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VIPRES 10/20 mg comprimidos , 30 comprimidos

FERRER INTERNACIONAL, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

VIPRES 10/20 mg comprimidosEnalapril maleato/Nitrendipino 10/20 mg


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

10 mg de Enalapril maleato20 mg de NitrendipinoLista de excipientes, en 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.Los comprimidos son oblongos biconvexos de color amarillo y con un grabado "E/N" enuna de las caras.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasTratamiento de la hipertensión arterial esencial en aquellos pacientes en los que la presiónarterial no se controla adecuadamente con enalapril o nitrendipino solos.

4.2 Posología y forma de administraciónPuede recomendarse la titulación de dosis con los componentes individuales.Cuando sea clínicamente apropiado, puede considerarse el cambio directo de lamonoterapia a la combinación fija.

Adultos, incluyendo ancianos:La posología recomendada es de un comprimido al día.

Pacientes con insuficiencia hepática:VIPRES está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver 4.3). Enpacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, la monoterapia con enalapril onitrendipino no está contraindicada, pero no se dispone de información sobre laadministración de VIPRES en estos casos. Por lo tanto, VIPRES debe administrarse conprecaución si se indica a estos pacientes (ver 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal:VIPRES está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina inferior a 10 ml/min) o en pacientes que estén en tratamiento con hemodiálisis(ver 4.3 y 4.4).

Niños y adolescentes:No existen datos de administración de VIPRES en niños y adolescentes, por lo que serecomienda no administrar a este grupo de pacientes.

Los comprimidos se deben ingerir enteros, sin fraccionarlos o masticarlos, con una cantidadsuficiente de agua .

4.3 ContraindicacionesVIPRES no debe utilizarse en:· Pacientes con hipersensibilidad a enalapril, nitrendipino o a alguno de los excipientesde la especialidad.· Pacientes con antecedentes de angioedema relacionado con la administración deinhibidores de la enzima conversora de angiotensina o edema angioneuróticohereditario/idiopático.· Embarazo· Lactancia· Pacientes con condiciones hemodinámicas inestables , especialmente shockcardiovascular, insuficiencia cardíaca aguda, síndrome coronario agudo, fase aguda delictus.· Pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o unilateral en pacientesmonorrenos· Estenosis de la válvula aórtica o mitral hemodinámicamente relevante y cardiomiopatíahipertrófica.· Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 10ml/min) y en pacientes en diálisis.· Pacientes con insuficiencia hepática grave.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoAngioedema:En pacientes tratados con inhibidores de la ECA, puede producirse angioedema de lasextremidades, cara, labios, membranas mucosas, lengua, glotis o laringe, en especialdurante las primeras semanas de tratamiento. En casos aislados, puede presentarse unangioedema severo después de un tratamiento a largo plazo con un inhibidor de la ECA. Eltratamiento debe interrumpirse de inmediato.El angioedema de lengua, glotis o laringe puede ser fatal. Se debe instaurar un tratamientode urgencia, con hospitalizacion del paciente y observación por un mínimo de 12 a 24horas. No debe darse de alta al paciente hasta que hayan desaparecido los síntomas.

Neutropenia/agranulocitosis:Se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia enpacientes tratados con inhibidores de la ECA. En pacientes con la función renal normal ysin otros factores de complicación adicionales, raramente se ha observado neutropenia.Enalapril debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con enfermedad vascular delcolágeno, terapia inmunosupresora, tratamiento con alopurinol o procanaimida, o unacombinación de estos factores, especialmente cuando existe una insuficiencia renal. Si seutiliza VIPRES en tales pacientes, se aconseja supervisar el recuento de glóbulos blancos.Durante el tratamiento todos los pacientes deben ser informados para que notifiquencualquier signo de infección. VIPRES debe ser retirado si se detecta o sospecha neutropenia(número de neutrófilos inferior a 1000/mm3).

Insuficiencia renal:En pacientes con insuficiencia renal, se debe supervisar la función renal, particularmente enlas semanas iniciales del tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de laangiotensina (IECA). Se debe tener precaución en pacientes con el sistema renina-angiotensina activado.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina superior a 30ml/min; creatinina sérica 3 mg/ml), no es necesario ajustar la dosis, pero se recomiendasupervisar la función renal.En algunos pacientes, la aparición de hipotensión al iniciar el tratamiento con un inhibidorde la ECA puede deteriorar algo más la función renal. En esas circunstancias, se hanobservado casos de insuficiencia renal aguda, generalmente reversibles.No se dispone de información sobre la administración de VIPRES en pacientes con untransplante reciente de riñón.

