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VIRACEPT 250MG 270 COMPRIMIDOS

ROCHE REGISTRATION LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VIRACEPT 50 mg/g polvo oral.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

El frasco contiene 144 g de polvo oral. Cada gramo de polvo oral contiene mesilato de nelfinavirequivalente a 50 mg de nelfinavir.

Excipientes:- Contiene palmitato de sacarosa: 10,0 mg por gramo de polvo oral. Los 10,0 mg de palmitato desacarosa, que es un éster, tras su hidrólisis completa equivalen teóricamente a un máximo de5,9 mg de sacarosa.- Contiene aspartamo (E951): 20,0 mg de aspartamo por gramo de polvo oral.- Contiene potasio: 50,0 mg de fosfato potásico dibásico equivalentes a 22,5 mg de potasio porgramo de polvo oral.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo oral.Polvo amorfo de color blanco a hueso.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

VIRACEPT está indicado para la terapia antirretroviral combinada de pacientes adultos, adolescentesy niños de 3 años o mayores, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

En pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa (IPs), la elección de nelfinavir deberábasarse en estudios de resistencia viral individualizados y en su historia de tratamiento.

Ver sección 5.1.

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Viracept debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la infección porVIH.

VIRACEPT siempre debe ingerirse con comida (ver sección 5.2).

Pacientes mayores de 13 años: Se recomienda VIRACEPT 250 mg comprimidos para adultos y niñosmayores (ver la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de VIRACEPT 250 mgcomprimidos). La posología recomendada de VIRACEPT 50 mg/g polvo oral es de 1250 mg dosveces al día (BID) o 750 mg tres veces al día (TID), para pacientes que no pueden tomarcomprimidos. Todos los pacientes mayores de 13 años deben tomar bien 5 cucharadas rasas de lacuchara azul de 5 gramos dos veces al día, o bien 3 cucharadas rasas de la cuchara azul de 5 gramostres veces al día. La eficacia del régimen BID (dos veces al día) se ha evaluado frente al régimen TID(tres veces al día), principalmente en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con IPs (versección 5.1).

2Pacientes de 3 a 13 años de edad: La posología de inicio recomendada para niños es 50-55 mg/kg depeso corporal por cada toma BID o de 25 ­ 30 mg/kg en régimen TID. En niños capaces de ingerircomprimidos puede administrarse VIRACEPT comprimidos en vez de polvo oral (ver la FichaTécnica o Resumen de las Características del Producto de VIRACEPT comprimidos).

En la siguiente tabla se indica la dosis de VIRACEPT polvo oral recomendada para su administracióna niños de 3 a 13 años de edad, dos veces al día (BID), empleando una combinación de lascucharas blanca de 1 gramo y azul de 5 gramos. El médico debe advertir al paciente que utilice lasegunda cuchara para retirar el polvo sobrante y, de este modo, enrasar la cuchara.

Dosis administrada a niños de 3 a 13 años, dos veces al día

Peso corporal del Cuchara azul Cuchara blanca Gramos totalespaciente de Polvo por7,5 a 8,5 kg 1 más 3 8g8,5 a 10,5 kg 2 - 10 g10,5 a 12 kg 2 más 2 12 g12 a 14 kg 2 más 4 14 g14 a 16 kg 3 más 1 16 g16 a 18 kg 3 más 3 18 g18 a 22 kg 4 más 1 21 gmás de 22 kg 5 - 25 g

En la siguiente tabla se indica la dosis de VIRACEPT polvo oral recomendada para su administracióna niños de 3 a 13 años de edad, tres veces al día, empleando una combinación de las cucharasblanca de 1 gramo y azul de 5 gramos. El médico debe advertir al paciente que utilice la segundacuchara para retirar el polvo sobrante y, de este modo, enrasar la cuchara.

Dosis administrada a niños de 3 a 13 años tres veces al día

Peso corporal del Cuchara azul Cuchara blanca Gramos totalespaciente de Polvo por7,5 a 8,5 kg - más 4 4g8,5 a 10,5 kg 1 - 5g10,5 a 12 kg 1 más 1 6g12 a 14 kg 1 más 2 7g14 a 16 kg 1 más 3 8g16 a 18 kg 1 más 4 9g18 a 23 kg 2 más - 10 gmás de 23 kg 3 - 15 g

El polvo oral puede mezclarse con agua, leche, leche artificial, soja enriquecida, leche de soja,suplementos dietéticos o pudín. Se recomienda que una vez mezclado VIRACEPT 50 mg/g polvo oralcon estos medios, se use antes de 6 horas. Los medios no recomendados para la administración, debidoal sabor, son alimentos o zumos ácidos (p.ej. zumo de naranja, zumo de manzana o compota demanzana). No agregar agua a los frascos de VIRACEPT 50 mg/g polvo oral.

Insuficiencia renal y hepática: no se dispone de datos específicos en pacientes con insuficiencia renal,por lo cual no se pueden hacer recomendaciones posológicas específicas. Nelfinavir se metaboliza yelimina principalmente a través del hígado. No se dispone de datos suficientes en pacientes coninsuficiencia hepática, por lo que no se pueden hacer recomendaciones posológicas (ver sección 5.2).

3Se debe tener precaución cuando se administre VIRACEPT a pacientes con insuficiencia hepática orenal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Administración concomitante con medicamentos con índice terapéutico estrecho y que son substratosdel CYP3A4 [p.ej. terfenadina, astemizol, cisaprida, amiodarona, quinidina, pimozida, triazolam,midazolam administrado por vía oral (ver sección 4.5 para precauciones para la administración demidazolam por vía parenteral), derivados del cornezuelo; ver sección 4.5].

Administración concomitante con rifampicina (ver sección 4.5).

Las preparaciones a base de plantas que contengan hierba de San Juan o hipérico (Hypericumperforatum) no deben tomarse durante el tratamiento con nelfinavir, debido al riesgo de disminuciónde las concentraciones plasmáticas y de reducción de los efectos clínicos de nelfinavir (ver sección4.5).

No se debe co-administrar VIRACEPT con omeprazol debido a una reducción en la exposición anelfinavir y su metabolito activo M8. Esto puede llevar a una pérdida de respuesta virológica y a unaposible resistencia a VIRACEPT (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones de empleo

Se debe comunicar a los pacientes que VIRACEPT no cura la infección por VIH, por lo que puedencontinuar contrayendo infecciones y otras enfermedades asociadas al síndrome causado por el VIH, yque VIRACEPT no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del VIH a través del contactosexual o por contaminación de la sangre.

Síndrome de reconstitución inmune: cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o unempeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplosrelevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntomainflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Hepatopatía: no se ha establecido la seguridad y la eficacia de nelfinavir en pacientes con trastornoshepáticos subyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapiaantirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de sufrir acontecimientos adversos hepáticos graves ypotencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultetambién la Ficha Técnica o Resumen de Características del Producto correspondiente a estosmedicamentos.Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan unamayor incidencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado ydeben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía enestos pacientes, debe considerarse la interrupción temporal o definitiva del tratamiento. No se haestudiado el uso de nelfinavir en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En ausencia de talesestudios, se debe tener precaución, ya que pueden aumentar los niveles de nelfinavir y/o los enzimashepáticos.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo dealcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes

4que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articulares, rigidez articular o dificultadpara moverse.

