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VIREAD 245MG 30 COMP CUB PELICULAR

GILEAD SCIENCIES INTERNATIONAL LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Viread 245 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma defumarato), equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato ó 136 mg de tenofovir.

Excipiente(s):

Cada comprimido contiene 153,33 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa deexcipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color azul claro, en forma de almendra, marcados en una delas caras con "GILEAD" y "4331" y en la otra con "300".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Infección por VIH-1: Viread está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para eltratamiento de adultos mayores de 18 años infectados por el VIH-1.

La demostración del beneficio de Viread en pacientes infectados por VIH-1 se basa en los resultadosde un ensayo en pacientes naive, incluyendo pacientes con una carga viral alta (> 100.000 copias/ml) yde ensayos en los cuales Viread se añadió al tratamiento base estable, (principalmente terapia triple) enpacientes previamente tratados con fármacos antirretrovirales que experimentaron fallo virológicotemprano (< 10.000 copias/ml, teniendo la mayoría de los pacientes < 5.000 copias/ml).

La elección de Viread como tratamiento antirretroviral en pacientes con infección por VIH-1pretratados debe basarse en la prueba de resistencia viral del paciente y/o el historial de tratamiento delos pacientes.

Infección por hepatitis B: Viread está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultoscon enfermedad hepática compensada, con evidencia de replicación viral activa, con nivelesplasmáticos de alanina aminotransferasa (ALT) elevados de forma continuada y evidencia histológicade inflamación activa y/o fibrosis.

Esta indicación se basa en las respuestas histológica, virológica, bioquímica y serológicaprincipalmente en pacientes adultos que no han sido previamente tratados con nucleósidos, conhepatitis B crónica HBeAg positivo y en pacientes con HBeAg negativo con función hepáticacompensada.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por elVIH y/o en el tratamiento de la hepatitis B crónica.

2En circunstancias excepcionales, en pacientes que tienen una especial dificultad para tragar, se puedeadministrar Viread deshaciendo el comprimido en al menos 100 ml de agua, zumo de naranja o zumode uva.

Adultos: La dosis recomendada para el tratamiento del VIH o para el tratamiento de lahepatitis B crónica es de 245 mg (un comprimido), administrado una vez al día por vía oral,acompañado de alimentos.

Hepatitis B crónica: No se conoce la duración óptima del tratamiento. Puede considerarse lainterrupción del tratamiento en los siguientes casos:

- En pacientes HBeAg positivo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos durante6 ­ 12 meses después de que se confirme la seroconversión de HBe (pérdida de HBeAg ypérdida del DNA del VHB, con detección de anti­HBe) o hasta la seroconversión de HBs o sise produce una pérdida de eficacia (ver sección 4.4). Los niveles de ALT y de DNA del VHBen suero deben medirse regularmente tras la interrupción del tratamiento para detectar cualquierrecaída virológica posterior.

- En pacientes HBeAg negativo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos hasta laseroconversión de HBs o hasta que haya evidencia de pérdida de eficacia. Cuando eltratamiento se prolongue durante más de 2 años, se recomienda una reevaluación periódica paraconfirmar que continuar con la terapia seleccionada es adecuado para el paciente.

Pacientes pediátricos: Viread no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a laescasez de datos sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.2).

Ancianos: No hay datos disponibles en base a los cuales hacer una recomendación de la dosis enpacientes mayores de 65 años (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal: Tenofovir se elimina por excreción renal y la exposición a tenofovir aumenta enpacientes con insuficiencia renal. Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia de tenofovirdisoproxil fumarato en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave (aclaramiento decreatinina < 50 ml/min) y no se han evaluado los datos de seguridad a largo plazo para pacientes coninsuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min). Por tanto, en pacientes coninsuficiencia renal, sólo debe utilizarse tenofovir disoproxil fumarato si se considera que los beneficiospotenciales del tratamiento superan a los riesgos potenciales. Se recomienda ajustar el intervalo dedosis en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.

Insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min): Datos limitados de ensayosclínicos apoyan la administración una vez al día de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes coninsuficiencia renal leve.

Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min): Se recomienda laadministración de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) cada 48 horas, según elmodelado de datos farmacocinéticos obtenidos tras la administración de dosis única en sujetos noinfectados por VIH ni por VHB con diferentes grados de insuficiencia renal, incluyendo enfermedadrenal en fase terminal que requiere hemodiálisis, aunque esta recomendación no ha sido confirmada enensayos clínicos. Por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal deben sercuidadosamente monitorizadas en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y pacientes en hemodiálisis: No sepueden realizar los ajustes de dosis adecuados debido a la falta de comprimidos de otras dosis, portanto no se recomienda el uso en este grupo de pacientes. Si no existe un tratamiento alternativodisponible, pueden ampliarse los intervalos de dosis, del siguiente modo:

Insuficiencia renal grave: Pueden administrarse 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma defumarato) cada 72­96 horas (dos veces por semana).

3Pacientes en hemodiálisis: Pueden administrarse 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma defumarato) cada 7 días tras completar una sesión de hemodiálisis*.

Estos ajustes de dosis no han sido confirmados en ensayos clínicos. Las simulaciones sugieren queampliar el intervalo entre dosis no es óptimo y podría dar como resultado un incremento de latoxicidad y, posiblemente, una respuesta inadecuada. Por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento yla función renal deben ser cuidadosamente monitorizadas (ver secciones 4.4 y 5.2).

* Generalmente, una dosis semanal asumiendo que se realizan 3 sesiones de hemodiálisis por semanade aproximadamente 4 horas de duración cada una o después de 12 horas acumulativas dehemodiálisis.

No pueden darse recomendaciones de dosis para pacientes que no están en hemodiálisis conaclaramiento de creatinina < 10 ml/min.

Insuficiencia hepática: No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática(ver secciones 4.4 y 5.2).

Si se interrumpe el tratamiento con Viread, se debe efectuar un seguimiento cuidadoso en pacientescon hepatitis B crónica con o sin coinfección por VIH, para descartar un empeoramiento de la hepatitis(ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales: Tenofovir disoproxil fumarato no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años nimayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener disminuida la funciónrenal, por lo cual se debe extremar la precaución en el tratamiento con tenofovir disoproxil fumaratode pacientes de edad avanzada (ver más abajo).

A todos los pacientes infectados por VHB se les debe ofrecer la posibilidad de que les realicen unanálisis de anticuerpos de HIV antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato (verCoinfección con VIH-1 y hepatitis B).

