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VISUDYNE 15 MG IV 1 VIAL SOLUCION

NOVARTIS EUROPHARM LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Visudyne 15 mg polvo para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 15 mg de verteporfina.

Tras la reconstitución, 1 ml contiene 2 mg de verteporfina. 7,5 ml de solución reconstituida contiene15 mg de verteporfina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión

Polvo de color entre verde oscuro y negro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Visudyne está indicado para el tratamiento de- pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMAE) exudativa (húmeda) conneovascularización coroidea (NVC) subfoveal predominantemente clásica o- pacientes con neovascularización coroidea subfoveal secundaria a miopía patológica.

4.2 Posología y forma de administración

Visudyne debe ser aplicado solamente por oftalmólogos que tengan experiencia en el tratamiento depacientes con degeneración macular asociada a la edad o con miopía patológica.

y pacientes de edad avanzada:UAdultos

La terapia fotodinámica (TFD) con Visudyne se realiza en dos fases:

La primera consiste en una perfusión intravenosa de Visudyne durante 10 minutos a una dosis de 6 mg/mP2 P

de superficie corporal, diluido en 30 ml de solución para perfusión (ver sección 6.6).

La segunda es la activación lumínica de Visudyne 15 minutos después del comienzo de la perfusión. Paraello, se libera una luz roja no térmica (de longitud de onda de 689 nm ± 3 nm) con un láser de diodo,mediante una lámpara de hendidura con un dispositivo con fibra óptica y una lente de contacto adecuada.Con la intensidad luminosa recomendada de 600 mW/cmP2 se tardan 83 segundos en suministrar la dosis

de luz requerida de 50 J/cmP2P.

La mayor dimensión lineal de la lesión neovascular coroidea se estima mediante una angiografía confluoresceína y con fotografía de fondo de ojo. Se recomienda el uso de una cámara de fondo de ojo con unaumento dentro de un rango de 2,4-2,6 X. La zona de tratamiento debe cubrir toda la neovascularización,sangre y/o toda la zona con fluorescencia. Para asegurar el tratamiento de una lesión, cuyos bordes noestén bien definidos, se debe añadir un margen adicional de 500 micrómetros alrededor de la lesión

2visible. El borde nasal de la lesión a tratar debe estar como mínimo a 200 micrómetros del borde temporaldel disco óptico. El tamaño máximo de la lesión, utilizado para el primer tratamiento durante los ensayosclínicos, fue de 6.400 micrómetros. Para el tratamiento de lesiones más grandes que el tamaño máximo dela zona de tratamiento, se debe aplicar luz sobre el área más grande posible de la lesión activa.

Es importante seguir las recomendaciones anteriores para conseguir un efecto óptimo del tratamiento.

Se debe reevaluar a los pacientes cada 3 meses. En caso de recurrencia de la exudación en la lesión deneovascularización coroidea (NVC), la terapia con Visudyne puede administrarse hasta 4 veces por año.

en niños:UUso

El uso en pacientes pediátricos no ha sido investigado.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Visudyne también está contraindicado en pacientes con porfiria y en pacientes con insuficiencia hepáticagrave.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes tratados con Visudyne serán fotosensibles durante 48 horas después de la perfusión, periodoen el cual, deben evitar la exposición sin protección, de piel, ojos u otros órganos corporales, a la luzdirecta del sol o a luces interiores brillantes como salones de bronceado, luces halógenas brillantes, o luzde lámparas de elevada potencia, ubicadas en quirófanos o en consultas de odontología. También se debeevitar la exposición prolongada a la luz de dispositivos médicos emisores de luz, tales como oxímetros depulso, durante las 48 horas posteriores a la administración de Visudyne. En el caso de que los pacientestengan que salir al exterior durante el día en las primeras 48 horas después del tratamiento, deberánproteger su piel y ojos utilizando ropa protectora y gafas de sol oscuras. Los filtros solares de protecciónUV no resultan eficaces en la prevención de reacciones de fotosensibilidad.

La luz interior tenue es segura. Los pacientes no deben quedarse en la oscuridad y se les debe recomendarexponer su piel a la luz interior tenue, porque ésta ayudará a eliminar el fármaco por la piel a través de unproceso llamado "fotoblanqueado".

El tratamiento con Visudyne debe ser considerado cuidadosamente en pacientes con insuficiencia hepáticamoderada o con obstrucción biliar, ya que no existe experiencia con este tipo de pacientes.

Los pacientes que acusen una disminución severa de la visión (equivalente a 4 líneas o más) durante lasemana siguiente al tratamiento no deben volver a recibir este tratamiento, al menos hasta que su visión sehaya recuperado completamente hasta el nivel previo al tratamiento, y hasta que su médico haya evaluadolos riesgos y beneficios potenciales de la repetición del tratamiento.

La extravasación de Visudyne, sobre todo si el área afectada está expuesta a la luz, puede producir dolorsevero, inflamación, edema, formación de ampollas, o cambio de color de la piel en el lugar de inyección.El alivio del dolor puede requerir tratamiento analgésico. Si se produce una extravasación, la perfusión sedebe parar inmediatamente. Se debe proteger totalmente el área afectada, de la luz directa brillante hastaque el edema y el cambio de color hayan desaparecido, y aplicar compresas frías en el lugar de inyección.Para prevenir una extravasación, debe practicarse una vía libre de acceso intravenoso antes de proceder ala perfusión de Visudyne, la cual debe monitorizarse. Para la perfusión deberá utilizarse la vena braquialdel mayor tamaño posible, preferiblemente la antecubital, evitando las pequeñas venas del dorso de lamano.

