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VISANNE 1/2 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA- 28 Comprimidos

SCHERING ESPAÑA, S.A.

Visanne 1 / 2 mg comprimidos recubiertos con película.

Cada comprimido recubierto con película contiene: 1 mg de estradiol (como estradiolhemihidrato), y 2 mg de drospirenona.

Para los excipientes, véase 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido redondo, rojo claro, con caras convexas, con las letras DL grabadas en una de lascaras, dentro de un hexágono regular.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva para los síntomas de déficit de estrógenos en mujeresposmenopáusicas desde hace más de un año.Prevención de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres con aumento del riesgo de fracturasosteoporóticas en el futuro.

La experiencia con el tratamiento de mujeres mayores de 65 años de edad es limitada.

4.2 Posología y forma de administraciónLas mujeres que no reciben terapia hormonal sustitutiva (THS), o las que cambian a partir de otroproducto de combinación en régimen de administración continuo, pueden empezar el tratamientoen cualquier momento. Las mujeres que cambian a partir de un régimen de THS combinada,secuencial o cíclica, deben empezar el tratamiento al día siguiente de finalizar el régimen anterior.

· Posología

Se toma un comprimido una vez al día. Cada envase blíster es para 28 días de tratamiento.

· Administración

Los comprimidos deben tomarse sin masticar, con algo de líquido independientemente de la tomade alimentos. El tratamiento es continuo, lo que significa que se debe continuar con el siguienteenvase sin interrupción. Es preferible tomar los comprimidos a la misma hora todos los días. Si seolvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas,no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puedeproducirse una hemorragia vaginal.

Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, se debe usar la menor dosis eficaz.

La THS sólo debe mantenerse mientras el beneficio en el alivio de los síntomas graves supere losriesgos.

4.3 Contraindicaciones

· Hemorragia genital sin diagnosticar.

· Antecedentes de cáncer de mama conocido o sospechado.

· Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (p. ej., cáncer deendometrio).

· Hiperplasia de endometrio no tratada.

· Tromboembolismo venoso idiopático previo o actual (trombosis venosa profunda, embolismopulmonar).

· Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej., angina, infarto de miocardio).

· Enfermedad hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas defunción hepática no hayan retornado a la normalidad.

· Porfiria.

· Insuficiencia renal grave o fallo renal agudo.

· Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Exploración médica y seguimiento:

Antes de iniciar o de reinstaurar la THS, se debe realizar una historia médica personal y familiarcompleta. Esta historia y las contraindicaciones y precauciones de empleo deben guiar laexploración física (que incluirá la pelvis y las mamas). Durante el tratamiento, se recomiendarealizar controles periódicos, con una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer. Debeindicarse a las mujeres qué cambios de las mamas han de notificar a su médico o enfermera. Serealizarán las pruebas pertinentes, incluida la mamografía, según las prácticas de detecciónaceptadas en la actualidad, adaptadas a las necesidades clínicas de cada paciente. Se hará unaevaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios a lo largo del tiempo en las mujeres que recibanterapia hormonal sustitutiva.

· Condiciones que requieren supervisión:

Deberá vigilarse estrechamente a la paciente si está presente, se ha producido previamente y/o haempeorado durante un embarazo o un tratamiento hormonal previo, cualquiera de los trastornosque se indican seguidamente. Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden recidivar oagravarse durante el tratamiento con Visanne 1 / 2 mg, en concreto:

- Leiomioma (mioma uterino) o endometriosis.

- Antecedentes o presencia de factores de riesgo tromboembólicos (véase más adelante).

- Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, p. ej., familiares de primer gradocon cáncer de mama.

MINISTERIO- Hipertensión.

- Trastornos hepáticos (p. ej., adenoma hepático).- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular.- Colelitiasis- Migraña o cefalea (intensa).- Lupus eritematoso sistémico.- Antecedentes de hiperplasia endometrial (véase más adelante).- Epilepsia.- Asma.- Otosclerosis.Razones para la suspensión inmediata del tratamiento:Deberá suspenderse el tratamiento si se descubre alguna contraindicación y en cualquiera de lassiguientes situaciones:- Ictericia o deterioro de la función hepática.- Aumento significativo de la presión arterial.- Nuevo inicio de cefalea de tipo migrañoso.- Embarazo.- Hiperplasia endometrialCuando se administran estrógenos solos durante períodos prolongados aumenta el riesgo dehiperplasia endometrial y carcinoma. Por ello, para reducir este riesgo, sin llegar a eliminarlo, esesencial combinar el tratamiento de estrógenos con un progestágeno durante, al menos, 12 díaspor ciclo en mujeres no histerectomizadas.