Se debe advertir a los pacientes que no se ha demostrado que tenofovir disoproxil fumarato evite elriesgo de transmisión de VIH o VHB por contacto sexual o contaminación por sangre. Se deberánseguir tomando las precauciones apropiadas.

Viread contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia delactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción deglucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. .

Coadministración de otros medicamentos:- Viread no debe administrarse junto con ningún otro medicamento que contenga tenofovirdisoproxil fumarato (Truvada o Atripla).- Viread tampoco debe administrarse simultáneamente con adefovir dipivoxil.- No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato ydidanosina. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosinaproduce un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puedeaumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (versección 4.5). Se han notificado casos raros de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de loscuales provocaron la muerte. La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato ydidanosina en una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el

4recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que incrementael nivel de didanosina fosforilada (activa). La administración de una dosis menor dedidanosina, 250 mg, junto con tenofovir disoproxil fumarato se ha asociado con un elevadonúmero de casos de fallo virológico tras la evaluación de varias combinaciones empleadas en eltratamiento de la infección por VIH-1.

Triple terapia con análogos de nucleósidos/nucleótidos: Se ha notificado una elevada proporción defallos virológicos y de aparición de resistencias en estadios tempranos en pacientes con VIH cuando seadministró tenofovir disoproxil fumarato junto con lamivudina y abacavir y también con lamivudina ydidanosina administrados en régimen de una vez al día.

Función renal: Tenofovir se elimina principalmente por el riñón. Debido al uso de tenofovirdisoproxil fumarato en la práctica clínica se han notificado casos de fallo renal, insuficiencia renal,elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo Síndrome de Fanconi) (versección 4.8).

La seguridad renal de tenofovir sólo se ha estudiado de forma muy limitada en pacientes coninsuficiencia renal (CrCl < 80 ml/min).

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar eltratamiento con tenofovir disoproxil fumarato y que también se monitorice la función renal(aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) cada cuatro semanas durante el primer año, y despuéscada tres meses. En pacientes con riesgo de insuficiencia renal, incluyendo pacientes que hayanexperimentado previamente acontecimientos renales mientras recibían adefovir dipivoxil, se debeconsiderar una monitorización más frecuente de la función renal.

Pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, incluyendo pacientes en hemodiálisis: Existendatos limitados sobre la seguridad y eficacia de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes conalteración de la función renal. Por tanto, sólo debe utilizarse tenofovir disoproxil fumarato si seconsidera que los beneficios potenciales del tratamiento superan a los riesgos potenciales. No serecomienda el uso de tenofovir en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina< 30 ml/min). Si no se dispone de un tratamiento alternativo, se debe ajustar el intervalo de dosis yrealizar un cuidadoso seguimiento de la función renal (ver secciones 4.2 y 5.2).

Si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a< 50 ml/min en cualquier paciente que este recibiendo tenofovir disoproxil fumarato, se debe repetiren una semana la evaluación de la función renal, incluyendo la medición de la concentración deglucosa y potasio en sangre y de glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Asimismo,se debe considerar la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato en pacientes conuna disminución del aclaramiento de creatinina a < 50 ml/min o con una disminución del fosfatosérico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato con el uso concomitante o reciente de fármacosnefrotóxicos (p. ej. aminoglicósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina,vancomicina,cidofovir o interleucina-2). Si el uso concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y fármacosnefrotóxicos es inevitable, se debe controlar semanalmente la función renal.

Tenofovir disoproxil fumarato no se ha evaluado clínicamente en pacientes que reciben medicamentosque se eliminan por la misma vía renal, incluyendo las proteínas de transporte del transportador deaniones orgánicos humanos (TAOh) 1 y 3 ó MRP 4 (p. ej., cidofovir, un conocido medicamentonefrotóxico). Estas proteínas del transportador renal pueden ser responsables de la secreción tubular yen parte de la eliminación renal de tenofovir y cidofovir. Por lo tanto, la farmacocinética de estosmedicamentos que se eliminan por la misma vía renal, incluyendo las proteínas de transporte TAOh 1y 3 ó MRP 4 debería modificarse en caso de ser coadministrados. A menos que sea absolutamentenecesario, no se recomienda el uso concomitante de ambos medicamentos que se eliminan por lamisma vía renal, pero en caso de que tal uso sea inevitable se debe controlar la función renalsemanalmente (ver sección 4.5).

5Efectos sobre los huesos: En pacientes infectados por VIH, en un ensayo clínico controlado de144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación conlamivudina y efavirenz en pacientes naive, se observó una pequeña disminución en la densidadmineral ósea de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupotratado con tenofovir disoproxil fumarato la disminución de la densidad mineral ósea de la columnavertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fue significativamente mayor alas 144 semanas. La disminución en la densidad mineral ósea de la cadera fue significativamentemayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidenciade anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas. Si hay sospechas deanormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Insuficencia hepática: Se está estudiando la seguridad de tenofovir en pacientes con enfermedadhepática descompensada. Por ahora, la seguridad en esta población de pacientes no ha sidocompletamente evaluada.

No hay datos disponibles de seguridad y eficacia en pacientes con trasplante hepático.

Exacerbaciones de la hepatitis:Brotes durante el tratamiento: Las exacerbaciones espontáneas de la hepatitis B crónica sonrelativamente frecuentes y se caracterizan por aumentos transitorios de la ALT sérica. Tras el iniciodel tratamiento antiviral, los niveles séricos de ALT pueden aumentar en algunos pacientes mientrasque los niveles séricos de DNA del VHB pueden disminuir (ver sección 4.8). Entre los pacientestratados con tenofovir, las exacerbaciones durante el tratamiento ocurrieron típicamente tras4-8 semanas de tratamiento. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos incrementos enla ALT sérica generalmente no van acompañados por un aumento de las concentraciones de bilirrubinasérica ni descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis pueden tener un mayor riesgo dedescompensación hepática tras la exacerbación de la hepatitis, y por tanto deben ser cuidadosamentemonitorizados durante el tratamiento.

Brotes después de interrumpir el tratamiento: También se ha notificado exacerbación aguda de lahepatitis en pacientes que habían interrumpido el tratamiento de la hepatitis B. Las exacerbacionespost-tratamiento se asocian habitualmente con aumentos en los niveles de DNA del VHB, y en lamayoría de casos parecen ser autolimitadas. Sin embargo, se han notificado exacerbaciones graves,incluyendo muertes. La función hepática debe ser monitorizada a intervalos repetidos mediateseguimiento tanto clínico como de laboratorio durante al menos 6 meses tras la interrupción deltratamiento de la hepatitis B. Si es adecuado, se deberá garantizarse la reanudación del tratamiento dela hepatitis B. En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomiendainterrumpir el tratamiento ya que la exacerbación de la hepatitis post-tratamiento puede provocar unadescompensación hepática.