Proteinuria:Los pacientes con una disfunción renal preexistente raramente pueden experimentarproteinuria. En pacientes con proteinuria clínicamente significativa (superior a 1g/día),VIPRES podrá administrarse únicamente después de haber sopesado de forma crítica losbeneficios frente al riesgo potencial, y realizando regularmente una supervisión de losparámetros clínicos y de laboratorio.

Insuficiencia hepática:En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no están contraindicados nienalapril ni nitrendipino. Puesto que no se dispone de experiencia en la administración deVIPRES en estos casos, deberá utilizarse con precaución si se indica a estos pacientes.VIPRES está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver 4.3).La eliminación de nitrendipino puede ralentizarse debido a la insuficiencia hepática,especialmente en ancianos, lo que puede causar una hipotensión no deseada.En casos aislados se ha descrito un síndrome que se inicia con una ictericia colestática queprogresa hasta necrosis hepática con resultado fatal. En caso de ictericia o acusado aumentode los enzimas hepáticos, es necesario interrumpir el tratamiento y realizar un seguimientode los enfermos.

Hipertensión renovascular/estenosis de las arterias renales (ver 4.3):En pacientes con hipertensión renovascular, estenosis arterial renal bilateral preexistente oestenosis arterial unilateral con un solo riñón funcionante, existe un riesgo aumentado dehipotensión grave y de insuficiencia renal cuando se administran inhibidores de la ECA. Sepuede producir pérdida de la función renal con sólo pequeños cambios en creatinina séricaincluso en pacientes con estenosis arterial renal unilateral.

Hipercaliemia:Los IECAs pueden producir aumentos del potasio sérico, especialmente en pacientes coninsuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca. Por ello, no se recomienda la administraciónde diuréticos ahorradores de potasio o de suplementos de potasio. En caso de que seanecesario el uso concomitante estas sustancias, se controlarán los niveles séricos de potasio.

Hipotensión:En ciertos casos, VIPRES puede producir hipotensión ortostática, riesgo que se incrementaen pacientes con activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, como casos dedepleción de volumen o de sal, debida al uso de diuréticos, dieta pobre en sal, hemodiálisis,diarrea o vómitos; disminución de la función del ventrículo izquierdo; hipertensiónrenovascular. La depleción de volumen o sal se debe corregir de antemano en estospacientes. En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada,puede aparecer hipotensión sintomática. La aparición de hipotensión en estos pacientes esmás probable si presentan grados mayores de insuficiencia cardíaca, reciben dosis altas dediuréticos de asa y tienen hiponatremia o deterioro de la función renal. Se debe controlarrigurosamente a estos pacientes al inicio del tratamiento. Estas consideraciones puedenaplicarse a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en los que

MINISTERIOuna disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio oun accidente cerebrovascular.

Si se produce hipotensión se debe poner al paciente en decúbito y, si es necesario, se ledebe administrar solución salina isotónica por vía intravenosa. Una respuesta hipotensivapasajera no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento con VIPRES,generalmente sin ninguna dificultad, una vez que se han restablecido el volumen circulantey la presión arterial.Obstrucción del tracto de salida ventricular:En pacientes con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo se deben emplearlos IECA con cuidado. Si la obstrucción es hemodinámicamente relevante, el maleato deenalapril esta contraindicado (ver 4.3).

Tos:Se ha informado sobre tos con el uso de IECA. Esta es una tos característica no productiva,persistente y que desaparece al suspender el tratamiento.

Hiperaldosteronismo primario:Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden, por lo general, a los agentesantihipertensivos, cuyo efecto se basa en la inhibición del sistema renina-angiotensina. Porello, no se recomienda la administración de maleato de enalapril.

Pacientes dializados:El uso concomitante de VIPRES y membranas de poli-(acrilonitrilo de sodio-2-metilalilsulfonato) de alto flujo como "AN 69" en pacientes en diálisis, puede producir reaccionesanafilácticas tales como hinchazón de la cara, enrojecimiento, hipotensión y disnea en losprimeros minutos de iniciar la diálisis. Por lo tanto, debe evitarse esta combinación.VIPRES está contraindicado en pacientes en diálisis (ver 4.3).

