la farmacocinética dedidanosina entre los pacientes hemofílicos con elevaciones persistentes crónicas en la función delos enzimas hepáticos (n=5) lo que puede ser indicativo de disfunción hepática; en los pacienteshemofílicos con incremento normal o menos severo en la función de los enzimas hepáticos (n=8);ni en los pacientes no-hemofílicos con niveles enzimáticos normales (n=8) tras la administraciónde una única dosis IV u oral. No se puede obtener ninguna conclusión en relación al metabolismode la didanosina, que puede estar alterado en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección4.2).Insuficiencia renal: la semivida de didanosina tras la administración oral, aumentó desde unamedia de 1,4 horas en pacientes con función renal normal a 4,1 horas en pacientes coninsuficiencia renal grave que requería diálisis. Tras la administración de una dosis oral, didanosinano fue detectable en el líquido de diálisis peritoneal; la recuperación en el líquido de hemodiálisisosciló desde el 0,6% al 7,4% de la dosis, durante un período de diálisis de 3-4 horas. Lospacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min pueden presentar un mayor riesgo detoxicidad por didanosina, debido a la disminución del aclaramiento del fármaco. En estospacientes, se recomienda reducir la dosis (ver sección 4.2).

Niños:

Absorción: La variabilidad en la cantidad de didanosina absorbida en niños es mayor que enadultos. La biodisponibilidad absoluta de didanosina administrada por vía oral fueaproximadamente del 36% tras la primera dosis, y del 47% en estado de equilibrio.

Distribución: El nivel de didanosina en LCR alcanza el 46% del nivel plasmático simultáneo trasla administración IV de dosis de 60 ó 90 mg/m2 y dosis equivalentes de 120 ó 180 mg/m2 por víaoral. Se detectaron concentraciones medibles de didanosina en LCR hasta 3,5 horas después de suadministración.

Eliminación: La vida media de eliminación, tras la administración IV de didanosina, es deaproximadamente 0,8 horas. El aclaramiento renal representa aproximadamente un 59% delaclaramiento corporal total (315 ml/min/m2), indicando que las vías renal y no renal estánimplicadas en la eliminación. Después del tratamiento oral, la recuperación urinaria de didanosinaes de aproximadamente, un 17% de la dosis. No hay evidencia de acumulación de didanosina trasla administración oral durante un período de 26 días.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda realizados en ratón, rata y perro, la dosis letal mínima fue superiora 2000 mg/Kg, que equivale a aproximadamente 300 veces la dosis máxima recomendada enhumanos.

Toxicidad a dosis repetidas: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas orales revelaron laexistencia de toxicidad dosis-limitante en el músculo esquelético de los roedores (pero no enperros), tras un tratamiento prolongado (>90 días) con dosis de didanosina de aproximadamente1,2-12 veces la dosis calculada para humanos. Además, en estudios con dosis repetidas, seobservó leucopenia en perros y en ratas, y trastornos gastrointestinales (heces blandas, diarrea) enperros con dosis de aproximadamente 5-14 veces la dosis máxima en humanos.

Carcinogenicidad: En estudios de carcinogenicidad, se han observado alteraciones noneoplásicas que incluyeron miopatía del músculo esquelético, alteraciones hepáticas y unaexacerbación de la aparición de cardiomiopatía espontánea relacionado con la edad.Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratón y rata durante 22 y 24 meses,respectivamente. No se observaron neoplasias relacionadas con el fármaco en ningún grupo deratones tratados con didanosina, durante o al final del período de dosificación. A dosis elevadas,se observó en ratas hembra un incremento estadísticamente significativo de granulomas, y defibrosarcomas subcutáneos y sarcomas histiocíticos en ratas macho. Asimismo, se observaronhemangiomas en ratas macho que recibieron dosis elevadas e intermedias de didanosina. Larelación con el fármaco y la relevancia clínica de estos hallazgos estadísticos no están definidas.

MINISTERIOGenotoxicidad: Los resultados de los estudios de genotoxicidad sugieren que la didanosina no esmutagénica a dosis biológica y farmacológicamente relevantes. En estudios realizados in vitro aconcentraciones significativamente elevadas, los efectos genotóxicos de didanosina fueronsimilares en magnitud, a los observados con nucleósidos naturales del ADN.

