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VIDEX 50 mg comprimidos masticables o dispersables, 480 COMPRIMIDOS MASTICABLES

BRISTOL MYERS SQUIBB, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Videx 50 mg, comprimidos masticables o dispersables.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido masticable o dispersable contiene 50 mg de didanosina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido masticable o dispersable

Comprimido blanco, impreso con "50"por un lado y por el otro "VIDEX".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Videx está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales en el tratamiento depacientes infectados por el VIH.

4.2 Posología y forma de administración

Vía Oral.

Debido a que la absorción de didanosina se reduce en presencia de alimentos, Videx debeadministrarse al menos 30 minutos antes de la ingesta (ver sección 5.2).

Posología

Las diferentes dosis de los comprimidos de Videx se pueden administrar en regímenes de una vezal día (QD) o de dos veces al día (BID) (ver sección 5.1). Para asegurar que el paciente recibe lacantidad suficiente de antiácido y para evitar la degradación de didanosina a un pH ácido, en cadatoma deben administrarse dos comprimidos como mínimo.

Adultos: la dosis diaria recomendada depende del peso del paciente

GUÍA DE DOSIFICACIÓN PARA ADULTOS

Administración dos Administración una vez al(*) En cada toma se deben administrar 2 comprimidos de Videx (ej: la dosis de 200 mg dos vecesal día debe administrarse como 2 dosis de 2 comprimidos de 100 mg, con aproximadamente 12horas de intervalo entre cada dosis), para asegurar que el paciente recibe la cantidad suficiente deantiácido.

(**) En cada toma se deben administrar, como mínimo, 2 comprimidos de Videx (ej: la dosis de400 mg una vez al día, debe administrarse como dosis única de 2 comprimidos de 150 mg juntocon 1 comprimido de 100 mg); la dosis de 250 mg como (1 comprimido de 100 mg junto con 1comprimido de 150 mg), para asegurar que el paciente recibe la cantidad suficiente de antiácido(ver sección 5.1).

Niños: la dosis diaria recomendada basada en la superficie corporal es de 240 mg/m2/día (180mg/m2/día en combinación con zidovudina) en régimen BID o QD.

GUÍA DE DOSIFICACIÓN EN PEDIATRIA

Superficie Dosis diaria total Dos veces al día Una vez al día

0,5 120 50 + 25 100 + 25

1 240 100 + 25 100 + 150240 mg/m2/día

0,5 90 25 + 25 50 + 50

1 180 50 + 50 150 + 25180 mg/m2/día

Niños menores de 3 meses: No se dispone de experiencia clínica suficiente para recomendar unapauta de dosificación.

Ajuste de la dosis

Insuficiencia renal: se recomienda realizar el siguiente ajuste de dosis:

60 Kg (dosis, mg)(*)Peso del paciente <60 Kg (dosis, mg)(*)

Aclaramiento decreatinina (ml/min)

60 200 400 125 250

30-59 100 200 75 150

10-29 (**) 150 (**) 100

< 10 (**) 100 (**) 75

(*) En cada toma se deben administrar como mínimo 2 comprimidos de Videx (ej: la dosis de 400mg una vez al día debe administrarse como una dosis única de 2 comprimidos de 150 mg juntocon 1 comprimido de 100 mg; la dosis de 200 mg dos veces al día como dos dosis de 2comprimidos de 100 mg, con aproximadamente 12 horas de intervalo entre cada dosis), paraasegurar que el paciente recibe la cantidad suficiente de antiácido.(**) Estos pacientes sólo deberán recibir una administración en dosis única diaria (una vez al día).

La dosis debe administrarse preferentemente después de la diálisis (ver sección 4.4). No esnecesario administrar una dosis suplementaria de Videx tras la hemodiálisis.

Niños: en niños con insuficiencia renal el aclaramiento de didanosina puede estar alterado, ya quela principal vía de eliminación de didanosina es por excreción urinaria. Aunque no existen datossuficientes para recomendar un ajuste de dosis específico de Videx en esta población, debevalorarse una reducción de la dosis y/o un incremento del intervalo entre dosis.

Insuficiencia hepática: No se puede recomendar un ajuste específico de dosis en pacientes coninsuficiencia hepática. Estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para detectarevidencia clínica de toxicidad debida a didanosina. La monitorización de los niveles plasmáticosde didanosina puede ayudar a identificar a pacientes con valores anormales pero los datosdisponibles actualmente no permiten recomendaciones específicas en relación a los valores dianade los niveles plasmáticos (ver sección 5.2).