Los brotes hepáticos son especialmente graves, y a veces pueden provocar la muerte, en pacientes conenfermedad hepática descompensada.

Coinfección con hepatitis C o D: No hay datos sobre la eficacia de tenofovir en pacientes coinfectadoscon virus de la hepatitis C o D.

Coinfección con VIH-1 y hepatitis B: Debido al riesgo de desarrollo de resistencias del VIH, tenofovirdisoproxil fumarato sólo debe utilizarse como parte de un régimen antirretroviral combinado adecuadoen pacientes coinfectados por VIH/VHB. Pacientes con disfunción hepática preexistente incluyendohepatitis crónica activa tienen una frecuencia aumentada de anormalidades de la función hepáticadurante la terapia antirretroviral combinada y deben ser monitorizados de acuerdo con las prácticashabituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la función hepática en dichos pacientes, se debeconsiderar la interrupción o suspensión del tratamiento. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que losaumentos de ALT pueden ser parte del aclaramiento del VHB durante el tratamiento con tenofovir, vermás arriba Exacerbaciones de la hepatitis.

Acidosis láctica: Se han notificado casos de acidosis láctica, generalmente asociada a esteatosishepática, con el uso de análogos de nucleósidos. Los datos preclínicos y clínicos disponibles sugierenque el riesgo de acidosis láctica, un efecto clásico de los análogos nucleósidos, es bajo para tenofovirdisoproxil fumarato. Sin embargo, como tenofovir estructuralmente está relacionado con los análogosde nucleósidos, el riesgo no puede ser excluido. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática)incluyen síntomas digestivos benignos (nauseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico,pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) osíntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La acidosis láctica tiene una alta mortalidad ypuede asociarse con pancreatitis, fallo hepático o fallo renal. Generalmente la acidosis láctica aparecedespués de pocos o varios meses de tratamiento.

Se debe interrumpir el tratamiento con análogos de nucleósidos si aparece hiperlactatemia sintomáticay acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva, o rápidas elevaciones de los niveles deaminotransferasas.

Se debe tener precaución cuando se administran análogos de nucleósidos a pacientes (sobre todomujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgos conocidos de enfermedadesdel hígado o esteatosis hepática (incluyendo ciertos productos medicinales y alcohol). Puedenconstituir un grupo especial de riesgo los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con alfainterferón y ribavirina.

Los pacientes con mayor riesgo deben ser controlados estrechamente.

Lipodistrofia (lipoatrofia/lipomatosis): En pacientes infectados por VIH, la terapia antirretroviralcombinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia). Actualmente sedesconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre elmecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosisvisceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento coninhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo delipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados conel fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicosasociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de signos físicos de redistribución de grasa.Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones deayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (versección 4.8).

Tenofovir está estructuralmente relacionado con los análogos de nucleósidos por lo que el riesgo delipodistrofia no puede ser excluido. Sin embargo, los datos clínicos a 144 semanas en pacientes naiveinfectados por VIH indican que el riesgo de lipodistrofia fue menor con tenofovir disoproxil fumaratoque con estavudina cuando fue administrado con lamivudina y efavirenz.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y denucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunciónmitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Lasprincipales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones son a menudo transitorias.Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión,comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios opermanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso losniños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos osíntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estoshallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviralen mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un

7empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplosrelevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquiersíntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo dealcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientesque consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

En base a los resultados de experimentos in vitro y a la ruta conocida de eliminación de tenofovir, elpotencial de interacciones entre tenofovir y otros medicamentos, mediadas por CYP450, es escaso.

Uso concomitante no recomendado:Viread no debe administrarse con ningún otro medicamento que contenga tenofovir disoproxilfumarato (Truvada o Atripla).

Viread tampoco debe administrarse simultáneamente con adefovir dipivoxil.

Didanosina: No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato ydidanosina (ver sección 4.4 y Tabla 1).

Medicamentos eliminados por vía renal: Puesto que tenofovir es eliminado principalmente por losriñones, la coadministración de tenofovir disoproxil fumarato con medicamentos que reducen lafunción renal o compiten por la secreción tubular activa mediante proteínas de transporte TAOh 1,TAOh 3 ó MRP 4 (p.ej.: cidofovir) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de tenofoviry/o de otros medicamentos administrados de forma conjunta.

Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato si en la actualidad o recientemente se estáadministrando un medicamento nefrotóxico. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a,aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir ointerleucina-2 (ver sección 4.4).

Dado que tacrolimus puede afectar a la función renal, se recomienda realizar un cuidadososeguimiento cuando se administre de forma conjunta con tenofovir disoproxil fumarato.

Otras interaccionesLas interacciones entre tenofovir disoproxil fumarato e inhibidores de la proteasa y fármacosantirretrovirales distintos a los inhibidores de la proteasa se incluyen a continuación en la Tabla 1 (elaumento está indicado como ""; la disminución, como ""; la ausencia de cambios, como ""; laadministración dos veces al día, como "c/12 h", y la administración una vez al día, como "c/24 h").

Tabla 1: Interacciones entre tenofovir disoproxil fumarato y otros medicamentos

Medicamento por áreas Efectos sobre las concentraciones de Recomendación relativa aterapéuticas medicamento la administración(dosis en mg) Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, concomitante conANTIINFECCIOSOSAntirretroviralesInhibidores de la proteasaAtazanavir/Ritonavir Atazanavir: No se recomienda ajuste de(300 c/24 h/100 c/24 h/300 c/24 h) AUC: 25% dosis. El aumento de laLopinavir/Ritonavir Lopinavir/ritonavir: No se recomienda ajuste de(400 c/12 h/100 c/12 h/300 c/24 h) Ningún efecto significativo sobre los dosis. El aumento de laDarunavir/Ritonavir Darunavir: No se recomienda ajuste de(300/100 c/12 h /300 c/24 h) Ningún efecto significativo sobre los dosis. El aumento de laINTIsDidanosina La administración concomitante de No se recomienda la

9Adefovir dipivoxil AUC: Tenofovir disoproxilEntecavir AUC: No se ha observado

Estudios realizados con otros medicamentos: No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamentesignificativas cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato de forma conjunta con emtricitabina,lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenciado con ritonavir), metadona,ribavirina, rifampicina, tacrolimus, o el anticonceptivo hormonal norgestimato/etinil estradiol.