3Se ha notificado dolor torácico, reacciones vasovagales y reacciones de hipersensibilidad, que en rarasocasiones pueden ser graves. Tanto las reacciones vasovagales como las de hipersensibilidad se asocian asíntomas generales tales como síncope, sudoración, mareo, erupción, disnea, rubor y cambios en la presiónarterial y en la frecuencia cardíaca. Los pacientes deben estar bajo estrecha supervisión médica durante laperfusión de Visudyne.

No se dispone de datos clínicos del uso de Visudyne en pacientes anestesiados. En cerdos sedados oanestesiados se administró una inyección de Visudyne en bolus a una dosis significativamente superior ala dosis recomendada en pacientes, causando efectos hemodinámicos graves, incluso la muerte,probablemente como resultado de la activación del complemento. El tratamiento previo condifenhidramina disminuyó estos efectos, lo cual sugiere que la histamina puede estar implicada en esteproceso. Este efecto no fue observado en cerdos no sedados conscientes, ni en otras especies, incluyendoel hombre. La verteporfina, a más de 5 veces la concentración máxima en plasma esperada en pacientestratados, causó un nivel bajo de activación del complemento en sangre humana in vitro. En ensayosclínicos, no se notificó ninguna activación del complemento clínicamente relevante, pero durante elseguimiento post-comercialización se han notificado reacciones anafilácticas. Los pacientes deben estarbajo estrecha supervisión médica durante la perfusión de Visudyne y se debe tener precaución alconsiderar el tratamiento con Visudyne bajo anestesia general.

No existen datos clínicos que sustenten el tratamiento concomitante del segundo ojo. No obstante, si dichotratamiento se considera necesario, se debe aplicar la luz en el segundo ojo inmediatamente después de laaplicación de la luz en el primer ojo, pero no después de 20 minutos desde el inicio de la perfusión.

No hay experiencia clínica en pacientes con cardiopatía inestable (clase III o IV) ni en pacientes conhipertensión arterial no controlada.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacológica específicos en humanos.

Es posible que el uso concomitante con otros fármacos fotosensibilizantes (como tetraciclinas,sulfonamidas, fenotiazinas, sulfonilurea, fármacos hipoglucemiantes, diuréticos tiazídicos y griseofulvina)pueda incrementar el potencial de reacciones de fotosensibilidad.

4.6 Embarazo y lactancia

UEmbarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para verteporfina. Los estudios en animales hanmostrado efectos teratogénicos en una especie (rata) (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial enseres humanos. Visudyne no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario(sólo si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto).

ULactancia

La verteporfina y su metabolito diácido se excretan en la leche materna en cantidades bajas. Por lo tanto,no se debe administrar a madres en periodo de lactancia, o la lactancia materna se debe interrumpirdurante las 48 horas siguientes a la administración.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Después del tratamiento con Visudyne, los pacientes pueden sufrir alteraciones visuales transitorias comovisión anormal, disminución de la visión, o defectos en el campo visual que pueden interferir con la

capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Los pacientes no deben conducir ni utilizar maquinariamientras persistan dichos síntomas.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos llevados a cabo, las siguientes reacciones adversas fueron consideradaspotencialmente relacionadas con la terapia con Visudyne.

adversas oculares:UUReacciones

Reacciones adversas frecuentes (1-10%): Visión alterada tal como visión borrosa, confusa, o destellos deluz, disminución de la visión, defectos del campo visual tales como halos grises u oscuros, escotomas ymanchas negras.

Una disminución severa de la visión, equivalente a 4 líneas o más, durante los siete días posteriores altratamiento, fue notificada por el 2,1% de los pacientes tratados con verteporfina, en los ensayos clínicosoculares en Fase III controlados con placebo, y en menos del 1% de los pacientes en ensayos clínicos nocontrolados. El evento apareció principalmente en pacientes con DMAE y con lesiones de NVCmínimamente clásicas o sólo ocultas (4,9%), y no se registró en los pacientes tratados con placebo. Enalgunos pacientes se observó una recuperación parcial de la visión.

Reacciones adversas poco frecuentes (0,1-1%): Desprendimiento de retina (no regmatógeno), hemorragiasubretiniana/retiniana, hemorragia vítrea.

adversas en el lugar de inyección:UReacciones

Reacciones adversas frecuentes (1-10%): Dolor, edema, inflamación, extravasación.

Reacciones adversas poco frecuentes (0,1-1%): Hemorragia, cambio de color, hipersensibilidad.

adversas sistémicas:UReacciones

Reacciones adversas frecuentes (1-10%): Dolor asociado a la perfusión que se presenta primordialmentecomo dolor de espalda, náuseas, reacción de fotosensibilidad, astenia, hipercolesterolemia.

Se produjeron reacciones de fotosensibilidad (en 2,2% de los pacientes y <1% de los tratados conVisudyne) en forma de quemadura solar después de una exposición al sol, por lo general en las 24 horasdespués del tratamiento con Visudyne. Estas reacciones tendrían que ser evitadas al seguir lasinstrucciones sobre protección de fotosensibilidad indicadas en la sección 4.4.