Método de administración

Adultos: Los pacientes deberán tomar dos comprimidos como mínimo en cada dosis paraproporcionar la suficiente cantidad de antiácido para evitar la degradación de didanosina. Loscomprimidos deben masticarse por completo o dispersarse en al menos 30 ml de agua antes de suingesta. Parar dispersar el comprimido, agítese hasta obtener una dispersión uniforme y bébaseinmediatamente todo el preparado. Si se desea mejorar el sabor, la dispersión puede diluirse en 30ml de zumo de manzana. Agitar la dispersión antes de tomarla.

Niños: Los niños mayores de 1 año deberán recibir una dosis de 2 comprimidos; los menores de 1año deberán recibir una dosis de 1 comprimido. Los comprimidos deben masticarse por completoo dispersarse en agua antes de su ingesta, tal y como se describe arriba. Cuando se necesita unadosis de 1 comprimido, el volumen de agua para la dispersión es de 15 ml. Pueden añadirse a ladispersión 15 ml de zumo de manzana para mejorar el sabor. Agitar la dispersión resultante antesde tomarla.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a didanosina o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La pancreatitis es una complicación grave conocida de los pacientes infectados por VIH.También se ha relacionado con el tratamiento con didanosina siendo fatal en algunos casos.Didanosina deberá utilizarse sólo con extrema precaución en pacientes con antecedentes depancreatitis. Se ha observado relación entre el riesgo de pancreatitis y la dosis diaria administradade didanosina.

Siempre que la situación clínica del paciente lo permita, se suspenderá didanosina hasta excluir eldiagnóstico de pancreatitis mediante las técnicas de laboratorio e imagen adecuadas. De igualmodo, cuando se requiera el tratamiento con otros fármacos causantes de toxicidad pancreática(ej: pentamidina), deberá suspenderse el tratamiento con didanosina, siempre que sea posible. Sila terapia concomitante es inevitable se garantizará una estrecha observación. Debe considerarsela interrupción de la dosis cuando los marcadores bioquímicos de pancreatitis esténsignificativamente elevados, incluso en ausencia de síntomas. Las elevaciones significativas delos triglicéridos son causa conocida de pancreatitis, debiendo ser adecuadamente monitorizadas.

Neuropatía periférica: los pacientes en tratamiento con didanosina pueden desarrollar neuropatíaperiférica tóxica, generalmente caracterizada por entumecimiento distal simétrico bilateral,hormigueo y dolor en los pies y con menor frecuencia en las manos. Si se desarrollan síntomas deneuropatía periférica, los pacientes deben ser cambiados a un régimen de tratamiento alternativo.

Cambios retinianos o del nervio óptico: en pacientes en tratamiento con didanosina se hanobservado en raras ocasiones cambios retinianos o del nervio óptico, principalmente a dosissuperiores a las recomendadas. Se han notificado también casos de despigmentación retiniana enpacientes adultos. Se valorará la realización periódica de exámenes retinianos bajo dilatación paralos pacientes que tomen Videx.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha notificado acidosis láctica,generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los primeros síntomas(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolorabdominal), malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). Laacidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático ofallo renal.La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemiasintomática y acidosis láctica/metabólica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de losniveles de transaminasas. Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos denucleósidos a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factoresde riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertosmedicamentos y el alcohol). Los pacientes con infección concomitante de hepatitis C y tratadoscon interferón alfa y ribavirina pueden tener un riesgo especial.Deberá realizarse un seguimiento pormenorizado de los pacientes con riesgo aumentado (Vertambién sección 4.6).

Disfunción hepática: en pacientes tratados con didanosina raras veces se ha observadoinsuficiencia hepática de etiología desconocida. Se controlará en los pacientes las posibleselevaciones de enzimas hepáticas y se suspenderá la administración de didanosina si éstasaumentan por encima de más de 5 veces el límite superior de la normalidad. Se considerará lareanudación del tratamiento solamente en el caso de que los beneficios potenciales superenclaramente los posibles riesgos.

La seguridad y eficacia de Videx no ha sido establecida en pacientes con alteraciones hepáticasimportantes. Los pacientes afectados de hepatitis crónica B o C, cuando son tratados con terapiaantirretroviral de combinación presentan el riesgo de incrementar las reacciones adversashepáticas graves y potencialmente fatales. En el caso de terapia antiviral concomitante para eltratamiento de la hepatitis B o C, se deberá tener en cuenta la información contenida en la Fichatécnica de estos productos.

Los pacientes con disfunción hepática pre-existente incluyendo hepatitis activa crónica quepresenten un aumento de la frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapiaantirretroviral de combinación deberán ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observaevidencia de un empeoramiento en la función hepática de estos pacientes deberá considerarse lainterrupción o discontinuación del tratamiento.Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada,en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuestainflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situacionesclínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se hanobservado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviralcombinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus,infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci(normalmente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntomainflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociadocon una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente sedesconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre elmecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entrelipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y eltratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se harelacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edadavanzada y con factores relacionados con el fármaco tales como la larga duración del tratamientoantirretroviral y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir unaevaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los nivelesde lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicosdeben tratarse como se considere clínicamente apropiado. (ver sección 4.8).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes coninfección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado(TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso decorticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado).Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolorarticular o dificultad para moverse.