Reacciones anafilactoides durante aféresis de LDL/terapia de desensibilización:Los pacientes con aféresis de LDL (lipoproteínas de baja densidad) con dextrano sulfatopueden experimentar reacciones anafilactoides con peligro para la vida, cuando toman unIECA. Los pacientes que utilizan un IECA durante una inmunoterapia específica(desensibilización) contra veneno de insectos (p.ej. picadura de abejas o avispas) puedenexperimentar reacciones anafilactoides (p.ej. disminución de la presión sanguínea, disnea,vómitos y reacciones cutáneas alérgicas), alguna de las cuales puede poner en peligro lavida. Si es necesaria la aféresis de LDL o una inmunoterapia específica (desensibilización)contra veneno de insectos, el IECA deberá ser temporalmente reemplazado por otromedicamento para la hipertensión o la insuficiencia cardíaca.

Cirugía/anestesia:En pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentesque provocan hipotensión, enalapril bloquea la formación de angiotensina II inducida por laliberación compensadora de renina. En esos casos, si se produce hipotensión y se consideraque es debida a ese mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmático.

Fertilidad:En casos aislados de fertilización in vitro, se ha asociado a los calcioantagonistas como elnitrendipino con cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides quepueden llegar a producir una alteración de la función espermática. En hombres en los queexisten antecedentes de fracasos repetidos de paternidad mediante fertilización in vitro y en

MINISTERIOlos que no pueda encontrarse otra explicación, los calcioantagonistas deben serconsiderados como una razón posible.

Diferencias étnicas:Como otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, enalapril, componentede la asociación a dosis fija, es aparentemente menos efectivo en disminuir la presiónsanguínea en la población de raza negra que en las demás, posiblemente por una mayorprevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Advertencias sobre excipientes:Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia enLapp lactasa o síndrome de mala absorción de glucosa-galactosa, no deben tomar estemedicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónEl efecto antihipertensivo de VIPRES puede verse potenciado por otros fármacosantihipertensivos como diuréticos, betabloqueantes o agentes bloqueadoresalfaadrenérgicos como prazosina.

Además pueden producirse las siguientes interacciones debidas a uno u otro de loscomponentes de la asociación:

Enalapril maleato

Combinaciones que deben ser utilizadas con precaución

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasioLos IECAs disminuyen la pérdida de potasio producida por los diuréticos. Los diuréticosahorradores de potasio, los suplementos de potasio y otros medicamentos que puedenaumentar los niveles de potasio sérico (ej., heparina) pueden presentar efectos aditivos en laconcentración de potasio sérico, especialmente en pacientes con la función renal alterada.Si está indicado el uso concomitante debido a hipocaliemia demostrada, deben utilizarsecon precaución y con supervisión frecuente del potasio sérico (ver 4.4).

LitioNo se recomienda la combinación de enalapril con litio debido al riesgo de incrementoimportante en los niveles séricos de litio, con neurotoxicidad severa. Si se administran almismo tiempo sales de litio, se deben vigilar cuidadosamente las concentraciones séricas delitio.

Antiinflamatorios no esteroideosLos antiinflamatorios no esteroideos y los inhibores de la ECA ejercen un efecto aditivo enel aumento del potasio sérico, y pueden disminuir la función renal. Cuando se administra apacientes ancianos o deshidratados, esta combinación puede producir una insuficienciarenal aguda debido a una acción directa en la filtración glomerular. Además, el tratamientoconcomitante puede reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Antidiabéticos oralesLa administración de enalapril puede potenciar el efecto hipoglucemiante de estassustancias, por lo que debe intensificarse la supervisión de la glucemia.

MINISTERIOBaclofenoPuede incrementar la actividad antihipertensiva. Si fuera necesario, se supervisará lapresión sanguínea y se ajustará la dosis.

AntipsicóticosLa administración conjunta de estos fármacos puede producir hipotensión postural.

AntidepresivosLa administración conjunta con antidepresivos tricíclicos puede producir hipotensiónpostural.

Alopurinol, fármacos citostáticos, inmunosupresores, corticosteroides sistémicos,procainamidaPueden producir leucopenia.

