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VIOXX 25 mg/5 ml suspension oral, 150 ml suspension oral

MERCK SHARP AND DOHME DE ESPAÑA, S.A.

1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO

VIOXX® 25 mg/5 ml suspensión oral


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada 5 ml de suspensión oral contiene 25 mg de rofecoxib.

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Suspensión oral.

VIOXX se presenta como suspensión opaca de color blanco a amarillo claro.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

VIOXX se administra por vía oral.

VIOXX puede tomarse con o sin alimentos.

VIOXX no debe utilizarse concomitantemente con otros productos que contengan elmismo principio activo, rofecoxib.

ArtrosisLa dosis inicial recomendada para adultos es de 12,5 mg una vez al día. En algunospacientes, con alivio insuficiente de los síntomas, un aumento de la dosis hasta 25 mg aldía puede aumentar la eficacia. No debe superarse la dosis de 25 mg al día.

Para la dosis de 12,5 mg una vez al día, también hay disponible una suspensión oral de12,5 mg/5 ml.

Artritis reumatoideLa dosis recomendada es de 25 mg una vez al día. En pacientes con artritis reumatoide(AR), no se ha observado eficacia adicional significativa con la dosis diaria de 50 mg unavez al día en comparación con la dosis de 25 mg una vez al día. La dosis diaria máximarecomendada es de 25 mg.

Ancianos: en los ancianos (>65 años de edad), debe utilizarse inicialmente la dosis másbaja (12,5 mg al día). Se debe tener precaución al aumentar la dosis diaria de 12,5 mg a25 mg en los ancianos.

Insuficiencia hepática: no es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes coninsuficiencia hepática leve (puntuación 5-6 en la clasificación de Child-Pugh). Enpacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación 7-9 en la clasificación deChild-Pugh o albúmina sérica 25-35 g/l) no debe superarse la dosis más baja recomendadade 12,5 mg una vez al día. La experiencia clínica es limitada principalmente en pacientescon insuficiencia hepática moderada y se aconseja precaución (véase 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal: no es necesario realizar ajuste de dosis en los pacientes con artrosiscon aclaramiento renal de creatinina de 30-80 ml/min (véase 4.4 y 5.2). Actualmente, solohay datos limitados de pacientes con artritis reumatoide con aclaramiento renal decreatinina de 30-80 ml/min.

Uso en pediatría: el uso de VIOXX no está indicado en niños.

4.3 Contraindicaciones

Antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes(véase 6.1).

Úlcera péptica activa o con hemorragia gastrointestinal (GI).

Pacientes que hayan experimentado broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edemaangioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico o AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).

Tercer trimestre del embarazo y lactancia (véase 4.6 y 5.3)

Disfunción hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación de Child-Pugh 10)

Aclaramiento de creatinina renal estimado <30 ml/min

Enfermedad intestinal inflamatoria

Insuficiencia cardíaca congestiva severa (NYHA III-IV).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a la posibilidad de aumento de reacciones adversas con dosis mayores derofecoxib, otros inhibidores de la COX-2 y AINEs, se evaluará a los pacientes después delaumento de dosis y, en ausencia de aumento de eficacia, se considerarán otras opcionesterapéuticas (véase 4.2).

En pacientes tratados con rofecoxib, se han producido complicaciones gastrointestinales altas[perforaciones, úlceras o hemorragias (PUHs)], algunas de ellas tuvieron resultados mortales.

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con elevado riesgo dedesarrollar una complicación gastrointestinal con AINEs: ancianos, pacientes que utilizan

MINISTERIOcualquier otro AINE o ácido acetil salicílico concomitantemente, o pacientes conantecedentes previos de enfermedad gastrointestinal, como úlcera y hemorragia GI.

Hay un elevado riesgo de efectos adversos gastrointestinales para rofecoxib, otrosinhibidores de la COX-2 y AINEs, cuando se toman concomitantemente con ácido acetilsalicílico (incluso a dosis bajas).