La incidencia más alta de dolor de espalda durante la perfusión en el grupo Visudyne no se relacionó conninguna evidencia de hemólisis ni de reacción alérgica, y en general se resolvió al final de la perfusión.

Se ha notificado infarto de miocardio, especialmente en pacientes con antecedentes cardiovascularesprevios, en algunos casos en las 48 horas siguientes a la perfusión.

Reacciones adversas poco frecuentes (0,1-1%): Dolor, hipertensión, hiperestesia, fiebre.

Las reacciones adversas raras en ensayos clínicos (<0,1%) o las notificadas espontáneamente durante elseguimiento post-comercialización, incluyeron:

adversas ocularesU: No perfusión de vasos de la coroides o de la retina, desgarro del epitelioUReacciones

pigmentario retiniano.

adversas en el lugar de inyección:U Formación de ampollas.UReacciones

adversas sistémicasU: Se han notificado reacciones vasovagales y reacciones deUReacciones

hipersensibilidad, que en raras ocasiones pueden ser graves. Los síntomas generales pueden incluircefalea, malestar, síncope, sudoración, mareo, erupción, urticaria, prurito, disnea, rubor y cambios en lapresión sanguínea y en la frecuencia cardíaca.

Dolor de espalda y dolor torácico asociados a la perfusión, que pueden irradiarse a otras áreas, incluyendopero no limitado a, la pelvis, cintura escapular o caja torácica.

La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas y de carácter pasajero. Las reaccionesadversas observadas en pacientes con miopía patológica fueron similares a aquéllas observadas en el casode pacientes con DMAE.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. La sobredosificación del fármaco y/o de la luz en el ojo tratadopuede provocar la pérdida de selectividad del tratamiento, pudiendo afectar a los vasos normales de laretina, con la posibilidad de una disminución de la visión severa.

Una sobredosificación del fármaco puede prolongar el periodo durante el cual el paciente es fotosensible.En estos casos, el paciente debe prolongar la protección de la piel y ojos de la luz solar directa o de la luzinterior brillante, durante un periodo proporcional a la sobredosificación.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineovascularización, código ATC: S01LA01

La verteporfina es un derivado monoácido de la benzoporfirina (BPD-MA) que consiste en una mezcla 1:1de los regioisómeros BPD-MABC y BPD-MABD de igual actividad. Se usa como fármaco activado por la luz

(fotosensibilizador).

En sí misma, la dosis clínicamente recomendada de verteporfina no es citotóxica. Solamente da lugar aagentes citotóxicos cuando se activa por la luz en presencia de oxígeno. Cuando la energía absorbida porla porfirina se transfiere al oxígeno, se generan singletes de oxígeno de corta duración altamente reactivos.Los singletes de oxígeno provocan lesiones en las estructuras biológicas que se encuentran dentro delintervalo de difusión, lo que conduce a la oclusión vascular local, daño celular y, en determinadascondiciones, la muerte celular.

La selectividad de la Terapia Fotodinámica (TFD) cuando se usa verteporfina se basa, además de unaexposición a la luz localizada, en la captación selectiva y rápida, y la retención de verteporfina por partede células en fase de proliferación rápida, incluyendo el endotelio de la neovasculatura coroidea.

Macular Asociada a la Edad con lesiones subfoveales predominantemente clásicasUDegeneración

Visudyne se ha estudiado en dos ensayos multicéntricos aleatorizados, controlados con placebo y dobleciego (BPD OCR 002 A y B o Treatment of Age-related Macular Degeneration with PhotodynamicTherapy [TAP]). Se incluyeron un total de 609 pacientes (402 con Visudyne, 207 con placebo).

El objetivo era demostrar la eficacia y seguridad a largo plazo de la terapia fotodinámica con verteporfina,para limitar la disminución de la agudeza visual en pacientes con neovascularización coroidea subfovealcausada por una degeneración macular asociada a la edad.

La variable de eficacia primaria fue la tasa de respondedores, definida como la proporción de pacientesque perdieron menos de 15 letras (equivalente a 3 líneas) de agudeza visual (medida con el optotipoETDRS) en el mes 12, en relación al valor basal.

Se consideraron los siguientes criterios de inclusión para el tratamiento: pacientes mayores de 50 años,presencia de NVC secundaria a DMAE, presencia de componentes de una lesión clásica en la NVC(definida como un área bien delimitada de fluorescencia en la angiografía), la NVC localizada en la zonasubfoveal (incluido el centro geométrico de la zona no vascular de la fóvea), área de NVC componenteclásico más oculto 50% del total de la superficie de la lesión, longitud mayor de la lesión 9 áreas dedisco, Estudio de Fotocoagulación Macular (MPS), y agudeza visual mejor corregida entre 34 y 73 letras(es decir, aproximadamente 20/40 y 20/200) en el ojo tratado. Se permitió la presencia de lesiones deNVC ocultas (fluorescencia no bien delimitada en el angiograma).

Los resultados indican que, a los 12 meses, Visudyne fue estadísticamente superior al placebo en cuanto ala proporción de pacientes que responden al tratamiento. Estos ensayos demostraron una diferencia del15% entre los grupos de tratamiento (61% en los pacientes tratados con Visudyne frente al 46% en lospacientes tratados con placebo, p<0,001, análisis por ITT). Esta diferencia del 15% entre los grupos detratamiento se confirmó a los 24 meses (53% con Visudyne frente al 38% con placebo, p<0,001).