Tenofovir disoproxil fumarato debe ingerirse con alimentos puesto que éstos potencian labiodisponibilidad de tenofovir (ver sección 5.2).

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoSe dispone de datos clínicos limitados en el embarazo para tenofovir disoproxil fumarato.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos del tenofovir disoproxilfumarato sobre el embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3).

Solo debe utilizarse tenofovir disoproxil fumarato durante el embarazo si el beneficio potencialjustifica el riesgo potencial sobre el feto.

Dado que se desconocen los riesgos potenciales sobre los fetos humanos, el uso de tenofovirdisoproxil fumarato en mujeres en edad fértil debe ir acompañado del uso de métodos anticonceptivoseficaces.

LactanciaEn estudios con animales se ha demostrado la presencia de tenofovir en la leche materna. Sedesconoce si tenofovir se excreta en la leche humana. Por ello se recomienda que las mujeres quesean tratadas con tenofovir disoproxil fumarato no alimenten a sus hijos con la leche materna.

Como regla general, se recomienda que las mujeres con infección del VIH y VHB no alimenten a sushijos con la leche materna para evitar la transmisión del VIH y VHB.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Noobstante, los pacientes deben saber que se han notificado mareos durante el tratamiento con tenofovirdisoproxil fumarato.

4.8 Reacciones adversas

VIH-1: La evaluación de las reacciones adversas a partir de los datos de los ensayos clínicos se basa enla experiencia de dos ensayos en 653 pacientes, que ya habían recibido tratamiento antirretroviral,tratados con tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) durante 24 semanas encombinación con otros medicamentos antirretrovirales y también en un estudio doble ciegocomparativo y controlado en el cual 600 pacientes naive recibieron tratamiento con 245 mg detenofovir disoproxil (en forma de fumarato) (n = 299) o estavudina (n = 301) en combinación conlamivudina y efavirenz durante 144 semanas.

Cabe esperar que aproximadamente un tercio de los pacientes experimenten reacciones adversas tras eltratamiento con tenofovir disoproxil fumarato en combinación con otros fármacos antirretrovirales.Estas reacciones suelen ser efectos gastrointestinales leves a moderados.

Las reacciones adversas sospechosas (o como mínimo, posibles) de estar relacionadas con eltratamiento están enumeradas a continuación según la clasificación de sistemas de órganos yfrecuencia absoluta. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro decada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10) o frecuentes( 1/100, < 1/10). Ver también más abajo Experiencia post-comercialización.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Muy frecuente: hipofosfatemia

Trastornos del sistema nervioso:Muy frecuente: mareos

Trastornos gastrointestinales:Muy frecuentes: diarrea, vómitos, náuseasFrecuente: flatulencia

Aproximadamente un 1% de los pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato interrumpió eltratamiento debido a efectos gastrointestinales.

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia(ver sección 4.4).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes con VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial,aumento de grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasadorsocervical (joroba de búfalo).

En un ensayo clínico controlado a 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato conestavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, los pacientes querecibieron tenofovir disoproxil fumarato mostraron una significativa menor incidencia de lipodistrofiaen comparación con los pacientes que recibieron estavudina. El grupo de tenofovir disoproxilfumarato también tuvo incrementos medios significativamente menores en triglicéridos en ayunas y encolesterol total que el grupo comparador.

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (versección 4.4).

11Hepatitis B: La evaluación de las reacciones adversas a partir de los datos de los ensayos clínicos sebasa en la experiencia obtenida en dos ensayos clínicos doble ciego controlados en los cuales641 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada fueron tratados con 245 mgde tenofovir disoproxil (como fumarato) administrados una vez al día (n = 426), o con 10 mg deadefovir dipivoxil administrados una vez al día (n = 215) durante 48 semanas.

Las reacciones adversas para las que existía sospecha (o al menos era posible) que estuvieranrelacionadas con el tratamiento se incluyen a continuación según la clasificación por órganos ysistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como frecuentes ( 1/100, < 1/10). Ver tambiénmás abajo Experiencia post-comercialización.

Trastornos del sistema nervioso:Frecuente: dolor de cabeza

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas, distensión abdominal, flatulencia

Trastornos hepatobiliares:Frecuente: aumento de ALT

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuente: cansancio

Exacerbaciones durante el tratamiento: En ensayos clínicos en pacientes que no habían recibido antestratamiento con nucleósidos se produjeron elevaciones de ALT > 10 veces el LSN (límite superior dela normalidad) y > 2 veces el nivel basal, en el 2,6% de los pacientes tratados con tenofovir disoproxilfumarato frente al 1,9% de los pacientes tratados con adefovir dipivoxil. Entre los pacientes tratadoscon tenofovir disoproxil fumarato, las elevaciones de ALT durante el tratamiento tuvieron un tiempomedio de inicio de 8 semanas, y se resolvieron con el tratamiento continuado, y, en la mayoría de loscasos, se asociaron con una reducción 2 log10 copias/ml en la carga viral que precedió o coincidiócon la elevación de ALT. Se recomienda la monitorización periódica de la función hepática durante eltratamiento.

Experiencia post-comercialización: Además de las notificaciones de reacciones adversas procedentesde los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante la vigilanciapost-comercialización de tenofovir disoproxil fumarato. Las frecuencias se definen como raras( 1/10.000, < 1/1.000) o muy raras (< 1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Dado que estosacontecimientos se han notificado de forma voluntaria a partir de un tamaño desconocido depoblación, no siempre pueden hacerse estimaciones de frecuencia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Rara: acidosis láctica

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Muy rara: disnea

Trastornos gastrointestinales:Rara: pancreatitis

Trastornos hepatobiliares:Rara: incremento de transaminasasMuy rara: hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Rara: rash

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Frecuencia no conocida: miopatía, osteomalacia (ambos asociados con tubulopatía renal proximal)

Trastornos renales y urinarios:Raras: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, tubulopatía proximal (incluyendo síndrome deFanconi), incremento de creatininaMuy rara: necrosis tubular agudaFrecuencia no conocida: nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda), diabetes insípida nefrogénica

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Muy rara: astenia

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, debe vigilarse al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver secciones 4.8 y5.3), y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

