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VYTORIN 10 mg/10 mg comprimidos, 28 comprimidos

MERCK SHARP AND DOHME SP LTD.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

VYTORIN 10 mg/10 mg comprimidosVYTORIN 10 mg/20 mg comprimidosVYTORIN 10 mg/40 mg comprimidosVYTORIN 10 mg/80 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 10 mg de simvastatina.Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 20 mg de simvastatina.Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 40 mg de simvastatina.Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 80 mg de simvastatina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.Comprimidos en forma de cápsula, de color blanco a color hueso, con el código "311", "312","313" ó "315" en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

HipercolesterolemiaVYTORIN está indicado como tratamiento complementario a la dieta en pacientes conhipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) o hiperlipidemia mixta cuandoel uso de un producto en combinación se considera adecuado:

· pacientes no controlados adecuadamente con una estatina sola

· pacientes ya tratados con una estatina y ezetimiba

VYTORIN contiene ezetimiba y simvastatina. Se ha demostrado que simvastatina (20-40 mg)reduce la frecuencia de eventos cardiovasculares (véase la sección 5.1). No se han finalizado losestudios para demostrar la eficacia de VYTORIN o ezetimiba en la prevención de complicacionesde la aterosclerosis.

Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH)VYTORIN está indicado como tratamiento complementario a la dieta en pacientes con HFH. Lospacientes también pueden recibir tratamientos complementarios (p. ej., aféresis de lipoproteínasde baja densidad [LDL]).

4.2 Posología y forma de administración

HipercolesterolemiaEl paciente debe haber iniciado con anterioridad una dieta baja en lípidos adecuada que debemantener durante el tratamiento con VYTORIN.

La vía de administración es oral. El intervalo de dosis de VYTORIN oscila de 10/10 mg/día a10/80 mg/día tomados por la noche. Puede que no todas las dosis estén disponibles en todos losestados miembros. La dosis habitual es 10/20 mg/día ó 10/40 mg/día administrados en una dosisúnica por la noche. La dosis de 10/80 mg sólo se recomienda a pacientes con hipercolesterolemiagrave y con elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares. Al iniciar el tratamiento o si serequiere un ajuste de dosis, deberá tenerse en cuenta los niveles de colesterol asociado alipoproteínas de baja densidad (C-LDL) del paciente, el riesgo de cardiopatía coronaria y larespuesta al tratamiento reductor de colesterol que esté recibiendo en ese momento.

La dosis de VYTORIN debe individualizarse en base a la eficacia conocida de las diversas dosisde VYTORIN (véase la sección 5.1, Tabla 1) y la respuesta al tratamiento hipocolesterolemianteque esté recibiendo en ese momento el paciente. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberánrealizarse a intervalos de no menos de 4 semanas. VYTORIN se puede administrar con o sinalimentos.

Hipercolesterolemia familiar homocigotaLa dosis recomendada para los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota es de10/40 mg/día ó 10/80 mg/día de VYTORIN por la noche. VYTORIN puede utilizarse comotratamiento complementario a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de LDL) en estospacientes o si estos tratamientos no están disponibles.

Coadministración con otros medicamentosLa administración de VYTORIN debe producirse 2 horas antes ó 4 horas después de laadministración de un secuestrante de ácidos biliares.

En los pacientes que toman amiodarona o verapamilo concomitantemente con VYTORIN, ladosis de VYTORIN no debe exceder de 10/20 mg/día (véanse las secciones 4.4 y 4.5).

En los pacientes que toman ciclosporina, danazol o dosis hipolipemiantes (1 g/día) de niacinaconcomitantemente con VYTORIN, la dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/10 mg/día(véanse las secciones 4.4 y 4.5).

Uso en ancianosNo se precisa ajuste de dosis en pacientes ancianos (véase la sección 5.2).

Uso en niños y adolescentesNo se recomienda el uso de VYTORIN en niños debido a la falta de datos de seguridad y eficacia(véase la sección 5.2).