El subgrupo de pacientes con lesiones de NVC predominantemente clásicas (N=243; 159 con Visudyne,84 con placebo) presentó con mayor probabilidad, un mayor beneficio del tratamiento. A los 12 meses,estos pacientes mostraron una diferencia del 28% entre los grupos de tratamiento (67% para los pacientescon Visudyne comparado con el 39% en los pacientes con placebo, p<0,001); este beneficio se mantuvo alos 24 meses (59% frente al 31%, p<0,001).

Con relación a la extensión TAP:En pacientes seguidos desde el mes 24 en adelante y tratados de forma no controlada y abierta conVisudyne según necesidad, los datos de la extensión a largo plazo sugieren que los resultados visuales delmes 24 pueden mantenerse hasta 60 meses.

En el estudio TAP, en todos los tipos de lesión, el número medio de tratamientos por año fue 3,5 en elprimer año después del diagnóstico y 2,4 en el segundo, para la fase del estudio randomizada y controladacon placebo; y 1,3 en el tercer año, 0,4 en el cuarto y 0,1 en el quinto año, para la fase de extensiónabierta.

No se identificó ningún dato de seguridad adicional.

Macular Asociada a la Edad con lesiones ocultas sin componente clásicoUUDegeneración

El beneficio del producto en la población de pacientes con DMAE que tienen una NVC subfoveal ocultacon evidencia de una progresión de la enfermedad reciente o en curso no ha sido demostrado de formaconsistente.

Se llevaron a cabo dos ensayos multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, aleatorizados,durante 24 meses (BPD OCR 003 AMD o Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD], yBPD OCR 013 o Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]) en pacientes con DMAEcaracterizada por una NVC subfoveal oculta sin componente clásico.

El ensayo VIO incluyó pacientes con NVC subfoveal oculta sin componente clásico con un nivel deagudeza visual de 73-34 letras (20/40-20/200), y pacientes con lesiones >4 áreas de disco MPS con unaagudeza visual basal <65 letras (<20/50). En este ensayo se incluyeron 364 pacientes (244 verteporfina,120 placebo). El parámetro de eficacia primario fue el mismo que en TAP (ver apartado anterior), con unobjetivo adicional definido al mes 24. También se definió otro parámetro de eficacia: la proporción depacientes que perdieron menos de 30 letras (equivalente a 6 líneas) de agudeza visual a los meses 12 y 24

7en relación al valor basal. El ensayo no mostró resultados estadísticamente significativos en el parámetrode eficacia primario al mes 12 (tasa de respondedores a 15 letras 62,7% frente a 55,0%, p=0,150; tasa derespondedores a 30 letras 84,0% frente a 83,3%, p=0,868) ni al mes 24 (tasa de respondedores a 15 letras53,3% frente a 47,5%, p=0,300; tasa de respondedores a 30 letras 77,5% frente a 75,0%, p=0,602). Unmayor porcentaje de pacientes que recibieron Visudyne, comparado con los que recibieron placebo,experimentaron acontecimientos adversos (88,1% frente a 81,7%), efectos adversos relacionados (23,0%frente a 7,5%), acontecimientos que conllevaron una interrupción del tratamiento (11,9% frente a 3,3%) yacontecimientos que resultaron en muerte (n=10 [4,1%] frente a n=1 [0,8%]). Ninguna muerte seconsideró relacionada con el tratamiento.

El ensayo VIP-AMD incluyó pacientes con NVC subfoveal oculta sin componente clásico con un nivel deagudeza visual >50 letras (20/100). Este ensayo también incluyó pacientes con NVC con componenteclásico, con un nivel de agudeza visual >70 letras (20/40). En este ensayo fueron incluidos 339 pacientes(225 verteporfina, 114 placebo). El parámetro de eficacia fue el mismo que en TAP y VIO (ver apartadoanterior). Al mes 12, el ensayo no mostró resultados estadísticamente significativos en cuanto alparámetro de eficacia primario (tasa de respondedores 49,3% frente a 45,6%, p=0,517). Al mes 24, seobservó una diferencia estadísticamente significativa del 12,9% a favor de Visudyne comparado conplacebo (46,2% frente a 33,3%, p=0,023). Un grupo de pacientes que presentaban lesiones ocultas sincomponente clásico (n=258) mostraron una diferencia estadísticamente significativa del 13,7% a favor deVisudyne comparado con placebo (45,2% frente a 31,5%, p=0,032). Un mayor porcentaje de pacientesque recibieron Visudyne, comparado con los que recibieron placebo, experimentaron acontecimientosadversos (89,3% frente a 82,5%), efectos adversos relacionados (42,7% frente a 18,4%) y acontecimientosque conllevaron interrupción del tratamiento (6,2% frente a 0,9%). Un menor porcentaje de pacientes querecibieron Visudyne tuvieron acontecimientos que resultaron en muerte (n=4 [1,8%] frente a n=3 [2,6%]);ninguna muerte se consideró relacionada con el tratamiento.

patológicaUMiopía

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, doble enmascarado, controlado con placebo, aleatorizado (BPDOCR 003 PM [VIP-PM]), en pacientes con neovascularización coroidea subfoveal causada por miopíapatológica. En el ensayo fueron reclutados un total de 120 pacientes (81 Visudyne, 39 placebo). Laposología y retratamientos fueron los mismos que para los ensayos en DMAE.