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetil salicílico en laprofilaxis de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas debido a su falta de efectosobre la función plaquetaria. Dado que rofecoxib no inhibe la agregación plaquetaria, lostratamientos antiagregantes (p. ej., ácido acetil salicílico) no deben ser interrumpidos y siestá indicado, el uso de antiagregantes debe tenerse en consideración en pacientes conantecedentes de acontecimientos cardiovasculares u otros acontecimientos trombóticos ocon riesgo de desarrollarlos (antecedentes de IM, angina, cardiopatía isquémica,cardiopatía ateroesclerótica, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, operación deinjerto de derivación coronaria u operación vascular periférica). Sin embargo, debeadvertirse que el uso concomitante de rofecoxib 25 mg más ácido acetil salicílico a dosisbajas (81 mg) resulta en un aumento de la tasa de úlcera endoscópica, en comparación conel uso de ácido acetil salicílico solo a dosis bajas. (Véase 4.5 y 5.1).

Debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes personales patológicos decardiopatía isquémica debido al perfil farmacodinámico de los inhibidores selectivos de laCOX-2 indicado anteriormente. Deben tomarse las medidas apropiadas y debeconsiderarse la interrupción del tratamiento de rofecoxib si hay evidencia clínica dedeterioro en el estado de los síntomas clínicos específicos en estos pacientes.

Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en elmantenimiento de la perfusión renal. Por eso, en condiciones de perfusión renalcomprometida, la administración de rofecoxib puede producir una reducción de laformación de prostaglandinas y, secundariamente, una reducción del flujo renal, y enconsecuencia una alteración de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo depresentar esta respuesta son los que padecen de antemano alteraciones significativas de lafunción renal, insuficiencia cardíaca no compensada o cirrosis. En estos pacientes se debeconsiderar la monitorización de la función renal.

Hay que tener cuidado al iniciar el tratamiento con rofecoxib en pacientes condeshidratación considerable. Se aconseja rehidratar a los pacientes antes de iniciar eltratamiento con rofecoxib.

Se ha observado retención de líquidos, edema e hipertensión en pacientes tratados conrofecoxib. Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis y se han visto con unafrecuencia mayor en el uso crónico de rofecoxib y a dosis terapéuticas superiores. Losíndices de notificación de hipertensión con rofecoxib han sido similares a o, en ocasiones,ligeramente superiores a los de algunos otros AINEs, a dosis comparables. Puesto que eltratamiento con rofecoxib puede causar retención de líquidos, debe tenerse cuidado en lospacientes con historia de insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda ohipertensión, y en los que presentan edema preexistente por cualquier otra causa. En esospacientes rofecoxib debe ser introducido a la dosis recomendada más baja. (Véase 4.5)

Debe mantenerse una supervisión médica adecuada cuando se utiliza rofecoxib enancianos y en pacientes con disfunción renal, hepática o cardíaca.

MINISTERIODurante la vigilancia postcomercialización y en asociación con el uso de AINEs,incluyendo rofecoxib, se han comunicado reacciones cutáneas graves, incluyendodermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (véase4.8). En pacientes recibiendo rofecoxib, se han comunicado reacciones dehipersensibilidad (anafilaxia y angioedema) (véase 4.8). Rofecoxib debe dejar deadministrarse al primer signo de hipersensibilidad.

Rofecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

Se debe tener precaución cuando se administra concomitantemente rofecoxib conwarfarina u otros anticoagulantes orales (véase 4.5).

No se recomienda el uso de rofecoxib, como el de cualquier especialidad farmacéuticacon capacidad conocida para inhibir la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandina, enmujeres que intenten concebir (véase 4.6, 5.1 y 5.3).Se han comunicado elevaciones de la ALT y/o la AST (aproximadamente tres o másveces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1 % de los pacientes enestudios clínicos con rofecoxib.

Un paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática, o en quien se hayaobtenido un resultado anormal de las pruebas de función hepática, debe ser evaluado porsi dichos resultados anormales persisten. Si se detecta que los resultados de las pruebas defunción hepática se mantienen anormales (tres veces el límite superior de la normalidad),debe suspenderse el tratamiento con rofecoxib.

Pacientes pediátricos: rofecoxib no ha sido estudiado en niños, y sólo debe utilizarse enpacientes adultos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

En sujetos estabilizados con un tratamiento crónico con warfarina, la administración de 25mg diarios de rofecoxib se asoció a un aumento aproximado del 8 % del índice de tiempode protrombina INR (International Normalised Ratio). Ha habido informes deincrementos en el INR, que condujeron a la interrupción del tratamiento con warfarina yen algunos casos sugirieron reversión de la anticoagulación, en pacientes que tomabanrofecoxib a dosis clínicas concomitantemente con warfarina. También ha habido casosaislados de aumentos en el INR en pacientes que toman rofecoxib y el anticoagulantefluindiona. Por consiguiente, en los pacientes tratados con anticoagulantes orales debemonitorizarse minuciosamente el tiempo de protrombina INR, especialmente en losprimeros días cuando la terapia con rofecoxib se inicie o la dosis de rofecoxib se cambie(véase 4.4).