Insuficiencia renal: debido a que nelfinavir se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, no esprobable que se elimine de forma significativa mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. Por lo tanto,no se requieren precauciones especiales o ajustes de dosis en estos pacientes.

Combinación con otros medicamentos: se recomienda precaución siempre que se co-administreVIRACEPT con medicamentos que son inductores o inhibidores y/o sustratos del CYP3A4; talescombinaciones pueden requerir un ajuste de dosis (ver también las secciones 4.3, 4.5 y 4.8)Los inhibidores de la HMG (hidroximetilglutaril)-CoA reductasa simvastatina y lovastatina semetabolizan principalmente a través del isoenzima CYP3A4, por tanto no está recomendado el usoconcomitante de VIRACEPT con simvastatina o lovastatina debido al aumento del riesgo de miopatíaincluyendo rabdomiólisis. Se debe tener precaución si se utiliza VIRACEPT con atorvastatina, que semetaboliza en menor grado por el CYP3A4. En esta situación se debe valorar una reducción de ladosis de atorvastatina. Si estuviera indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa,se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5).Se deben tomar precauciones especiales cuando se prescriba sildenafilo en pacientes que esténtomando IPs, incluyendo nelfinavir. Cabe esperar que la co-administración de IPs con sildenafiloproduzca un incremento significativo de la concentración de sildenafilo y que pueda resultar en unaumento de las reacciones adversas asociadas a sildenafilo, tales como hipotensión, cambios visuales ypriapismo.Los inductores potentes del CYP3A (p. ej. fenobarbital y carbamazepina) pueden reducir lasconcentraciones de nelfinavir en plasma. El médico debe considerar otras alternativas posibles cuandoel paciente esté tomando VIRACEPT (ver secciones 4.3 y 4.5).

La absorción de nelfinavir puede reducirse en situaciones en las que el pH gástrico esté aumentado,independientemente de la causa. La administración de nelfinavir con omeprazol puede llevar a unapérdida de respuesta virológica y por lo tanto está contraindicado su uso concomitante (ver sección 4.3y 4.5). Se recomienda precaución cuando nelfinavir se co-administra con otros inhibidores de labomba de protones (ver sección 4.5).

VIRACEPT puede producir un descenso del área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo(AUC) de la fenitoína; por consiguiente, se deben monitorizar las concentraciones de fenitoínamientras se esté usando en combinación con VIRACEPT (ver sección 4.5).El AUC de la metadona puede disminuir cuando se co-administra con VIRACEPT; por lo que puedeser necesario realizar un ajuste al alza de la posología de la metadona, durante el uso concomitante conVIRACEPT (ver sección 4.5).

Anticonceptivos orales: la administración simultánea de anticonceptivos orales combinados quecontengan noretindrona y 17 -etinilestradiol con VIRACEPT produjo un descenso en el AUC de losmedicamentos anticonceptivos; por lo que se debe considerar el empleo de medidas anticonceptivasalternativas (ver sección 4.5).

Diabetes mellitus e hiperglucemia: se han notificado nuevos casos de diabetes mellitus, hiperglucemiao exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían IPs. En algunos de estos casosla hiperglucemia fue grave y en algunos casos asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentabansituaciones clínicas que podían inducir a confusión, que necesitaron tratamiento con fármacos que sehan asociado al desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Pacientes con hemofilia: se han dado casos de aumentos de hemorragia que incluyen hemartrosis yhematomas de piel espontáneos, en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con IPs. En algunospacientes se administraron dosis suplementarias de factor VIII. En más de la mitad de los casosnotificados, se continuó el tratamiento con IPs o se reinstauró en caso de que se hubiera suspendido.Se ha propuesto una relación de causalidad, aunque se desconoce el mecanismo de acción. Por tanto,los pacientes hemofílicos deben ser informados acerca de la posibilidad de aumento de hemorragias.

Lipodistrofia: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasacorporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen lasconsecuencias de estos cambios a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Sehan propuesto como hipótesis una posible conexión entre la lipomatosis visceral y el tratamiento conIPs y entre la lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos denucleósidos (NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo,tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una largaduración del tratamiento antirretroviral, y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínicodebe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener encuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornoslipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver sección 4.8).

Excipientes: VIRACEPT polvo oral contiene aspartamo (E951) como agente edulcorante. Elaspartamo es una fuente de fenilalanina y, por tanto, puede no ser adecuado para personas confenilcetonuria.VIRACEPT polvo oral contiene potasio.VIRACEPT polvo oral contiene también sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a lafructosa, problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, nodeben tomar este medicamento.Para más información sobre excipientes, ver secciones 2 y 6.1.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En la Tabla 1 y la Tabla 2 se incluyen las interacciones de nelfinavir con los compuestosseleccionados, la Tabla 1 recoge los datos relativos al impacto en la farmacocinética del compuestoco-administrado y la Tabla 2 recoge los relativos al impacto de otros medicamentos sobre lafarmacocinética de nelfinavir.

Nelfinavir se metaboliza principalmente a través de los isoenzimas CYP3A y CYP2C19 del citocromoP450 (ver sección 5.2). La administración concomitante con los siguientes medicamentos que sonsustrato del CYP3A4 y tienen un índice terapéutico estrecho está contraindicada (ver sección 4.3 ysiguiente):terfenadina, astemizol, cisaprida, amiodarona, quinidina, derivados del cornezuelo, pimozida,midazolam oral y triazolam.

Se debe tener precaución cuando se co-administren medicamentos que inducen el CYP3A omedicamentos potencialmente tóxicos que son metabolizados por el CYP3A (ver la sección 4.3 ysiguiente). En base a los datos in vitro, es improbable que nelfinavir inhiba otras isoformas delcitocromo P450 a concentraciones dentro del rango terapéutico.

Otros antirretrovirales:

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleósidos (NRTIs):

No se han observado interacciones clínicamente significativas entre nelfinavir y los análogos denucleósidos (específicamente zidovudina más lamivudina, estavudina y estavudina más didanosina).Actualmente, no hay evidencia de una eficacia inadecuada de la zidovudina en el SNC que pudieraestar asociada con una ligera reducción de los niveles plasmáticos de zidovudina cuando se co-administra con nelfinavir. Como se recomienda que la didanosina se administre con el estómago vacío,VIRACEPT debe administrarse (con alimentos) una hora después o más de 2 horas antes deadministrarse la didanosina.

Otros Inhibidores de la Proteasa (IPs):

Ritonavir: No se observaron diferencias significativas entre las dosis bajas de ritonavir (100 ó 200 mgBID) en cuanto a sus efectos sobre las AUCs de nelfinavir y del metabolito M8. No se ha establecidola relevancia clínica de estos hallazgos. Ver Tablas 1 y 2 para más información.

6Indinavir: No se ha establecido la seguridad de esta combinación. Ver Tablas 1 y 2 para másinformación.