Al mes 12, se observó un beneficio de Visudyne en cuanto al objetivo primario de eficacia (porcentaje depacientes que perdieron menos de 3 líneas de agudeza visual) - 86% para Visudyne frente a 67% paraplacebo, p=0,011. El porcentaje de pacientes que perdieron menos de 1,5 líneas fue del 72% paraVisudyne y del 44% para placebo (p=0,003).

Al mes 24, el 79% de pacientes Visudyne frente al 72% de pacientes placebo habían perdido menos de3 líneas de agudeza visual (p=0,38). El porcentaje de pacientes que perdieron menos de 1,5 líneas fue del64% para Visudyne y del 49% para placebo (p=0,106).

Esto indica que el beneficio clínico podría disminuir con el tiempo.

Con relación a la extensión VIP-PM:En pacientes seguidos desde el mes 24 en adelante y tratados de forma no controlada y abierta conVisudyne según necesidad, los datos de la extensión a largo plazo sugieren que los resultados visuales delmes 24 pueden mantenerse hasta 60 meses.

En el estudio VIP-PM en miopía patológica, el número medio de tratamientos por año fue 3,5 en el primeraño después del diagnóstico y 1,8 en el segundo, para la fase del estudio randomizada y controlada conplacebo; y 0,4 en el tercer año, 0,2 en el cuarto y 0,1 en el quinto año, para la fase de extensión abierta.

No se identificó ningún dato de seguridad adicional.

85.2 Propiedades farmacocinéticas

UDistribución

La CBmax después de una perfusión durante 10 minutos de 6 y 12 mg/mP2 de superficie corporal esB

aproximadamente de 1,5 y 3,5 microgramos/ml, respectivamente. Estos valores eran algo mayores (26%para la dosis propuesta de 6 mg/mP2 que los observados en voluntarios sanos jóvenes, y pueden resultar en

una mayor exposición. La importancia clínica de esta diferencia que se asocia a la edad es remota, ya quela valoración riesgo/beneficio determinada en la población diana es favorable. Se observó una variabilidadinterindividual máxima del doble en cuanto a concentraciones plasmáticas en la CBmax (inmediatamente

después de terminar la perfusión) y en el momento de aplicación de la luz, con cada dosis de Visudyneadministrada.

Para ambos regioisómeros, los valores de CBmax AUC fueron proporcionales a la dosis. Los valores de

CBmax obtenidos al final de la perfusión fueron superiores para BPD-MABD que para BPD-MABC El volumenB B B.

de distribución fue de 0,5 l/kg.

a proteínasUUnión

En sangre humana completa, el 90% de verteporfina se encuentra en plasma y el 10% en célulassanguíneas, del cual muy poca cantidad se asocia a membranas. En el plasma humano, el 90% deverteporfina está unido a fracciones de lipoproteínas plasmáticas y aproximadamente un 6% a la albúmina.

UMetabolismo

El grupo éster de la verteporfina se hidroliza a través de las esterasas plasmáticas y hepáticas, conduciendoa la formación de un diácido derivado de la benzoporfirina (BPD-DA). El BPD-DA es también unasustancia fotosensibilizante, pero su exposición sistémica es baja (5-10% de la exposición de verteporfina,indicando que la mayor parte del fármaco se elimina sin sufrir ninguna modificación). Los estudios invitro no mostraron ninguna implicación significativa del metabolismo oxidativo por los enzimas delcitocromo P450.

UEliminación

Los valores medios indicativos de la semivida de eliminación plasmática fueron de aproximadamente 5-6 horas para la verteporfina.

Los valores medios del área bajo la curva (AUC) para los sujetos con insuficiencia hepática leve, fueronhasta 1,4 veces superiores a los de los sujetos con función hepática normal. Esta diferencia carece derelevancia clínica y no requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

La excreción combinada de verteporfina y BPD-DA en la orina humana fue inferior al 1%, indicando unaexcreción biliar.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios con dosis repetidas en ratas y en perros (una vez al día, sin luz, durante un período de hasta4 semanas) se observaron, hemólisis extravascular ligera y respuestas hematopoyéticas, con unaexposición de aproximadamente 70 veces (ratas) y 32 veces (perros) superior a la exposición de la dosisrecomendada en humanos (basada en AUC).

La administración rápida de 2,0 mg/kg de verteporfina a una velocidad de 7 ml/min en cerdos anestesiadosprovocó efectos hemodinámicos y muerte rápida en algunas ocasiones, en los 2 minutos posteriores a laadministración del fármaco. En cerdos sedados se observaron efectos similares. El tratamiento previo condifenhidramina disminuyó estos efectos, lo cual sugiere que la histamina puede estar implicada en esteproceso. Los animales no anestesiados y no sedados, no se vieron afectados por estos parámetros deadministración. No se registraron cambios, ni en los perros conscientes ni en los anestesiados tratados con

920 mg/kg de verteporfina a una velocidad de perfusión de 5 ml/minuto. Los efectos pueden ser debidos ala activación del complemento. La verteporfina, a más de 5 veces la concentración máxima en plasmaesperada en pacientes tratados, causó un nivel bajo de activación del complemento en sangre humana invitro.

