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VIRAMUNE 50MG/5ML 240ML FRAS+1 JERINGA

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VIRAMUNE 200 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 200 mg de nevirapina (en forma anhidra).

Excipientes: cada comprimido contiene 318 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos blancos, ovalados y biconvexos. Una cara tiene grabado el código "54 193", con unaúnica ranura que separa el "54" y el "193". La cara opuesta está marcada con el símbolo de lacompañía. El comprimido no debe dividirse.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

VIRAMUNE está indicado junto con otros medicamentos antiretrovirales para el tratamiento deadultos, adolescentes y niños de cualquier edad infectados por VIH-1 (ver sección 4.4).

La mayor parte de la experiencia con VIRAMUNE es en combinación con inhibidores nucleósidos dela transcriptasa inversa. La selección del tratamiento posterior a VIRAMUNE debe basarse en laexperiencia clínica y en los tests de resistencia (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

VIRAMUNE debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección porVIH.

Pacientes mayores de 16 años

La dosis recomendada de VIRAMUNE es de un comprimido diario de 200 mg durante los primeros 14días (es preciso seguir este período inicial, ya que se ha demostrado que reduce la frecuencia deexantema), seguido de un comprimido de 200 mg dos veces al día, en asociación con al menos dosagentes antirretrovirales adicionales.

Pacientes pediátricos (adolescentes)

Los comprimidos de 200 mg de VIRAMUNE, siguiendo la pauta de dosificación anteriormentedescrita, son adecuados para niños mayores, particularmente adolescentes, menores de 16 años, depeso superior a 50 kg o cuya superficie corporal sea superior a 1,25 m2 según la fórmula de Mosteller.Para niños de este grupo de edad, de peso inferior a 50 kg o cuya superficie corporal sea inferior a1,25 m2, está disponible una forma de dosificación en suspensión oral, que puede dosificarse según elpeso o la superficie corporal (ver Ficha Técnica de VIRAMUNE suspensión oral).

VIRAMUNE puede tomarse con o sin alimentos.

Insuficiencia renal

En aquellos pacientes con insuficiencia renal que requieren diálisis se recomienda una dosis adicionalde 200 mg de VIRAMUNE después de cada tratamiento de diálisis. Los pacientes con aclaramiento decreatinina (CLcr) 20 ml/min no requieren ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

VIRAMUNE no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C, versección 4.3). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve amoderada (ver secciones 4.4 y 5.2).

AncianosVIRAMUNE no se ha investigado específicamente en pacientes de edad superior a 65 años.

Consideraciones para el manejo de la dosis

Los pacientes que presenten exantema durante el período inicial de 14 días con 200 mg/día, no debenaumentar su dosis de VIRAMUNE hasta que se haya resuelto el exantema. El exantema aislado debeser estrechamente monitorizado (ver sección 4.4).

Los pacientes que interrumpan la administración de VIRAMUNE durante más de 7 días, debenreiniciar la pauta de dosificación recomendada durante el período inicial de dos semanas.

Por lo que respecta a la toxicidad que requiera la interrupción del tratamiento con VIRAMUNE, versección 4.4.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

VIRAMUNE no debe readministrarse a pacientes que hayan requerido una interrupción permanentepor exantema grave, exantema acompañado de sintomatología general, reacciones de hipersensibilidado hepatitis clínica debida a nevirapina.

VIRAMUNE no debe administrarse a pacientes con daño hepático grave (Child-Pugh clase C) o convalores de SGOT o SGPT > 5 veces el LSN antes del tratamiento hasta que los valores basales deSGOT/SGPT se estabilicen < 5 veces el LSN.

VIRAMUNE no debe readministrarse en pacientes que hayan presentado anteriormente valores deSGOT o SGPT > 5 veces el LSN durante el tratamiento con VIRAMUNE y tuvieran una recurrenciade las anomalías de la función hepática durante la readministración de VIRAMUNE, (ver sección 4.4).

Los preparados a base de plantas medicinales que contengan Hipérico (Hypericum perforatum) nodeben ser utilizados durante la administración de VIRAMUNE debido al riesgo de disminución de lasconcentraciones plasmáticas y del efecto clínico de la nevirapina (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

VIRAMUNE sólo debe utilizarse en asociación con otros dos agentes antirretrovirales como mínimo(ver sección 5.1).

VIRAMUNE no debe utilizarse como único antiretroviral activo, ya que la monoterapia con cualquierantiretroviral ha puesto de manifiesto que produce resistencia vírica.

Las primeras 18 semanas de tratamiento con VIRAMUNE constituyen un periodo crítico, querequiere una monitorización estrecha de los pacientes para revelar la potencial aparición dereacciones cutáneas graves y que supongan un riesgo para la vida (incluyendo casos de síndromede Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica (NET)) o hepatitis grave/insuficienciahepática. En las primeras 6 semanas de tratamiento existe el mayor riesgo de acontecimientoshepáticos y reacciones cutáneas. Sin embargo, el riesgo de que aparezca cualquieracontecimiento hepático sigue presente después de este periodo y debe continuarse lamonitorización a intervalos frecuentes. El riesgo de reacciones adversas hepáticas es mayor enpacientes del sexo femenino y en pacientes con recuentos de células CD4 elevados al inicio deltratamiento. A menos que el beneficio supere el riesgo, no debe iniciarse el tratamiento conVIRAMUNE en mujeres adultas con recuentos de células CD4 mayores de 250 células/mm3 o enhombres adultos con recuentos de células CD4 mayores de 400 células/mm3. Esto se basa en laaparición de hepatotoxicidad grave y con amenaza para la vida en estudios controlados y nocontrolados.

En algunos casos, el daño hepático ha progresado a pesar de la interrupción del tratamiento. Lospacientes que desarrollen signos o síntomas de hepatitis, reacción cutánea grave o reacciones dehipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento con VIRAMUNE y solicitar una evaluaciónmédica inmediatamente. No debe reiniciarse el tratamiento con VIRAMUNE después dereacciones hepáticas, cutáneas o de hipersensibilidad graves (ver sección 4.3).

Debe respetarse estrictamente la pauta de dosificación, especialmente durante los 14 días delperíodo inicial (ver sección 4.2).

Reacciones cutáneas

Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen un riesgo para la vida, incluyendo casosfatales, en pacientes tratados con VIRAMUNE, principalmente durante las primeras 6 semanas detratamiento. Estas han incluido casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica yreacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema, sintomatología general y afectaciónvisceral. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados durante las primeras 18 semanas detratamiento. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados si se produce un exantema aislado.VIRAMUNE debe interrumpirse permanentemente en pacientes que presenten exantema grave oexantema acompañado de sintomatología general (como fiebre, formación de vesículas, lesionesorales, conjuntivitis, edema facial, dolores musculares o articulares, o malestar general), incluyendosíndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica. VIRAMUNE debe interrumpirsepermanentemente en cualquier paciente que presente reacciones de hipersensibilidad (caracterizadaspor exantema con sintomatología general además de afectación visceral, tal como hepatitis,eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal) ver sección 4.4.

La administración de VIRAMUNE por encima de la dosis recomendada puede incrementar lafrecuencia y la gravedad de las reacciones cutáneas, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y lanecrolisis epidérmica tóxica.