Saquinavir cápsulas de gelatina blanda: Ver Tablas 1 y 2 para más información.

Amprenavir: Cuando nelfinavir se administra en combinación con amprenavir no es necesario realizarajustes en la dosis de ninguno de estos fármacos. Ver Tablas 1 y 2 para más información.

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de Nucleósidos (NNRTIs):

Efavirenz: No es necesario realizar un ajuste de dosis cuando efavirenz se administra con VIRACEPT.Ver Tablas 1 y 2 para más información.

Delavirdina: No se ha establecido la seguridad de esta combinación, por lo que no se recomienda suuso. Ver Tablas 1 y 2 para más información.

Nevirapina: No es necesario realizar un ajuste de dosis cuando nevirapina se administra conVIRACEPT. Ver Tablas 1 y 2 para más información.

Inductores de enzimas metabólicos: la rifampicina reduce los valores del AUC plasmático denelfinavir en un 82 %, por lo que su uso concomitante con nelfinavir está contraindicado (versección 4.3). Otros inductores potentes del CYP3A (p. ej., fenobarbital, carbamazepina) tambiénpueden reducir las concentraciones plasmáticas de nelfinavir. Si el tratamiento con tales medicamentosestá justificado, el médico debe considerar el uso de alternativas cuando el paciente esté tomandoVIRACEPT.

Rifabutina: Cuando se co-administran nelfinavir 750 mg TID o 1250 mg BID y rifabutina, esnecesario reducir la posología de esta última a 150 mg una vez al día. Ver Tablas 1 y 2 para másinformación.

Fenitoína: La co-administración de 1250 mg de nelfinavir BID con 300 mg de fenitoína una vez al díano cambió la concentración de nelfinavir. Sin embargo, los valores del AUC de fenitoína y fenitoínalibre se redujeron en un 29 % y 28 %, respectivamente, al administrarla junto con nelfinavir. No serecomienda un ajuste de la dosis de nelfinavir. Se deben monitorizar las concentraciones de fenitoínadurante su co-administración con nelfinavir.

Hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum): los niveles plasmáticos de nelfinavir puedenreducirse por el uso concomitante de preparaciones a base de plantas que contengan hierba de SanJuan o hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a que el hipérico produce la inducción deenzimas metabolizadores de fármacos y/o de proteínas transportadoras. Las preparaciones a base deplantas que contengan hipérico no se deben usar concomitantemente con VIRACEPT. Si un pacienteestá tomando hipérico, se debe interrumpir la utilización de hipérico, comprobar los niveles virales y sies posible los niveles de nelfinavir. Los niveles de nelfinavir pueden aumentar al interrumpir laadministración del hipérico, y la dosis de VIRACEPT puede necesitar ajustes. El efecto inductor delhipérico puede permanecer durante al menos 2 semanas después de cesar su administración (versección 4.3).

Inhibidores de enzimas metabólicos: la co-administración de nelfinavir y un inhibidor potente delCYP3A, ketoconazol, dio lugar a un aumento del 35 % del AUC plasmático del nelfinavir. Estecambio no se considera clínicamente significativo y no es necesario ajustar la dosis cuando se co-administran ketoconazol y VIRACEPT. Considerando los perfiles metabólicos, no se espera queocurran interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con otros inhibidores específicos delCYP3A (p.ej. fluconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina); sin embargo no se puede excluiresta posibilidad.

7Se podría esperar que la co-administración de nelfinavir con inhibidores del CYP2C19 (p.ej.,fluconazol, fluoxetina, paroxetina, lansoprazol, imipramina, amitriptilina y diazepam) redujera laconversión de nelfinavir a su principal metabolito activo M8 (terc-butilhidroxinelfinavir) ysimultáneamente aumentasen los niveles plasmáticos de nelfinavir (ver sección 5.2). Datos limitadosobtenidos de ensayos clínicos de pacientes que recibieron uno o más de estos medicamentos junto connelfinavir indicaron que no es de esperar un efecto clínicamente significativo sobre la seguridad yeficacia de estos pacientes. Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de que se produzca talefecto.

Omeprazol: La co-administración de omeprazol (20 mg dos veces al día) y VIRACEPT (1250 mg dosveces al día) a 19 voluntarios sanos durante 4 días produjo una reducción del AUC media de nelfinavirdel 36 %, de la Cmax media del 37 % y de la Cmin media del 39 %. Se observó una reducción del AUCmedia de M8 del 92 %, de la Cmax media del 89 % y de la Cmin media del 75 %. Por lo tanto, no se debeco-administrar omeprazol con VIRACEPT (ver sección 4.3).

La absorción de nelfinavir puede reducirse cuando el pH gástrico está aumentado, por lo tanto no serecomienda el uso concomitante de VIRACEPT con inhibidores de la bomba de protones (ver sección4.4), excepto en el caso de omeprazol que está contraindicado (ver sección 4.3).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: VIRACEPT produce un aumento importante de lasconcentraciones plasmáticas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizanprincipalmente por el CYP3A4, como lovastatina y simvastatina. Ver Tablas 1 y 2 para másinformación. Ya que un aumento en las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de laHMG-CoA reductasa puede producir miopatía, incluyendo rabdomiólisis, no se recomienda lacombinación de estos medicamentos con VIRACEPT. El metabolismo de la atorvastatina es menosdependiente del CYP3A4. Cuando se utiliza con VIRACEPT, se recomienda administrar la dosis másbaja posible de atorvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no es dependiente delCYP3A4 y no se esperan interacciones con los IPs. Se recomienda el tratamiento con pravastatina ofluvastatina si estuviera indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Metadona: La co-administración de 1250 mg de nelfinavir BID con 80 +/- 21 mg de metadona unavez al día en pacientes VIH negativos mantenidos con metadona redujo el AUC de la metadona en un47 %. En este estudio ninguno de los sujetos experimentó síndrome de abstinencia; sin embargo,debido a los cambios farmacocinéticos, debería esperarse que algunos de los pacientes que recibanesta combinación de fármacos experimenten síndrome de abstinencia y requieran un ajuste al alza dela dosis de metadona.

Otras interacciones potenciales (ver también la sección 4.3): Nelfinavir aumenta las concentracionesplasmáticas de terfenadina; por consiguiente, VIRACEPT no debe administrarse conjuntamente conterfenadina debido al potencial de arritmias cardíacas graves y/o potencialmente letales. Como esprobable que ocurran interacciones similares con astemizol y cisaprida, VIRACEPT tampoco debeadministrarse conjuntamente con estos fármacos. Midazolam se metaboliza mayoritariamente por elCYP3A4. La co-administración con VIRACEPT puede provocar un importante aumento en laconcentración de esta benzodiazepina. No se han realizado estudios de interacción de fármacos para laco-administración de VIRACEPT con benzodiazepinas. Basados en los datos de otros inhibidores delCYP3A4, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean considerablementemayores cuando se administra midazolam por vía oral. Por tanto, VIRACEPT no se debe co-administrar con midazolam por vía oral (ver sección 4.3), mientras que se debe usar con precaución laco-administración de VIRACEPT y midazolam por vía parenteral. Los datos derivados del usoconcomitante de midazolam por vía parenteral con otro inhibidor de la proteasa, sugieren un posibleaumento de entre 3 y 4 veces de los niveles plasmáticos de midazolam. Si VIRACEPT se co-administra con midazolam parenteral, debe llevarse a cabo en una unidad de cuidados intensivos(UCI) o un lugar similar que asegure una rigurosa monitorización clínica y un tratamiento médicoadecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Debe considerarse un ajuste de ladosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis.