Puede aparecer hemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses detratamiento. Si la hemorragia por disrupción o el manchado aparecen tras llevar un tiempo entratamiento, o continúan después de interrumpir el mismo, debe estudiarse la razón, lo que puedeconllevar la realización de una biopsia de endometrio para excluir una lesión endometrialmaligna.

- Cáncer de mama

En ensayos clínicos randomizados y controlados y en estudios epidemiológicos se ha comunicadoun riesgo elevado de cáncer de mama en mujeres que toman estrógenos solos o combinaciones deestrógenos y progestágenos como THS durante varios años (véase el apartado 4.8). Este exceso deriesgo aumenta con la duración del tratamiento de THS y parece que vuelve al valor basal en elcurso de aproximadamente cinco años después de interrumpir el tratamiento. Las mujeres usuariasde regímenes de THS con una combinación de estrógenos y progestágenos tenían un riesgosimilar o probablemente mayor comparado con las mujeres que utilizaban estrógenos solos.

En estudios epidemiológicos se ha observado que, la probabilidad de diseminación fuera de laglándula de los cánceres de mama diagnosticados en usuarias actuales o recientes de THS fuemenor que en las mujeres que no recibían este tratamiento. Las mujeres con cáncer de mamadesarrollado después de la THS mostraban una tendencia a que el tumor presentara característicasmenos agresivas, que aquellas mujeres con cáncer de mama que no habían recibido THS. Esteaumento del riesgo se encontró principalmente en mujeres de constitución corporal delgada onormal. Aunque las mujeres obesas tienen un riesgo elevado para tener un cáncer de mama, laTHS no incrementó más este riesgo.

- Tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo relativo mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esdecir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. En un ensayo clínico randomizado ycontrolado y en estudios epidemiológicos se observó un riesgo dos a tres veces mayor en lasusuarias de THS que en las no usuarias. Se estima que el número de casos de TEV que ocurrirádurante un periodo de más de 5 años, en no usuarias de THS, es de aproximadamente 3 por 1000mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años, y de 8 por 1000 mujeres de edadescomprendidas entre 60 y 69 años. Se estima que en mujeres sanas usuarias de THS durante 5años, el número de casos adicionales de TEV durante un periodo de más de 5 años será de entre 2y 6 (mejor estimación = 4) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y entre 5y 15 (mejor estimación = 9) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 60 y 69 años. Laaparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año de THS que después.

Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen la historia personal o familiar,la obesidad grave (IMC >30 kg/m2) y el lupus eritematoso sistémico. No existe consenso sobre elposible papel de las venas varicosas en el TEV.

Los pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen un riesgoelevado de TEV. La THS puede incrementar este riesgo. Debe estudiarse la presencia deantecedentes familiares importantes o personales de tromboembolismo o de abortos espontáneosrecidivantes para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se realice una evaluacióncompleta de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante, debeconsiderarse contraindicado el uso de la THS en estas pacientes. Es necesario considerarcuidadosamente la relación riesgo/beneficio del uso de THS en las mujeres que ya recibentratamiento anticoagulante.

El riesgo de TEV puede aumentar transitoriamente con la inmovilización prolongada, lostraumatismos importantes o la cirugía mayor. Como en todos los pacientes postoperatorios, debeprestarse la máxima atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV después de lacirugía. Cuando sea probable que después de una intervención quirúrgica programada debadisponerse de un periodo de inmovilización prolongada, especialmente cirugía abdominal uortopédica de las extremidades inferiores, debe considerarse la interrupción temporal de la THSde 4 a 6 semanas antes, si es posible. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer hayarecuperado la movilidad completa.

Si el TEV aparece después del inicio del tratamiento, debe interrumpirse el fármaco. Se debeinformar a los pacientes para que se pongan en contacto con su médico inmediatamente sidetectan un posible síntoma tromboembólico (p. ej., hinchazón dolorosa de una pierna, dolorrepentino en el pecho, disnea).