En pacientes con hipertensión leve a moderada, la administración de 25 mg diarios derofecoxib junto con un inhibidor de la ECA (benazepril, 10 mg a 40 mg al día) durante 4semanas se asoció con una pequeña atenuación del efecto antihipertensivo (promedio deaumento de la presión arterial media de 2,8 mm Hg) en comparación con el inhibidor dela ECA solo. Al igual que con otros agentes que inhiben la ciclooxigenasa, en algunospacientes con función renal comprometida, la administración conjunta de un inhibidor dela ECA y rofecoxib puede dar lugar a un mayor deterioro de la función renal, que es

MINISTERIOgeneralmente reversible. Estas interacciones deben tenerse en cuenta en pacientes quetoman rofecoxib concomitantemente con inhibidores de la ECA.

El uso concomitante de AINEs puede también reducir la eficacia antihipertensiva de losbeta-bloqueantes y los diuréticos, y los otros efectos de los diuréticos. No existen datossobre la posible interacción de rofecoxib y beta-bloqueantes o diuréticos.

En el estado de equilibrio, rofecoxib 50 mg una vez al día no tuvo efecto sobre laactividad antiplaquetaria del ácido acetil salicílico a dosis bajas. Debe evitarse laadministración concomitante de rofecoxib con dosis más altas de ácido acetil salicílico ocon otros AINEs.

El uso concomitante de rofecoxib 25 mg más ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg)resulta en un aumento de la tasa de úlcera endoscópica, en comparación con el uso deácido acetil salicílico solo a dosis bajas. (Véase 5.1).

La administración conjunta de ciclosporina o tacrolimo y AINEs puede aumentar el efectonefrotóxico de ciclosporina o tacrolimo. Debe monitorizarse la función renal cuandorofecoxib y cualquiera de estos fármacos se usan en combinación.

Interacciones farmacocinéticas

El efecto de rofecoxib sobre la farmacocinética de otros fármacos

La concentración plasmática de litio podría incrementarse por los AINEs. En laexperiencia tras la comercialización de rofecoxib, ha habido informes de aumento de losniveles plasmáticos de litio.

VIOXX 12,5, 25, y 50 mg, administrada cada dosis una vez al día durante 7 días, no tuvoefecto significativo sobre la concentración plasmática de metotrexato medida mediante elÁrea Bajo la Curva0-24h (ABC0-24h) en pacientes tratados con dosis únicas semanales demetotrexato de 7,5 a 20 mg para el tratamiento de la artritis reumatoide. Rofecoxib 75 mg(dosis 3 a 6 veces superior a la recomendada para la artrosis) administrado una vez al díadurante 10 días aumentó las concentraciones plasmáticas de metotrexato (Área Bajo laCurva(0-24h)-ABC(0-24h)) en un 23 % en pacientes con AR tratados con metotrexato 7,5 mg a15 mg/semana. Cuando se administren rofecoxib y metotrexato concomitantemente sedebe considerar una monitorización adecuada de la toxicidad relacionada conmetotrexato.

No se ha observado interacción con digoxina en estudios farmacocinéticos. Sin embargo,los pacientes con riesgo elevado de toxicidad por digoxina deben ser monitorizadoscuando se administran concomitantemente rofecoxib y digoxina.

Los datos in vivo relativos a las interacciones rofecoxib/warfarina y rofecoxib/teofilinasugieren que rofecoxib puede producir una modesta inhibición de la CYP1A2. Debetenerse precaución cuando se administre rofecoxib simultáneamente con otros fármacosmetabolizados principalmente por la CYP1A2 (p. ej. tacrina, zileutón, olanzapina yclozapina). Rofecoxib 12,5, 25 y 50 mg administrados una vez al día durante 7 díasaumentaron las concentraciones plasmáticas de teofilina (AUC(0-)) entre un 38 y un 60%en sujetos sanos a los que se administró una dosis única de 300 mg de teofilina. Cuandose inicie o se cambie el tratamiento con rofecoxib en pacientes tratados con teofilina, se

MINISTERIOdebe considerar una monitorización adecuada de las concentraciones plasmáticas deteofilina.