Uso en la disfunción hepáticaNo se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pughde 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con VYTORIN en pacientes con disfunción hepáticamoderada (puntuación Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación Child Pugh >9). (Véanse lassecciones 4.4 y 5.2.)

Uso en la disfunción renalEn pacientes con insuficiencia renal moderada no es necesario modificar la dosis. Si seconsiderase necesario el tratamiento con VYTORIN en pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina 30 ml/min), debe administrarse con prudencia dosis que superen los10/10 mg/día (véase la sección 5.2).

MINISTERIO4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a ezetimiba, simvastatina o a alguno de los excipientes.

Embarazo y lactancia (véase la sección 4.6).

Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las transaminasas séricas.

Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol,ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH ynefazodona) (véanse las secciones 4.4 y 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Miopatía/rabdomiólisisEn la experiencia postcomercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía yrabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando unaestatina concomitantemente con ezetimiba. Sin embargo, se ha comunicado muy raramenterabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente con la adición de ezetimiba a otrosfármacos que se sabe que están asociados a un alto riesgo de rabdomiólisis.

VYTORIN contiene simvastatina. Simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoAreductasa, provoca ocasionalmente miopatía que se manifiesta como dolor, sensibilidad odebilidad muscular con cifras de creatin kinasa (CK) por encima de 10 veces el límite superior dela normalidad (LSN). La miopatía a veces se manifiesta como rabdomiólisis con o sininsuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y en muy raras ocasiones se han producidomuertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles en plasma de actividad inhibidora de laHMG-CoA reductasa elevados.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis estárelacionado con la dosis de simvastatina. En la base de datos de un ensayo clínico en el que41.050 pacientes fueron tratados con simvastatina, en el que 24.747 (aproximadamente el 60 %)fueron tratados durante al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente del0,02 %, 0,08 % y del 0,53 % con 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos ensayos, lospacientes fueron cuidadosamente vigilados y se excluyeron algunas especialidades farmacéuticasque interaccionan.

Determinación de la creatin kinasa (CK)La creatin kinasa (CK) no debe medirse después de haber realizado ejercicio extenuante o si haycualquier otra causa que pueda producir un incremento de CK, ya que esto hace difícil suinterpretación. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x LSN), éstosdeberían volver a determinarse en un plazo de 5 a 7 días para confirmar los resultados.

Antes del tratamientoSe debe advertir a todos los pacientes que empiezan el tratamiento con VYTORIN, o a los que seles incrementa la dosis de VYTORIN del riesgo de miopatía y que deben informar rápidamentede cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables que presenten.

Se debe tener precaución en pacientes con factores que predisponen a padecer rabdomiólisis. Conel fin de establecer un valor basal de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes deempezar el tratamiento en las siguientes situaciones:

MINISTERIOAncianos (edad > 70 años)·Insuficiencia renal·Hipotiroidismo sin controlar·Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios·Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato·Alcoholismo.·

En tales situaciones, se debe considerar el balance beneficio/riesgo del tratamiento y serecomienda monitorización clínica. Debe iniciarse con precaución el tratamiento con cualquierproducto que contenga una estatina (como VYTORIN) en pacientes que hayan padecidopreviamente trastornos musculares con un fibrato o una estatina. Si los niveles basales de CKestán significativamente elevados (> 5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Mientras dure el tratamientoSi aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente estárecibiendo tratamiento con VYTORIN, se deben determinar las concentraciones de CK. Si enausencia de ejercicio extenuante se encuentra que estos niveles están significativamente elevados(> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves yproducen malestar diario, aunque las concentraciones de CK sean < 5 x LSN, se debe considerarinterrumpir el tratamiento. Si se sospecha una miopatía por cualquier razón, el tratamiento debeinterrumpirse.

Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK se normalizan, se puede reiniciar el tratamientocon VYTORIN o administrar otro producto que contenga estatinas a la dosis más baja ymonitorizar estrechamente al paciente.