Tenofovir puede ser eliminado mediante la hemodiálisis; la media de aclaramiento durante lahemodiálisis del tenofovir es 134 ml/min. La eliminación de tenofovir por diálisis peritoneal no hasido estudiada.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa, códigoATC: J05AF07

Mecanismo de acción: Tenofovir disoproxil fumarato es la sal fumarato del profármaco tenofovirdisoproxil. Tenofovir disoproxil es absorbido y transformado al principio activo tenofovir, que es unanálogo de nucleósido monofosfato (nucleótido). Posteriormente, Tenofovir se transforma en elmetabolito activo, difosfato de tenofovir, un provocador de la terminación de la cadena, por enzimascelulares expresadas de forma constitutiva. El difosfato de tenofovir tiene una semivida intracelularde 10 horas en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) activadas, y de 50 horas en dichascélulas en reposo. El difosfato de tenofovir inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasadel VHB, al competir con el sustrato natural desoxirribonucleótido por el sitio de unión, y se incorporaal ADN provocando la terminación de la cadena. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de laspolimerasas celulares , , y . A concentraciones de hasta 300 µmol/l, se ha observado también quetenofovir no tiene efecto en la síntesis del ADN mitocondrial o en la producción de ácido láctico enensayos in vitro.

Datos relativos al VIH:Actividad antiviral `in vitro' relativa al VIH: La concentración de tenofovir necesaria para producir un50% de inhibición (CI50) de la cepa salvaje VIH-1IIIB de referencia de laboratorio es 1-6 µmol/l enlíneas celulares linfoides y 1,1 µmol/l para el subtipo B del VIH-1 primario aislado en PBMCs.Tenofovir también actúa contra el VIH-1, subtipos A, C, D, E, F, G, y O, y contra VIHBaL enmacrófagos/células monocíticas primarias. Tenofovir es activo in vitro frente al VIH-2, con una CI50de 4,9 µmol/l en células MT-4.

Resistencia: Se han seleccionado in vitro y el algunos pacientes (ver Resultados clínicos), cepas deVIH-1 con una disminución de la sensibilidad a tenofovir y que expresan una mutación K65R en latranscriptasa inversa. Tenofovir disoproxil fumarato debe evitarse en pacientes pretratados conantirretrovirales que tienen cepas portadoras de la mutación K65R (ver sección 4.4).

En ensayos clínicos en pacientes que habían sido previamente tratados se ha valorado la actividadanti-VIH de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) frente a cepas de VIH-1 resistentes a los

13inhibidores de nucleósidos. Los resultados indican que los pacientes cuyo VIH expresa 3 o másmutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluyen la mutación M41L o la mutaciónL210W de la transcriptasa inversa, mostraron sensibilidad reducida al tratamiento con 245 mg detenofovir disoproxil (en forma de fumarato).

Resultados clínicos: Se ha demostrado los efectos de tenofovir disoproxil fumarato en adultosinfectados con VIH-1 tanto pretratados como naive en ensayos de 48 semanas de duración.

550 pacientes pretratados con terapia antiretroviral fueron tratados en el ensayo GS-99-907 conplacebo o con 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) durante 24 semanas. Elrecuento celular basal medio de CD4 era de 427 células/mm3, el nivel medio inicial del ARNplasmático del VIH-1 era de 3,4 log10 copias/ml (78% de los pacientes presentaban una carga viral< 5.000 copias/ml) y la duración media del tratamiento previo de VIH era de 5,4 años. El análisisgenotípico basal del VIH aislado en 253 pacientes reveló que el 94% de los pacientes teníanmutaciones de resistencia a VIH-1 asociadas a los análogos de nucleósidos inhibidores de latranscriptasa inversa, un 58% tenían mutaciones asociadas a inhibidores de la proteasa y un 48%tenían mutaciones asociadas a los no análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa.

En la semana 24, el cambio medio ponderado por tiempo desde el inicio en los niveles del ARN delVIH-1 log10 en plasma (DAVG24) fue de -0,03 log10 copias/ml para el grupo de placebo y-0,61 log10 copias/ml para el de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) (p < 0,0001).Se observó una diferencia estadísticamente significativa en favor de 245 mg de tenofovir disoproxil(en forma de fumarato) en el cambio medio ponderado por tiempo desde el punto de partida a lasemana 24 (DAVG24) para el recuento de CD4 (+13 células/mm3 para 245 mg de tenofovir disoproxil(en forma de fumarato) comparado con -11 células/mm3 para placebo, valor-p = 0,0008). La respuestaantiviral de tenofovir disoproxil fumarato se mantuvo durante 48 semanas (DAVG48 fue de-0,57 log10 copias/ml, la proporción de pacientes con ARN del HIV-1 por debajo de 400 ó50 copias/ml fue de 41% y 18% respectivamente). Ocho (2%) pacientes tratados con 245 mg detenofovir disoproxil (en forma de fumarato) desarrollaron la mutación K65R durante las primeras48 semanas.

El estudio GS-99-903 a 144 semanas, doble ciego con control activo, evaluó la eficacia y seguridad de245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) frente a estavudina cuando se utilizan encombinación con lamivudina y efavirenz en pacientes infectados por VIH-1 naive al tratamientoantirretroviral. El recuento medio basal de células CD4 fue de 279 células/mm3, el nivel medio basalde ARN del VIH-1 fue de 4,91 log10 copias/ml, el 19% de los pacientes tenían una infecciónsintomática por el VIH-1 y el 18% padecía SIDA. Los pacientes fueron estratificados según el nivelbasal de ARN del VIH-1 y el número de células CD4. El 43% de los pacientes tenía una carga viralbasal > 100.000 copias/ml y el 39% tenía un recuento de células CD4 < 200 células/ml.

En un análisis con intención de tratar (se consideraron fallos los datos perdidos y la interrupción en eltratamiento antirretroviral (TAR), la proporción de pacientes con ARN de VIH-1 por debajo de400 copia/ml y 50 copias/ml a las 48 semanas de tratamiento fueron 80% y 76% respectivamente en elgrupo tratado con 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) comparados con el 84% y80% en el grupo de estavudina. A las 144 semanas, la proporción de pacientes con RNA de VIH-1por debajo de 400 copias/ml y de 50 copias/ml fue de 71% y 68% respectivamente en el grupo de245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato), comparado con el 64% y 63% en el grupo de laestavudina.