Reproducción: didanosina no disminuyó la capacidad reproductora en estudios realizados enratas machos y hembras, que recibieron dosis diarias de hasta 1.000 mg/Kg/día de didanosinapreviamente y durante el apareamiento, gestación y lactancia. Didanosina no produjo efectostóxicos en un estudio de reproducción perinatal y postnatal, en ratas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Ninguno.

6.2 Incompatibilidades:

No aplicable.

6.3 Período de validez

3 años.La reconstitución de Videx solución/mezcla antiácido es estable física y químicamente hasta 30días almacenada a temperaturas de 2-8º C (en nevera). Desechar la solución no usada pasados 30días.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No almacenar a temperaturas superiores a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frasco redondo de vidrio tipo III con cierre hermético de seguridad resistente a niños (237 ml).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Modo de preparación:

Antes de su administración, el polvo debe reconstituirse según se indica a continuación, lo queincluye el uso de un antiácido conteniendo hidróxido de magnesio [Mg(OH)2] y hidróxido dealuminio [Al(OH)3] u óxido de aluminio (Al2O3) como principales agentes tampon, hasta unaconcentración final de 10 mg/ml ó 5 mg/ml. Los antiácido comerciales disponibles aptos para usarse pueden clasificar en tres grupos (A, B, C) en base a su concentración de Mg(OH)2 y Al(OH)3 /Al2O3, según se indica en la tabla siguiente:Para determinar si el antiácido es apto para usar, se deben seguir los pasos abajo indicados:1. Determinar la cantidad de Mg(OH)2 y Al(OH)3 / Al2O3 por 5 ml del antiácido comercial.

MINISTERIO2. Establecer a que grupo de antiácido pertenece siguiendo las instrucciones en la tabla (*)de izquierda a derecha.

Si los niveles de Mg(OH)2 y Al(OH)3 del antiácido no están dentro de los rangos indicados enla tabla, ese antiácido NO DEBE SER UTILIZADO. Una excepción son los antiácidos quecontienen 200 mg de Mg(OH)2 y 175 mg de Al(OH)3 por 5 ml, los cuales pueden ser consideradosen el grupo B de los antiácidos para la preparación ya que el perfil del ensayo in vitro de lareacción de neutralización ácida da un resultado aceptable.

Si el antiácido contiene la Entonces, el antiácido necesita Si el Al(OH)3 está dentro delsiguiente cantidad de Hidróxido contener Hidróxido de aluminio rango de la lista, encontrar ende magnesio [Mg(OH)2] (*) [Al(OH)3] dentro de los esta columna el procedimiento

Cantidad (mg) por 5 ml Cantidad (mg) por 5 ml Grupo antiácido400 400 a 900 A350 425 a 900 A300 450 a 900 A

250 200 a 450 B200 213 a 450 B150 225 a 450 B

125 100 a 225 C100 107 a 225 C75 113 a 225 C

(*) Antiácidos con cantidades de [Mg(OH)2] entre los valores de la lista son aceptables siempreque la cantidad mínima de [Al(OH)3] se ajuste proporcionalmente al grupo antiácidocorrespondiente.Los siguientes ejemplos se incluyen para aclarar la situación:· Si la cantidad de Mg(OH)2 es 325 mg y el contenido de Al(OH)3 en el antiácido es adecuado,el antiácido pertenece al grupo A. La cantidad mínima de Al(OH)3 necesaria se calcula comosigue: cada disminución de 1 mg en Mg(OH)2 requerirá un incremento mínimo de 0.5 mg enAl(OH)3. En este ejemplo la disminución de 75 mg en Mg(OH)2 , de 400 mg a 325 mgrequiere un incremento mínimo de 37.5 mg (aproximadamente 38 mg) de Al(OH)3. Por lotanto, la cantidad necesaria de Al(OH)3 es un mínimo de 438 mg. El nuevo rango en este casosería : 438 mg a 900 mg.· Si la cantidad de Mg(OH)2 es 175 mg y el contenido de Al(OH)3 en el antiácido es adecuado,el antiácido pertenece al grupo B. La cantidad mínima de Al(OH)3 necesaria se calcula comosigue: cada disminución de 1 mg en Mg(OH)2 requerirá un incremento mínimo de 0.25 mg enAl(OH)3. En este ejemplo la disminución de 75 mg en Mg(OH)2 , de 250 mg a 175 mgrequiere un incremento mínimo de 18.75 mg (aproximadamente 19 mg) de Al(OH)3. Por lotanto, la cantidad necesaria de Al(OH)3 es un mínimo de 219 mg. El nuevo rango en este casosería : 219 mg a 450 mg.· Si la cantidad de Mg(OH)2 es 85 mg y el contenido de Al(OH)3 en el antiácido es adecuado,el antiácido pertenece al grupo C. La cantidad mínima de Al(OH)3 necesaria se calcula comosigue: cada disminución de 1 mg en Mg(OH)2 requerirá un incremento mínimo de 0.25 mg enAl(OH)3. En este ejemplo la disminución de 40 mg en Mg(OH)2 , de 125 mg a 85 mg requiere