Combinaciones a considerar

AmifostinaAumento del efecto antihipertensivo.

Nitrendipino

Cimetidina y ranitidinaCimetidina y, en menor medida ranitidina, pueden aumentar los niveles plasmáticos denitrendipino pero se desconoce la relevancia clínica de estos efectos.

DigoxinaEnalapril ha sido administrado junto a digoxina sin evidencia de interacciones adversasclínicamente significativas. La administración simultánea de nitrendipino y digoxina puedeproducir un incremento de los niveles plasmáticos de digoxina.Por lo tanto, los pacientes deben ser observados para detectar síntomas de sobredosis pordigoxina o bien, deben supervisarse los niveles plásmaticos de digoxina.

Relajantes muscularesLa administración de nitrendipino puede potenciar la duración y la intensidad del efecto delos relajantes musculares como pancuronio.

El zumo de pomelo inhibe el metabolismo oxidativo del nitrendipino. La ingestiónsimultánea de éste último con zumo de pomelo aumenta su concentración plasmática, loque puede incrementar el efecto hipotensor del preparado.

El nitrendipino es metabolizado por el sistema citocromo P450 3A4, localizado en lamucosa intestinal y en el hígado. Los fármacos inductores de este sistema enzimático talescomo anticonvulsivantes (ej., fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) y rifampicina, puedenconllevar una reducción importante de la biodisponibilidad de nitrendipino. Por otro lado,los fármacos inhibidores de este sistema enzimático (imidazoles antifúngicos comoitraconazol y otros) pueden producir un aumento de las concentraciones plasmáticas denitrendipino.

BetabloqueantesNitrendipino y los fármacos betabloqueantes presentan efectos sinérgicos. Este hecho es deespecial relevancia en pacientes cuyas reacciones vasculares simpáticas no puedencompensarse en caso de un tratamiento adicional con betabloqueantes, por lo que serecomienda precaución.

4.6 Embarazo y lactanciaEmbarazoVIPRES está contraindicado durante el embarazo.Los IECAs pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administran amujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre. El empleo de inhibidores de laECA durante este período se ha asociado con daño fetal y neonatal, incluyendo hipotensión,anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible, hipoplasia craneal en el feto y muerte.Se ha producido oligohidramnios materno, que presumiblemente representa disminución dela función renal en el feto, y puede producir contracturas en las extremidades,deformaciones cráneo-faciales y desarrollo pulmonar hipoplásico. Se han dado casos deprematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso,aunque no ha sido demostrada su relación con la exposición a IECAs.Se desconoce si la exposición limitada únicamente al primer trimestre de embarazo puedeafectar de forma negativa al feto. Si se administra enalapril únicamente en el primertrimestre de embarazo, la paciente también deberá ser informada. No obstante, en caso deque la paciente se quede embarazada, se debe suspender el tratamiento con VIPRES loantes posible.Estudios realizados con nitrendipino en animales no han revelado indicios de efectosteratogénicos. Sin embargo, no existen estudios bien controlados en humanos y otrasdihidropiridinas han presentado efectos terátogenicos en estudios de toxicidad preclínica.LactanciaVIPRES está contraindicado durante la lactancia. Enalapril, enalaprilato y nitrendipino sonexcretados en la leche materna y su efecto sobre el lactante no ha sido determinado.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinariaLa administración de VIPRES puede producir algunas reacciones adversas que disminuyanel estado de alerta, dificultando la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Esto esparticularmente importante al inicio del tratamiento, cuando se cambia el tratamiento y/ocon el consumo de alcohol. Por ello, se recomienda precaución hasta que la respuesta almedicamento sea satisfactoria.

4.8 Reacciones adversasLas reacciones adversas observadas tras la administración de VIPRES son similares a lasdescritas para cada uno de los componentes por separado.Las más frecuentes (1-10%) son: enrojecimiento facial, edema, cefalea y tos.Reacciones adversas poco frecuentes (0,1-1%) son: mareo, taquicardia, erupcióneritematosa, nausea, dispepsia e hipotensión. Muy escasas (<0,01%) son: en ensayosclínicos se han detectado casos aislados de astenia, hipotermia, palpitación, isquemiaperiférica, hematuria, faringitis, traqueitis, disnea, distensión abdominal, aumento deenzimas hepáticos, hipocaliemia, somnolencia, parestesias, temblor y calambres que se hanconsiderado como posiblemente relacionados con la administración de VIPRES.