8Del mismo modo, la administración conjunta de nelfinavir con amiodarona, quinidina, pimozida yderivados del cornezuelo está contraindicada. En el caso de otros compuestos que son sustratos delCYP3A (p.ej. bloqueadores de los canales de calcio como bepridilo, inmunosupresores tales comotacrolimus y ciclosporina, y sildenafilo), las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puedenelevarse cuando se co-administran con VIRACEPT; por lo tanto, se debe monitorizar a los pacientespara detectar cualquier toxicidad asociada a estos medicamentos.

Anticonceptivos orales: la administración de 750 mg de nelfinavir TID y un anticonceptivo oral decombinación que incluye 0,4 mg de noretindrona y 35 microgramos de 17 -etinilestradiol durante 7días, causó reducciones del 47 % en el AUC del etinilestradiol y del 18 % de la noretindrona. Se debenconsiderar medidas anticonceptivas alternativas.

Tabla 1: Interacciones farmacológicas: Cambios en los parámetros farmacocinéticos de los fármacosco-administrados en presencia de nelfinavirPosología del Posología de % Cambio en los parámetros farmacocinéticos delmedicamento nelfinavir medicamento co-administradoco-administradoOtros inhibidores de la proteasa (IPs)Ritonavir 500 mg 750 mg TIDdosis única X 6 dosisIndinavir 800 mg 750 mg TID 51 % C mínima a No se ha establecidodosis única X 7 días las 8 horas la seguridad de laSaquinavir 750 mg TID 392 %cápsulas de X 4 díasgelatina blanda1200 mg dosisúnicaAmprenavir 750 mg TID 189 % No es necesario800 mg TID realizar ajustes en la

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de Nucleósidos(NNRTIs)Efavirenz 600 mg 750 mg TID No es necesario realizar ajustes posológicosQDDelavirdina 750 mg TID 31 % No se ha establecido la seguridad de esta400 mg TID combinación; no se recomienda la combinación.Nevirapina Ver apartado correspondienteInductores de enzimas metabólicosRifabutina 750 mg TID 207 % Cuando se co-administran nelfinavir, 750 mg TID300 mg QD o 1250 mg BID y rifabutina, es necesario reducirRifabutina 750 mg TID 83 %150 mg QDInhibidores de la HMG-CoA reductasaSimvastatina 1250 mg BID 506 % Ver apartado sobre los inhibidores de la HMG-20 mg QD CoA reductasa.

Posología del Posología de % Cambio en los parámetros farmacocinéticos delmedicamento nelfinavir medicamento co-administradoco-administradoAtorvastatina 1250 mg BID 74 % No se recomienda la combinación de simvastatina10 mg QD y nelfinavir. Cuando se utiliza con nelfinavir, seIndica aumento, indica disminución, indica cambio mínimo (< 10 %).

Tabla 2: Interacciones farmacológicas: Cambios en los parámetros farmacocinéticos de nelfinavir enpresencia de los fármacos co-administradosPosología del Posología de % Cambio en los parámetros farmacocinéticos de nelfinavirmedicamento nelfinavirco-administradoOtros inhibidores de la proteasa (IPs)Ritonavir Dosis única 152 % Semivida de eliminación500 mg BID X 3 750 mg 156 %dosisRitonavir 100 o 1250 mg BID 20 % AUC del metabolito M8200 mg BID (administración 74 %Ritonavir 100 ó 1250 mg BID 39 % AUC del metabolito M8200 mg BID (administración 86 %Indinavir 750 mg dosis 83 % Semivida de eliminación800 mg Q8H X única 22 %7 días No se ha establecido la seguridad de estaSaquinavir 750 mg dosis 30 %1200 mg TID únicaAmprenavir 750 mg TID No es necesario realizar ajustes en la posología800 mg TID de ninguno de los dos fármacos

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de Nucleósidos (NNRTIs)Efavirenz 750 mg TID 20 % No es necesario realizar ajustes posológicos600 mg QDDelavirdina 750 mg TID 107 % No se ha establecido la seguridad de esta400 mg TID combinación; no se recomienda la combinación.Nevirapina Ver apartado correspondienteInductores de enzimas metabólicosRifabutina 750 mg TID 32 % Cuando se co-administran nelfinavir, 750 mg300 mg QD TID o 1250 mg BID y rifabutina, es necesarioRifabutina 750 mg TID 23 %150 mg QD

10Posología de % Cambio en los parámetros farmacocinéticos de nelfinavirPosología delmedicamentoco-administradoRifabutina 1250 mg BID150 mg QDIndica aumento, indica disminución, indica cambio mínimo (< 10 %).

4.6 Embarazo y lactancia

En los estudios animales de toxicidad para la reproducción realizados en ratas no se observaronreacciones adversas relacionadas con el tratamiento, a dosis que proporcionaban una exposiciónsistémica comparable a la observada con la dosis clínica. La experiencia clínica en mujeresembarazadas es limitada. VIRACEPT sólo debe administrarse durante el embarazo si el beneficioesperado justifica los posibles riesgos para el feto.Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no den el pecho bajo ninguna circunstancia con elfin de evitar la transmisión del VIH. Los estudios en ratas lactantes demostraron que nelfinavir seexcreta en la leche materna. No hay datos disponibles sobre la excreción de nelfinavir en la lechematerna humana. Se debe advertir a las madres que interrumpan la lactancia si están siendo tratadascon VIRACEPT.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de VIRACEPT sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria es nula oinsignificante.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de los comprimidos de 250 mg de VIRACEPT se estudió en ensayos clínicoscontrolados con más de 1.300 pacientes. La mayoría de los pacientes de estos ensayos recibieron bien750 mg TID en monoterapia o en combinación con análogos de nucleósidos, o bien 1250 mg BID encombinación con análogos de nucleósidos.Los siguientes acontecimientos adversos con una relación al menos posible con nelfinavir (i.e.reacciones adversas) fueron notificados con mayor frecuencia: diarrea, náuseas y erupcióncutánea/rash. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cadaintervalo de frecuencia.

Reacciones adversas en los ensayos clínicos con nelfinavir

En la Tabla 3 se resumen las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos. La lista incluyetambién anomalías de laboratorio destacables que se han observado con nelfinavir (a las 48 semanas).