Niños menores de 3 meses: No existe experiencia clínica suficiente como para recomendar unapauta de dosificación en niños menores de 3 meses.

Disfunción mitocondrial: estudios in vitro e in vivo han demostrado que los nucleósidos yanálogos de nucleótidos pueden causar daño mitocondrial de grado variable. Se han notificadocasos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos in utero y/o tratados conanálogos de nucleósidos posteriormente a su nacimiento. Las reacciones adversas principales quese encontraron fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia); alteraciones metabólicas(hiperlactacemia, hiperlipasemia). Estas alteraciones, a menudo son transitorias. Se han notificadoalgunos casos de alteraciones neurológicas que aparecieron después de un tiempo de laadministración (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal).Actualmente se desconoce si estas alteraciones neurológicas son permanentes o transitorias.Aquellos niños expuestos a nucleósidos y análogos de nucleótidos in utero, aunque fueran niñosVIH-negativos, deben ser sometidos a controles clínicos y de laboratorio continuados y debeinvestigarse completamente la posible aparición de disfunción mitocondrial en caso de signos osíntomas pertinentes. Estas investigaciones no afectan a las actuales recomendaciones para el usode la terapia antirretroviral en las mujeres embarazadas con el fin de prevenir la transmisiónvertical del VIH.

Infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con didanosina o cualquier otra terapiaantirretroviral pueden seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de lainfección por VIH o del tratamiento. Por ello, deben mantenerse bajo observación por médicosexperimentados en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Interacción con otros medicamentos:Tenofovir: La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosinaproduce un aumento en la exposición sistémica a didanosina de un 40-60%, lo que puedeaumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección4.5). Se han notificado raramente casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos fatales.La administración de una dosis reducida de didanosina (250 mg) para evitar la sobrexposición adidanosina en caso de coadministración con tenofovir disoproxil fumarato, se ha asociado con unporcentaje elevado de fracaso virológico y de aparición de resistencia en fases tempranas convarias de las combinaciones analizadas.Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato ydidanosina, sobre todo en pacientes con carga viral elevada y recuento bajo de leucocitos CD4. Lacoadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg por día seha asociado con una disminución significativa de recuento de células CD4, posiblemente debido aun incremento de didanosina fosforilada (por ej. activa) en la interacción intracelular. En el casode que esta combinación se considerase estrictamente necesaria, deberá someterse a los pacientesa vigilancia estrecha para hacer un seguimiento de la eficacia y la aparición de reaccionesadversas relacionadas con didanosina.

Alopurinol: la coadministración de didanosina y alopurinol produce un aumento de la exposiciónsistémica a didanosina, lo que puede provovar toxicidad asociada a didanosina. Por lo tanto, no serecomienda la administración conjunta de alopurinol y didanosina. A los pacientes tratados condidanosina que requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un tratamientoalternativo (ver sección 4.5).

Ganciclovir y valganciclovir: la coadministración de didanosina con ganciclovir o valganciclovirpuede dar lugar al aumento de las toxicidades asociadas a didanosina. Los pacientes deberán estarestrechamente controlados (ver sección 4.5).

Combinaciones no recomendadas: en pacientes infectados por VIH que fueron tratados condidanosina asociada con hidroxiurea, y estavudina, se detectaron casos de pancreatitis (mortal yno mortal) y neuropatía periférica (grave en algunos casos). En pacientes infectados con VIH,tratados con medicamentos antirretrovirales y hidroxiurea, durante el seguimiento post-comercialización de seguridad del medicamento, se han encontrado casos de hepatotoxicidad yfallo hepático que en algunos casos terminó en muerte, las alteraciones hepáticas mortales sedetectaron con más frecuencia en los pacientes tratados con didanosina , hidroxiurea y estavudina.Por lo tanto, esta combinación debe evitarse .

No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y didanosina debido al incremento delriesgo de reacciones adversas, especialmente toxicidad mitocondrial (ver sección 4.5).

Terapia triple-nucleósido: se han informado casos con un índice elevado de fracaso virológico yla aparición de resistencia en etapas tempranas cuando se administra didanosina combinada contenofovir disoproxil fumarato y lamiduvina en régimen de una vez al día.

Fenilcetonuria: los comprimidos de Videx contienen 36,5 mg de fenilalanina (del aspartamo).Por ello, la administración de Videx a pacientes con fenilcetonuria sólo deberá considerarse si estáclaramente indicada.