El cambio medio desde el nivel basal de ARN del VIH-1 y el recuento de CD4 a las 48 semanas detratamiento fue similar para los dos grupos de tratamiento (-3,09 y -3,09 log10 copias/ml; +169 y167 células/mm3 en el grupo tratado con 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) yestavudina respectivamente). A las 144 semanas de tratamiento, el cambio medio desde el nivel basalpermanece similar en ambos grupos de tratamiento (-3,07 y-3,03 log10 copias/ml; +263 y +283células/mm3 en el grupo de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) y en el de estavudinarespectivamente). Se ha observado una respuesta constante al tratamiento con 245 mg de tenofovir

disoproxil (en forma de fumarato) medida independientemente de los niveles basales de ARN delVIH-1 y el número de células CD4.

La mutación K65R ocurrió en un porcentaje ligeramente mayor de pacientes en el grupo de tenofovirdisoproxil fumarato que en el grupo del tratamiento control (2,7% vs. 0,7%). La resistencia aefavirenz o lamivudina estuvo precedida o coincidió con el desarrollo de la mutación K65R en todoslos casos. Ocho pacientes en el brazo de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) tenían VIHque expresó la K65R, siete de estos ocurrieron durante las 48 primeras semanas de tratamiento y elúltimo en la semana 96. No se observó el desarrollo de más K65R hasta la semana 144. En losanálisis genotípicos y fenotípicos no hay evidencia de otros patrones de resistencias a tenofovir.

Datos relativos al VHB:Actividad antiviral in vitro relativa al VHB: Se evaluó la actividad antiviral in vitro de tenofovir frenteal VHB, en la línea celular HepG 2.2.15. Los valores de CI50 para tenofovir estuvieron en el rango de0,14 a 1,5 µmol/l, con valores > 100 µmol/l de CC50 (concentración de citotoxicidad 50%).

Resistencia: No se han identificado mutaciones del VHB asociadas con resistencia a tenofovirdisoproxil fumarato (ver Resultados clínicos). En ensayos realizados en células, las cepas del VHBque expresaban las mutaciones rtV173L, rtL180M, y rtM204I/V, asociadas con resistencia alamivudina y telbivudina, mostraron una sensibilidad a tenofovir en un rango de 0,7- a 3,4- veces quela del virus salvaje. Las cepas del VHB que expresaban las mutaciones rtL180M, rtT184G, rtS202G/I,rtM204V y rtM250V, asociadas con resistencia a entecavir, mostraron una sensibilidad a tenofovir enun rango de 0,6- a 6,9- veces que la del virus salvaje. Las cepas del VHB que expresaban lasmutaciones de resistencia rtA181V y rtN236T asociadas a adefovir, mostraron una sensibilidad atenofovir en un rango de 2,9- a 10- veces que la del virus salvaje. Los virus que contenían la mutaciónrtA181T continuaron siendo sensibles a tenofovirr con valores de CI50 1,5 veces que los del virussalvaje.

Resultados clínicos: La demostración del beneficio de tenofovir disoproxil fumarato se basa en lasrespuestas histológica, virológica, bioquímica y serológica principalmente en adultos naive conhepatitis B crónica con HBeAg positivo y HBeAg negativo con enfermedad hepática compensada.

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada: Los resultados obtenidos a lo largode 48 semanas en dos ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados, fase III, en los que se compararontenofovir disoproxil fumarato y adefovir dipivoxil en pacientes con enfermedad hepática compensada,se incluyen más abajo en la Tabla 2. El ensayo GS-US-174-0103 se realizó en 266 pacientesHBeAg positivo (aleatorizados y tratados), mientras que el ensayo GS-US-174-0102 se realizó en375 pacientes HBeAg negativo y HBeAc positivo (aleatorizados y tratados).

En ambos ensayos, tenofovir disoproxil fumarato fue significativamente superior a adefovir dipivoxilpara la variable principal de eficacia de respuesta completa (definida como niveles de DNA del VHB< 400 copias/ml y mejoría del índice necroinflamatorio de Knodell de al menos 2 puntos sinempeoramiento en el índice de fibrosis de Knodell). El tratamiento con tenofovir disoproxil 245 mg(como fumarato) también se asoció con una proporción significativamente mayor de pacientes conDNA del VHB < 400 copias/ml, cuando se comparó con el tratamiento con adefovir dipivoxil 10 mg.Con ambos tratamiento se obtuvieron resultados similares con respecto a la respuesta histológica(definida como mejoría del índice necroinflamatorio de Knodell de al menos 2 puntos sinempeoramiento del índice fibrosis de Knodell) en la semana 48 (ver la Tabla 2).

En el ensayo GS-US-174-0103 una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo detenofovir disoproxil fumarato que en el de adefovir dipivoxil, presentó un nivel normal de ALT yconsiguió la pérdida de HBsAg en la semana 48 (ver la Tabla 2).

Tabla 2: Parámetros de eficacia en pacientes HBeAg positivos compensados y HBeAg negativosen la semana 48

Ensayo 174-0102 (HBeAg negativo) Ensayo 174-0103 (HBeAg positivo)Parámetro Tenofovir Adefovir dipivoxil Tenofovir Adefovir dipivoxilRespuesta completa(%)aHistologíaRespuesta 72 69 74 68histológica (%)b

-4,7* -4,0 -6,4* -3,7Mediana de lareducción de DNAdel VHB conrespecto al nivelbasalc(log10 copias/ml)DNA del VHB (%)< 400 copias/ml 93* 63 76* 13(< 69 UI/ml)ALT (%)ALT Normalizadad 76 77 68* 54Serología (%)Pérdida de HBeAg N/A N/A 22/21 18/18/seroconversiónPérdida de HBsAg 0/0 0/0 3*/1 0/0/seroconversión* Valor-p versus adefovir dipivoxil < 0,05, a Respuesta completa definida como niveles deDNA del VHB < 400 copias/ml ymejoría del índice necroinflamatorio de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento en la fibrosis de Knodell, b Mejoríadel índice necroinflamatorio de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento en la fibrosis de Knodell, c El cambio de lamediana desde el nivel basal del DNA del VHB solamente refleja la diferencia entre el nivel basal de DNA del VHB y ellímite de detección (LD) del ensayo, d La población utilizada para el análisis de la normalización de los niveles de ALTincluía sólo pacientes con un nivel de ALT por encima del LSN en el momento basal.