Tabla 3: Incidencia de las reacciones adversas y anomalías de laboratorio destacables observadas enlos ensayos fase II y fase III. (Muy frecuentes ( 10 %); frecuentes ( 1 % y < 10 %))Clasificación por órganos ysistemasFrecuencia de la reacciónTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentes DiarreaFrecuentes Náuseas, flatulenciaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes Erupción cutánea/rashExploraciones complementariasFrecuentes Aumento de alanina aminotransferasa,

Niños y neonatos:Aproximadamente 400 pacientes recibieron nelfinavir durante la realización de ensayos clínicos enpediatría (Estudios 524, 556, PACTG 377/725 y PENTA-7) de hasta 96 semanas de duración. El perfilde reacciones adversas observado durante los ensayos clínicos en pediatría fue similar al observado enadultos. La diarrea fue el acontecimiento adverso notificado con mayor frecuencia en niños. Laalteración de laboratorio observada con más frecuencia fue la neutropenia/leucopenia. Durante estosensayos menos del 13% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a acontecimientos adversos.

Experiencia post-comercialización con nelfinavirA continuación se resumen las reacciones adversas graves y no graves obtenidas de notificacionesespontáneas en la fase de comercialización (en las que nelfinavir se tomó como único inhibidor de laproteasa o en combinación con otra terapia antirretroviral), y no mencionadas anteriormente en lasección 4.8, para las cuales no se puede excluir una relación causal con nelfinavir. Como estos datos seobtienen de notificaciones espontáneas, se desconoce la frecuencia de estas reacciones adversas.

Trastornos del sistema inmunológico:Poco frecuentes ( 0,1 % - 1 %): reacciones de hipersensibilidad entre las que se incluyenbroncoespasmo, fiebre, prurito, edema facial y rash (maculopapular o bulloso).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Raras ( 0,01 % - 0,1 %): aparición de diabetes mellitus o exacerbación de diabetes mellitusexistente.Poco frecuentes - raras ( 0,01 % - 1 %): la terapia antirretroviral combinada se ha asociado conuna redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por VIH, que incluyepérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral,hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

Trastornos vasculares:Raras ( 0,01 % - 0,1 %): aumento de hemorragias espontáneas en pacientes hemofílicos.

Trastornos gastrointestinales:Raras ( 0,01 % - 0,1 %): distensión abdominal.Poco frecuentes ( 0,1 % - 1 %): vómitos, pancreatitis/aumento de la amilasa en sangre.

Trastornos hepatobiliares:Raras ( 0,01 % - 0,1 %): hepatitis, alteración de los enzimas hepáticos e ictericia cuando nelfinavirse combina con otros agentes antirretrovirales.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Muy raras ( 0,01 %), incluyendo notificaciones aisladas: eritema multiforme.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:Raras ( 0,01 % - 0,1 %): se ha notificado un aumento de la creatinina quinasa, mialgia, miositis yrabdomiólisis con los IPs, particularmente en combinación con los análogos de nucleósidos.

Población pediátrica:Durante la comercialización, se han notificado reacciones adversas adicionales que se describen acontinuación. Debido a que estos datos proceden del sistema de notificación espontánea, se desconocela frecuencia de las reacciones adversas: hipertrigliceridemia, anemia, ácido láctico elevado en sangrey neumonía.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia.Se desconoce la frecuencia de estas reacciones adversas (ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

La experiencia relativa a la sobredosis aguda con VIRACEPT en humanos es limitada. No existe unantídoto específico para la sobredosis con nelfinavir. Si está indicado, la eliminación del nelfinavir noabsorbido debe realizarse mediante emesis o lavado gástrico. Para ayudar a eliminar el nelfinavir noabsorbido puede administrarse también carbón activado. Es improbable que se pueda eliminarnelfinavir de la sangre en una proporción significativa mediante diálisis debido a su alta unión aproteínas.

La sobredosis de nelfinavir podría teóricamente resultar en la prolongación del intervalo QT del ECG(ver también sección 5.3). Este hecho justifica la necesidad de monitorizar a los pacientes consobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de acción directa, código ATC: J05AE04.

Mecanismo de acción: la proteasa del VIH es un enzima necesario para el corte proteolítico delaspoliproteínas precursoras virales, dando proteínas individuales halladas en el VIH infeccioso. Laproteólisis de estas poliproteínas virales es esencial para la maduración del virus infeccioso. Nelfinavirse une reversiblemente al centro activo de la proteasa del VIH e impide el corte de las poliproteínas,dando lugar a la formación de partículas virales inmaduras no infecciosas.

Actividad antiviral in vitro: se ha demostrado la actividad antiviral de nelfinavir in vitro en líneascelulares linfoblastoides, linfocitos de sangre periférica y monocitos/macrófagos, tanto en infeccionesagudas como crónicas por VIH. Se demostró que nelfinavir era activo frente a un amplio espectro decepas de laboratorio y aislados clínicos del VIH-1 y del VIH-2 cepa ROD. La CE95 (concentracióneficaz en un 95 %) de nelfinavir, varió de 7 a 111 nM (media de 58 nM). Nelfinavir demostró efectos

13entre aditivos y sinérgicos frente al VIH en combinación con los inhibidores de la transcriptasa inversa,zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) y estavudina (d4T), sinaumentar la citotoxicidad.

Resistencia al fármaco: Se han seleccionado in vitro aislados de VIH con una susceptibilidad reducidaal nelfinavir. Se monitorizaron aislados de VIH tomados de pacientes seleccionados, tratados connelfinavir solo o en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa, en lo relativo a cambiosfenotípicos (n=19) y genotípicos (n=195, 157 de los cuales fueron evaluables) en los ensayos clínicos,durante un periodo de 2 a 82 semanas. En > 10 % de los pacientes con aislados evaluables sedetectaron una o más mutaciones de la proteasa viral en los aminoácidos 30, 35, 36, 46, 71, 77 y 88.De los 19 pacientes a los que se les hizo un análisis fenotípico y genotípico en los aislados clínicos, 9aislados de pacientes mostraron una susceptibilidad reducida (de 5 a 93 veces) al nelfinavir in vitro.Los aislados de los 9 pacientes presentaban una o más mutaciones en el gen de la proteasa viral. Elaminoácido 30 fue la posición más frecuentemente mutada.

La incidencia global de la mutación D30N en la proteasa viral de los aislados evaluables (n=157) delos pacientes que recibían nelfinavir en monoterapia o nelfinavir en combinación con zidovudina ylamivudina o estavudina fue del 54,8 %. La incidencia global de otras mutaciones asociadas conresistencia primaria a IPs fue del 9,6 % para la sustitución L90M, mientras que las sustituciones en lasposiciones 48, 82 y 84 no se observaron.

Resistencia cruzada: Los aislados de VIH obtenidos de 5 pacientes durante el tratamiento connelfinavir mostraron un descenso de 5 a 93 veces en la susceptibilidad al nelfinavir in vitro cuando secomparaban con los aislados correspondientes a nivel basal, pero sin un descenso concordante en lasusceptibilidad a indinavir, ritonavir, saquinavir o amprenavir in vitro. A la inversa, tras el tratamientocon ritonavir, 6 de los 7 aislados clínicos con susceptibilidad reducida a ritonavir in vitro (de 8- a 113veces) en comparación con el nivel basal también mostraron una disminución de la susceptibilidad anelfinavir in vitro (de 5 a 40 veces). Un aislado VIH obtenido de un paciente en tratamiento consaquinavir mostró susceptibilidad reducida a saquinavir (7 veces) pero sin disminución concordante enla susceptibilidad al nelfinavir. La resistencia cruzada entre nelfinavir y los inhibidores de latranscriptasa inversa es poco probable debido a los diferentes enzimas diana implicados. Aisladosclínicos (n=5) con susceptibilidad reducida a zidovudina, lamivudina, o nevirapina mantienen sususceptibilidad total a nelfinavir in vitro.