MINISTERIOSorbitol: los comprimidos de Videx contienen sorbitol (342 mg, 333 mg, 316 mg y 300 mg paralas presentaciones de 25 mg, 50 mg, 100 mg y 150 mg, respectivamente). Por lo tanto enpacientes que presenten intolerancia a la fructosa, solamente debe considerarse la utilización delos comprimidos de Videx si está claramente indicado.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han llevado a cabo estudios específicos de interacción medicamentosa con zidovudina,estavudina, ranitidina, loperamida, metoclopramida, foscarnet, trimetoprim, sulfametoxazol,dapsona y rifabutina sin evidencia de interacciones. Basándose en los resultados de un estudio conketoconazol, se recomienda que los fármacos que puedan alterarse por la acidez gástrica (ejemplo:azoles de administración oral, como ketoconazol e itraconazol) se administren al menos 2 horasantes de la dosis de didanosina.

La administración de didanosina 2 horas antes o junto con ganciclovir se relacionó con unincremento medio del 111% en el ABC (Área Bajo la Curva) de didanosina en estado deequilibrio. Se observó una pequeña reducción (21%) en el ABC de ganciclovir en estado deequilibrio cuando se administró didanosina 2 horas antes que ganciclovir, pero no al administrarseambos medicamentos simultáneamente. No se modificó el aclaramiento renal de ninguno de losmedicamentos. Se desconoce si estos cambios están relacionados con alteraciones ya sea en laseguridad de didanosina o en la eficacia de ganciclovir. No hay evidencia de que didanosinapotencie los efectos mielosupresores de ganciclovir o zidovudina. Aunque la magnitud delincremento de exposición a la didanosina cuando se coadministra con valganciclovir no ha sidoestablecido, debe esperarse un aumento de la exposición a didanosina cuando estos dos fármacosse administren juntos. Las dosis apropiadas de didanosina cuando se administra en combinacióncon ganciclovir o valganciclovir, no han sido establecidas. Los pacientes tratados con didanosinaen combinación con ganciclovir o valganciclovir deberán ser controlados cuidadosamente paradetectar la aparición de toxicidades relacionadas con didanosina.

La administración concomitante de didanosina con fármacos causantes conocidos de neuropatíaperiférica o de pancreatitis puede incrementar el riesgo de estas toxicidades. Los pacientes quereciben estos fármacos deben ser observados cuidadosamente.

En base a los datos in vitro se ha comprobado que ribavirina aumenta los niveles trifosfatointracelulares de didanosina. En pacientes que recibían didanosina y ribavirina con o sinestavudina se han comunicado casos de fallo hepático mortal, así como neuropatía periférica,pancreatitis y hiperlactacidemia sintomática/acidosis láctica. No se recomienda lacoadministración de ribavirina y didanosina (ver sección 4.4).

Al igual que con otros productos que contienen componentes antiácidos como magnesio y/oaluminio, los comprimidos de Videx no deben ingerirse junto a antibióticos tetraciclínicos.Asimismo, las concentraciones plasmáticas de algunas quinolonas (ej: ciprofloxacino), estándisminuidas por la utilización de antiácidos contenidos en o administrados con Videx. Serecomienda no administrar medicamentos que pudieran interaccionar con antiácidos, durante las 2horas siguientes a la toma de los comprimidos de Videx.

Cuando se administraron cápsulas gastrorresistentes de didanosina dos horas antes o a la vez quetenofovir disoproxil fumarato, el AUC de didanosina aumentó, por término medio, en un 48% y60% respectivamente. La media de aumento del AUC de didanosina fue de un 44% cuando seadministraron comprimidos tamponados una hora antes de la toma de tenofovir. En ambos casos,los parámetros farmacocinéticos de tenofovir administrado con una comida ligera no cambiaron.

MINISTERIONo se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato condidanosina. (ver sección 4.4)

Cuando la didanosina y el alopurinol se administraron conjuntamente (a 14 voluntarios sanos), elAUC y la Cmax para didanosina se incrementaron de forma importante en un 105% y 71%respectivamente. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de alopurinol (uninhibidor de la xantina oxidasa) con didanosina. A los pacientes tratados con didanosina querequieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un régimen de tratamientoalternativo (ver sección 4.4). La oxidasa xantina es un enzima involucrado en el metabolismo dela didanosina. Otros inhibidores de la oxidasa xantina pueden incrementar la exposición adidanosina cuando se administran juntos y de esta manera aumentar el potencial de las reaccionesadversas asociadas a didanosina. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados enrelación a los efectos indeseables de la didanosina (ver sección 4.8).