El tratamiento con VYTORIN deberá interrumpirse unos días antes de someter al paciente acirugía mayor programada y cuando se produzca cualquier proceso médico o quirúrgicoimportante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con especialidadesfarmacéuticas (véase también la sección 4.5)

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante deVYTORIN con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketaconazol,eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV, nefazodona), asícomo con ciclosporina, danazol y gemfibrozilo (véase la sección 4.2).

Debido a que VYTORIN contiene simvastatina, el riesgo de miopatía y rabdomiólisis tambiénaumenta con el uso concomitante de las dosis más elevadas de VYTORIN con otros fibratos,dosis hipolipemiantes (>1 g/día) de niacina o con el uso concomitante de amiodarona overapamilo (véanse las secciones 4.2 y 4.5). También hay un ligero aumento del riesgo cuandodiltiazem se usa con VYTORIN 10 mg/80 mg. El riesgo de miopatía puede aumentar con laadministración concomitante de ácido fusídico e VYTORIN (véase la sección 4.5).

En consecuencia, el uso concomitante de VYTORIN con inhibidores de la CYP3A4 comoitraconazol, ketaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina,telitromicina y nefazodona está contraindicado (véanse las secciones 4.3 y 4.5). Si el tratamientocon itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debesuspenderse el tratamiento con VYTORIN mientras dure el tratamiento. Además, se debe tenerprecaución cuando se combina VYTORIN con otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4,

MINISTERIOcomo ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.5). Debe evitarse elconsumo concomitante de zumo de pomelo e VYTORIN.

La dosis de VYTORIN no debe superar los 10/10 mg al día en pacientes que recibenconcomitantemente ciclosporina, danazol o dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) de niacina. Losbeneficios del uso combinado de VYTORIN 10 mg/10 mg al día con ciclosporina, danazol oniacina deben ser cuidadosamente sopesados frente a los riesgos potenciales de estascombinaciones. (Véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Debe evitarse el uso combinado de VYTORIN a dosis más elevadas de 10/20 mg al día conamiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento delriesgo de miopatía (véanse las secciones 4.2 y 4.5).

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de VYTORIN administrado con fibratos. Hay unriesgo elevado de miopatía cuando simvastatina se usa concomitantemente con fibratos(especialmente gemfibrozilo). Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de VYTORIN confibratos. (Véase la sección 4.5).

Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico e VYTORIN deben ser vigilados estrechamente(véase la sección 4.5). Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con VYTORIN.

Enzimas hepáticasEn ensayos controlados con pacientes que estaban recibiendo ezetimiba y simvastatinaconjuntamente, se observaron elevaciones consecutivas de transaminasas (>3 x LSN) (véase lasección 4.8).

Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con VYTORINy posteriormente cuando esté indicado desde el punto de vista clínico. En los pacientes en los quela dosis se incremente hasta 10/80 mg, debe hacerse una prueba de la función hepática antes derealizar el ajuste, 3 meses después del mismo y periódicamente a partir de ese momento (p. ej.,cada seis meses) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse especial atención a lospacientes que presenten niveles elevados de transaminasas séricas, cuyas determinaciones debenrepetirse rápidamente y realizarse posteriormente con mayor frecuencia. Debe suspenderse laadministración del medicamento si los niveles de transaminasas se incrementan progresivamente,en especial si se elevan hasta 3 x LSN y son persistentes.

VYTORIN debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantesde alcohol.

Insuficiencia hepáticaDebido a que se desconocen los efectos de un aumento de exposición a ezetimiba en pacientescon insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de VYTORINen estos pacientes (véase la sección 5.2).

FibratosNo se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrada con fibratos; por tanto, nose recomienda la administración conjunta de VYTORIN y fibratos (véase la sección 4.5).

CiclosporinaSe debe tener precaución al iniciar VYTORIN en aquellos pacientes que estén recibiendociclosporina. Deben vigilarse las concentraciones de ciclosporina en pacientes que recibenVYTORIN y ciclosporina (véase la sección 4.5).AnticoagulantesSi VYTORIN se añade a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el cocienteinternacional normalizado (INR) debe ser vigilado apropiadamente (véase la sección 4.5).