Datos clínicos farmacodinámicos: se ha documentado que el tratamiento con nelfinavir solo o encombinación con otros agentes antirretrovirales reduce la carga viral y aumenta los recuentos decélulas CD4 en pacientes seropositivos VIH-1. Las reducciones observadas en el ARN del VIH con eltratamiento con nelfinavir en monoterapia fueron menos pronunciadas y de menor duración. En variosensayos en que participaron pacientes infectados por el VIH-1 se evaluaron los efectos de nelfinavir(solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos deactividad de la enfermedad, el recuento de células CD4 y el ARN viral.

La eficacia del régimen BID se ha evaluado principalmente frente al régimen VIRACEPT 250 mgcomprimidos TID en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con IPs (naïve). Un ensayoabierto, randomizado compara la supresión del ARN del VIH con 1250 mg de nelfinavir BID frente a750 mg de nelfinavir TID en pacientes naïve a los IPs, que además recibían estavudina (30-40 mgBID) y lamivudina (150 mg BID).

Proporción de pacientes con niveles de ARN del VIH por debajo del límite inferior de cuantificación (técnicassensible y ultrasensible) a la Semana 48Técnica Análisis Viracept BID (%) Viracept TID (%) IC 95 %Sensible LOCFUltrasensible 121/200 (61 %) 136/206 (66 %) (-15, +4)LOCF= Última observación arrastrada (Last observation carried forward)

14ITT = Intención de tratarNC = F: no completados = fracasos

El régimen BID produce un aumento estadísticamente significativo de los niveles plasmáticosmáximos de nelfinavir, en comparación con el régimen TID. Se observaron pequeñas diferenciasestadísticamente no significativas en otros parámetros farmacocinéticos, sin tendencias favorables a unrégimen frente al otro. Aunque el ensayo 542 no mostró diferencias significativas de eficacia entre losdos regímenes en una población de pacientes predominantemente naïve a la terapia antirretroviral, sedesconoce el significado de estos hallazgos para los pacientes que hayan recibido tratamientoantirretroviral previo.

En un ensayo con 297 pacientes VIH-1 seropositivos tratados con zidovudina y lamivudina másnelfinavir (a 2 dosis diferentes) o con zidovudina y lamivudina sola, la media del recuento basal decélulas CD4 fue 288 células/mm3 y la media de los niveles plasmáticos basales del ARN del VIH fue5,21 log10 copias/ml (160,394 copias/ml). El descenso medio del ARN plasmático del VIHdeterminado por PCR (< 400 copias/ml) a las 24 semanas fue de 2,33 log10 en pacientes que recibíantratamiento en combinación con 750 mg de nelfinavir TID, comparado con 1,34 log10 en pacientestratados sólo con zidovudina y lamivudina. A las 24 semanas, el porcentaje de pacientes cuyos nivelesplasmáticos de ARN del VIH habían descendido por debajo del límite de detección del ensayo de PCR(< 400 copias/ml) fue del 81 % en el grupo tratado con 750 mg de nelfinavir TID más zidovudina ylamivudina, y del 8 % en el grupo tratado con zidovudina y lamivudina. La media del recuento decélulas CD4 a las 24 semanas se vio aumentada en aproximadamente 150 células/mm3 en el grupotratado con 750 mg de nelfinavir TID más zidovudina y lamivudina, y en aproximadamente 95 células/mm3 en el tratado con zidovudina y lamivudina. A las 48 semanas, aproximadamente el 75 % de lospacientes tratados con 750 mg de nelfinavir TID más zidovudina y lamivudina permanecieron pordebajo del nivel de detección del ensayo (< 400 copias/ml); en este grupo en los recuentos de célulasCD4 el aumento medio fue de 198 células/ mm3 a las 48 semanas.

No se han observado diferencias importantes en la seguridad o tolerabilidad entre los grupos deposología BID y TID, con la misma proporción de pacientes en cada brazo que experimentabareacciones adversas de cualquier intensidad, independientemente de la relación con la medicación delensayo.

Los niveles plasmáticos de algunos inhibidores de la proteasa del VIH-1 metabolizados principalmentepor el CYP3A4 pueden aumentar al administrarse con dosis bajas de ritonavir, el cual es un inhibidorde esta vía metabólica. Los protocolos terapéuticos de varios inhibidores de proteasas sometidos a estainteracción requieren la co-administración de dosis bajas de ritonavir ("potenciación") con objeto deaumentar los niveles plasmáticos y optimizar la eficacia antiviral. Los niveles plasmáticos denelfinavir, metabolizado principalmente por el CYP2C19 y sólo parcialmente por el CYP3A4, noaumentan mucho al administrarse junto con ritonavir y, por tanto, la co-administración de nelfinavircon dosis bajas de ritonavir no parece ser beneficiosa. Se han comparado en dos ensayos la seguridady la eficacia de nelfinavir (no potenciado) frente a inhibidores de proteasa potenciados con ritonavir,cada uno en combinación con otros agentes antirretrovirales.

El ensayo M98-863 es un ensayo aleatorizado, doble ciego en 653 pacientes naïve al tratamientoantirretroviral, que investiga la comparación de lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID n=326) frente anelfinavir (750 mg TID n=327), cada uno en combinación con lamivudina (150 mg dos veces al día) yestavudina (40 mg dos veces al día). La mediana de los niveles de ARN del VIH-1 al inicio deltratamiento fue de 4,98 log10 copias/ml y de 5,01 log10 copias/ml en los grupos tratados con nelfinavir ylopinavir/ritonavir, respectivamente. La mediana del recuento de células CD4+ al inicio deltratamiento fue de 232 células/mm3 en ambos grupos. En la semana 48, el 63 % de los pacientestratados con nelfinavir y el 75 % de los tratados con lopinavir/ritonavir tenían < 400 copias/ml deARN del VIH-1, mientras que el 52 % de los pacientes con nelfinavir y el 67 % de los pacientes conlopinavir/ritonavir tenían < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 (intención de tratar, pérdida = fracaso). Elincremento medio del recuento de células CD4+ desde el inicio del tratamiento hasta la semana 48 fuede 195 células/mm3 y 207 células/mm3 en los grupos de nelfinavir y lopinavir/ritonavirrespectivamente. Durante las 48 semanas de tratamiento, un porcentaje mayor de pacientes,

15estadísticamente significativo, en el brazo de lopinavir/ritonavir tenían < 50 copias/ml de ARN delVIH-1 en comparación con el brazo de nelfinavir.