Se ha observado rabdomiolisis en pacientes que experimentan reacciones cutáneas y/o hepáticasasociadas con el uso de VIRAMUNE.

La utilización simultánea de prednisona (40 mg/día durante los primeros 14 días de administración deVIRAMUNE) ha demostrado no disminuir la incidencia del exantema asociado de VIRAMUNE ypuede asociarse con un aumento en la incidencia y gravedad del exantema durante las primeras 6semanas de tratamiento con VIRAMUNE.

Se han identificado algunos factores de riesgo en el desarrollo de reacciones cutáneas graves, queincluyen errores en el seguimiento de la pauta de dosificación inicial de 200 mg diarios durante elperíodo inicial y un retraso prolongado entre la aparición de los síntomas iniciales y la consulta al

médico. Las mujeres parecen tener más riesgo que los hombres de desarrollar exantema, tanto sireciben tratamiento conteniendo VIRAMUNE como si no.

Debe indicarse a los pacientes que una de las principales toxicidades de VIRAMUNE es el exantema.Debe aconsejárseles que comuniquen de inmediato a su médico la aparición de cualquier exantema yque eviten el retraso entre la aparición de los síntomas iniciales y la consulta al médico. La mayoría delos casos de exantemas asociados a VIRAMUNE aparecen durante las primeras 6 semanas desde elinicio del tratamiento. Por lo tanto, debe monitorizarse cuidadosamente la aparición de exantemas enlos pacientes durante este periodo. Debe indicarse a los pacientes que si aparece algún tipo deexantema durante el periodo inicial de dos semanas no se procederá al aumento de dosis hasta que éstedesaparezca.

Todo paciente que presente exantema grave o exantema acompañado de sintomatología general, talcomo fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, dolores musculares,dolores articulares o malestar general, debe interrumpir la medicación y solicitar una evaluaciónmédica inmediatamente. En estos pacientes VIRAMUNE no debe reiniciarse.

Si los pacientes presentan un exantema sospechoso de estar asociado a VIRAMUNE, deberíanrealizarse pruebas de la función hepática. En pacientes con incrementos de moderados a severos(SGOT o SGPT > 5 veces el LSN) debería interrumpirse permanentemente el tratamiento conVIRAMUNE.

Si se producen reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema con sintomatologíageneral, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral, tal comohepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal, VIRAMUNE debe interrumpirsepermanentemente y no volver a administrarse (ver sección 4.3).

Reacciones hepáticas

En pacientes tratados con VIRAMUNE se ha producido hepatotoxicidad grave y que supone un riesgopara la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal. Las primeras 18 semanas de tratamiento son unperiodo crítico, que requiere una monitorización estrecha. El riesgo de acontecimientos hepáticos esmayor en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo continúa después de esteperiodo y la monitorización debería continuarse a intervalos frecuentes a lo largo del tratamiento.

Se ha observado rabdomiolisis en pacientes que experimentan reacciones cutáneas y/o hepáticasasociadas con el uso de VIRAMUNE.

El aumento de los valores de SGOT o SGPT 2,5 veces el LSN y/o co-infección por hepatitis B y/o Cal inicio del tratamiento antirretroviral, se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticasdurante el tratamiento antirretroviral en general, incluyendo regímenes que contienen VIRAMUNE.

Con VIRAMUNE el riesgo de reacciones adversas hepáticas es mayor en pacientes del sexo femeninoy en pacientes con recuentos de células CD4 elevados. El riesgo de acontecimientos hepáticossintomáticos, a menudo asociados a exantema, es tres veces mayor en mujeres que en hombres (5,8%frente a 2,2%) y el riesgo de acontecimientos hepáticos sintomáticos es mayor en pacientes conrecuentos de células CD4 elevados al iniciar el tratamiento con VIRAMUNE. En una revisiónretrospectiva, el riesgo de reacciones adversas hepáticas sintomáticas era 12 veces mayor en mujerescon recuentos de células CD4 >250 células/mm3 que en mujeres con recuentos de células CD4<250 células/mm3 (11,0% frente a 0,9%). Se observó mayor riesgo en hombres con recuentos decélulas CD4 >400 células/mm3 (6,3% frente a 1,2% en hombres con recuentos de células CD4<400 células/mm3).

Debe indicarse a los pacientes que las reacciones hepáticas constituyen la principal toxicidad deVIRAMUNE, requiriéndose una estrecha monitorización durante las primeras 18 semanas. Se les debeindicar que la aparición de cualquier síntoma que sugiera hepatitis, debe llevarles a interrumpir el

tratamiento con VIRAMUNE y solicitar una evaluación médica inmediatamente, la cual debe incluirpruebas de la función hepática.

Monitorización hepática

Antes de iniciar el tratamiento con VIRAMUNE y a intervalos adecuados durante el mismo, debenrealizarse pruebas de bioquímica clínica, entre las que se incluyan pruebas de la función hepática.

Se han descrito anomalías de las pruebas de función hepática en el tratamiento con VIRAMUNE,algunas en las primeras semanas de tratamiento.Se describen frecuentemente elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas que no constituyennecesariamente una contraindicación para usar VIRAMUNE. Elevaciones asintomáticas de la GGT noconstituyen una contraindicación para la continuación del tratamiento.

Debería realizarse una monitorización de las pruebas hepáticas cada dos semanas durante los 2primeros meses de tratamiento, al 3er mes y a partir de entonces regularmente. Debe realizarse unamonitorización de las pruebas hepáticas si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieranhepatitis y/o hipersensibilidad.

Si los valores de SGOT o SGPT 2,5 veces el LSN antes o durante el tratamiento, las pruebashepáticas deben monitorizarse más frecuentemente durante las visitas clínicas regulares. VIRAMUNEno debe administrarse a pacientes con valores de SGOT o SGPT > 5 veces el LSN antes deltratamiento hasta que los valores basales de SGOT/SGPT se estabilicen < 5 veces el LSN (ver sección4.3).

Los médicos y los pacientes deben estar alerta ante signos prodrómicos o hallazgos de hepatitis, talescomo anorexia, náuseas, ictericia, bilirrubinuria, heces acólicas, hepatomegalia o dolor a la palpaciónhepática. Debe indicarse a los pacientes que soliciten rápidamente atención médica si esto se produce.

Si los valores de SGOT o SGPT aumentan a > 5 veces el LSN durante el tratamiento, laadministración de VIRAMUNE debe interrumpirse inmediatamente. Si los valores de SGOT oSGPT regresan a los valores basales y si el paciente no ha presentado signos o síntomas dehepatitis, exantema, sintomatología general u otros hallazgos que sugieran disfunción de unórgano, se puede reintroducir VIRAMUNE, según cada caso particular, a la dosis inicial de 200mg/día durante 14 días seguida de 400 mg/día. En estos casos, se requiere monitorizaciónhepática más frecuente. Si vuelven a aparecer las anomalías de la función hepática, VIRAMUNEdebe interrumpirse permanentemente.

Si se produce hepatitis clínica, caracterizada por anorexia, náuseas, vómitos, ictericia Yhallazgos de laboratorio (tales como anomalías de las pruebas de función hepática moderadas ograves (excluyendo GGT)), VIRAMUNE debe interrumpirse permanentemente y no volver aadministrarse. VIRAMUNE no debe ser readministrado a pacientes que hayan requerido unainterrupción permanente, por hepatitis clínica debida a la nevirapina.