- Enfermedad coronaria (EC)No hay evidencia en los ensayos clínicos randomizados y controlados de beneficio cardiovascularcon los regímenes continuos de combinación de estrógenos conjugados y acetato demedroxiprogesterona (AMP). En ensayos clínicos amplios se observó un posible aumento del

MINISTERIOriesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio adicional. Paraotros compuestos de THS no hay aún ensayos clínicos randomizados y controlados que hayanexaminado el beneficio sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, no estáclaro si estos hallazgos se pueden extender a otros compuestos de THS- Enfermedad cerebrovascular (ECV)En un ensayo clínico amplio randomizado (ensayo- WHI), se observó, como un resultadosecundario, un aumento del riesgo de enfermedad cerebrovascular en mujeres sanas durante eltratamiento con regímenes continuos combinados de estrógenos conjugados y acetato demedroxiprogesterona (AMP). Para mujeres no usuarias de THS, se estima que el número de casosde enfermedad cerebrovascular que pueden aparecer durante un periodo de más de 5 años es decasi 3 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y de 11 por 1000 mujeres deedades comprendidas entre 60-69 años. Se estima que para las mujeres usuarias de estrógenosconjugados y acetato de medroxiprogesterona durante 5 años, el número adicional de casos seráde entre 0 y 3 (mejor estimación = 1) por 1000 usuarias de edades entre 50-59 años y entre 1 y 9(mejor estimación = 4) por 1000 usuarias de edades comprendidas entre 60-69 años. Se desconocesi el incremento del riesgo se extiende también a otros compuestos de THS.- Cáncer de ovarioEl uso durante largos periodos de tiempo (al menos 5-10 años), de compuestos para THS quecontienen solamente estrógenos, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento delriesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso durantelargos periodos de tiempo de compuestos combinados para THS confiere un riesgo diferente delobservado para compuestos con estrógenos solamente.· Otras condicionesLos estrógenos pueden producir retención de líquidos, por lo que debe vigilarse cuidadosamente alos pacientes con disfunción cardíaca o renal.Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser vigiladas estrechamente durante laterapia hormonal estrogénica o sustitutiva, ya que se han notificado casos excepcionales deaumentos significativos de los triglicéridos en plasma que dieron lugar a pancreatitis en pacientestratadas con estrógenos por dicha causa.Los estrógenos aumentan los niveles de la globulina de unión al tiroide (TBG), produciendo unincremento de los niveles totales de hormona tiroidea circulante, medido por el yodo unido aproteínas (PBI), los niveles de T4 (cromatografía por columna o radioinmunoensayo) o los nivelesde T3 (radioinmunoensayo). La recaptación de T3 mediante resina está disminuida, reflejando laelevación de la TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se alteran. Otras proteínas deunión pueden estar elevadas en suero, tales como: la globulina de unión a corticoides (GBC), o laglobulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), conduciendo a un incremento de loscorticosteroides circulantes y de los esteroides sexuales, respectivamente. No se observancambios en las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa. Otras proteínasplasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1 antitripsina yceruloplasmina).

El componente progestogénico de Visanne 1 / 2 mg es un antagonista de la aldosterona quepresenta unas débiles propiedades ahorradoras de potasio. En la mayoría de los casos, no es deesperar un incremento en los niveles de potasio. Sin embargo, en un estudio clínico en pacientescon insuficiencia renal leve o moderada, y uso concomitante de fármacos ahorradores de potasio,los niveles séricos de potasio aumentaron ligeramente, aunque no de forma significativa, durantela toma de drospirenona. Como la excreción de potasio puede estar disminuida en pacientes quepresentan insuficiencia renal y la concentración sérica de potasio antes del tratamiento se puedeencontrar en el límite superior de la normalidad particularmente si, adicionalmente, se utilizanfármacos ahorradores de potasio, se recomienda realizar controles médicos del potasio sérico envarias ocasiones durante el primer ciclo de tratamiento. Véase también el apartado 4.5.

Puede producirse ocasionalmente cloasma, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasmagravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiaciónultravioleta mientras tomen THS.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

· Efectos de otros medicamentos sobre Visanne 1 / 2 mg

El uso simultáneo de sustancias inductoras de las enzimas metabolizadoras de fármacos, enconcreto las enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivos (p. ej., fenobarbital, fenitoína,carbamacepina) y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), puedeaumentar el metabolismo de los estrógenos [y el de los progestágenos].