ExcipienteLos pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp(insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa-o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Interacciones con especialidades farmacéuticas hipolipemiantes que pueden producir miopatíacuando se administran solasEl riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitantede simvastatina con fibratos y niacina (ácido nicotínico) (> 1g/día). Además, hay una interacciónfarmacocinética de simvastatina con gemfibrozilo que produce un aumento de las concentracionesplasmáticas de simvastatina (véase más adelante Interacciones farmacocinéticas).

Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, provocando colelitiasis. En unestudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar (véase la sección5.3). Aunque se desconoce la relevancia de este hallazgo preclínico en humanos, no serecomienda la coadministración de VYTORIN con fibratos (véase la sección 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

En la siguiente tabla se resumen las recomendaciones de prescripción de los fármacos queinteraccionan (se proporcionan más detalles en el texto; véanse también las secciones 4.2, 4.3 y4.4).

Interacciones farmacológicas asociadas conel aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Fármacos que interaccionan Recomendaciones de prescripciónInhibidores potentes de laCYP3A4: Contraindicados con VYTORINItraconazolKetoconazolEritromicinaClaritromicinaTelitromicinaInhibidores de la proteasa del HIVNefazodonaFibratos No recomendados con VYTORIN.Ciclosporina No exceder de 10/10 mg de VYTORINDanazol al día.Niacina (1 g/día)Amiodarona No exceder de 10/20 mg de VYTORINVerapamilo al día.Diltiazem No exceder de 10/40 mg de VYTORINÁcido fusídico Los pacientes deben ser vigiladosZumo de pomelo Evitar el zumo de pomelo cuando se

Efectos de otras especialidades farmacéuticas sobre VYTORIN

Ezetimiba

Antiácidos: la administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción deezetimiba pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta disminución en la tasa de absorciónno se considera clínicamente significativa.

Colestiramina: la administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva(AUC) media de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente un55%. La reducción adicional de los niveles de C-LDL que se consigue al añadir VYTORIN altratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción(véase la sección 4.2).

Ciclosporina: en un estudio realizado con ocho pacientes a los que se había realizado untransplante renal, que tenían un aclaramiento de creatinina de > 50 ml/min y que tomaban unadosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (intervalode 2,3 a 7,9 veces) el AUC medio de ezetimiba total en comparación con una población controlsana, que estaba recibiendo sólo ezetimiba, de otro estudio (n=17). En un estudio diferente, en unpaciente transplantado renal con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otrosmúltiples medicamentos, se demostró una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total comparadacon controles concurrentes que estaban recibiendo sólo ezetimiba. En un estudio cruzado de dosperiodos, en doce individuos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 díascon una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento medio del 15% enla AUC de ciclosporina (intervalo, descenso del 10% hasta un aumento del 51%) comparado conuna dosis única de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre elefecto de ezetimiba coadministrada en la exposición a ciclosporina en pacientes con transplanterenal. Se debe tener precaución al iniciar VYTORIN en aquellos pacientes que estén recibiendociclosporina. Deben vigilarse las concentraciones de ciclosporina en pacientes que recibenVYTORIN y ciclosporina (véase la sección 4.4).

Fibratos: la administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó lasconcentraciones de ezetimiba total aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente. Aunqueestos incrementos no se consideraron clínicamente significativos, no se recomienda lacoadministración de VYTORIN con fibratos hasta que no se haya estudiado su uso en pacientes(véase la sección 4.4).

Simvastatina

Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P4503A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al aumentar la concentración de la actividadinhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Talesinhibidores incluyen a itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina,inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. La administración concomitante de itraconazolaumentó más de 10 veces la exposición al ácido de simvastatina (el metabolito activo beta-hidroxiácido). Telitromicina aumentó 11 veces la exposición al ácido de simvastatina.