La capacidad de rofecoxib para inhibir o inducir la actividad de la CYP3A4 se investigóen estudios en seres humanos mediante la prueba de midazolam oral y la prueba delaliento con eritromicina intravenosa. Rofecoxib (25 mg diarios durante 12 días) produjouna modesta inducción del metabolismo de midazolam catalizado por la CYP3A4,reduciendo el ABC de midazolam en un 30%. Esta reducción se debe principalmente alaumento del metabolismo de primer paso a través de la inducción de la actividad de laCYP3A4 intestinal por rofecoxib. Comparado con placebo, rofecoxib (75 mg diariosdurante 14 días) no produjo ningún efecto significativo en la desmetilación deeritromicina, indicando que no hay inducción de la actividad de la CYP3A4 hepática.

Aunque rofecoxib produce una modesta inducción de la actividad de la CYP3A4intestinal, no cabe esperar que la farmacocinética de los fármacos que se metabolizanprincipalmente por la CYP3A4 se vea afectada en un grado clínicamente significativo. Noobstante, debe tenerse precaución cuando se prescriban conjuntamente sustratos de laCYP3A4.

En estudios de interacción farmacológica, rofecoxib no tuvo efectos de importanciaclínica sobre la farmacocinética de prednisona/prednisolona o anticonceptivos orales(etinil estradiol/noretindrona 35/1).

En base a los estudios in vitro, no cabe esperar que rofecoxib inhiba los citocromos P4502C9, 2C19, 2D6 o 2E1, aunque no se dispone de datos in vivo.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de rofecoxib

La vía principal del metabolismo de rofecoxib es la reducción que produce cis- y trans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos). En ausencia de inductores potentes del citocromoP450 (CYP), el metabolismo catalizado por el CYP no es la vía dominante delmetabolismo de rofecoxib.

No obstante, la administración conjunta de rofecoxib con rifampicina, un inductor potentede las enzimas del CYP, produjo una disminución aproximada del 50% en lasconcentraciones plasmáticas de rofecoxib. Por tanto, el uso de la dosis de 25 mg derofecoxib debe considerarse cuando rofecoxib se administra conjuntamente coninductores potentes del metabolismo hepático.

La administración de ketoconazol (un inhibidor potente de la CYP3A4) no afectó a lafarmacocinética plasmática de rofecoxib. La cimetidina o los antiácidos no afectan a lafarmacocinética de rofecoxib de forma clínicamente relevante.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda el uso de rofecoxib, como el de cualquier fármaco con capacidadconocida para inhibir la COX-2, en mujeres que intenten concebir (véase 5.1).

Está contraindicado el uso de rofecoxib en el último trimestre del embarazo porque, aligual que otros fármacos de los que se conoce que inhiben la síntesis de prostaglandinas,puede causar inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterioso (véase 4.3).

El uso de rofecoxib en mujeres embarazadas no se ha estudiado en ensayos clínicosadecuados y bien controlados y, por tanto, no se debe utilizar durante los dos primerostrimestres del embarazo a menos que el beneficio potencial para el paciente justifique elriesgo potencial para el feto (véase 5.3).

Madres lactantes

Se desconoce si rofecoxib se excreta por la leche humana. Rofecoxib se excreta en laleche de ratas lactantes. Las mujeres que usan rofecoxib no deben alimentar al pecho(véase 4.3 y 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes que presenten mareo, vértigo o somnolencia mientras toman rofecoxibdeben evitar la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de rofecoxib fue evaluada en estudios clínicos en aproximadamente11.600 individuos, incluyendo 1.000 pacientes tratados durante un año o más.

En estudios clínicos en artrosis y artritis reumatoide realizados en pacientes tratados con12,5 mg o 25 mg de rofecoxib durante un período de hasta 6 meses o en la experienciatras la comercialización, se comunicaron las reacciones adversas siguientes, con unaincidencia mayor que placebo:

[Muy frecuentes (>1/10) Frecuentes (>1/100, <1/10) Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)Raras (>1/10.000, <1/1.000) Muy raras (<1/10.000 incluyendo casos aislados)]

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:Frecuentes: descenso del hematócrito.Poco frecuentes: disminución de la hemoglobina, disminución de eritrocitos, disminuciónde leucocitos.Muy raras: anemia aplásica, pancitopenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmune:Muy raras: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, reaccionesanafiláticas/anafilactoides.