Tenofovir disoproxil fumarato se asoció con una proporción significativamente mayo de pacientes conDNA del VHB indetectable (< 169 copias/ml [< 29 UI/ml]; límite de cuantificación de VHB de latécnica Cobas Taqman de Roche), cuando se comparó con adefovir dipivoxil (ensayoGS-US-174-0102; 91%, 56% y ensayo GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Cuando se combinaron los ensayos GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103, la respuesta al tratamientocon tenofovir disoproxil fumarato fue comparable en pacientes que ya habían sido tratados connucleósidos (n = 51) y en aquellos que no habían recibido tratamiento anterior con nucleósidos(n = 375) y en pacientes con niveles de ALT normal (n = 21) y ALT anormal (n = 405) en el momentobasal. Cuarenta y nueve de los 51 pacientes que ya habían sido tratados con nucleósidos habíanrecibido lamivudina. El 73% de los pacientes anteriormente tratados con nucleósidos y el 69% de lospacientes que no habían sido tratados antes con nucleósidos alcanzaron una respuesta completa altratamiento; el 90% de los pacientes que no habían sido tratados antes con nucleósidos y el 88% de losque sí habían sido tratados antes con nucleósidos alcanzaron una supresión < 400 copias/ml de DNAdel VHB. Todos los pacientes con ALT normal en el momento basal y el 88% de los pacientes conALT anormal en el momento basal, alcanzaron una supresión < 400 copias/ml de DNA del VHB.

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado, de 48 semanas de duración en el que seadministró tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) a pacientes coinfectados con VIH-1 yhepatitis B crónica que habían sido previamente tratados con lamivudina (ensayo ACTG 5127), elnivel sérico medio de DNA del VHB en el momento basal en pacientes aleatorizados a la rama detenofovir fue de 9,45 log10 copias/ml (n = 27). El tratamiento con tenofovir disoproxil 245 mg (comofumarato) se asoció con un cambio medio en el nivel sérico de DNA del VHB de -5,74 log10 copias/ml(n = 18) con respecto al nivel basal, en pacientes en los que se disponía de datos en la semana 48.Además, el 61% de los pacientes presentó valores normales de ALT en la semana 48.

Experiencia en pacientes con replicación viral persistente: La eficacia y seguridad de tenofovirdisoproxil 245 mg (como fumarato) o tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) administradojunto con 200 mg de emtricitabina está siendo evaluanda en un ensayo aleatorizado, doble ciego(ensayo GS-US-174-0106), en pacientes HBeAg positivo y HBeAg negativo que presentaron viremiapersistente (DNA del VHB 1.000 copias/ml) mientras recibieron adefovir dipivoxil 10 mg durantemás de 24 semanas. De forma general en la semana 24, un 77% (46/60) de los pacientes tratados conun régimen que contenía tenofovir presentaron niveles de DNA del VHB < 400 copias/ml(< 69 UI/ml) y un 62% (37/60) presentaron niveles de DNA del VHB indetectables (por debajo de169 copias/ml [< 29 UI/ml]; límite de cuantificación de la técnica Cobas Taqman de Roche paraVHB). Además, en la semana 24, el porcentaje de pacientes que presentó un nivel normal de ALT fuedel 68% (42/62).

Resistencia clínica: Cuatrocientos veintiséis pacientes HBeAg negativo (GS-US-174-0102, n = 250) yHBeAg positivo (GS-US-174-0103, n = 176) fueron evaluados para observar si aparecían cambiosgenotípicos en la polimerasa del VHB. Se realizaron evaluaciones genotípicas en todos los pacientescon DNA del VHB > 400 copias/ml en la semana 48. No se han identificado mutaciones asociadascon resistencia a tenofovir disoproxil fumarato.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco éster soluble en agua, el cual se convierterápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído.

Tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y en el componente activotenofovir difosfato.

AbsorciónTras la administración oral de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes infectados por VIH,tenofovir disoproxil fumarato es rápidamente absorbido y convertido en tenofovir. La administraciónde dosis múltiples de tenofovir disoproxil fumarato con una comida en pacientes infectados por VIHdio como resultado, de media (%CV) unos valores de tenofovir de Cmáx, AUC0-, y Cmin de326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41,2%) ng·h/ml y 64,4 (39,4%) ng/ml, respectivamente. Lasconcentraciones máximas de tenofovir en suero, se observan durante la hora siguiente a laadministración en ayunas, y dentro de las dos horas cuando se administra con comida. Labiodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes en ayunas fueaproximadamente de 25%. La administración de tenofovir disoproxil fumarato con una comida muygrasa mejoró la biodisponibilidad oral con un incremento del AUC de tenofovir de aproximadamenteun 40% y de la Cmáx de aproximadamente un 14%. Tras la primera dosis de tenofovir disoproxilfumarato en pacientes que habían tomado alimento la media de la Cmáx en suero estuvo en un rango de213 a 375 ng/ml. Sin embargo, la administración de tenofovir disoproxil fumarato con una comidaligera no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de tenofovir.

DistribuciónTras administración intravenosa se estimó que el volumen de distribución de tenofovir en estado deequilibrio es de aproximadamente 800 ml/kg. Después de la administración oral de tenofovirdisoproxil fumarato, tenofovir se distribuye a la mayoría de los tejidos, alcanzándose lasconcentraciones más altas en riñón, hígado y contenido intestinal (ensayos preclínicos). A

concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 µg/ml la unión in vitro de tenofovir a proteínas tantoplasmáticas como séricas fue inferior a 0,7 y 7,2%.

BiotransformaciónEstudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son substratos paralas enzimas CYP450. Además, a concentraciones sustancialmente más altas (aproximadamente300 veces) que las observadas in vivo, tenofovir no inhibió in vitro el metabolismo de medicamentosmediado por cualquiera de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en labiotransformación de medicamentos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, o CYP1A1/2).Tenofovir disoproxil fumarato a una concentración de 100 µmol/l no tuvo efecto en ninguna de lasisoformas CYP450, excepto la CYP1A1/2, donde se observó una pequeña reducción (6%), peroestadísticamente significativa del metabolismo del substrato de CYP1A1/2. Basado en estos datos, espoco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas en las que participentenofovir disoproxil fumarato y medicamentos metabolizados por CYP450.

EliminaciónTenofovir es excretado principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema detransporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70-80% de la dosis en forma inalteradapor la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento total se estima en aproximadamente230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min). El aclaramiento renal se estima en aproximadamente160 ml/h/kg (aproximadamente 210 ml/min), lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Estoindica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir.Tras la administración oral, la vida media final de tenofovir es aproximadamente de 12 a 18 horas.