La ingestión de Videx con alimentos altera la farmacocinética de didanosina. (ver sección 5.2)

4.6 Embarazo y Lactancia

Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de didanosina en mujeresembarazadas y se ignora si didanosina puede causar lesiones fetales o alterar la capacidadreproductora cuando se administra durante el embarazo. Se ha notificado acidosis láctica (versección 4.4), en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas que recibieron la combinación dedidanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento antirretroviral. Por ello, la administración dedidanosina durante el embarazo sólo debe considerarse si está claramente indicada y el beneficiopotencial supera el posible riesgo.

Los estudios teratológicos realizados en ratas y conejos no evidenciaron efectos embriotóxicos,fetotóxicos ni teratogénicos. Un estudio realizado en ratas demostró que didanosina y/o susmetabolitos se transfieren al feto a través de la placenta.

Lactancia: se ignora si didanosina se excreta en la leche materna. Se recomienda que las mujeresen tratamiento con didanosina no lacten debido a las posibles reacciones adversas graves en loslactantes.

Didanosina fue levemente tóxica para las ratas madres y las crías durante la fase intermedia yfinal de la lactancia (disminución de la ingesta alimenticia y de la ganancia de peso) a dosis de1.000 mg/Kg/día, pero el desarrollo físico y funcional de las camadas posteriores no se alteró. Unestudio posterior demostró que tras la administración oral, didanosina y/o sus metabolitos seexcretaban en la leche de ratas lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Adultos: la mayoría de los efectos adversos graves observados reflejan en general la evoluciónclínica de la infección por VIH.

En los datos preliminares recogidos de los regímenes en monoterapia, no se observaron problemasde seguridad diferentes en comparación con lo datos del régimen triple presentados acontinuación. En los estudios comparativos entre Videx QD y BID no se demostraron diferenciassignificativas en términos de incidencia de pancreatitis y neuropatía periférica.

La pancreatitis, que en algunos casos puede ser fatal, se ha notificado en un <1% de los pacientestratados con Videx cápsulas gastrorresistentes; los pacientes con la enfermedad por VIH avanzadao historial de pancreatitis pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar pancreatitis. (versecciones 4.2 y 4.4)

Se han asociado síntomas neurológicos periféricos (8%) con Videx. (ver sección 4.4)

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH condeficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infeccionesoportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4)

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado conuna redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida degrasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofiade las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas, tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia yhiperlactacidemia (ver sección 4.4)Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factoresde riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada altratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción (versección 4.4).

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se expresan utilizando elsiguiente convenio:Muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100); rara (1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000).Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalode frecuencia.

En un estudio abierto (estudio -148), en 482 pacientes tratados con Videx comprimidos másestavudina y nelfinavir, y en un estudio clínico (estudio -152) que evaluaba Videx cápsulasgastrorresistentes como parte de un régimen triple en 255 adultos naive infectados por VIH, senotificaron las siguientes reacciones adversas (de moderadas a graves), que aparecieron con unafrecuencia de 2% y que se consideraron posiblemente relacionadas con el régimen de estudio,en base al criterio del investigador.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: síntomas neurológicos periféricos

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea

Trastornos de la piel ydel tejido subcutáneo: frecuentes: erupción cutánea

Trastornos generales y alteracionesen el lugar de administración: frecuentes: fatiga

MINISTERIOAnomalías de laboratorio:Las anomalías de laboratorio (de grado 3 a 4) notificadas en los estudios -148 (comprimidos) y -152 (cápsulas gastrorresistentes) incluyeron aumento de la lipasa en un 7 % y 5%respectivamente, aumento de ALT en un 3% y 6 % respectivamente, aumento de AST en 3% y 5% respectivamente, incremento de ácido úrico en el 2 % de los pacientes en ambos estudios y unincremento de bilirrubina de 1% y < 1% respectivamente, de los pacientes.En ambos estudios, 148 y 152 se comunicó una neutropenia (de grado 3-4) en el 2% de lospacientes, anemia en < 1% y 1 % en los estudios 148 y 152, respectivamente y trombocitopenia en1% y < 1 % de los pacientes respectivamente.

Niños: Los datos de seguridad en niños fueron generalmente similares a los observados enadultos. Se ha observado una mayor hematotoxicidad con la combinación con zidovudina conrelación a la monoterapia con didanosina. Un pequeño número de niños ha presentado cambiosretinianos o del nervio óptico, generalmente con dosis superiores a las recomendadas (ver sección4.4).