Trastornos del metabolismo y nutrición:Poco frecuentes: ganancia de peso.

Trastornos psiquiátricos:Poco frecuentes: depresión, disminución de la agudeza mental.Muy raras: ansiedad, confusión, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: mareos, cefalea.Poco frecuentes: insomnio, somnolencia, vértigo.Muy raras: empeoramiento de la epilepsia, parestesia, meningitis aséptica.

Trastornos oculares:Muy raras: visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto:Poco frecuentes: tinnitus.

Trastornos cardíacos:Raras: insuficiencia cardíaca congestiva.Muy raras: palpitaciones, infarto de miocardio, edema pulmonar.

Trastornos vasculares:Frecuentes: hipertensión.Muy raras: accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva, vasculitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Poco frecuentes: disnea.Muy raras: broncoespasmo.

Trastornos digestivos:Frecuentes: dolor abdominal, pirosis, molestias epigástricas, diarrea, náuseas, dispepsia.Poco frecuentes: distensión abdominal, estreñimiento, úlceras bucales, vómitos, síntomasde gas digestivo, reflujo ácido.Raras: úlceras pépticas, perforación gastrointestinal y sangrado (principalmente enpacientes ancianos), gastritis.Muy raras: empeoramiento de enfermedad intestinal inflamatoria, colitis, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:Frecuentes: aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa.Poco frecuentes: aumento de la fosfatasa alcalina.Muy raras: hepatotoxicidad incluyendo hepatitis con o sin ictericia, insuficienciahepática.(Véase 4.4).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:Frecuentes: prurito, erupción.Poco frecuentes: dermatitis atópica.Muy raras: alopecia, reacciones de fotosensibilidad, urticaria, reacciones adversascutáneo-mucosas y reacciones cutáneas graves incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:Poco frecuentes: calambres musculares.

Trastornos renales y urinarios:Poco frecuentes: aumento del BUN, aumento de la creatinina sérica, proteinuria.Muy raras: hiperpotasemia, insuficiencia renal, incluyendo fallo renal, generalmentereversible tras la retirada del tratamiento (véase 4.4), nefritis intersticial.

Aparato reproductor y trastornos mamarios:Muy raras: trastornos menstruales.

Trastornos generales y en el lugar de administración:Frecuentes: edema/retención de líquidos.Poco frecuentes: astenia/fatiga, dolor torácico.

En estudios clínicos, el perfil de reacciones adversas fue similar en pacientes tratados conrofecoxib durante 1 año o más.

Se ha comunicado síndrome nefrótico en asociación con el uso de otros AINEs y no sepuede excluir para rofecoxib.

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos, la administración de dosis únicas de rofecoxib de hasta 1.000 mg yde dosis múltiples de hasta 250 mg/día durante 14 días no produjo toxicidad significativa.

En caso de sobredosis es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej., retirarel medicamento no absorbido del tracto GI, utilizar la monitorización clínica e instaurarun tratamiento de apoyo si es necesario.

Rofecoxib no es dializable por hemodiálisis; se desconoce si puede serlo por diálisisperitoneal.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Productos antiinflamatorios y antirreumáticos, noesteroideos, coxibes.

Código ATC: M01 AH02

Rofecoxib es un inhibidor por vía oral, selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) dentrodel intervalo de dosis terapéuticas.

La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificadodos isoformas, la COX-1 y la COX-2. Se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma dela enzima que resulta inducida por los estímulos proinflamatorios y ha sido propuestacomo principal responsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, lainflamación y la fiebre. La COX-2 también interviene en la ovulación, la implantación yel cierre del conducto arterioso, la regulación de la función renal y en las funciones delsistema nervioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor y funcióncognoscitiva). También puede intervenir en la cicatrización de la úlcera.Se ha identificadola COX-2 en los tejidos que rodean las úlceras gástricas en el hombre pero no se haestablecido su relevancia en la cicatrización de las úlceras.

La inhibición estadísticamente significativa de la COX-1 no se ha documentado en sereshumanos con ninguna dosis de rofecoxib. Según los datos in vitro, la inhibición de laCOX-1 puede producirse durante la administración crónica de rofecoxib a >250 mg pordía.Los efectos antiinflamatorios de rofecoxib se demostraron en modelos estándar animales,utilizados para evaluar los AINEs.