Por tanto, la combinación de VYTORIN con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasadel HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada. Si eltratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable,la administración de VYTORIN debe suspenderse mientras dure el tratamiento. Se debe tenerprecaución cuando se combina VYTORIN con ciertos otros inhibidores menos potentes de laCYP3A4, como ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Ciclosporina: el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante deciclosporina, especialmente con las dosis más elevadas de VYTORIN (véanse las secciones 4.2 y4.4). Por tanto, la dosis de VYTORIN no debe superar los 10/10 mg al día en pacientes quereciben medicación concomitante con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente elmecanismo, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC de simvastatina ácida se debe probablemente, en parte, a lainhibición de la CYP3A4.

Danazol:El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol condosis elevadas de VYTORIN (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Gemfibrozilo: gemfibrozilo aumenta el AUC del ácido de simvastatina aproximadamente 1,9veces, posiblemente debido a la inhibición de la vía de la glucuronidación.

Amiodarona y verapamilo: el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando se administranconcomitantemente amiodarona o verapamilo y las dosis más elevadas de simvastatina (véase lasección 4.4). En un estudio clínico en curso, la miopatía se ha notificado en el 6 % de lospacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona.

Un análisis de los ensayos clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía deaproximadamente un 1 % en pacientes que recibían simvastatina 40 mg u 80 mg y verapamilo. Enun estudio farmacocinético, la administración concomitante de simvastatina con verapamiloresultó en un aumento de 2,3 veces en la exposición al ácido de simvastatina, probablementedebido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de VYTORIN no debe superarlos 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona overapamilo, a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía yrabdomiólisis.

Diltiazem: un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía deun 1 % en pacientes que recibían simvastatina 80 mg y diltiazem. El riesgo de miopatía enpacientes que toman simvastatina 40 mg no aumentó con la administración concomitante dediltiazem (véase la sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitantede diltiazem con simvastatina causó un aumento de 2,7 veces en la exposición al ácido desimvastatina, probablemente debido a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis deVYTORIN no debe superar los 10/40 mg al día en pacientes que reciben medicaciónconcomitante con diltiazem, a menos que el beneficio clínico supere el mayor riesgo de miopatíay rabdomiólisis.

Ácido fusídico: el riesgo de miopatía puede aumentar con la administración concomitante deácido fusídico e VYTORIN (véase la sección 4.4). Se desconocen las rutas específicas delmetabolismo en el hígado del ácido fusídico, sin embargo, puede sospecharse una interacciónentre el ácido fusídico y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que son metabolizados por laCYP 3A4.

Zumo de pomelo: el zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante degrandes cantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumentode 7 veces en la exposición al ácido de simvastatina. El consumo de 240 ml de zumo de pomelopor la mañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto,debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con VYTORIN.

Efectos de VYTORIN sobre la farmacocinética de otras especialidades farmacéuticasEzetimibaEn estudios preclínicos, se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadorasde fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticasclínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos que se conoce son metabolizados por loscitocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa.

Anticoagulantes: en un estudio en doce adultos varones sanos, la administración concomitante deezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad dewarfarina ni sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, ha habido informes después de lacomercialización de aumentos del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes quetomaban ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si VYTORIN se añade a warfarina, a otroanticoagulante cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente (véase lasección 4.4).

SimvastatinaSimvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se esperaque afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P4503A4.

Anticoagulantes orales: en dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientescon hipercolesterolemia, se vio que la administración de simvastatina a dosis de 20-40 mg/díapotencia modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina,comunicado como el cociente internacional normalizado (INR), aumentó desde un valor basal de1,7 a 1,8 en los estudios con voluntarios sanos y de 2,6 a 3,4 en los estudios con pacientes. Se hancomunicado muy pocos casos de aumento del INR. En pacientes que reciban anticoagulantescumarínicos, el tiempo de protrombina debe determinarse antes de iniciar el tratamiento conVYTORIN y con la suficiente frecuencia al principio del tratamiento para asegurar que no seproducen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que eltiempo de protrombina se mantiene estable, éste se debe monitorizar a los intervalosrecomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosisde VYTORIN se cambiase o se suspendiera, se debe seguir el mismo procedimiento. Eltratamiento con simvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo deprotrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:La aterosclerosis es un proceso crónico y generalmente la interrupción de los fármacoshipolipemiantes durante el embarazo podría tener un leve impacto sobre el riesgo a largo plazoasociado a hipercolesterolemia primaria.