MINISTERIOun incremento mínimo de 10 mg de Al(OH)3. Por lo tanto, la cantidad necesaria de Al(OH)3es un mínimo de 110 mg. El nuevo rango en este caso sería : 110 mg a 225 mg.(**) La tabla también puede ser utilizada para antiácidos que contengan óxido de aluminio(Al2O3) utilizando la siguiente proporción: 1 mg de Al2O3 equivale a 1.53 mg de Al(OH)3.

Los procedimientos para preparar las mezclas finales para administrar son diferentes para cadagrupo de antiácidos:

Procedimiento A (para antiácidos del grupo A):Antes de la administración, el polvo debe reconstituirse con agua purificada hasta unaconcentración inicial de didanosina de 20 mg/ml y la solución resultante debe mezclarseinmediatamente con un antiácido hasta una concentración final de 10 mg/ml de didanosina tal ycomo se indica a continuación:

La etiqueta del frasco contiene unas marcas que indican los volúmenes de 100 ml y 200 ml .Añadir 100 ml de agua purificada a los 2 g de didanosina polvo en el frasco hasta la marca de 100ml para una concentración inicial de 20 mg/ml. Agitar bien. Añadir 100 ml del antiácido hasta lamarca de 200 ml hasta una concentración final de de 10 mg/ml. Agitar bien.

Procedimiento B (para antiácidos del grupo B):Concentración final de 10 mg/ml: antes de la administración, reconstituir el polvoDIRECTAMENTE con antiácidos del grupo B tal y como se indica a continuación:La etiqueta del frasco contiene unas marcas que indican los volúmenes de 100 ml y 200 ml .Añadir 200 ml del antiácido en dos porciones de 100 ml a los 2 g de didanosina polvo en elfrasco, agitando bien el contenido despues de cada adición de 100 ml.

Procedimiento C (para antiácidos del grupo C):La concentración de la mezcla final de didanosina preparada con estos antiácidos es 5 mg/ml.Por lo tanto, el volumen obtenido empleando los antiácidos del grupo C es para la MITAD delnúmero de días que el equivalente a un volumen igual de la mezcla final preparada con losantiácidos de los grupos A y B.Antes de la administración, reconstituir el polvo DIRECTAMENTE con antiácidos del grupo C auna concentración final de 5 mg/ml, tal y como se indica a continuación:Añadir 200 ml del antiácido en dos porciones de 100 ml. Agitar los contenidos despues de cadaadición de 100 ml y transferir cada porción a un frasco individual de vidrio o plástico (HDPE,PET o PETG) de tamaño adecuado y con cierre hermético de seguridad a prueba de niños. Añadirotros 200 ml del antiácido y agitar completamente.

Para procedimientos A, B y C: se debe instruir al paciente sobre la necesidad de agitarcompletamente la mezcla de didanosina/antiácido antes de su administración y que la mezcla sedebe conservar en su envase perfectamente cerrado a 2-8 ºC (en nevera). La mezcla es establedurante 30 días solamente y toda porción no utilizada pasado ese tiempo debe desecharse.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.

BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.C/ Almansa, 10128040-MADRID

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.354

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACION

Fecha de autorización: 17 de marzo de 1999Fecha de revalidación: 14 julio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2007

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