Existen estudios que han establecido que la vía de secreción tubular activa hace pasar el tenofovir a lascélulas del túbulo proximal mediante los transportadores humanos de aniones orgánicos (hOAT) 1 y 3y lo excretan a la orina mediante la proteína resistente a polifármacos 4 (MRP 4).

Linealidad/no linealidadLa farmacocinética de tenofovir fue independiente de la dosis de tenofovir disoproxil fumarato en unámbito de dosis de 75 a 600 mg y no se vio afectada por dosis repetidas a ningún nivel de dosis.

Edad y género (sexo)Los escasos datos disponibles sobre la farmacocinética de tenofovir en mujeres no indican un efectoimportante asociado al sexo.

No se han hecho estudios de farmacocinética en niños y adolescentes (menores de 18 años) ni enancianos (mayores de 65 años).

No se ha estudiado la farmacocinética específica en diferentes grupos étnicos.

Insuficiencia renalLos parámetros farmacocinéticos de tenofovir se determinaron después de la administración de unadosis única de 245 mg de tenofovir disoproxil a 40 pacientes no infectados con VIH ni con VHB, convarios grados de insuficiencia renal definida de acuerdo al aclaramiento de creatinina basal con loscriterios de aclaramiento renal (CrCL) (función renal normal cuando el CrCl > 80 ml/min; leve conCrCl = 50-79 ml/min; moderada con CrCl = 30-49 ml/min y grave con CrCl = 10-29 ml/min).Comparándolos con pacientes con función renal normal, la exposición media (%CV) de tenofovir seincrementó desde 2.185 (12%) ng·h/ml en sujetos con CrCl > 80 ml/min hasta 3.064 (30%) ng·h/ml,6.009 (42%) ng·h/ml y 15.985 (45%) ng·h/ml en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada ygrave respectivamente. Se espera que las dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal,con aumento del intervalo de dosis, den lugar a concentraciones plasmáticas más altas y a menoresniveles de Cmin en pacientes con insuficiencia renal comparados con pacientes con función renalnormal. Se desconocen las implicaciones clínicas de estos hechos.

En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (CrCl < 10 ml/min) que necesiten hemodiálisis,entre las diálisis la concentración de tenofovir aumenta sustancialmente después de 48 horasalcanzando una media de Cmax de 1.032 ng/ml y una AUC0-48h media de 42.857 ng·h/ml.

Se recomienda modificar el intervalo de dosificación de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma defumarato) en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o en los pacientes conenfermedad renal terminal que requieran diálisis (ver sección 4.2).

No se ha estudiado la farmacocinética de tenofovir en pacientes no sometidos a hemodiálisis con unaclaramiento de creatinina < 10 ml/min ni en pacientes con enfermedad renal en estado terminal bajodiálisis peritoneal u otras formas de diálisis.

Insuficiencia hepáticaSe administró una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxil a pacientes no infectados por VIH nipor VHB, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte (CPT). Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmenteen sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se necesita un ajuste de dosis en estossujetos. La media (%CV) de los valores de tenofovir de Cmáx y AUC 0- fue 223 (34,8%) ng/ml y2.050 (50,8%) ng·h/ml, respectivamente, en sujetos normales, comparada con 289 (46,0%) ng/ml y2.310 (43,5%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24,8%) ng/ml y2.740 (44,0%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática grave.

Farmacocinética intracelularEn células mononucleares de sangre periférica humana no proliferantes (PBMCs) la semivida detenofovir difosfato fue de aproximadamente 50 horas, mientras que la semivida en PBMCsestimuladas con fitohemaglutinina fue de aproximadamente 10 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Ensayos preclínicos realizados en ratas, perros y monos revelaron efectos de órgano diana en el tractogastrointestinal, riñón, hueso y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea sediagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la densidad mineral ósea (ratas y perros). Losresultados de los estudios en las ratas y monos indicaron que se produjo una disminución en laabsorción intestinal de fosfatos atribuible al fármaco, con una posible reducción secundaria de ladensidad mineral ósea. Sin embargo, no hay ninguna conclusión que pueda explicarnos el mecanismosubyacente de estas toxicidades.

Se realizaron ensayos de reproducción en ratas y conejos. No se observó ningún efecto en losparámetros de apareamiento o fertilidad ni en ningún parámetro fetal o de embarazo. No seprodujeron alteraciones macroscópicas fetales de los tejidos blando o esquelético. Tenofovirdisoproxil fumarato redujo el índice de viabilidad y peso de las crías en estudios peri- postnatales detoxicidad.

Se han realizado estudios de genotoxicidad que muestran que tenofovir disoproxil fumarato fuenegativo en el ensayo in vivo del micronúcleo de la médula ósea de ratón, pero fue positivo parainducir mutaciones precoces en el ensayo in vitro de células de linfoma de ratón L5178Y en presenciao ausencia de la activación metabólica de S9. Tenofovir disoproxil fumarato dió positivo en el test deAmes (cepa TA 1535) en dos de tres ensayos, una vez en presencia de S9 mix (aumento de 6,2 a6,8 veces) y otra vez en ausencia de S9 mix. Tenofovir disoproxil fumarato también fue ligeramentepositivo en un test de síntesis no programado de ADN in vivo/in vitro en hepatocitos primarios de rata.

Tenofovir disoproxil fumarato no mostró ningún potencial carcinogénico en un estudio decarcinogenicidad oral a largo plazo en ratas. Un estudio de carcinogenicidad oral a largo plazo enratones mostró una baja incidencia de tumores duodenales, considerados como relacionados con altasconcentraciones locales de tenofovir disoproxil fumarato en el tracto gastrointestinal a dosis de600 mg/kg/día. Aunque el mecanismo de formación del tumor sea incierto, los hallazgos no parecenser de relevancia para humanos.

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6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:Celulosa microcristalina (E460)Almidón pregelatinizado (sin gluten)Croscarmelosa sódicaLactosa MonohidratoEstearato de magnesio (E572)

Cubierta:Lactosa monohidratoHipromelosa (E464)Dióxido de titanio (E171)Triacetato de glicerol (E1518)Laca de aluminio índigo carmín (E132)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Viread se presenta en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE), con un tapón a prueba de niños,que contienen 30 comprimidos recubiertos con película con un secante de gel de sílice.

Este medicamento está disponible en envases de 1 y 3 frascos, cada frasco contiene 30 comprimidosrecubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences International LimitedCambridgeCB21 6GTReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/200/001EU/1/01/200/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 5/febrero/2002Fecha de la última renovación: 7/febrero/2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año}

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