Ritonavir y nelfinavir, a pesar de su conocida capacidad para actuar como inhibidores potentes,presentan propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonasesteroideas. Las preparaciones herbales que contienen hierba de San Juán (Hypericumperforatum) pueden influir en el metabolismo de los estrógenos [y el de los progestágenos].

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede llevar a unareducción del efecto y producir cambios en el perfil de sangrado uterino.

Los metabolitos principales de la drospirenona se generan sin participación del sistema delcitocromo P450. Por consiguiente, es improbable que los inhibidores de este sistema enzimáticoinfluyan en el metabolismo de la drospirenona.

· Interacción de Visanne 1 / 2 mg con otros medicamentos

Basándose en estudios sobre inhibición enzimática in vitro y en un estudio sobre interacciónfármaco-fármaco in vivo en mujeres voluntarias utilizando omeprazol como sustrato marcador,drospirenona no mostró potencial para aumentar los niveles plasmáticos de los medicamentosadministrados de forma concomitante.

· En pacientes sin insuficiencia renal, el uso concomitante de drospirenona e inhibidores de laECA o AINE no mostró un efecto significativo sobre el potasio sérico. Sin embargo, el usoconcomitante de Visanne con antagonistas de la aldosterona o diuréticos ahorradores depotasio no ha sido estudiado. En este caso, se debe medir el potasio sérico durante el primerciclo de tratamiento. Véase también el apartado 4.4.

4.6 Embarazo y lactanciaEmbarazo

Visanne 1 / 2 mg no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante eltratamiento con Visanne 1 / 2 mg, debe suspenderse su administración cuanto antes. No sedispone de datos clínicos sobre la exposición a drospirenona durante embarazos. En estudios enanimales se constató toxicidad sobre la reproducción (véase el apartado 5.3). Se desconoce elriesgo potencial para los seres humanos. Los resultados de la mayor parte de los estudiosepidemiológicos realizados hasta ahora en relación con la exposición fetal inadvertida a lascombinaciones de estrógenos con otros progestágenos no han indicado un efecto teratogénico nifetotóxico.

Lactancia

Visanne 1 / 2 mg no está indicado durante la lactancia.4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En la siguiente tabla (sistemas corporales y diccionario de términos HARTS) se recogen lasfrecuencias de reacciones adversas a Visanne 1 / 2 mg. Estas frecuencias se basan en las de losacontecimientos adversos observados en 4 estudios clínicos de fase III (n = 1.532 mujeres conriesgo) que se consideraron al menos posiblemente relacionados con el tratamiento con 1 mg deE2 en combinación con 1, 2 o 3 mg de DRSP.

Durante el tratamiento es muy frecuente la aparición de hemorragia por disrupción o manchado.La frecuencia del sangrado disminuye durante los primeros meses de tratamiento. Para másinformación sobre el patrón de sangrado, véase el apartado 5.1. El dolor mamario fue un síntomamuy frecuente, notificado en aproximadamente una de cada cinco mujeres.

Sistema Frecuentes InfrecuentesORGANISMO EN GENERALSISTEMACARDIOVASCULARDIGESTIVOMETABÓLICO YNUTRICIONALAPARATO LOCOMOTORSISTEMA NERVIOSOSISTEMA RESPIRATORIOPIEL Y ANEJOSSENTIDOS ESPECIALESUROGENITALSistema Frecuentes Infrecuentes

· El riesgo de cáncer de mama aumenta con el número de años de uso de THS. Según los datosde estudios epidemiológicos (51 estudios epidemiológicos realizados desde la década de losaños 70 hasta el principio de la de los años 90 y comunicados en un nuevo análisis, y otros deestudios más recientes) la mejor estimación del riesgo es aquella en la que las mujeres que noreciben THS, en total aproximadamente 45 de cada 1.000 mujeres, sean diagnosticadas decáncer de mama entre los 50 y los 70 años de edad. Se calcula que, entre las mujeres quereciben THS en la actualidad o lo han recibido recientemente, el número total de casosadicionales durante el período correspondiente será de 1 a 3 (la mejor estimación es de 2)casos extra por 1.000 en quieres reciben THS durante 5 años, de 3 a 9 (la mejor estimación esde 6) casos extra por 1.000 en quieres reciben THS durante 10 años y de 5 a 20 (la mejorestimación es de 12) casos extra por 1.000 en quieres reciben THS durante 15 años (véase elapartado 4.4).