El ensayo APV30002 es un ensayo aleatorizado, abierto en 649 pacientes con enfermedad avanzadapor VIH y naïve al tratamiento antirretroviral, que compara fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mgQD n=322) frente a nelfinavir (1250 mg BID n=327), cada uno en combinación con lamivudina(150 mg dos veces al día) y abacavir (300 mg dos veces al día). La mediana de los niveles de ARN delVIH-1 al inicio del tratamiento fue de 4,8 log10 copias/ml en ambos grupos de tratamiento. La medianadel recuento de células CD4+ al inicio del tratamiento fue de 177 y 166x106 células/l en los grupos denelfinavir y fosamprenavir/ritonavir, respectivamente. En la semana 48, se demostró no-inferioridaden el 68 % de los pacientes del grupo tratado con nelfinavir y el 69 % de los pacientes tratados confosamprenavir/ritonavir, con < 400 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma mientras que el 53 % delos pacientes con nelfinavir y el 55 % de los pacientes con fosamprenavir/ritonavir tenían< 50 copias/ml de ARN del VIH-1 (intención de tratar, rebote/suspensión = fracaso). El incremento dela mediana del recuento de células CD4+ después de 48 semanas fue de 207 y de 203 células/mm3 enlos grupos de nelfinavir y fosamprenavir/ritonavir, respectivamente. El fracaso en la respuestavirológica fue mayor en el grupo de nelfinavir (17 %) que en el grupo de fosamprenavir/ritonavir(7 %). El desarrollo de resistencia al tratamiento con NRTI fue significativamente menos frecuentecon fosamprenavir/ritonavir comparado con nelfinavir (13 % versus 57 %; p<0,001).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de nelfinavir han sido evaluadas en voluntarios sanos y en pacientesinfectados por el VIH. No se observaron diferencias significativas entre los voluntarios sanos y lospacientes infectados por el VIH.

Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas de nelfinavir se alcanzaron generalmente entrelas 2 y las 4 horas después de la administración por vía oral con alimentos de dosis únicas o múltiplesde 500 a 750 mg (de dos a tres comprimidos de 250 mg).

Después de la administración de dosis múltiples de 750 mg cada 8 horas durante 28 días (estadoestacionario), la media de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) fue 3-4 µg/ml y lasconcentraciones plasmáticas previas a la dosis siguiente (mínimas, valle) fueron de 1-3 µg/ml.Después de administrar dosis únicas, se observó en las concentraciones plasmáticas de nelfinavir unaumento mayor que proporcional a la dosis; sin embargo, esto no se observó después de dosismúltiples.

En un estudio farmacocinético en pacientes VIH-positivos se compararon dosis múltiples de 1250 mgdos veces al día (BID) con dosis múltiples de 750 mg tres veces al día (TID) durante 28 días. Lospacientes que recibían VIRACEPT BID (n = 10) alcanzaron una Cmax de nelfinavir de 4,0±0,8 µg/mlyconcentraciones mínimas por la mañana y por la noche de 2,2±1,3 µg/ml y 0,7±0,4 µg/ml,respectivamente. Los pacientes que recibieron VIRACEPT TID (n=11) alcanzaron concentracionesmáximas en plasma (Cmax) de 3,0 ± 1,6 µg/ml y concentraciones mínimas por la mañana y por la nochede 1,4 ± 0,6 µg/ml y 1,0 ± 0,5 µg/ml, respectivamente. Las diferencias entre las concentracionesmínimas por la mañana, la tarde y la noche, en las pautas posológicas BID y TID, también seobservaron en voluntarios sanos que recibieron medicación a intervalos precisos de 8 o 12 horas.

La farmacocinética de nelfinavir fue similar durante las administraciones BID y TID. En pacientes, elAUC0-24 de nelfinavir con la administración de 1250 mg BID fue 52,8 ± 15,7 µg ·h/ml (n = 10) y con laadministración de 750 mg TID fue 43,6 ± 17,8 µg·h/ml (n = 11). Los niveles mínimos de exposición alfármaco permanecen al menos veinte veces mayores que la CI95 media a lo largo del intervaloposológico para ambos regímenes. No se ha establecido la relevancia clínica de la relación de lasmedidas in vitro con la potencia del fármaco y los hallazgos clínicos. Se ha observado un aumento delas concentraciones plasmáticas de nelfinavir mayor que proporcional a la dosis, tras la administraciónde dosis únicas; sin embargo, este hecho no se ha observado tras la administración múltiple.

No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de VIRACEPT.

16Efecto de los alimentos sobre la absorción gastrointestinal: las concentraciones plasmáticas máximasy el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo (AUC), fueron consistentemente de 2 a 3veces mayores cuando la administración se hizo con alimentos que cuando se hizo en ayunas. Elaumento en las concentraciones plasmáticas con los alimentos fue independiente del contenido engrasa de las comidas. El efecto del contenido de la comida sobre la exposición a nelfinavir se hainvestigado en un estudio empleando la formulación de comprimidos recubiertos con película de250 mg. El AUC y la Cmax de nelfinavir en el estado estacionario fueron respectivamente un 15 % y un20 % superiores cuando las dosis se administraron tras una comida de 800 kcal/50 % de grasas, quetras una comida ligera (350 kcal/33 % de grasa), lo que sugiere que durante la administración múltipleel contenido de la comida tiene un efecto menor sobre la exposición a nelfinavir de lo que cabríaesperar de los datos obtenidos en los estudios de dosis única.

Distribución: tanto en animales como en humanos, los volúmenes de distribución calculados (2-7 l/kg)excedieron el agua corporal total, lo que sugiriere una amplia distribución de nelfinavir en los tejidos.Aunque no se han llevado a cabo estudios en humanos, los estudios con una dosis única de 50 mg/kgde nelfinavir-C14 en ratas demostraron que las concentraciones en el cerebro eran menores que en otrostejidos, pero excedían la CE95 para la actividad antiviral in vitro. El nelfinavir en suero presenta unaalta unión a proteínas ( 98 %).

Metabolismo: después de una dosis oral única de 750 mg de nelfinavir-C14, el 82 ­ 86 % de laradiactividad plasmática total correspondía a nelfinavir inalterado. In vitro, las isoformas delcitocromo P-450 múltiple, tales como el CYP3A, el CYP2C19/C9 y el CYP2D6, son responsables delmetabolismo de nelfinavir. Se encontró en plasma un metabolito oxidativo principal y variossecundarios.

El metabolito oxidativo principal, M8 (terc-butilhidroxinelfinavir), presentó in vitro una actividadantiviral igual a la del fármaco de origen y su formación está catalizada por el citocromo polimórficoCYP2C19. La posterior degradación del metabolito M8 parece estar catalizada por el CYP3A4. Ensujetos con una actividad normal del CYP2C19, los niveles plasmáticos de este metabolito fueronaproximadamente del 25 % de la concentración plasmática total relacionada con nelfinavir. Se esperaque en los metabolizadores pobres del CYP2C19, o en pacientes que estén recibiendo tratamientoconcomitante con inhibidores potentes del CYP2C19 (ver sección 4.5), los niveles plasmáticos denelfinavir sean elevados, mientras que los de terc-butilhidroxinelfinavir, insignificantes o no medibles.Datos clínicos limitados sugieren que los pacientes con concentraciones plasmáticas del metabolitomuy bajas o no medibles y con concentraciones de nelfinavir elevadas no muestran una respuestavirológica reducida o un perfil de seguridad diferente en comparación con la población total delestudio.