Hepatopatía

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de VIRAMUNE en pacientes con trastornos hepáticossubyacentes significativos. VIRAMUNE está contraindicado en pacientes con daño hepático grave(Child-Pugh clase C, ver sección 4.3). Los resultados farmacocinéticos sugieren que debe tenerseprecaución cuando VIRAMUNE se administre a pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh clase B).Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviraltienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso detratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte también la informaciónimportante del producto para estas especialidades farmacéuticas.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen unamayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado

6y deben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatíaen estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Otras advertencias

Profilaxis post-exposición: En individuos no infectados por el VIH que recibieron dosis múltiples deVIRAMUNE como profilaxis post-exposición, un uso no autorizado, se ha descrito hepatotoxicidadgrave, incluyendo casos de fallo hepático que requirieron transplante. La administración deVIRAMUNE no ha sido evaluada en un estudio específico sobre profilaxis post-exposición,especialmente en términos de duración de tratamiento y por tanto no se recomienda su uso.

El tratamiento combinado con VIRAMUNE no es un tratamiento curativo de los pacientes infectadospor VIH-1; los pacientes pueden seguir sufriendo enfermedades asociadas a la infección avanzada porVIH-1, incluyendo infecciones oportunistas.

El tratamiento combinado con VIRAMUNE no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión delVIH-1 a terceros a través de contacto sexual o sangre contaminada.

En mujeres en tratamiento con VIRAMUNE, no deben utilizarse anticonceptivos orales ni otrostratamientos hormonales de control de la natalidad como único método de anticoncepción, ya que lanevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Por este motivo,y con el fin de reducir el riesgo de transmisión del VIH, se recomiendan los métodos anticonceptivosde barrera (por ej., preservativos). Además, cuando se utilice terapia hormonal postmenopáusicadurante la administración de VIRAMUNE debe monitorizarse su efecto terapéutico.

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias deestos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se hanpropuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento coninhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasainversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores delindividuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como unalarga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínicodebe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener encuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornoslipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver sección 4.8).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo dealcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientesque consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o unempeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplosrelevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquiersíntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que no es recomendable el uso concomitante derifampicina y VIRAMUNE (ver también sección 4.5).

7Lactosa: Los comprimidos de VIRAMUNE contienen 636 mg de lactosa por dosis máxima diariarecomendada. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, p. ej. galactosemia, insuficienciade lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar estemedicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La mayoría de los datos de interacciones se presentan como cambios porcentuales (media geométrica)con un intervalo de predicción del 95% (IP 95%).

Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTIs):

Zidovudina, didanosina y zalcitabina: No se requieren ajustes de dosis cuando VIRAMUNE se tomaen asociación con zidovudina, didanosina o zalcitabina. Al analizar los datos de zidovudina de unestudio (n = 11), en el cual pacientes infectados por VIH-1 recibieron 400 mg diarios de VIRAMUNEen combinación con 100-200 mg tres veces al día de zidovudina, la nevirapina produjo unadisminución media del 24% del AUC de zidovudina (IP 95%: -69%, +83%) y una disminución mediadel 26% de la Cmax de zidovudina (IP 95%: -84%, +254%). No se conoce actualmente la relevanciaclínica de la disminución de los niveles plasmáticos de zidovudina. Los datos pareados sugieren que lazidovudina careció de efecto sobre la farmacocinética de la nevirapina. En un estudio cruzado, lanevirapina careció de efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética en estado de equilibrio dela didanosina (n = 18) o la zalcitabina (n = 6).

Estavudina y lamivudina: Los resultados de un estudio de 28 días en pacientes infectados por VIH(n = 22), a los que se administró VIRAMUNE, nelfinavir (750 mg tres veces al día) y estavudina (30-40 mg dos veces al día), no mostraron cambios clínicamente relevantes en el AUC ni en la Cmax de laestavudina. Por otra parte, un estudio farmacocinético realizado en una población de 90 pacientes, a laque se administró lamivudina con VIRAMUNE o placebo, no reveló cambios en el aclaramientoaparente ni en el volumen de distribución de la lamivudina, lo que sugiere que la nevirapina no ejerceefecto de inducción sobre el aclaramiento de la lamivudina.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs):

Efavirenz: Nevirapina administrada conjuntamente con efavirenz mostró una fuerte actividadantagonista anti-VIH-1 in vitro (ver sección 5.1).Los datos farmacocinéticos (n = 17) disponiblessobre la administración conjunta de nevirapina y efavirenz son escasos. No se ha revelado ningunainteracción farmacocinética importante, solamente se observó una escasa disminución de la exposiciónde efavirenz. Sin embargo, esta administración conjunta no se recomienda, ya que la administraciónconjunta de efavirenz y nevirapina podría conducir a un mayor riesgo de efectos secundarios. Además,esta administración conjunta no mejora la eficacia de ningún análogo no nucleósido sólo.

Inhibidores de la proteasa (IPs):

La nevirapina es un inductor de leve a moderado del enzima hepático CYP3A; por lo tanto, es posibleque la administración conjunta con inhibidores de la proteasa (también metabolizados por CYP3A)produzca una modificación de las concentraciones plasmáticas de cada uno de ellos.

Saquinavir: Los escasos datos disponibles sobre saquinavir en cápsulas de gelatina blanda potenciadocon ritonavir no sugieren ninguna interacción clínicamente relevante entre saquinavir potenciado conritonavir y nevirapina.

Indinavir: Los resultados de un ensayo clínico (n = 19) con pacientes infectados por VIH, a los cualesse administró VIRAMUNE e indinavir (800 mg cada 8 h), indicaron que su administración conjuntaconduce a una disminución media del 31% del AUC de indinavir (IP 95% : -64%, +30%), unadisminución media del 15% de la Cmax (IP 95%: -53%, +55%) y una disminución media del 44% de laCmin (IP 95%: -77%, +39%). No se hallaron cambios clínicamente relevantes en los nivelesplasmáticos de nevirapina. No se ha llegado a conclusiones clínicas definitivas, respecto al impacto

8potencial de la administración simultánea de nevirapina e indinavir. Debe considerarse un aumento dela dosis de indinavir a 1.000 mg cada 8 horas si el indinavir se administra junto con nevirapina,200 mg dos veces al día; sin embargo, actualmente no se dispone de datos que permitan afirmar que laactividad antiviral a corto o a largo plazo de 1.000 mg de indinavir cada 8 horas con 200 mg denevirapina dos veces al día, diferirá de la de 800 mg de indinavir cada 8 horas con 200 mg denevirapina dos veces al día.

Ritonavir: Los resultados de un ensayo clínico (n = 18) en pacientes infectados por VIH, a los cualesse había administrado VIRAMUNE y ritonavir (600 mg dos veces al día), indicaron que suadministración conjunta no da lugar a cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos deritonavir o nevirapina.