Las siguientes reacciones adversas se han asociado con el uso de uno u otro fármaco enmonoterapia:

Enalapril maleato

Sistema cardiovascular:

MINISTERIOOcasionalmente: hipotensión y/o ortostasis con síntomas tales como mareos, debilidad,alteraciones visuales y raramente síncope, especialmente al inicio de la terapia y enpacientes con deficiencia de sales y/o fluidos, insuficiencia cardíaca, hipertensión severa orenal grave, e incluso también tras un aumento de la dosis de enalapril maleato y/odiuréticos.Casos aislados: en conexión con una marcada disminución de la presión sanguínea:taquicardia, palpitaciones, arritmias cardíacas, bradicardia sinusal, fibrilación auricular,dolor torácico, angina de pecho, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio,accidente cerebro vascular, parada cardíaca. Embolia e infarto pulmonar, edema pulmonar.Riñón:Ocasionalmente: aparición de alteraciones o deterioro de la función renal, en casos aislados,progresión hasta insuficiencia renal aguda.Raramente: oliguria, proteinuria, en algunos casos con un deterioro simultáneo de lafunción renal, dolor en el costado.Tracto respiratorio:Ocasionalmente: Tos seca, dolor de garganta, ronquera, bronquitis.Raramente: disnea, sinusitis, rinitisCasos aislados: broncoespasmo/asma, infiltrados pulmonares, estomatitis, glositis,sequedad de boca, neumonía, edema angioneurótico en laringe, faringe y/o lengua,causando una obstrucción de las vías aéreas fatal en casos individuales, con mayorincidencia en la población de raza negra.

Tracto gastrointestinal/hígado:Ocasionalmente: náuseas, dolor en la parte superior del abdomen, problemas digestivosRaramente: vómitos, diarrea, constipación, pérdida de apetito.Casos aislados: trastornos de la función hepática, hepatitis, insuficiencia hepática,pancreatitis, íleo, estomatitis, glositis, síndrome que se inicia con ictericia colestática yprogresa hasta necrosis hepática con resultado fatal en algunos casos.Endocrinos:Casos aislados: ginecomastiaPiel, vasos:Ocasionalmente: reacciones alérgicas de la piel tales como exantema.Raramente: urticaria, prurito, edema angioneurótico de labios, cara y/o extremidades.Casos aislados: reacciones cutáneas graves tales como pénfigo, eritema multiforme,dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica;alteraciones como psoriasis, fotosensibilidad, enrojecimiento, diaforesis, alopecia,onicólisis y empeoramiento de la enfermedad de Raynaud. Las reacciones cutáneas puedenestar acompañadas de fiebre, mialgia/miositis, artralgia/artritis, vasculitis, serositis,eosinofilia, leucocitosis, niveles aumentados de ESR y/o aumento del título de ANA. Si sesospecha de una reacción cutánea grave, debe interrumpirse el tratamiento.Sistema nervioso:Ocasionalmente: dolor de cabeza, fatigaRaramente: vértigo, depresión, trastornos del sueño, impotencia, neuropatía periferica conparestesia, trastorno del equilibrio, calambres musculares, nerviosismo, confusión.Organos de los sentidos:Raramente: tinnitus, visión borrosa, alteraciones en la percepción del gusto o pérdidatemporal del gusto, anosmia, sequedad de ojos, lagrimeo.Parámetros de laboratorio:Ocasionalmente: Reducción de la hemoglobina, hematocrito y recuento de plaquetas oleucocitos.Raramente: especialmente en pacientes con disfunción renal, enfermedad del colágeno o enaquellos que reciben alopurinol, procanaimida o inmunosupresores, anemia, trombopenia,neutropenia, eosinofilia (en casos aislados agranulocitosis o pancitopenia); especialmenteen pacientes con disfunción renal, insuficiencia cardíaca grave e hipertensión renovascular,aumento de las concentraciones séricas de urea, creatinina y potasio, disminución de laconcentración sérica de sodio, hipercaliemia (en pacientes diabéticos), aumento de laexcreción de albúmina en orina.Casos aislados: hemólisis/anemia hemolítica (también en conexión con el déficit de la G-6-PDH), aumento de las concentraciones de bilirrubina y enzimas hepáticos.