Eliminación: los valores estimados del aclaramiento oral después de dosis individuales (24-33 l/hora)y múltiples (26-61 l/hora) indican que nelfinavir presenta una biodisponibilidad hepática entre media yalta. La semivida de eliminación terminal en plasma fue generalmente de 3,5 a 5 horas. La mayor parte(87 %) de una dosis oral de 750 mg que contenía nelfinavir-C14 se recuperó en las heces; laradiactividad fecal total correspondió a nelfinavir (22 %) y numerosos metabolitos oxidativos (78 %).Solamente el 1-2 % de la dosis se recuperó en la orina, siendo nelfinavir inalterado el componenteprincipal.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales:Farmacocinética en niños y pacientes ancianos: El aclaramiento de nelfinavir, administrado por víaoral, en niños de 2 a 13 años de edad es aproximadamente de 2 a 3 veces mayor que en adultos, conuna gran variabilidad interindividual. Con la administración de VIRACEPT polvo oral o comprimidoscon los alimentos, a una dosis de aproximadamente 25-30 mg/kg tres veces al día, se alcanzanconcentraciones plasmáticas en el estado estacionario similares a las de los pacientes adultos quereciben 750 mg tres veces al día.

En un ensayo abierto prospectivo, se investigó la farmacocinética de los regímenes de VIRACEPTBID y TID en 18 niños infectados por VIH, con edades comprendidas entre 2-14 años. Los niños que

17pesaban menos de 25 kg recibieron 30-37 mg/kg de nelfinavir TID o 45-55 mg/kg de nelfinavir BID.Los niños con un peso por encima de los 25 kg recibieron 750 mg TID o 1250 mg BID. Los valores deCmin, Cmax y del AUC0-24 fueron todos significativamente superiores con el régimen BID, encomparación con el régimen TID. Además, con la posología de dos veces al día, en 14 de 18 (78 %) y11 de 18 (61 %) niños se alcanzaron valores de Cmin de 1-3 microgramo/ml y valores de Cmax de 3-4 µg/ml, mientras que en la posología TID sólo en 4 de 18 (22 %) y 7 de 18 (39 %) niños se alcanzaronestos valores.

No se dispone de datos en pacientes ancianos.

Farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática:La farmacocinética de nelfinavir, después de una dosis única de 750 mg, fue estudiada en pacientescon insuficiencia hepática y en voluntarios sanos. Se observó un incremento del 49 %-69 % en el AUCde nelfinavir en los grupos con insuficiencia hepática (clases A a C de Child-Turcotte), encomparación con el grupo de voluntarios sanos. No se pueden realizar recomendaciones específicas dedosis para nelfinavir en base a los resultados de este estudio.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios in vitro, concentraciones elevadas de nelfinavir y de su metabolito activo M8inhibieron los canales de potasio cardíacos humanos (hERG) clonados. Los canales de potasio hERGresultaron inhibidos en un 20 % a concentraciones de nelfinavir y M8 de cuatro a cinco veces, y deunas setenta veces, respectivamente, por encima de los niveles terapéuticos medios de fármaco libre enhumanos. Por el contrario, no se encontraron efectos que sugirieran la prolongación del intervalo QTen el ECG para dosis similares en perros o en el tejido cardíaco aislado. Se desconoce la relevanciaclínica de estos datos in vitro. Sin embargo, en base a los datos de los compuestos que se conoce queprolongan el intervalo QT, un bloqueo de más del 20 % de los canales de potasio hERG podría serrelevante clínicamente. Por consiguiente, el potencial de prolongación QT se deberá considerar en loscasos de sobredosis (ver sección 4.9).

Toxicidad aguda y crónica: se llevaron a cabo estudios de toxicidad oral aguda y crónica en ratones(500 mg/kg/día), ratas (hasta 1.000 mg/kg/día) y monos (hasta 800 mg/kg/día). En las ratas hubo unaumento en el peso del hígado e hipertrofia tiroidea folículo-celular relacionada con la dosis. En losmonos se observó pérdida de peso y una desmejora física general, junto con evidencia general detoxicidad gastrointestinal.

Mutagénesis: los estudios in vitro e in vivo, con y sin activación metabólica, han demostrado quenelfinavir no presenta actividad mutagénica ni genotóxica.

Carcinogénesis: Los estudios de carcinogénesis se han realizado durante dos años con laadministración oral de mesilato de nelfinavir a ratones y ratas. No hay indicios que sugieran un efectooncogénico en ratones tras la administración oral de hasta 1.000 mg/kg/día. La administración de1.000 mg/kg/día a ratas produjo un aumento de la incidencia de adenoma de células folicularestiroideas y de carcinoma, en relación con los controles. Las exposiciones sistémicas fueron 3 y 4 veceslas alcanzadas en humanos con la administración de dosis terapéuticas. La administración de300 mg/kg/día produjo un aumento en la incidencia de adenoma de células foliculares tiroideas. Eltratamiento crónico de ratas con nelfinavir ha demostrado que produce efectos consistentes con lainducción enzimática, que predispone a las ratas, pero no a los humanos, a neoplasmas tiroideos. Elpeso de la evidencia indica que es improbable que nelfinavir sea carcinogénico en humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

El polvo oral contiene:- celulosa microcristalina

18- maltodextrina- fosfato potásico dibásico- crospovidona- hipromelosa- aspartamo (E951)- palmitato de sacarosa- aromas naturales y artificiales

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con sustancias ácidas debido al sabor (ver sección 4.2).

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original. No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

VIRACEPT 50 mg/g polvo oral se comercializa en frascos de plástico de HDPE, con cierres deseguridad de polipropileno con un revestimiento de polietileno. Cada frasco contiene 144 gramos depolvo oral, y está provisto de cucharas de polipropileno de 1 gramo (blanca) y de 5 gramos (azul).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El envase contiene dos cucharas, una de color blanco de 1 gramo y otra de color azul de 5 gramos.1. Medir una cucharada rasa empleando el mango de la segunda cuchara para retirar el polvosobrante.2. mezclar el polvo con agua, leche, leche artificial, leche de soja, suplementos dietéticos o pudín3. no mezclar el polvo con alimentos o zumos ácidos4. se recomienda que una vez mezclado el polvo con los medios indicados en el paso 2, se useantes de 6 horas


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkWelwyn Garden CityAL7 1TWReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/054/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 de enero de 1998Fecha de la última renovación: 23 de enero de 2008

1910. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VIRACEPT 250 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene mesilato de nelfinavir equivalente a 250 mg denelfinavir.

Excipientes:Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película azules y oblongos biconvexos.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

VIRACEPT está indicado para la terapia antirretroviral combinada de pacientes adultos, adolescentesy niños de 3 años o mayores, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

En pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa (IPs), la elección de nelfinavir deberábasarse en estudios de resistencia viral individualizados y en su historia de tratamiento.

Ver sección 5.1.

4.2 Posología y forma de administración

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