Nelfinavir: Los resultados de un estudio de 28 días en pacientes infectados por VIH (n = 23) a loscuales se administró VIRAMUNE, estavudina (30-40 mg dos veces al día) y nelfinavir (750 mg tresveces al día), mostraron que no se produjeron cambios clínicamente relevantes en los parámetrosfarmacocinéticos de nelfinavir tras la adición de nevirapina. En comparación con los controleshistóricos, los niveles de nevirapina se mostraron inalterados. El principal metabolito de nelfinavir(AG1402) disminuyó cuando se administró con nevirapina. El efecto global de nevirapina en laexposición total de nelfinavir y el metabolito AG1402, fue una disminución media del AUC en un20% (IP 95%: -72%, +128%), una disminución media del 12% de la Cmax (IP 95%: -61%, +100%) yuna disminución media del 35% de la Cmin (IP 95%: -90%, +316%).

Tipranavir: No se ha realizado un ensayo específico de interacciones fármaco-fármaco entre tipranaviry bajas dosis de ritonavir (500/200 mg dos veces al día) con nevirapina. Sin embargo, los limitadosdatos disponibles de un ensayo de fase IIa en pacientes infectados por VIH sugieren que no es deesperar una interacción significativa entre nevirapina y tipranavir coadministrados con bajas dosis deritonavir. Además un ensayo con tipranavir y dosis bajas de ritonavir y otro INNTI (efavirenz) nomostró ninguna interacción clínicamente relevante (ver arriba). Por lo tanto, no es necesario realizarajustes de dosis.Lopinavir/ritonavir: En pacientes adultos VIH positivos, se ha notificado que la nevirapina utilizada encombinación con lopinavir/ritonavir 400/100 mg (3 cápsulas) dos veces al día, produjo un descensodel 27% en el AUC del lopinavir en comparación con los datos históricos. Aunque no se haestablecido totalmente la relevancia clínica de esta observación, se recomienda un aumento de la dosisde lopinavir/ritonavir hasta 533/133 mg (4 cápsulas) dos veces al día con alimentos, en combinacióncon nevirapina.Los resultados de un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos fueron coherentes con loshallazgos en adultos. En la administración simultánea con nevirapina, el AUC del lopinavir descendióen un 22% (relación AUC 0,78: 0,56-1,09) y la C min de lopinavir en un 55% (relación Cmin 0,45: 0,25-0,82). En niños debe considerarse un aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir hasta 300/75 mg/m2cuando se utiliza en combinación con nevirapina, particularmente en pacientes en los que se sospechauna reducción de la sensibilidad a lopinavir/ritonavir.

No se observó aumento de los problemas de seguridad al administrar VIRAMUNE simultáneamentecon cualquiera de estos inhibidores de la proteasa.

Otros medicamentos:

Hypericum perforatum: Los niveles séricos de nevirapina pueden reducirse por la utilizaciónconcomitante de preparaciones a base de plantas medicinales que contengan Hipérico (Hypericumperforatum). Esto es debido a la inducción de enzimas del metabolismo del fármaco y/o proteínas detransporte producida por el Hipérico. Por lo tanto, las preparaciones a base de plantas medicinales quecontengan Hipérico no deben asociarse con VIRAMUNE. Si el paciente ya está tomando Hipérico,deben comprobarse los niveles de nevirapina y si es posible la carga viral e interrumpir laadministración de Hipérico. Los niveles de nevirapina pueden aumentar al interrumpir laadministración de Hipérico. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de VIRAMUNE. El efectoinductor puede continuar durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento conHipérico.

9Ketoconazol: La administración conjunta de ketoconazol (400 mg cada día) tras la inducción completade nevirapina, produjo la disminución de la exposición a ketoconazol en estado estacionario. El AUCde ketoconazol disminuyó una media de un 72% (IP 95%: -95%, +101%) y la Cmax disminuyó unamedia de un 44% (IP 95%: -86%, +158%). En el mismo estudio (n = 21), la administración deketoconazol produjo un aumento del 15-28% de los niveles plasmáticos de nevirapina en comparacióncon los controles históricos. El ketoconazol y VIRAMUNE no deben administrarse simultáneamente.No puede excluirse una disminución similar de las concentraciones de itraconazol.

Fluconazol: La administración simultánea de fluconazol y VIRAMUNE dio como resultado unaumento de la exposición a la nevirapina de aproximadamente el 100%, en comparación con los datoshistóricos en los que VIRAMUNE se administró solo. Debido al riesgo de una exposición aumentada ala nevirapina, debe procederse con precaución si los medicamentos se administran simultáneamente ylos pacientes deben ser estrechamente controlados. No hubo efectos clínicamente relevantes de lanevirapina sobre el fluconazol.

Warfarina: La interacción entre la nevirapina y el agente antitrombótico warfarina es compleja, con laposibilidad de producirse tanto aumentos como descensos en el tiempo de coagulación cuando se usansimultáneamente. El efecto neto de la interacción puede variar durante las primeras semanas deadministración simultánea o tras la interrupción de VIRAMUNE, y por lo tanto, debe garantizarse unamonitorización estrecha del nivel de anticoagulación.

Rifabutina/rifampicina: Un estudio abierto (n = 14) para determinar los efectos de la nevirapina sobrela farmacocinética en estado estacionario de la rifampicina, no reveló cambios significativos en la Cmaxni en el AUC de la rifampicina. Por el contrario, la rifampicina produjo una disminución significativadel AUC (-58%), Cmax (- 50%) y Cmin (- 68%) de la nevirapina, en comparación con los datoshistóricos.

Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que no está recomendado el uso concomitante derifampicina y VIRAMUNE. Por lo tanto, estos medicamentos no deben utilizarse en combinación. Losmédicos que necesiten tratar pacientes co-infectados con tuberculosis y que utilicen un régimen quecontenga VIRAMUNE, pueden considerar la utilización de rifabutina en su lugar. La rifabutina yVIRAMUNE pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis (ver más abajo).Alternativamente los médicos pueden considerar el cambio a una asociación triple de análogosnucleósidos durante un periodo variable de tiempo, dependiendo del régimen de tratamiento de latuberculosis (ver sección 4.3).

En un estudio farmacocinético (n = 19) la administración conjunta de rifabutina tras la induccióncompleta con VIRAMUNE dió lugar a un aumento medio del 17% del AUC en el estado estacionario(IP 95%: -53%, +191%) y un aumento del 28% en la Cmax media (IP 95%: -44%, +195%) derifabutina. Se produjo también un aumento del AUC medio del metabolito 25-O-desacetil rifabutina enun 24% (IP 95%: -83%, +787%) y un aumento de la Cmax media en un 29% (IP 95%: -67%, +400%).Debido a la gran variabilidad interindividual algunos pacientes pueden experimentar grandesaumentos de la exposición a rifabutina y pueden tener un riesgo mayor de toxicidad por rifabutina. Porlo tanto, deberá tenerse precaución en la administración conjunta. Se notificó un aumento clínicamenteno relevante del aclaramiento aparente de nevirapina (en un 9%) en comparación con datosfarmacocinéticos históricos.

Metadona: En presencia de nevirapina, se observó un aumento de tres veces del aclaramiento demetadona oral. El AUC medio y la Cmax media de metadona, corregidos por el cambio en la dosis demetadona administrada, disminuyen en un 65% (IP 95%: -82%, -32%) y en un 50% (IP 95%: -67%, -25%), respectivamente. Se ha descrito síndrome de abstinencia a los narcóticos en pacientes tratadoscon VIRAMUNE y metadona simultáneamente. Los pacientes tratados con metadona, que inicien unaterapia con VIRAMUNE, deben ser monitorizados en relación a la aparición de síndrome deabstinencia y debe ajustarse la dosis de metadona adecuadamente.