Nitrendipino

Generales:Ocasionalmente: astenia, síntomas gripales.Cardiovasculares:Ocasionalmente: arritmia, taquicardia, palpitación, edema periférico, enrojecimiento facial,vasodilatación.Raramente: hipotensión, angina de pecho, dolor torácicoDigestivos:Ocasionalemente: náuseas, diarreaRaramente: dolor abdominal, constipación, dispepsia, vómitos. Casos aislados: hiperplasiagingival.Endocrinos:Casos aislados: ginecomastia.

Hematológicos:Casos aislados: leucopenia, agranulocitosis.Musculoesqueléticos:Raramente: mialgia.Sistema nervioso central:Ocasionalmente: cefaleaRaramente: nerviosismo, parestesia, temblores, vértigo.Respiratorios:Raramente: disnea.Cutáneos:Raramente: prurito, erupción, urticaria.Órganos de los sentidos:Raramente: alteración de la visión.Uro-genitales:Casos aislados: aumento de la frecuencia urinaria, poliuria.Parámetros de laboratorio:Casos aislados: aumento de los valores de enzimas hepáticos

4.9 SobredosisHasta el momento, no se han descrito casos de sobredosis con esta asociación.La manifestación más probable de sobredosis con VIPRES sería hipotensión.TratamientoDetoxificación primaria con lavado gástrico, administración de adsorbentes y/o sulfatosódico (si es posible durante los primeros 30 minutos). Monitorización de las funcionesvitales. En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en posición de shock einicialmente debe realizarse la reposición de sales y fluidos. Si no hay respuesta, debenadministrarse catecolaminas por vía intravenosa. Puede considerarse el tratamiento conangiotensina II.La bradicardia debe tratarse con la administración de atropina. Puede considerarse el uso deun marcapasos.Las concentraciones de electrolitos y de creatinina sérica deben ser supervisadasconstantemente.Enalapril es dializable a una velocidad de 62 ml/min, pero debe evitarse el uso demembranas de poliacrilonitrilo de alto flujo (ver 4.4).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapeutico: Inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (ECA)y bloqueantes de los canales de calcio.Código ATC: C09B BLos dos principios activos de VIPRES poseen acciones antihipertensivas complementarias.La ECA es una peptidildipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en lasustancia presora angiotensina II. Una vez absorbido, enalapril es transformado porhidrólisis en enalaprilato, substancia que inhibe a la ECA. Esta inhibición da por resultadouna disminución de la angiotensina II en el plasma, lo cual ocasiona un aumento de laactividad de la renina plasmática (al suprimir el mecanismo de retroacción negativa para laliberación de renina) y una disminución de la secreción de aldosterona.Aunque se cree que el mecanismo por el que enalapril disminuye la presión arterial esprincipalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que tiene unpapel fundamental en la regulación de la presión arterial, enalapril tiene acciónantihipertensiva aún en los casos de hipertensión con renina baja.La administración de enalapril por tiempo prolongado a pacientes con hipertensión esenciale insuficiencia renal puede ir acompañada de una mejoría de la función renal manifestadapor un aumento de la tasa de filtración glomerular.

El nitrendipino es un calcioantagonista del grupo de las dihidropiridinas1-4 que actúa comoagente antihipertensivo. El mecanismo de acción del nitrendipino reside en la inhibición delflujo de iones de calcio al tejido muscular liso vascular. Esto conlleva los efectosfarmacológicos siguientes: protección contra un flujo aumentado de calcio en el tejido,inhibición de la contracción muscular vascular dependiente del calcio miogénico, reducciónde la resistencia periférica vascular, disminución de la presión arterial patológicamente alta,efecto natriurético suave, particularmente al inicio del tratamiento.