El número de casos adicionales de cáncer de mama es en general similar para las mujeres quecomienzan con THS, independientemente de la edad de la usuaria al comienzo del uso de THS(solamente entre las edades de 45-65 años).

Se ha informado de otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con estrógenos /progestágeno:

- Neoplasias benignas y malignas dependientes de estrógenos, p. ej., cáncer de endometrio.

- El tromboembolismo venoso, como la trombosis venosa profunda de la pelvis o de lasextremidades inferiores y el embolismo pulmonar, es más frecuente entre las usuarias deterapia hormonal sustitutiva que entre las no usuarias. Para más información, véanse losapartados 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

- Infarto de miocardio e ictus.

- Enfermedades de la vesícula biliar.

- Trastornos de la piel y los tejidos subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso,púrpura vascular.

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos realizados en voluntarios sanos, fueron bien toleradas dosis de hasta 100 mgde drospirenona. Según la experiencia general con los anticonceptivos orales combinados, lossíntomas que pueden aparecer son náuseas, vómitos y, en chicas jóvenes y en algunas mujeres,hemorragia vaginal. No existen antídotos específicos y, por lo tanto, el tratamiento debe sersintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos, combinación, código ATC G03F A

Estradiol:

Visanne 1 / 2 mg contiene 17ß-estradiol sintético, que es química y biológicamente idéntico alestradiol humano endógeno. Sustituye la falta de producción de estrógenos de las mujeresposmenopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida demasa ósea que aparece después de la menopausia o la ovariectomía.

Drospirenona:

Drospirenona es un progestágeno sintético. Como quiera que los estrógenos estimulan elcrecimiento del endometrio, los estrógenos sin oposición aumentan el riesgo de hiperplasia ycáncer de endometrio. La adición de un progestágeno reduce, pero no elimina, el riesgo dehiperplasia endometrial inducido por el estrógeno en mujeres no histerectomizadas.

Drospirenona presenta actividad antagonista de la aldosterona. Por ello, se pueden observaraumentos en la eliminación de sodio y agua y disminución en la excreción de potasio.

En estudios con animales, drospirenona carece de actividad estrogénica, glucocorticoidea oantiglucocorticoidea.

Información sobre estudios clínicos:

Alivio de los síntomas de déficit de estrógenos y de los patrones de sangrado.

Se logró un alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento.

Se observó amenorrea en el 73 % de las mujeres durante los meses 10 - 12 del tratamiento.Apareció hemorragia por disrupción y/o manchado en el 59 % de las mujeres durante los tresprimeros meses de tratamiento, y en el 27 % durante los 10 - 12 meses de tratamiento.

Prevención de la osteoporosis

En la menopausia, el déficit de estrógenos se asocia a un aumento del recambio óseo y a unareducción de la masa ósea. Por eso, si es posible, el tratamiento para la prevención de laosteoporosis debe empezar cuanto antes, una vez iniciada la menopausia en mujeres con aumentodel riesgo de fracturas osteoporóticas en el futuro. El efecto de los estrógenos sobre la densidadmineral ósea depende de la dosis. Parece que la protección es eficaz mientras dura el tratamiento.

Tras 2 años de tratamiento con Visanne 1 / 2 mg, el aumento de la densidad mineral ósea (DMO)de la cadera fue del 3,96 ± 3,15 % (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 2,78 ± 1,89 %(media ± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron su DMO ola aumentaron en la zona de la cadera durante el tratamiento fue del 94,4 % en pacientesosteopénicas y del 96,4 % en pacientes no osteopénicas.

Visanne 1 / 2 mg también tuvo efecto sobre la DMO de la columna lumbar. El aumento al cabo de2 años fue del 5,61 ± 3,34 % (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 4,92 ± 3,02 % (media± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron su DMO o laaumentaron en la zona de la columna lumbar durante el tratamiento fue del 100% en pacientesosteopénicas y del 96,4 % en pacientes no osteopénicas.