10Anticonceptivos: Se administraron 200 mg de nevirapina dos veces al día conjuntamente con una dosisúnica de un anticonceptivo oral que contenía 0,035 mg de etinil-estradiol (EE) y 1,0 mg denoretindrona (NET). Tras 28 días de exposición (inducción completa), nevirapina disminuyó el AUCmedio de EE en un 20% (IP 95%: -57%, +52%). Nevirapina también disminuyó el AUC medio deNET en un 19% (IP 95%: -50%, +30%) y la Cmax en un 16% (IP 95%: -49%, +37%). No se hanestablecido las dosis adecuadas de anticonceptivos hormonales (orales u otras formas deadministración) con respecto a la seguridad y la eficacia, a excepción del acetato demedroxiprogesterona de depósito (MPA depot) en combinación con nevirapina (ver también sección4.4).

MPA depot: En un ensayo de grupos paralelos en mujeres infectadas por el virus VIH de 12 semanasde duración, en el que se compararon los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos en estadoestacionario de MPA depot sólo (n =16 ) con los de MPA depot añadido a un grupo con una pauta dedosificación estable de nevirapina (n = 16), se observó que los parámetros AUC, Cmax, Cmin y lasemivida de MPA depot no se modificaron debido a la presencia de nevirapina. La administraciónconjunta con nevirapina no modificó los efectos inhibitorios de la ovulación de MPA depot. Losparámetros farmacocinéticos de nevirapina AUC y Cmax aumentaron en un 20% en presencia de MPAdepot. Este cambio, aunque estadísticamente sea significativo, no es relevante clínicamente.

Claritromicina: Los resultados de un estudio de interacción de nevirapina-claritromicina (n = 15),mostraron una disminución del AUC medio de claritromicina en un 31% (IP 95%: -57%, +9%) y de laCmin media en un 56% (IP 95%: -92%, +126%); el metabolito activo de claritromicina, 14-OHclaritromicina, sufrió un aumento del AUC medio en un 42% (IP 95%: -41%, +242%) y de la Cmaxmedia en un 47% (IP 95%: -39%, +255%). Hubo aumentos de la Cmin de nevirapina en un 28%, deAUC en un 26% y de la Cmax en un 24%, en comparación con resultados históricos. Estos resultadossugieren que no se requieren ajustes de la dosis ni para claritromicina ni para VIRAMUNE cuando losdos fármacos se administran conjuntamente. Se recomienda no obstante, una estricta monitorizaciónde las anomalías hepáticas. Sin embargo, debería considerarse una terapia alternativa a laclaritromicina cuando se trate un paciente de Mycobacterium avium-intracellulare complex, ya que eneste caso el metabolito activo no es efectivo.

Cimetidina: La monitorización de las concentraciones plasmáticas valle de nevirapina, en pacientesque recibían un tratamiento con VIRAMUNE a largo plazo, reveló que las concentraciones valle denevirapina estaban elevadas en pacientes que recibían cimetidina (+ 7%, n = 13).

Otros medicamentos metabolizados por CYP3A y CYP2B6: La nevirapina es un inductor del CYP3Ay potencialmente del CYP2B6, produciendo una inducción máxima al cabo de 2-4 semanas de iniciarla terapia a dosis múltiples. Estos compuestos pueden experimentar la disminución de susconcentraciones plasmáticas cuando se administran simultáneamente con VIRAMUNE. Por lo tanto,se recomienda una monitorización cuidadosa de la eficacia terapéutica de los medicamentosmetabolizados por P450 cuando se administren en asociación con VIRAMUNE.

Los alimentos, los antiácidos o los medicamentos formulados con un agente tamponador alcalino noinfluyen en la absorción de la nevirapina.Otra información

Metabolitos: Los estudios en microsomas hepáticos humanos indicaron que la formación demetabolitos hidroxilados de nevirapina no se vio afectada por la presencia de dapsona, rifabutina,rifampicina y trimetoprim/sulfametoxazol. El ketoconazol y la eritromicina inhibieronsignificativamente la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina.

4.6 Embarazo y lactancia

Los datos actualmente disponibles en mujeres embarazadas no indican toxicidad malformativa nifetal/neonatal. Hasta la fecha no se encuentran disponibles otros datos epidemiológicos relevantes. Enestudios sobre la reproducción realizados en conejos y ratas en estado de gestación no se detectóteratogenicidad observable (ver sección 5.3). No se dispone de estudios adecuados y bien controlados

11en mujeres embarazadas. Debe tenerse precaución cuando se prescriba VIRAMUNE a mujeresembarazadas (ver sección 4.4). Se debe tener en cuenta en el momento de tomar una decisión médicaque la hepatotoxicidad es más frecuente en mujeres con recuentos de células CD4 inferiores a 250células/mm3 (ver sección 4.4).

Las mujeres en edad fértil no deben utilizar anticonceptivos orales como único método deanticoncepción ya que nevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estosmedicamentos (ver secciones 4.4 y 4.5).

La nevirapina atraviesa fácilmente la placenta y aparece en la leche materna.

Se recomienda que madres con infección por VIH no amamanten a sus hijos para evitar el riesgo detransmisión postnatal del VIH y que interrumpan la lactancia si reciben tratamiento con VIRAMUNE.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con VIRAMUNE descritas con mayorfrecuencia durante los ensayos clínicos fueron exantema, reacciones alérgicas, hepatitis, anomalías enlas pruebas de función hepática, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, fiebre, cefalea ymialgia.

La experiencia post-comercialización ha demostrado que las reacciones adversas más graves son elsíndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica y la hepatitis grave/insuficienciahepática y reacciones de hipersensibilidad, caracterizados por exantema con sintomatología general,como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral como hepatitis,eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal. Las 18 primeras semanas de tratamiento, constituyenun período crítico que requiere una estrecha monitorización (ver sección 4.4).

Se han descrito las siguientes reacciones adversas, las cuales pueden relacionarse causalmente con laadministración de VIRAMUNE. Las frecuencias estimadas se basan en la extrapolación de datos deensayos clínicos de reacciones que se considera están relacionadas con el tratamiento conVIRAMUNE.

Las frecuencias se han definido utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes ( 1/10);frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muyraras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Exploraciones complementariasFrecuentes Anomalías en las pruebas de función hepática

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes granulocitopenia*Poco frecuentes anemia* En el estudio 1100.1090, del cual se obtuvieron la mayoría de reacciones adversas relacionadas(n=28), los pacientes con placebo presentaron una mayor incidencia de episodios de granulocitopenia(3,3%) que los pacientes con nevirapina (2,5%).

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes dolor de cabeza

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes vómitos, diarrea, dolor abdominal, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy frecuentes exantema (13,6%)Poco frecuentes síndrome de Stevens-Johnson/necrolisis epidérmica tóxica (0,1%), edema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes mialgiaPoco frecuentes artralgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes fiebre, fatiga

Trastornos del sistema inmunológicoFrecuentes hipersensibilidadFrecuencia no conocida exantema medicamentoso con eosinofilia y sintomatología sistémica,

Trastornos hepatobiliaresFrecuentes hepatitis (1,4%)Poco frecuentes ictericiaRaras hepatitis fulminante

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumentode la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasadorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia(ver sección 4.4).