A lo largo de estudios de farmacología clínica, en comparación con placebo, rofecoxibprodujo una inhibición de la COX-2 dosis-dependiente con dosis diarias de 12,5 mg y 25mg inhibiendo la COX-2 en ~70%, mientras que rofecoxib a dosis diarias de 375 mg yuna dosis única de 1.000 mg inhibió la COX-2 en ~95%. No hubo inhibición de la COX-1relacionada con la dosis en comparación con placebo. Rofecoxib no inhibió la síntesisgástrica de prostaglandinas y no tuvo efecto sobre la función plaquetaria.

Un gran estudio clínico (aproximadamente 8.000 pacientes) en pacientes con artritisreumatoide ha comparado la seguridad a largo plazo de 50 mg de rofecoxib una vez al día(dos veces la dosis máxima recomendada) y de 500 mg de naproxeno dos veces al día. Elíndice de acontecimientos adversos trombo-embólicos cardiovasculares graves fuesignificativamente menor en los pacientes que recibían naproxeno que en los pacientestratados con rofecoxib: 0,70 acontecimientos por 100 pacientes - años comparado con1,67 acontecimientos por 100 pacientes - años. La diferencia en la actividadantiplaquetaria entre algunos AINE que inhiben la COX-1 e inhibidores selectivos de laCOX-2 puede tener importancia clínica en los pacientes con riesgo de episodiostromboembólicos. (Véase 4.4). Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen laformación de prostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente la endotelial) sin afectaral tromboxano plaquetario. No se ha establecido la relevancia clínica de estasobservaciones.

Rofecoxib se estudió para el tratamiento sintomático de la artrosis. La valoración primariade eficacia se hizo solo en las articulaciones de rodilla y cadera; no obstante, la poblacióndel estudio incluyó un 33% de pacientes con artrosis concomitante de las articulacionesinter-falángicas, un 21% con artrosis del pulgar y un 35% con artrosis de columna.Después de una semana de tratamiento (tiempo de la primera determinación de eficacia),rofecoxib produjo una reducción significativa del dolor en pacientes con artrosis. No seevaluaron tiempos inferiores a una semana. Por tanto, debe tenerse en cuenta el Tmax derofecoxib (de dos a cuatro horas) cuando se desee un comienzo de acción inmediato.

Se estudió rofecoxib 25 mg una vez al día para el tratamiento sintomático de la AR. Enpacientes con AR, rofecoxib 25 mg una vez al día proporcionó mejoras significativas enlas medidas de la respuesta relacionadas con la enfermedad, incluyendo valoraciones deldolor y de la función. Los efectos beneficiosos se mantuvieron durante los periodos de 12semanas controlados con placebo. No se observó eficacia adicional significativa con ladosis de 50 mg una vez al día en comparación con la dosis de 25 mg una vez al día.

En un análisis combinado y predefinido de dos estudios de endoscopia de 24 semanas deduración en pacientes con artrosis, los porcentajes de pacientes en los que se detectaronúlceras gastroduodenales mediante endoscopia fueron similares en el grupo placebo y enlos tratados con rofecoxib 25 mg y 50 mg al día a las 12 semanas. En cada uno de estosestudios, la incidencia acumulada de úlceras gastroduodenales fue significativamentemenor a lo largo de 12 y 24 semanas en pacientes tratados con rofecoxib que en lostratados con ibuprofeno 2.400 mg al día. En un estudio endoscópico adicional de 12semanas en pacientes con artrosis, la incidencia acumulada de úlceras gastroduodenalesdetectadas mediante endoscopia fue significativamente mayor en los pacientes tratadoscon ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) más rofecoxib 25 mg al día que en lospacientes tratados con ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) solo, y similar a la delos pacientes tratados con ibuprofeno 2.400 mg al día solo. En pacientes de 65 años deedad y mayores, el grupo de rofecoxib y ácido acetil salicílico a dosis bajas mostró unaumento del doble en la frecuencia de úlceras endoscópicas comparado con pacientes másjóvenes. No se han estudiado pacientes en tratamiento con ácido acetil salicílico a dosisbajas más ibuprofeno.

En un estudio de endoscopia en pacientes con AR, de 12 semanas de duración, dobleciego, placebo y activo-controlado la incidencia acumulada de úlceras gastroduodenalesfue significativamente menor a lo largo de 12 semanas en pacientes tratados con rofecoxib50 mg una vez al día (dos veces la dosis máxima recomendada) que en los pacientestratados con naproxeno 500 mg dos veces al día.