Los niveles de toxicidad ocular en conejos y monos, particularmente sobre retina y coroides, secorrelacionaron con la dosis de fármaco, la dosis de luz y el tiempo de tratamiento con luz. Un estudio detoxicidad retiniana en perros con verteporfina intravenosa y luz ambiental, no mostró toxicidad ocularrelacionada con el tratamiento.

En un estudio de embriotoxicidad, fetos de ratas tratadas con dosis aproximadamente 67 veces superioresa la dosis recomendada en humanos (basado en la AUC), aumentaron la incidencia de anoftalmia ymicroftalmia, costillas sinuosas y otras alteraciones fetales. No se observó teratogenicidad en los fetos deconejos a los que se había administrado una dosis 67 veces mayor que la dosis recomendada en humanos.

La verteporfina no fue genotóxica en ausencia o en presencia de luz, en la serie habitual de ensayos degenotoxicidad.

Se han observado efectos inmunomoduladores en ratones. La fotoactivación corporal total en las 3 horassubsiguientes a la administración de verteporfina modificó positivamente el curso de distintas alteracionespatológicas mediadas inmunológicamente y disminuyó las respuestas inmunes en la piel normal, sincausar reactividad cutánea o supresión inmunitaria inespecífica generalizada.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidratoFosfatidilglicerol de huevoDimiristoil-fosfatidilcolinaPalmitato de ascorbiloHidroxitolueno butilado (E321)

6.2 Incompatibilidades

El Visudyne precipita en soluciones salinas. No usar una solución salina normal ni otras solucionesparenterales. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otrosexcepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Periodo de validez en el vial sellado: 4 añosPeriodo de validez después de su reconstitución y dilución: la estabilidad química y física durante lautilización ha sido demostrada durante 4 horas a 25°C. Desde un punto de vista microbiológico, elproducto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones deconservación previos a su utilización son responsabilidad del manipulador y no deben ser más de 4 horaspor debajo de 25°C y protegido de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo dela luz.

10Tras la reconstitución y dilución: ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Polvo en un vial de vidrio (tipo I) sellado con un tapón de butilo, y un cierre de aluminio.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Reconstituir Visudyne en 7,0 ml de agua para preparaciones inyectables para obtener 7,5 ml de unasolución, con una concentración de 2,0 mg/ml. Visudyne reconstituido es una solución opaca de colorverde oscuro. Se recomienda que Visudyne reconstituido se compruebe visualmente antes de laadministración en cuanto a la presencia de partículas y la decoloración. Para conseguir una dosis de6 mg/mP2 de superficie corporal (ver sección 4.2), se diluirá la cantidad necesaria de solución de VisudyneP

con suero glucosado al 5% para inyección hasta un volumen final de 30 ml. No debe usarse soluciónsalina (ver sección 6.2). Se recomienda utilizar un filtro estándar para la vía de perfusión con membranashidrofílicas (tales como polietersulfon) de un tamaño de poro no inferior a 1,2 micrómetros.

El vial y cualquier resto de solución reconstituida no utilizada deben desecharse después de su uso (unsolo uso).

Si se vierte el material, debe recogerse con un paño ligeramente húmedo. Evitar el contacto con los ojos yla piel. Se aconseja utilizar guantes de goma y protección ocular. Todos los materiales deben eliminarse dela forma adecuada.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/140/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 27 de julio de 2000Fecha de la primera renovación: 27 de julio de 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLEDE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotesUNombre

Novartis Pharma S.A.S.26, rue de la ChapelleF-68333 Huningue CedexFrancia

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

El titular de la autorización de comercialización informará a la Comisión Europea sobre los planesde comercialización del medicamento autorizado mediante la presente decisión.

El Titular de la Autorización de Comercialización debe presentar un Informe Periódico deSeguridad adicional de 1 año tras el cual se aplicarán los requisitos según lo establecido en laRegulación del Consejo 2309/93/EC, Artículo 22, salvo que se haya tomado otra decisión por partedel CHMP.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

14A. ETIQUETADO

15INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Visudyne 15 mg polvo para solución para perfusiónVerteporfina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada vial contiene 15 mg de verteporfina.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Lactosa monohidrato, dimiristoil-fostatidilcolina, fosfatidilglicerol de huevo, palmitato de ascorbilo,hidroxitolueno butilado (E321).


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo para solución para perfusión.Caja que contiene 1 vial con polvo.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.No disolver en suero salino.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25°C.Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.Periodo de validez después de la reconstitución y dilución: ver prospecto.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/140/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Visudyne 15 mg polvo para solución para perfusiónVerteporfinaVía intravenosa


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

Cada vial contiene 15 mg de verteporfina


6. OTROS

B. PROSPECTO

19

Visudyne 15 mg polvo para solución para perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de que le administren este medicamento.- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico, o farmacéutico o enfermero.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan losmismos síntomas, ya que puede perjudicarles.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o enfermero.

Contenido del prospecto:1. Qué es Visudyne y para qué se utiliza2. Antes de que le sea administrado Visudyne3. Cómo usar Visudyne4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Visudyne6. Información adicional

1. QUÉ ES VISUDYNE Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Visudyne es un medicamento activado por la luz, utilizado en la terapia fotodinámica.