Se han descrito también las siguientes reacciones cuando VIRAMUNE se ha utilizado en asociacióncon otros agentes antirretrovirales: pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Estasreacciones se asocian generalmente con otros agentes antirretrovirales y pueden producirse cuandoVIRAMUNE se utiliza en asociación con otros agentes; sin embargo, es improbable que estasreacciones sean debidas al tratamiento con VIRAMUNE. Rara vez se han registrado síndromeshepatorrenales.

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

Piel y tejidos subcutáneos

La toxicidad clínica más frecuente de VIRAMUNE es el exantema, con la aparición de exantemaatribuible a VIRAMUNE en el 13,6 % de los pacientes con regímenes combinados en estudioscontrolados.

Por lo general, los exantemas son de leves a moderados, erupciones cutáneas eritematosasmaculopapulares, con o sin prurito, localizados en el tronco, cara y extremidades. Se han descritoreacciones alérgicas (anafilaxis, angioedema y urticaria). Los exantemas se producen en forma aisladao en el contexto de reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema asociado a

13sintomatología general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceralcomo hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal.

Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen riesgo para la vida en pacientes tratadoscon VIRAMUNE, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica(NET). Se han descrito casos fatales de SSJ, NET y reacciones de hipersensibilidad. La mayoría de losexantemas graves se produjeron durante las primeras 6 semanas de tratamiento y algunos necesitaronhospitalización, precisando un paciente intervención quirúrgica (ver sección 4.4).

Hepatobiliares

Las anomalías observadas con mayor frecuencia en las pruebas de laboratorio fueron elevaciones enlas pruebas de la función hepática (PFHs), incluyendo SGPT, SGOT, GGT, bilirrubina total yfosfatasa alcalina. Las elevaciones asintomáticas de los niveles de GGT son las más frecuentes. Se handescrito casos de ictericia. En pacientes tratados con VIRAMUNE se han producido casos de hepatitis(hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal). Elmejor indicio de un acontecimiento hepático grave, fue una elevación de las pruebas de funciónhepática basales. Las primeras 18 semanas de tratamiento constituyen un período crítico que requiereuna monitorización estrecha (ver sección 4.4).

Población pediátrica

En base a la experiencia en un ensayo clínico de 361 pacientes pediátricos la mayoría de los cualesrecibió un tratamiento combinado con ZDV y/o ddI, las reacciones adversas relacionadas conVIRAMUNE descritas con mayor frecuencia fueron similares a las observadas en adultos. Lagranulocitopenia se presentó más frecuentemente en niños. En un ensayo clínico abierto (ACTG 180)la granulocitopenia considerada como relacionada con el medicamento se presentó en 5/37 pacientes(13,5%). En ACTG 245, un ensayo doble ciego controlado con placebo, la frecuencia degranulocitopenia grave relacionada con el medicamento fue de 5/305 (1,6%). En esta población se handescrito casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Stevens-Johnson/transición anecrolisis epidérmica tóxica.

4.9 Sobredosis

No se conoce un antídoto para la sobredosificación de VIRAMUNE. Se han descrito casos desobredosificación con VIRAMUNE, a dosis entre 800 y 6.000 mg por día, durante un período de hasta15 días. Los pacientes presentaron edema, eritema nudoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náuseas,infiltraciones pulmonares, exantema, vértigo, vómitos, aumento de las transaminasas y disminución depeso. Todos estos efectos disminuyeron al interrumpir la administración de VIRAMUNE.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs), códigoATC: J05AG01.

Mecanismo de acciónLa nevirapina es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI) del VIH-1. Se unedirectamente a la transcriptasa inversa y bloquea las actividades ARN-dependientes y ADN-dependientes de la ADN-polimerasa, produciendo una rotura del punto catalítico del enzima. Laactividad de la nevirapina no compite con el patrón ni con los trifosfatos nucleósidos. La transcriptasainversa del VIH-2 y las ADN polimerasas eucariotas (tales como las ADN polimerasas humanas , ,o ) no son inhibidas por la nevirapina.

14Sensibilidad in vitro de VIH:Se ha medido la actividad antivírica in vitro de nevirapina en una variedad de líneas celularesincluyendo células mononucleares de sangre periférica, macrófagos derivados de monocitos y líneasde células linfoblastoides. En estudios recientes que utilizaban linfocitos humanos de la sangre delcordón umbilical y células embrionarias humanas de riñón 293, los valores de EC50 (concentracióninhibitoria del 50%) oscilaron entre 14-302 nM frente a cepas clínicas y de laboratorio de VIH-1.Nevirapina mostró actividad antivírica in vitro frente a cepas de VIH-1 del grupo M de los subtiposA, B, C, D, F, G y H y formas recombinantes circulantes (en inglés, CRF), CRF01_AE, CRF02_AGy CRF12_BF (valor EC50 medio de 63 nM). Nevirapina no mostró actividad antivírica in vitro frentea cepas del grupo O de VIH-1 y VIH-2.

Nevirapina mostró in vitro una fuerte actividad antagonista anti-VIH-1 en combinación con efavirenz(ver sección 4.5) y aditiva al antagonismo del inhibidor de proteasa ritonavir o el inhibidor de fusiónenfuvirtida. Nevirapina mostró una actividad anti VIH-1 de aditiva a sinérgica en combinación con losinhibidores de proteasa amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir y tipranavir,y los nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTIs) abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina,estavudina, tenofovir y zidovudina. La actividad anti VIH-1 de nevirapina fue antagonizada por elfármaco anti VHB adefovir y el fármaco anti VHC ribavirina in vitro.

ResistenciaIn vitro aparecen aislados de VIH con sensibilidad reducida (100 a 250 veces) a la nevirapina. Seproducen cambios fenotípicos y genotípicos en aislados de VIH de pacientes tratados conVIRAMUNE o VIRAMUNE + zidovudina al cabo de 1 a 12 semanas. A la semana 8 de lamonoterapia con VIRAMUNE, el 100% de los pacientes ensayados presentaban aislados de VIH conuna disminución de la sensibilidad a la nevirapina > 100 veces, independientemente de la dosis. Laterapia de combinación de VIRAMUNE + zidovudina no alteró el grado de aparición de virusresistentes a la nevirapina. En el estudio INCAS se investigó la resistencia genotípica y fenotípica enpacientes que recibieron VIRAMUNE en el tratamiento combinado en terapia doble o triple y en elgrupo comparativo que no recibió VIRAMUNE. Los pacientes sin tratamiento previo conantirretrovirales, con recuentos de células CD4 de 200-600/mm3 se trataron con VIRAMUNE +zidovudina (n = 46), zidovudina + didanosina (n = 51) o VIRAMUNE + zidovudina + didanosina(n = 51) y fueron controlados durante 52 semanas o más de tratamiento. Se realizaron evaluacionesvirológicas basales, a los 6 meses y a los 12 meses. La prueba de resistencia fenotípica realizadarequirió, un mínimo de 1000 copias/ml de ARN VIH con el fin de amplificar el virus. De los 3 gruposen estudio, 16, 19 y 28 pacientes respectivamente, presentaron aislados basales evaluables yposteriormente permanecieron en el estudio durante al menos 24 semanas. Por lo que respecta a losvalores basales, hubo cinco casos de resistencia fenotípica a la nevirapina; los valores de CI50 fueronde 5 a 6,5 veces superiores en 3 de los casos y > 100 veces en los otros dos. A las 24 semanas, todoslos aislados disponibles recuperables de pacientes que recibieron nevirapina fueron resistentes a esteagente, mientras 18/21 (86%) de los pacientes presentaron estos aislados a las 30 - 60 semanas. En 16de los pacientes la eliminación viral estuvo por debajo de los límites de detección (<20 copias/ml = 14,< 400 copias/ml = 2). Asumiendo que esta eliminación por debajo de < 20 copias/ml, implicasensibilidad del virus a nevirapina, el 45% (17/38) de los pacientes presentaron virus medibles o consensibilidad atribuible a nevirapina. Todos los 11 pacientes que recibieron VIRAMUNE + zidovudinaen los cuales se ensayó la resistencia fenotípica, fueron resistentes a la nevirapina durante los seismeses. Durante el periodo completo de observación, se observó un caso de resistencia a la didanosina.La resistencia a la zidovudina apareció más frecuentemente a las 30 - 60 semanas, especialmente enpacientes que recibieron doble terapia combinada. Basándose en el aumento en la CI50, la resistencia ala zidovudina fue inferior en el grupo de VIRAMUNE + zidovudina + didanosina que en los otrosgrupos de tratamiento.