Post-comercialización:Con la utilización de análogos de nucleósido se han notificado casos de acidosis láctica, enocasiones fatal, generalmente asociados con hepatomegalia severa y esteatosis hepática (versección 4.4).Se han identificado las siguientes reacciones (de raras a muy raras en frecuencia) durante lacomercialización de Videx:

Infecciones e infestaciones: sialoadenitis

Trastornos de la sangre ydel sistema linfático: anemia, leucopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico: reacción anafiláctica

Trastornos del metabolismo yde la nutrición: acidosis láctica, anorexia, diabetes mellitus,

Trastornos oculares: sequedad ocular, despigmetación de la retina,

Trastornos gastrointestinales: flatulencia, aumento de la glándula paratiroidea,

Trastornos hepatobiliares: esteatosis hepática, hepatitis, fallo hepático (ver

Trastornos de la piel ydel tejido subcutáneo: alopecia

Trastornos musculoesqueléticos,del tejido conjuntivo y óseos: mialgia (con o sin aumento de la creatinin

MINISTERIOTrastornos generales y alteracionesen el lugar de administración: astenia, escalofríos y fiebre, dolor

Investigaciones: aumento/ dato anormal de amilasa sérica,Trastornos del aparato reproductor y de la mama: ginecomastia

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por didanosina. Los estudios iniciales, en los que seadministró didanosina a dosis diez veces superiores a las recomendadas, indican que lascomplicaciones que podrían esperarse de una sobredosis incluirian pancreatitis, neuropatíaperiférica, hiperuricemia y disfunción hepática.

Didanosina no es dializable por diálisis peritoneal, aunque existe un cierto aclaramiento porhemodiálisis. (La fracción libre de didanosina durante una sesión de diálisis media de 3 ó 4 horasfue aproximadamente del 20-35% de la dosis presente en el organismo al inicio de la diálisis).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa: Código ATC: J05AF02

Didanosina (2´,3´-dideoxiinosina) es un inhibidor de la replicación in vitro del VIH en cultivo decélulas humanas y líneas celulares. Tras su entrada en la célula, didanosina se convierteenzimáticamente en trifosfato de dideoxiadenosina (ddATP), su metabolito activo. En lareplicación de los ácidos nucleicos víricos, la incorporación de este 2',3'-dideoxinucleósidoimpide la extensión de la cadena, inhibiendo la replicación viral.

Además, el ddATP inhibe la transcriptasa inversa del VIH, al competir con el dATP por lafijación al sitio activo del enzima, impidiendo la síntesis de DNA provírico.

No se ha establecido la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a didanosina y larespuesta clínica al tratamiento. De modo similar, los resultados de los estudios de sensibilidad invitro varían en gran manera y no se han demostrado métodos para establecer las respuestasvirológicas.

Utilizando la forma de comprimidos, el efecto de Videx administrado dos veces al día, solo o encombinación con zidovudina, se ha evaluado en múltiples ensayos clínicos controlados yrandomizados (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007) relevantes. Estos estudiosconfirmaron que el tratamiento con Videx comprimidos, tanto en monoterapia como encombinación con zidovudina, reduce el riesgo de la progresión de la enfermedad o muerte por elVIH, cuando se compara con zidovudina en monoterapia en pacientes infectados por el VIH,incluyendo adultos sintomáticos y asintomáticos con recuento de CD4 < 500 células/mm3 y niñoscon evidencia de inmunosupresión. La principal demostración de los beneficios clínicos dedidanosina se ha realizado mediante el ensayo ACTG 175 con la formulación de comprimidostamponados de Videx administrados dos veces al día (BID). Este estudio demostró que, ochosemanas de tratamiento con zidovudina, Videx comprimidos dos veces al día o Videxcomprimidos dos veces al día y zidovudina disminuye el RNA plasmático del VIH en 0,26, 0,65 y0,93 log10 copias/ml, respectivamente. En el establecimiento de una triterapia, la combinación deVidex (200 mg) BID más estavudina e indinavir se comparó frente a zidovudina más lamivudina eindinavir en un estudio abierto aleatorio (START II, n=205) a lo largo de 48 semanas detratamiento, los resultados estuvieron a favor del brazo de Videx. Sin embargo, no se puedeestablecer una conclusión formal sobre la equivalencia de los dos regímenes.

Ya que didanosina muestra una semivida intracelular muy larga (>24 horas), lo que permite laacumulación de su entidad ddATP farmacológicamente activa durante períodos prolongados detiempo, la administración de la dosis diaria total de Videx en un régimen de una vez al día (QD)ha sido evaluada en estudios clínicos.

Se han realizado varios estudios clínicos con Videx comprimidos administrado una vez al día(QD), incluyendo los siguientes:En el establecimiento de una triterapia, el estudio abierto randomizado -147 demostró que, en lamayoría de los pacientes asintomáticos (n=123) que se mantuvieron estables en su primer régimende triterapia conteniendo Videx BID, el cambio a una triterapia similar con Videx QD no impactóa corto plazo (24 semanas) sobre la eficacia antiviral existente.El estudio abierto aleatorio -148 (n=756) comparó Videx QD más estavudina y nelfinavir frente azidovudina más lamivudina y nelfinavir. Después de 48 semanas de tratamiento, los resultadosfueron favorables al brazo de zidovudina (BID), lamivudina y nelfinavir, en comparación con elbrazo de Videx (QD), estavudina y nelfinavir, en términos de proporción de pacientes con cargaviral detectable (la proporción de pacientes con copias de ARN de VIH < 400 copias/ml fue el53% para el brazo con Videx y 62% para el comparador) Sin embargo, no puede llegarse aconclusiones formales sobre este estudio debido a aspectos metodológicos.