Se utiliza para el tratamiento de la forma húmeda de degeneración macular asociada a la edad (DMAE) yde la miopía patológica (MP). Estas enfermedades producen una pérdida de visión debida a lesiones en laretina provocadas por el crecimiento de los vasos sanguíneos hacia el interior, que se denominaneovascularización coroidea (NVC). Existen dos tipos de NVC conocidas como NVC clásica y NVCoculta, que pueden ser identificadas mediante angiografía fluoresceínica. Visudyne se utiliza para eltratamiento de la NVC predominantemente clásica en pacientes con DMAE, y de todos los tipos de NVCen pacientes con miopía patológica.


2. ANTES DE QUE LE SEA ADMINISTRADO VISUDYNE

No deberán administrarle Visudyne:- si es alérgico (hipersensible) a la verteporfina o a cualquiera de los demás componentes deVisudyne.- si tiene porfiria.- si padece una insuficiencia hepática grave.

Tenga especial cuidado con Visudyne:- Indique al médico si sufre alguna enfermedad o está recibiendo algún tratamiento. El médiconecesita tener esto en cuenta cuando le esté tratando.- Si sufre cualquier problema durante el tratamiento, por favor informe a su médico o enfermero.- Si durante la perfusión,Visudyne se extravasa, y sobre todo, si el área afectada está expuesta a laluz, puede causar dolor, hinchazón, formación de ampollas y cambios en el color de la piel del áreade filtración. Si esto ocurriera, debe pararse la perfusión, tratar la piel con compresas frías y

proteger totalmente de la luz hasta que el color de la piel vuelva a ser normal. Puede ser quenecesite tomar un analgésico.- Presentará sensibilidad a la luz brillante durante 48 horas después de la perfusión. Durante estetiempo, evite la exposición directa a la luz solar, a las luces interiores brillantes como en salones debronceado, luces halógenas brillantes, luz de lámparas de mucha potencia utilizadas en cirugía o pordentistas, o luz de dispositivos médicos emisores de luz, tales como oxímetros de pulso. En el casode que tenga que salir al exterior durante el día en las primeras 48 horas después del tratamiento,debe proteger la piel y sus ojos utilizando ropa protectora y gafas de sol oscuras. Los filtros solaresno proporcionan protección. La luz interior tenue es segura. No permanezca en la oscuridad ya quela exposición a la luz interior normal ayudará a que su cuerpo elimine Visudyne en menos tiempo.- Si notase algún problema ocular después del tratamiento, informe a su médico.

Embarazo y lactanciaNo se ha estudiado el efecto de Visudyne en mujeres embarazadas. Si está embarazada o planea quedarseembarazada, o si se encuentra en periodo de lactancia, sólo le administrarán Visudyne si su médico loconsidera absolutamente imprescindible.

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.

Conducción y uso de máquinasDespués del tratamiento con Visudyne, puede tener algunos problemas de visión. Si esto ocurre, noconduzca ni maneje herramientas o máquinas hasta que mejore su visión.

Información importante sobre algunos de los componentes de VisudyneVisudyne contiene pequeñas cantidades de hidroxitolueno butilado (E321). Este componente es irritantepara los ojos, la piel y las membranas mucosas. Si alguna zona de su piel o mucosas entra en contactodirecto con Visudyne, lave la zona con agua abundante.


3. CÓMO USAR VISUDYNE

Su médico o farmacéutico preparará la solución para perfusión de Visudyne. Ésta será administrada por sumédico o enfermero.

Al final de la perfusión, su médico le colocará una lente de contacto especial en su ojo y lo trataráutilizando un láser especial. Se requerirán 83 segundos para que el láser libere una dosis de 50 J/cmP2 P

necesarios para activar Visudyne. Durante este tiempo, debe seguir las instrucciones de su médico ymantener sus ojos inmóviles.

Si es necesario, la terapia con Visudyne puede repetirse cada 3 meses.

Si ha recibido más Visudyne del que debieraEn caso de sobredosificación con Visudyne, puede prolongarse el periodo durante el cual presentafotosensibilidad y es posible que necesite seguir las instrucciones sobre protección indicadas en elapartado 2 durante más de 48 horas. Su médico le aconsejará al respecto.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Visudyne puede producir efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran.

21A la dosis recomendada, en un bajo porcentaje de pacientes se han registrado una o varias de las siguientesreacciones adversas, la mayoría leves y pasajeras.

En el ojo tratado, algunos pacientes informaron de alteración o disminución de la visión, cambios en elcampo visual, hemorragia en la retina o en el humor vítreo, desplazamiento de la retina y falta deirrigación sanguínea de la retina o coroides.

Además, algunos pacientes informaron sobre uno o varios de los efectos siguientes: náuseas, eritema solar,cansancio, dolor de espalda y dolor torácico asociados a la perfusión que puede irradiarse a otras áreas,incluyendo pero no limitado a, la pelvis, hombros o caja torácica, aumento del colesterol, dolor, aumentode la presión sanguínea, sensación de decaimiento, fiebre. Se han comunicado reacciones vasovagales(mareo y desvanecimiento) y reacciones alérgicas, que en raras ocasiones pueden ser graves. Los síntomasgenerales pueden incluir dolor de cabeza, malestar, desvanecimiento, sudoración, mareo, erupción,urticaria, picor, dificultad en la respiración, rubor o cambios en la presión sanguínea y en la frecuenciacardíaca.