Por lo que respecta a la resistencia a la nevirapina, todos los aislados secuenciados, presentaron almenos una mutación asociada a resistencia, siendo los cambios simples más comunes el K103N y elY181C. En nueve de los 12 pacientes observados, se detectaron combinaciones de mutaciones. Estosdatos del estudio INCAS reflejan que el uso de tratamientos muy activos está asociado con un retrasoen el desarrollo de resistencia a los fármacos antirretrovirales.

La relevancia clínica de los cambios fenotípicos y genotípicos asociados al tratamiento conVIRAMUNE no ha sido establecida.

Además de los datos presentados anteriormente, existe el riesgo de rápida aparición de resistencia a losNNRTIs en caso de fallo virológico.

Resistencia cruzadaSe ha observado in vitro una rápida aparición de cepas de VIH que presentan resistencia cruzada a losNNRTIs. Los datos sobre resistencia cruzada entre el NNRTI nevirapina y los análogos nucleósidosinhibidores de la transcriptasa inversa son muy limitados. En cuatro pacientes, los aislados resistentesa la zidovudina ensayados in vitro mantenían la sensibilidad a la nevirapina y, en seis pacientes, losaislados resistentes a la nevirapina eran sensibles a la zidovudina y didanosina. La resistencia cruzadaentre nevirapina e inhibidores de la proteasa VIH es improbable, debido a que los enzimas dianainvolucrados son diferentes.

La resistencia cruzada entre los NNRTIs actualmente registrados es extensa. Algunos datos deresistencia genotípica indican que en la mayoría de los pacientes que fracasan con NNRTI, las cepasvirales expresan resistencia cruzada a los otros NNRTIs. En la actualidad, los datos disponibles norespaldan el uso secuencial de los NNRTIs.

Efectos farmacodinámicosVIRAMUNE ha sido evaluado tanto en pacientes sin tratamiento previo como en pacientes tratados.

Los resultados de un ensayo (ACTG 241) evaluaron el tratamiento triple con VIRAMUNE,zidovudina y didanosina en comparación con zidovudina + didanosina, en 398 pacientes infectadospor VIH-1 (valores basales medios 153 células CD4+/mm3, ARN VIH-1 en plasma4,59 log10 copias/ml), los cuales habían recibido, como mínimo, seis meses de tratamiento conanálogos nucleósidos antes de la incorporación (media 115 semanas). Estos pacientes, extensamentetratados, demostraron una mejoría significativa en el grupo de terapia triple, en relación con el grupode terapia doble durante un año, tanto en relación al ARN viral como al recuento de células CD4+.

En un ensayo (INCAS), se documentó una respuesta duradera de como mínimo un año para el grupode terapia triple con VIRAMUNE, zidovudina y didanosina, en comparación con zidovudina +didanosina o VIRAMUNE + zidovudina, en 151 pacientes infectados por VIH-1 sin tratamientoprevio, con recuentos de células CD4+ de 200-600 células/mm3 (media 376 células/mm3) y unaconcentración basal media de ARN VIH-1 en plasma de 4,41 log10 copias/ml (25.704 copias/ml). Lasdosis de tratamiento fueron VIRAMUNE, 200 mg diarios durante dos semanas seguidos de 200 mgdos veces al día, o placebo; zidovudina, 200 mg tres veces al día; didanosina, 125 ó 200 mg dos vecesal día (dependiendo del peso).

Transmisión perinatalDos estudios evaluaron la eficacia de VIRAMUNE para prevenir la transmisión vertical de lainfección por VIH-1. Durante estos ensayos, las madres recibieron únicamente el tratamientoantirretroviral en estudio.

En el estudio HIVNET 012 en Kampala (Uganda) se randomizaron pares madre-recién nacido para laadministración de VIRAMUNE por vía oral (madre: 200 mg al principio del parto; recién nacido:2 mg/kg durante las 72 horas posteriores al nacimiento) o un tratamiento ultracorto de zidovudina porvía oral (madre: 600 mg al principio del parto y 300 mg cada 3 horas hasta que éste finaliza; reciénnacido: 4 mg/kg dos veces al día durante 7 días). Las tasas de infección por VIH-1 acumuladas en elrecién nacido a las 14 - 16 semanas fueron del 13,1% (n = 310) en el grupo de VIRAMUNE, frente al25, 1% (n = 308) en el grupo de tratamiento ultracorto de la zidovudina (p = 0.00063).

En el estudio SAINT realizado en Sudáfrica, se randomizaron pares madre-recién nacido para laadministración de VIRAMUNE por vía oral (madre: 200 mg durante el parto y 200 mg entre 24 y 48horas después del parto; recién nacido: 6 mg entre 24 y 48 horas después del parto); o un tratamientocorto de zidovudina y lamivudina por vía oral (madre: 600 mg de zidovudina, luego 300 mg cada 3

16horas durante el parto, seguido de 300 mg dos veces al día durante 7 días después del parto más150 mg de lamivudina dos veces al día durante el parto y durante 7 días después del mismo; reciénnacido: 12 mg de zidovudina dos veces al día más 6 mg de lamivudina dos veces al día durante 7 días[si el peso del recién nacido es <2 kg, 4 mg/kg de zidovudina dos veces al día más 2 mg/kg delamivudina dos veces al día durante 7 días]). No hubo diferencias significativas en la tasa detransmisión del VIH-1 a las 6-8 semanas entre el grupo tratado con VIRAMUNE (5,7%, n = 652) y elgrupo tratado con zidovudina más lamivudina (3,6%, n = 649). Hubo un mayor riesgo de transmisióndel VIH-1 a recién nacidos cuyas madres habían recibido las dosis de VIRAMUNE o zidovudina máslamivudina menos de 2 horas antes del parto. En el estudio SAINT el 68% de las madres expuestas anevirapina tuvo cepas resistentes, aproximadamente 4 semanas después del parto.

No se ha establecido la relevancia clínica de estos datos en la población Europea. Además, en el casode que VIRAMUNE se utilice en dosis única para prevenir la transmisión vertical de la infección porVIH-1, el riesgo de hepatotoxicidad en la madre y en el niño no puede ser descartado.