En los ensayos clínicos en fase III llevados a cabo con VIPRES en pacientes hipertensosque no respondían a monoterapia con 10 mg de enalapril o con 20 mg de nitrendipino, seobservó una mayor eficacia de VIPRES tanto en la reducción de la presión arterialdiastólica como sistólica, así como en la tasa de respuesta al tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticasEnalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y alcanza concentracionesséricas máximas en el término de una hora. La cantidad absorbida representa el 60% de ladosis administrada y no se ve influenciada por la ingestión de alimentos.La unión a proteínas plasmáticas es del 50-60%.Tras su absorción, enalapril se convierte rápida y extensamente por hidrólisis enenalaprilato, que es un potente inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina. Elenalaprilato alcanza concentraciones máximas en el suero tres a cuatro horas después de laadministración de una dosis de enalapril por vía oral. El enalaprilato es excretadoprincipalmente por vía renal. Los componentes principales en la orina son enalaprilato, querepresenta aproximadamente un 40% de la dosis administrada, y enalapril intacto. Excepto

MINISTERIOpor su conversión en enalaprilato no hay indicios de ninguna otra transformaciónmetabólica significativa de enalapril.La curva de concentración sérica de enalaprilato muestra una fase terminal prolongada,asociada al parecer con su unión con la ECA. En sujetos con función renal normal, lasconcentraciones séricas de enalaprilato alcanzaron su estado de equilibrio estacionario alcuarto día de administración de enalapril. La semivida efectiva para la acumulación deenalaprilato tras la administración de dosis repetidas de enalapril por vía oral es de 11horas. El porcentaje de absorción y de hidrólisis de enalapril es similar con todas las dosisterapéuticas recomendadas.

El nitrendipino se absorbe con rapidez y casi completamente (88%). Las concentracionesplasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 3 horas después de la administración.La biodisponibilidad es del 20-30% debido a un considerable efecto de primer paso. Elnitrendipino se une a las proteínas plasmáticas (albúmina) entre el 96-98%, por lo tanto noes dializable. El volumen de distribución en estado de equilibrio estacionario esaproximadamente 5-9 l/kg, así que la hemoperfusión o la plasmaféresis no son eficaces.El nitrendipino se metaboliza casi completamente en el hígado, principalmente porprocesos oxidativos. Los metabolitos son inactivos. Menos del 0,1% de la dosis oral seexcreta como nitrendipino inalterado en la orina. El nitrendipino se excreta principalmentepor vía renal en forma de metabolitos (alrededor del 77% de la dosis oral), y el resto por lavía biliar con las heces.La semivida de eliminación de nitrendipino comprimidos es entre 8 y 12 h. No se haobservado acumulación del principio activo o de sus metabolitos. En pacientes conenfermedad hepática crónica, puesto que el nitrendipino se elimina principalmente por víametabólica, se observaron niveles plasmáticos elevados. Sin embargo, no es necesarioajustar la dosis en pacientes con función renal alterada.Los resultados de los estudios de interacción en voluntarios sanos, cuando se administraronconjuntamente enalapril y nitrendipino, no mostraron interacción para nitrendipino.La biodisponibilidad de enalaprilato fue ligeramente superior tras la administración de lacombinación pero este hecho no parece tener relevancia clínica. En comparación con lacombinación libre, la biodisponibilidad de nitrendipino aumenta cuando es administradocomo combinación fija.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadNo se han realizado estudios de la farmacología de seguridad, reprotoxicidad,genotoxicidad y carcinogénesis con la asociación del enalapril y nitrendipino (1:2).En los estudios de toxicidad a dosis única y a dosis repetidas (26 semanas) llevados a caboen rata y perro con el enalapril y nitrendipino (1:1) a dosis tolerables, no se observarondiferencias en la aparición de efectos tóxicos con la administración de ambos principiosactivos en asociación, respecto a los efectos tóxicos descritos tras la administración de cadauno de los componentes por separado.Enalapril y nitrendipino son principios activos conocidos, con un uso bien establecido enterapéutica, los cuales no presentan evidencia de potencial mutágenico y carcinogénico, porlo que no es de esperar que esta asociación presente un riesgo potencial añadido.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientesHidrogenocarbonato de sodio.Lactosa monohidrato.Celulosa microcristalina.Almidón de maíz.Povidona.Laurilsulfato de sodio.Estearato de magnesio.

6.2 IncompatibilidadesNo procede.

6.3 Período de validez2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipientePlacas de blister formadas por una lámina de complejo de poliamida-PVC-aluminio y unalámina de aluminio o tiras constituidas por dos láminas de aluminio.Cada envase contiene 30 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulaciónNinguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

FERRER INTERNACIONAL, S.A.Gran Via Carlos III, 94Barcelona


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.557

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNFebrero 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Mayo 2004

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