En un análisis combinado y predefinido de ocho estudios clínicos, la incidenciaacumulada de PUH gastrointestinales altas confirmadas en pacientes tratados conrofecoxib fue significativamente menor que la incidencia combinada acumuladaobservada en pacientes tratados con AINEs utilizados como agentes de comparación(diclofenaco 50 mg tres veces al día, ibuprofeno 800 mg tres veces al día y nabumetona1.500 mg al día). Estos resultados se indujeron principalmente por la experiencia conibuprofeno 800 mg tres veces al día). A una dosis de 50 mg, la incidencia de PUHs fuenuméricamente superior en comparación con 25 mg, sin embargo, fue menor que el riesgocon datos combinados en AINEs utilizados en estos estudios. El número de retiradas porreacciones adversas gastrointestinales a lo largo de 12 meses fue menor con rofecoxib.Las incidencias de un grupo predefinido de acontecimientos adversos gastrointestinalesrelacionados con el fármaco fueron menores con rofecoxib a lo largo de 12 meses; esteefecto fue mayor durante los primeros 6 meses.

Se observó una reducción similar en la incidencia de PUHs en un estudio clínico extenso(aproximadamente 8000 pacientes) realizado en pacientes con artritis reumatoide. Lospacientes que requerían ácido acetil salicílico para la profilaxis cardiovascular seexcluyeron del estudio. El uso de rofecoxib 50 mg una vez al día (dos veces la dosismáxima recomendada) comparado con naproxeno 500 mg dos veces al día se asoció conreducciones significativas en los índices de acontecimientos gastrointestinales: PUHs(2,08 acontecimientos por 100 pacientes-años frente a 4,49 acontecimientos por 100pacientes-años), PUHs complicadas (0,59 por 100 pacientes-años frente a 1,37 por 100pacientes-años) y hemorragias gastrointestinales superiores o inferiores (1,15 por 100pacientes-años frente a 3,04 por 100 pacientes-años).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónAdministrado por vía oral, rofecoxib se absorbe bien a las dosis recomendadas de 12,5 mgy 25 mg. La biodisponibilidad oral media es aproximadamente del 93 %. Tras administrar25 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, la concentración plasmáticamáxima (media geométrica Cmax = 0,305 µg/ml) se observó aproximadamente entre las 2a 4 horas (Tmax) de la administración a adultos en ayunas. La media geométrica del áreabajo la curva (ABC24h) fue de 3,87 µg·h/ml. Los comprimidos de VIOXX y la suspensiónoral de VIOXX son bioequivalentes.

La ingestión concomitante de alimentos no afecta a la farmacocinética de rofecoxib.

Distribución

MINISTERIORofecoxib se encuentra unido a proteínas plasmáticas humanas en aproximadamente un85 % a concentraciones de 0,05 µg/ml a 25 µg/ml. El volumen de distribución (Vdss) es deunos 100 litros (aproximadamente 1,55 l/kg) en seres humanos.

Rofecoxib atraviesa la placenta en ratas y conejos, y la barrera hematoencefálica en ratas.

MetabolismoRofecoxib es intensamente metabolizado, de forma que el ~1% de una dosis se recuperaen orina como fármaco original. La principal vía metabólica es la reducción hepática, paraproducir cis- y trans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos), y no la oxidación por lasenzimas del citocromo P450 (CYP).

Se han identificado seis metabolitos en el hombre. Los principales fueron cis- ytrans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos), responsables de aproximadamente el 56 %de la radiactividad recuperada en orina, y el metabolito 5-hidroxi-glucurónido,responsable de otro 9 % adicional. Estos metabolitos principales no demostraron actividadmedible como inhibidores de la ciclooxigenasa, o fueron sólo débilmente activos comoinhibidores de la COX-2.

EliminaciónTras la administración por vía oral de una dosis radiomarcada de 125 mg de rofecoxib asujetos sanos, se recuperó el 72 % de la radiactividad en orina, y el 14 % en heces.