Un ensayo clínico ciego, randomizado, en mujeres que ya tomaban tratamiento antirretroviral duranteel embarazo (PACTG 316) no demostró una reducción adicional de la transmisión vertical del VIH-1cuando se administró una dosis única de VIRAMUNE a la madre y al recién nacido, durante el parto ydespués del nacimiento, respectivamente. Los índices de transmisión VIH-1 fueron similarmente bajosen ambos grupos de tratamiento (1,3% en el grupo de VIRAMUNE, 1,4% en el grupo del placebo). Latransmisión vertical tampoco disminuyó en mujeres con ARN VIH-1 por debajo del límite decuantificación ni en mujeres con ARN VIH-1 por encima del límite de cuantificación antes del parto.De las 95 mujeres que recibieron VIRAMUNE intra-parto, un 15% desarrollaron mutaciones deresistencia a la nevirapina a las 6 semanas después del parto.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los comprimidos y la suspensión oral de VIRAMUNE han demostrado ser comparables en cuanto asu biodisponibilidad e intercambiables a dosis de hasta 200 mg.

Absorción: La nevirapina se absorbe fácilmente (> 90%) después de la administración oral envoluntarios sanos y en adultos con infección por VIH-1. La biodisponibilidad absoluta en 12 adultossanos después de administración de una dosis única fue del 93 ± 9% (media ± DE) para uncomprimido de 50 mg y del 91 ± 8% para una solución oral. Las concentraciones pico en plasma denevirapina, de 2 ± 0,4 microgramos/ml (7,5 µM), se alcanzaron a las 4 horas después de una dosisúnica de 200 mg. Después de dosis múltiples, las concentraciones pico de nevirapina parecieronaumentar linealmente dentro del rango de dosis de 200 hasta 400 mg/día. Los datos bibliográficos de20 pacientes infectados por VIH sugieren que en pacientes que toman 200 mg de nevirapina dos vecesal día, en el estado de equilibrio la Cmax es de 5,74 microgramos/ml (5,00-7,44) y la Cmin de 3,73microgramos/ml (3,20-5,08), con un área bajo la curva (AUC) de 109,0 h microgramos/ml (96,0-143,5). Otros datos publicados soportan estas conclusiones. La eficacia a largo plazo parece ser másprobable en pacientes cuyos niveles valle de nevirapina exceden de 3,5 microgramos/ml.

Distribución: La nevirapina es lipofílica y se encuentra esencialmente no ionizada a pH fisiológico.Después de la administración intravenosa a adultos sanos, el volumen de distribución (Vdss) de lanevirapina fue de 1,21 ± 0,09 l/kg, sugiriendo una amplia distribución en el ser humano. La nevirapinaatraviesa fácilmente la placenta y se detecta en la leche materna. La unión a proteínas plasmáticas esde alrededor del 60% en el intervalo de concentración en plasma de 1-10 microgramos/ml. Lasconcentraciones de nevirapina en líquido cefalorraquídeo humano (n = 6) fueron del 45% (± 5%) delas concentraciones en plasma; esta proporción es aproximadamente igual a la fracción no ligada aproteínas plasmáticas.

Biotransformación y eliminación: Los estudios in vivo realizados en el ser humano y los estudios invitro en microsomas de hígado humano han demostrado que la nevirapina experimenta una ampliabiotransformación por metabolismo vía citocromo P450 (oxidativo) a diversos metabolitoshidroxilados. Los estudios in vitro en microsomas de hígado humano sugieren que el metabolismooxidativo de la nevirapina es mediado esencialmente por isozimas de citocromo P450 de la familia

17CYP3A, si bien es posible que otros isozimas jueguen un papel secundario. En un estudio de ajuste depeso/excreción realizado en ocho voluntarios sanos del sexo masculino, tratados hasta el estado deequilibrio con 200 mg de nevirapina dos veces al día, seguidos de una dosis única de 50 mg de 14C-nevirapina, se recuperó aproximadamente el 91,4 ± 10,5% de la dosis marcada radioactivamente,siendo la orina(81,3 ± 11,1%) la vía principal de excreción en comparación con las heces (10,1± 1,5%). Más del80 % de la radioactividad en orina estaba constituida por conjugados glucurónidos de metabolitoshidroxilados. Por consiguiente, el metabolismo por citocromo P450, la conjugación glucurónida y laexcreción urinaria de metabolitos glucurónidos representan la vía principal de biotransformación yeliminación de nevirapina en el ser humano. Solamente una pequeña fracción (< 5%) de laradioactividad en orina (lo que representa <3% de la dosis total) correspondió al compuesto original;por lo tanto, la excreción renal juega un papel secundario en la eliminación del compuesto original.

La nevirapina ha demostrado ser un inductor de enzimas metabólicos citocromo P450 hepáticos. Lafarmacocinética de la autoinducción se caracteriza por un aumento de aproximadamente 1,5 a 2 vecesdel aclaramiento oral aparente de la nevirapina cuando al tratamiento con una dosis única siguen 2-4semanas de tratamiento con 200-400 mg/día. Asimismo, la autoinducción determina un descensocorrespondiente de la vida media de la fase terminal de la nevirapina en plasma desdeaproximadamente 45 horas (dosis única) hasta aproximadamente 25-30 horas después de ladosificación múltiple con 200-400 mg/día.

Poblaciones especialesInsuficiencia renal: La farmacocinética de dosis única de nevirapina ha sido comparada en 23pacientes con insuficiencia renal leve (50 CLcr < 80 ml/min), moderada (30 CLcr < 50 ml/min) ograve (CLcr < 30 ml/min), fallo renal o enfermedad renal en estadio terminal que requiere diálisis, y 8pacientes con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). El fallo renal (leve, moderado y grave) noproduce un cambio significativo en la farmacocinética de nevirapina. Sin embargo, los pacientes conenfermedad renal en estadio terminal que requerían diálisis mostraron una reducción del 43,5% en elAUC de nevirapina después de un periodo de exposición de una semana. Hubo también acumulaciónde hidroximetabolitos de nevirapina en plasma. Los resultados sugieren que el tratamientosuplementario con una dosis adicional de 200 mg de VIRAMUNE después de cada diálisis, ayudaría acontrarrestar los efectos de la diálisis sobre el aclaramiento de nevirapina. Por otra parte los pacientescon CLcr 20 ml/min no requieren un ajuste de la dosis de VIRAMUNE.

Insuficiencia hepática: Se realizó un estudio en el estado de equilibrio en el que se compararon 46pacientes con fibrosis hepática leve (n = 17; índice de Ishak 1-2), moderada (n = 20; índice de Ishak 3-4) o grave (n = 9; índice de Ishak 5-6, Child-Pugh clase A en 8 pacientes, ya que en un paciente lapuntuación Child-Pugh no fue aplicable) como medida de insuficiencia hepática.

Los pacientes en estudio recibían un tratamiento antiretroviral consistente en 200 mg de VIRAMUNEadministrado dos veces al día durante al menos 6 semanas antes del muestreo farmacocinético, conuna duración media del tratamiento de 3,4 años. En este estudio, no se observaron alteraciones ni en ladisponibilidad farmacocinética de dosis múltiples de nevirapina ni en los cinco metabolitos oxSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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