5.2 Propiedades farmacocinéticasDrospirenona:

· Absorción

Tras su administración oral, drospirenona se absorbe rápida y completamente. Tras unaadministración única se alcanzan niveles séricos máximos de 21,9 ng/ml aproximadamente unahora después de la ingestión. Tras la administración reiterada se alcanza una concentraciónmáxima en estado de equilibrio de 35,9 ng/ml al cabo de 10 días aproximadamente. Labiodisponibilidad absoluta es del 76 al 85 %. La ingestión concomitante de alimentos no influyeen la biodisponibilidad.

· Distribución

Tras su administración oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases, que secaracterizan por una semivida terminal media de 35 a 39 horas aproximadamente. Drospirenonase une a la albúmina sérica y no lo hace a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) ni ala globulina de unión a corticoides (CBG). Sólo el 3 al 5 % de las concentraciones totales defármaco en suero se encuentran como esteroides libre. El volumen aparente medio de distribuciónde drospirenona es de aproximadamente 3,7 - 4,2 l/kg.

· Metabolismo

Drospirenona es ampliamente metabolizada tras su administración por vía oral. En plasma, losprincipales metabolitos son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura delanillo de lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato; los dos se forman sin la intervención delsistema P450. Ambos metabolitos son farmacológicamente inactivos. Según datos obtenidos invitro, drospirenona es metabolizada en menor medida por la enzima 3A4 del citocromo P450. Losestudios clínicos e in vitro no indican que DRSP tenga un efecto inhibidor de las enzimas CYPtras la administración de Visanne 1 / 2 mg.

· Eliminación

La tasa de aclaramiento metabólico de drospirenona en suero es de 1,2 ­ 1,5 ml/min/kg,mostrando una variabilidad entre sujetos del 25 % aproximadamente. Sólo se eliminan mínimascantidades de drospirenona intacta. Los metabolitos de drospirenona se elimina por heces y orina,con una razón de eliminación de 1,2 a 1,4 aproximadamente. La semivida de eliminación de losmetabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 horas.

· Condiciones del estado de equilibrio y linealidad

Tras la administración oral diaria de Visanne 1 / 2 mg, las concentraciones de drospirenonaalcanzaron un estado de equilibrio al cabo de 10 días aproximadamente. Los niveles séricos dedrospirenona aumentaron, multiplicándose de 2 a 3, como consecuencia de la razón entre lasemivida terminal y el intervalo posológico. En fase de equilibrio, los niveles séricos medios dedrospirenona fueron de 14 a 36 ng/ml tras la administración de Visanne 1 / 2 mg. Lafarmacocinética de drospirenona es proporcional a la dosis si ésta es de 1 a 4 mg.

Estradiol:

· Absorción

Tras su administración oral, el estradiol se absorbe rápida y completamente. Durante la absorcióny primer paso hepático, el estradiol sufre un intenso metabolismo, lo que reduce labiodisponibilidad absoluta del estrógeno tras su administración por vía oral al 5 % de la dosis,aproximadamente. Se alcanzaron concentraciones máximas, de aproximadamente 22 pg/ml, 6-8horas después de una única administración oral de Visanne 1 / 2 mg. La ingesta de alimentos noafectó a la biodisponibilidad del estradiol, en comparación con la toma del fármaco con elestómago vacío.

· Distribución

Tras la administración oral de Visanne 1 / 2 mg, sólo se observan cambios graduales de losniveles séricos de estradiol con intervalos de administración de 24 horas. Debido a la elevadacantidad de sulfatos y glucurónidos de estrógenos circulantes por un lado y la recirculaciónenterohepática por otro, la semivida terminal del estradiol representa un parámetro compuesto quedepende de todos estos procesos y que dura aproximadamente 13 a 20 horas tras la administraciónpor vía oral.

El estradiol se une no específicamente a la albúmina sérica y específicamente a la SHBG. Sóloaproximadamente el 1-2 % del estradiol circulante está presente como esteroide libre y el 40-45 %se encuentra unido a la SHBG. El volumen de distribución aparente del estradiol trasadministración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.