La evidencia actual indica que la incidencia de resistencia a didanosina es un suceso infrecuente yque la resistencia generada lo es en grado moderado. Se han seleccionado in vivo cultivosresistentes a didanosina y se han asociado con cambios de genotipo específicos en la región delcodon de la transcriptasa inversa (codones L74V (más prevalente), K65R, M184V yT69S/G/D/N). Los cultivos clínicos que mostraron un descenso en la susceptibilidad incluyeronuna o más mutaciones asociadas a didanosina. Los virus mutantes que contenían la sustituciónL74V mostraron un descenso en la virulencia y estos mutantes revirtieron rápidamente al tiposalvaje en ausencia de didanosina. La resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de laproteasa o inhibidores de la trasncriptasa inversa no análogos de nucleósidos es improbable. Se haobservado resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de la trasncriptasa inversa análogosde nucleósidos en cultivos que contenían mutaciones multirresistentes tales como Q151M yT69SXX (una sustitución de aminoácido con una inserción de 2-aminoácido) y mutacionesasociadas a análogos de nucleósido múltiples (NAMs).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Adultos:

Absorción: Didanosina es rápidamente degradada a pH ácido. Por ello, los comprimidoscontienen agentes tamponantes destinados a aumentar el pH gástrico.La administración de didanosina con alimentos produce una disminución significativa(aproximadamente del 50 %) de la biodisponibilidad. Videx comprimidos debe administrarse almenos 30 minutos antes de la ingesta. Un estudio realizado en 10 pacientes VIH seropositivosasintomáticos, demostró que la administración de Videx en comprimidos de 30 minutos a 1 horaantes de la ingesta, no producía cambios significativos en la biodisponibilidad de la didanosinacomparado con la administración postprandial. La administración de los comprimidos 1 a 2 horasdespués de la ingesta se relacionó con un descenso del 55% en los valores de Cmax y ABC,

MINISTERIOcomparable con el descenso observado cuando la formulación se administró inmediatamentedespués de la ingesta.

En 30 pacientes que recibieron 400 mg de didanosina, una vez al día, en ayunas, como VidexComprimidos masticables/dispersables, en una única dosis, el AUC fue 2516 ± 847 ng.h/ml(34%) (media ± DE [%CV]) y la Cmax fue 1475 ± 673 ng/ml (46%).

Distribución: El volumen de distribución en estado de equilibrio es, por término medio, de 54 l,sugiriendo que existe una cierta captación de didanosina por los tejidos corporales. El nivel dedidanosina en líquido cefalorraquídeo (LCR) tras una hora de infusión alcanza, por términomedio, el 21% del nivel plasmático simultáneo.

Biotransformación: El metabolismo de didanosina en el hombre no se ha evaluado. Sin embargo,en base a los estudios en animales, se presume que sigue la misma vía responsable de laeliminación de las purinas endógenas.

Eliminación: La vida media de eliminación tras la administración IV de didanosina es de 1,4horas, aproximadamente. El aclaramiento renal representa el 50% del aclaramiento corporal total(800 ml/min), indicando que, además de la filtración glomerular, la secreción tubular activa esresponsable de la eliminación renal de didanosina. La recuperación urinaria de didanosina es deaproximadamente el 20% de la dosis tras su administración oral. No hay evidencia deacumulación de didanosina tras su administración, por vía oral durante 4 semanas.

Disfunción hepática: después de la administración de una sola dosis por vía oral o IV, no seobservaron cambios significativos en la farmacocinética de didanosina entre los pacienteshemofílicos crónicos, aunque elevaciones persistentes en la función de los enzimas hepáticos(n=5) podían ser un indicativo de disfunción hepática; en los pacientes hemofílicos conincremento normal o menos severo en la función de los enzimas hepáticos el valor fue (n=8) y enlos pacientes no-hemofílicos con niveles enzimáticos normales el valor fue (n=8). No se puedeobtener ninguna conclusión en relación al metabolismo de la didanosina, que puede estar alteradoen pacientes con disfunción hepática grave. (ver sección 4.2)

Insuficiencia renal: la semivida de didanosina tras la administración oral, aumentó desde unamedia de 1,4 horas en pacientes con función renal normal a 4,1 horas en pacientes coninsuficiencia renal grave que requería diálisis. Tras la administración de una dosis oral, didanosinano fue detectable en el líquido de diálisis peritoneal; la recuperación en el líquido de hemodiálisisosciló desde el 0,6% al 7,4% de la dosis, durante un período de diálisis de 3-4 horas. Lospacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min pueden presentar un mayor riesgo detoxicidad por didanosina, debido a la disminución del aclaramiento del fármaco. En estospacientes, se recomienda reducir la dosis (ver sección 4.2).