Al igual que con otro tipo de inyecciones, algunos pacientes pueden experimentar dolor, hinchazón,inflamación, formación de ampollas, extravasación en el área alrededor de la vena, sangrado en el lugar deinyección, cambio en el color de la piel e hipersensibilidad. Si le pasa eso tendrá una mayor sensibilidad ala luz en aquella parte de la piel hasta que la coloración verde desaparezca..

Se ha notificado ataque cardiaco, especialmente en pacientes con antecedentes previos de enfermedadesdel corazón, en algunos casos en las 48 horas siguientes al tratamiento con Visudyne.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso nomencionado en este prospecto, informe a su médico o enfermero.


5. CONSERVACIÓN DE VISUDYNE

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo dela luz.

Se ha demostrado que la estabilidad química y física durante el uso es de 4 horas a 25°C. Desde un puntode vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. De no hacerlo así, las condiciones ytiempo de conservación durante el uso previo a su utilización, serán responsabilidad del usuario y nodurará más de 4 horas a menos de 25°C protegido de la luz.

No utilice Visudyne después de la fecha de caducidad que aparece en el cartón y en el vial.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Visudyne- El principio activo es verteporfina.- Los demás componentes son dimiristoil-fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol de huevo, palmitato deascorbilo, hidroxitolueno butilado (E321) y lactosa monohidrato.

Aspecto del producto y contenido del envaseVisudyne se suministra en forma de polvo verde oscuro a negro en un vial de vidrio transparente. Previo ala utilización, el polvo se reconstituye en agua para formar una solución opaca de color verde oscuro.

22Visudyne está disponible en envases que contienen 1 vial de polvo.

Titular de la autorización de comercializaciónNovartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

Responsable de la fabricaciónNovartis Pharma S.A.S.26, rue de la ChapelleF-68333 Huningue CedexFrancia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local deltitular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/LuxemburgNovartis Pharma N.V. Novartis Pharma GmbHTél/Tel: +32 2 246 16 11 Tél/Tel: +49 911 273 0

MagyarországNovartis Pharma Services Inc. Novartis Hungária Kft. Pharma.: +359 2 489 98 28 Tel.: +36 1 457 65 00

Ceská republika MaltaNovartis s.r.o. Novartis Pharma Services Inc.Tel: +420 225 775 111 Tel: +356 2298 3217

Danmark NederlandNovartis Healthcare A/S Novartis Pharma B.V.Tlf: +45 39 16 84 00 Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland NorgeNovartis Pharma GmbH Novartis Norge ASTel: +49 911 273 0 Tlf: +47 23 05 20 00

Eesti ÖsterreichNovartis Pharma Services Inc. Novartis Pharma GmbHTel: +372 60 62 400 Tel: +43 1 86 6570

PolskaNovartis (Hellas) A.E.B.E. Novartis Poland Sp. z o.o.: +30 210 281 17 12 Tel.: +48 22 550 8888

España PortugalNovartis Farmacéutica, S.A. Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.Tel: +34 93 306 42 00 Tel: +351 21 000 8600

France RomâniaNovartis Pharma S.A.S. Novartis Pharma Services Inc.Tél: +33 1 55 47 66 00 Tel: +40 21 31299 01

Ireland SlovenijaNovartis Ireland Limited Novartis Pharma Services Inc.Tel: +353 1 260 12 55 Tel: +386 1 300 75 77

Ísland Slovenská republikaVistor hf. Novartis Slovakia s.r.o.Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 5542 5439

Italia Suomi/FinlandNovartis Farma S.p.A. Novartis Finland OyTel: +39 02 96 54 1 Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Sverige: +357 22 690 690 Tel: +46 8 732 32 00

Latvija United KingdomNovartis Pharma Services Inc. Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.Tel: +371 7 887 070 Tel: +44 1276 698370

LietuvaNovartis Pharma Services Inc.Tel: +370 5 269 16 50

Este prospecto ha sido aprobado en

INFORMACIÓN PARA PROFESIONALES DEL SECTOR SANITARIO

Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

Reconstituir Visudyne en 7,0 ml de agua para preparaciones inyectables para obtener 7,5 ml de unasolución con una concentración de 2,0 mg/ml. Visudyne reconstituido es una solución opaca de colorverde oscuro. Se recomienda que Visudyne reconstituido se compruebe visualmente antes de laadministración en cuanto a la presencia de partículas y la decoloración. Para conseguir una dosis de6 mg/mP2 de superficie corporal (la dosis recomendada para el tratamiento) diluir la cantidad requerida deP

la solución de Visudyne en suero glucosado al 5% para inyección hasta un volumen final de 30 ml. Noutilizar solución salina. Se recomienda usar un filtro estándar en la vía de perfusión con membranashidrofílicas (tales como polietersulfon) de un tamaño de poro no inferior a 1,2 micrómetros.

Para las condiciones de conservación, por favor, ver el apartado 5 de este prospecto.

El vial y cualquier resto de solución reconstituida no utilizada deben desecharse después de su uso (unsolo uso).

Si se vierte solución, debe recogerse con un paño húmedo. Se debe evitar el contacto con los ojos y la piel.Se aconseja utilizar guantes de goma y protección ocular. Todos los materiales deben eliminarse de formaadecuada.

Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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