· Metabolismo

El estradiol se metaboliza rápidamente y se forma una gran cantidad de metabolitos y conjugados,aparte de estrona y estrona sulfato. Se sabe que la estrona y el estriol son metabolitosfarmacológicamente activos del estradiol; sólo la estrona aparece en concentraciones relevantes enplasma. La estrona alcanza concentraciones séricas aproximadamente 6 veces superiores que lasdel estradiol. Los niveles séricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 vecesmayores que las correspondientes concentraciones de estrona libre.

· Eliminación

Se ha observado que el aclaramiento metabólico es de 30 ml/min/kg aproximadamente. Losmetabolitos del estradiol se eliminan por orina y bilis, con una semivida de 1 díaaproximadamente.

· Condiciones de equilibrio

Tras la administración oral diaria de Visanne 1 / 2 mg, las concentraciones de estradiol alcanzaronun estado de equilibrio al cabo de 5 días aproximadamente. Los niveles séricos de estradiol semultiplicaron por 2, aproximadamente. El estradiol administrado por vía oral induce la formaciónde SHBG, lo cual influye en la distribución respecto a las proteínas séricas, ocasionando unaumento de la fracción ligada a SHBG y un descenso de la fracción ligada a la albúmina y de lafracción libre, que indica una no linealidad de la farmacocinética del estradiol tras la ingestión deVisanne 1 / 2 mg. Con un intervalo posológico de 24 horas, los niveles séricos medios en estadode equilibrio de estradiol van de 20 a 43 pg/ml tras la administración de Visanne 1 / 2 mg. Lafarmacocinética de estradiol depende de la dosis si ésta es de 1 y 2 mg.

Poblaciones especiales:

Disfunción hepática

La farmacocinética de una dosis oral única de 3 mg de DRSP en combinación con 1 mg deestradiol (E2) fue evaluada en 10 mujeres con insuficiencia hepática moderada. (Child Pugh B) y10 mujeres sanas ajustadas por edad, peso e historia de tabaquismo. Los perfiles de lasconcentraciones- tiempo medias de drospirenona en suero fueron comparables en ambos gruposde mujeres durante las fases de absorción/distribución, con valores similares de Cmax y Tmax,sugiriendo que la velocidad de absorción no se afectó por la insuficiencia hepática. En voluntariascon insuficiencia hepática moderada se observó que la semivida terminal media fueaproximadamente 1,8 veces mayor y una disminución en el aclaramiento oral aparente (CL/f) deaproximadamente el 50%, en comparación con las presentaban una función hepática normal.

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la DRSP (3 mg diariamente durante14 días) fue investigado en mujeres con función renal normal y con insuficiencia renal leve ymoderada. En la fase de equilibrio del tratamiento con DRSP, los niveles séricos de DRSP en elgrupo con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina CLcr, 50-80 mL/min) fuecomparable con aquellos en el grupo con función renal normal (CLcr, >80 mL/min). Los nivelesséricos de DRSP fueron superiores en un 37% de media en el grupo con insuficiencia renalmoderada (CLcr, 30-50 mL/min) comparado con aquellos del grupo con función renal normal. Elanálisis de regresión lineal de los valores de la DRSP AUC (0-24h) en relación con elaclaramiento de creatinina reveló un incremento del 3,5% con una reducción de 10mL/min en elaclaramiento de creatinina. No es de esperar que este leve aumento tenga relevancia clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios en animales con estradiol y drospirenona han demostrado los efectos estrógénicos ygestagénicos esperados. No hay datos preclínicos de relevancia para el médico que puedanañadirse a aquellos ya incluidos en otros apartados de esta Ficha Técnica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Lactosa monohidratoAlmidón de maízAlmidón modificadoPovidonaEstearato de magnesio

Revestimiento:HipromelosaMacrogol 6000TalcoDióxido de titanio (E171)Pigmento rojo de óxido férrico (E172)6.2 IncompatibilidadesNo aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

MINISTERIONo se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipientePelícula transparente de polivinilo (250 µm) / lámina de aluminio (20 µm). Blíster calendario (conlos días de la semana impresos) con 28 comprimidos.

Envase con 28 comprimidos.Envase con 3x28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación [y eliminación]

No requiere medidas especiales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Schering España, S.A.

Méndez Álvaro, 55

28045 Madrid - España

8. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

11 de diciembre de 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

4 de julio de 2003

SmPC-Visanne 1-2mg-1.2p

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