La eliminación de rofecoxib se produce casi exclusivamente por el metabolismo, seguidopor la eliminación renal. Las concentraciones de rofecoxib alcanzan el estado deequilibrio en un plazo de 4 días tras la administración de una dosis única diaria de 25 mg,con un cociente de acumulación del 1,7 aproximadamente, que corresponde a unasemivida de acumulación de 17 horas. Se calcula que el aclaramiento plasmático es deunos 120 ml/min para una dosis de 25 mg.

Características en los pacientesAncianos: la farmacocinética en los ancianos (65 años de edad o más) es similar a la depersonas jóvenes. La exposición sistémica es 30 % mayor en los ancianos que en losjóvenes (véase 4.2).

Sexo: la farmacocinética de rofecoxib es comparable en varones y mujeres.

Insuficiencia hepática: los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve(puntuación 5-6 en la clasificación de Child-Pugh) que recibieron una dosis única de 25mg de rofecoxib presentaron un ABC medio similar a la de sujetos sanos a los que seadministró la misma dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada(puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh) que recibieron tratamiento diariamentecon 12,5 mg durante diez días tuvieron un ABC medio en el estado de equilibrioaproximadamente un 55% mayor que los sujetos sanos que recibieron la misma dosis. Ladosis máxima diaria de rofecoxib para pacientes con insuficiencia hepática moderada(puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh o albúmina sérica 25-35 g/l) debe serde 12,5 mg. No hay datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con insuficienciahepática severa (puntuación > 9 en la clasificación de Child-Pugh o albúmina sérica <25g/l). (Véase 4.2 y 4.3).

Insuficiencia renal: la farmacocinética de una dosis única de 50 mg de rofecoxib enpacientes con enfermedad renal en fase terminal tratados con hemodiálisis no fuesignificativamente diferente de la correspondiente a sujetos sanos. La hemodiálisis nocontribuyó significativamente a la eliminación (aclaramiento con diálisis 40 ml/min).(Véase 4.3 y 4.4.

Pacientes pediátricos: no se ha estudiado la farmacocinética de rofecoxib en pacientespediátricos.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

En estudios preclínicos, se ha demostrado que rofecoxib no es genotóxico, mutagénico nicarcinogénico.

En un estudio de toxicidad crónica en ratas, rofecoxib causó úlceras intestinales a dosiscomparables y ligeramente superiores a la dosis terapéutica humana, basado en laexposición sistémica. A exposiciones varias veces superiores al nivel terapéutico humano,se indujo en la rata basofilia renal tubular, y a exposiciones más altas se indujo necrosisrenal papilar. A exposiciones altas se observaron también en el perro anormalidadesrenales y gastrointestinales.

Estudios de toxicidad sobre la reproducción mostraron que rofecoxib (a dosis > 2 veces ladosis diaria recomendada en seres humanos basado en la exposición sistémica) disminuyóla fertilidad y la supervivencia embrio/fetal en la rata. Se observó también unadisminución en el diámetro del conducto arterioso relacionado con el tratamiento, hechoque se conoce que está asociado a los AINEs. Estudios de toxicidad sobre la reproducciónrealizados en ratas y conejos han demostrado que no hay evidencia de anormalidades deldesarrollo a dosis de hasta 50 mg/kg/día (en ratas esto representa 29 veces la dosis diariarecomendada en seres humanos basado en la exposición sistémica). (Véase 4.3 y 4.6). Enconejos, sin embargo, no se determinó el perfil metabólico, por tanto es difícil realizar unaevaluación de la relevancia clínica del modelo de conejo.

Los datos de un estudio de amamantamiento cruzado evidenciaron toxicidad en las crías,probablemente como consecuencia de la exposición a la leche de los animales madrestratados. (Véase 4.6).


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Goma xantan, solución de sorbitol, citrato de sodio, ácido cítrico monohidrato, aroma defresa (Givaudan Roure) y agua purificada. Se le añaden los conservantes metilparabén desodio y propilparabén de sodio.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo se requieren precauciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frasco de vidrio ámbar con cierre a prueba de niños, que contiene 150 ml de suspensiónoral. Se proporciona en cada envase una cucharilla de medida de poliestireno de 5 ml.

Cada envase contiene 1 o 2 frascos.

No todos los tamaños de envase pueden estar comercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Agitar bien antes de usar.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Merck Sharp & Dohme de España, S. A.Josefa Valcárcel, 38. 28027 ­ MADRID.


8. NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

62.779

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION O DE LA RENOVACION DE LA

AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

4 de junio de 1999.

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Julio de 2004.

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