Niños:

Absorción: La variabilidad en la cantidad de didanosina absorbida es mayor en niños que enadultos. La biodisponibilidad absoluta de didanosina administrada oralmente fue de,aproximadamente, el 36% después de la primera dosis y del 47% en estado estacionario.

Distribución: El nivel de didanosina en LCR alcanza el 46% del nivel plasmático simultáneo trasla administración IV de dosis de 60 ó 90 mg/m2 y dosis equivalentes de 120 ó 180 mg/m2 por víaoral. Se detectaron concentraciones medibles de didanosina en LCR hasta 3,5 horas después de suadministración.

MINISTERIOEliminación: La vida media de eliminación, tras la administración IV de didanosina, es deaproximadamente 0,8 horas. El aclaramiento renal representa aproximadamente un 59% delaclaramiento corporal total (315 ml/min/m2), indicando que las vías renal y no renal estánimplicadas en la eliminación. Después del tratamiento oral, la recuperación urinaria de didanosinaes de aproximadamente, un 17% de la dosis. No hay evidencia de acumulación de didanosina trasla administración oral durante un período de 26 días.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda realizados en ratón, rata y perro, la dosis letal mínima fue superiora 2000 mg/Kg, que equivale a aproximadamente 300 veces la dosis máxima recomendada enhumanos.

Toxicidad a dosis repetidas: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas orales revelaron laexistencia de toxicidad dosis-limitante en el músculo esquelético de los roedores (pero no enperros), tras un tratamiento prolongado (>90 días) con dosis de didanosina de aproximadamente1,2-12 veces la dosis calculada para humanos. Además, en estudios con dosis repetidas realizados,se observaron leucopenia en perros y en ratas, y trastornos gastrointestinales (heces blandas,diarrea) en perros con dosis de aproximadamente 5-14 veces la dosis máxima en humanos.

Carcinogenicidad: En estudios de carcinogenicidad, se han observado alteraciones noneoplásicas que incluyeron miopatía del músculo esquelético, alteraciones hepáticas y unaexacerbación de la aparición de cardiomiopatía espontánea relacionado con la edad.Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratón y ratas durante 22 y 24 meses,respectivamente. No se observaron neoplasias relacionadas con el fármaco en ningún grupo deratones tratados con didanosina, durante o al final del período de dosificación. A dosis elevadas,se observó en ratas hembra un incremento estadísticamente significativo de granulomas, y defibrosarcomas subcutáneos y sarcomas histiocíticos en ratas macho. Asimismo, se observaronhemangiomas en ratas macho que recibieron dosis elevadas e intermedias de didanosina. Larelación con el fármaco y la relevancia clínica de estos hallazgos estadísticos no están definidas.

Genotoxicidad: Los resultados de los estudios de genotoxicidad sugieren que la didanosina no esmutagénica a dosis biológica y farmacológicamente relevantes. En estudios realizados in vitro aconcentraciones significativamente elevadas, los efectos genotóxicos de didanosina fueronsimilares en magnitud, a los observados con nucleósidos naturales del ADN.

Reproducción: didanosina no disminuyó la capacidad reproductora en estudios realizados enratas machos y hembras, que recibieron dosis diarias de hasta 1.000 mg/Kg/día de didanosinapreviamente y durante el apareamiento, gestación y lactancia. Didanosina no produjo efectostóxicos en un estudio de reproducción perinatal y postnatal, en ratas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Carbonato cálcicoHidróxido de magnesioAspartamoSorbitolCelulosa microcristalinaCrospovidonaSaborizante mandarina-naranja (aceite de mandarina, aceite de naranja, goma arábiga, alfatocoferol, sílice coloidal)Estearato magnésico.

6.2 Incompatibilidades:

No aplicable.

6.3 Período de validez

2 años.Después de su dispersión en agua, la dispersión es física y químicamente estable durante 1 hora.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No almacenar a temperaturas superiores a 30ºC.

Mantener el frasco perfectamente cerrado para proteger de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frasco de polietileno de alta densidad con tapón hermético de seguridad resistente a niños.Tamaño del envase: 60 comprimidos por frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.

BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.C/ Almansa, 10128040-MADRID

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Videx 50 mg comprimidos masticables o dispersables: 59.904

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LAAUTORIZACION

Fecha de autorización: Junio 1993Fecha de revalidación: 14 julio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO.

Julio 2007

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