VYTORINVYTORIN está contraindicado durante el embarazo. No se dispone de datos clínicos sobre el usode VYTORIN durante el embarazo. Los estudios en animales a los que se les ha administrado eltratamiento combinado han demostrado toxicidad en la reproducción. (Véase la sección 5.3).

SimvastatinaNo se ha establecido la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas. No se han realizadoestudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se ha informadoraramente de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de laHMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis prospectivo de aproximadamente 200embarazos expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparablea la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficientepara excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas en la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia depacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamenterelacionado difiera de la observada en la población general, la administración de simvastatina aembarazadas puede reducir los niveles fetales de mevalonato, un precursor de la biosíntesis decolesterol. Por esta razón, VYTORIN no debe utilizarse en mujeres que estén embarazadas, quequieran quedarse embarazadas o que sospechen que están embarazadas. El tratamiento conVYTORIN debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se haya comprobado que la mujerno está embarazada. (Véase la sección 4.3)

EzetimibaNo se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo.

Lactancia:VYTORIN está contraindicado durante la lactancia. Los estudios en ratas han demostrado queezetimiba se excreta en la leche materna. No se sabe si los componentes activos de VYTORIN sesecretan en la leche materna. (Véase la sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo,cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que se hancomunicado mareos.

4.8 Reacciones adversas

Se ha evaluado la seguridad de VYTORIN (o la coadministración de ezetimiba y simvastatinaequivalente a VYTORIN) en más de 3.800 pacientes participantes en ensayos clínicos.

Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: Muy frecuentes(>1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), Raras(> 1/10.000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000) incluyendo casos aislados.

VYTORIN

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: cefaleas

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: flatulencia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Frecuentes: mialgia

Valores de laboratorioEn ensayos clínicos de coadministración, la incidencia de elevaciones clínicamente importantesen las transaminasas séricas (ALT y/o AST >3 x LSN, consecutivas) fue del 1,7% para lospacientes tratados con VYTORIN. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, noasociadas con colestasis, y volvieron a los valores basales después de interrumpir el tratamiento oal continuarlo. (Véase la sección 4.4).

Se observaron elevaciones clínicamente importantes de CK (>10 x LSN) en un 0,2% de lospacientes tratados con VYTORIN.

Experiencia postcomercializaciónLas reacciones adversas comunicadas para VYTORIN son coherentes con las comunicadaspreviamente con ezetimiba y/o simvastatina.

Información adicional de los componentes individuales: además de las reacciones adversasindicadas anteriormente para el producto en combinación, otros efectos secundarios previamentenotificados durante los ensayos clínicos o durante su uso después de la comercialización con unode los componentes individuales, pueden ser efectos secundarios potenciales de VYTORIN.

EzetimibaEnsayos clínicosTrastornos gastrointestinales:Frecuentes: dolor abdominal, diarrea

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes: fatigaValores de laboratorio:En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CK > 10 veces el LSN en 4 de 1.674 (0,2%)pacientes a los que se les administró sólo ezetimiba frente a 1 de 786 (0,1%) pacientes a los que seles administró placebo y a 1 de 917 (0,1%) pacientes a los que se les coadministró ezetimiba y unaestatina frente a 4 de 929 (0,4%) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubomiopatía o rabdomiólisis en exceso asociadas con ezetimiba en comparación con la rama controlcorrespondiente (placebo o estatina solos). (Véase la sección 4.4).

Experiencia postcomercializaciónSe han comunicado las siguientes reacciones adversas adicionales en la experiencia tras lacomercialización. Dado que estas reacciones adversas han sido identificadas a través denotificación espontánea, sus frecuencias son desconocidas y no pueden ser estimadas.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:trombocitopenia

Trastornos del sistema nervioso:mareo

Trastornos gastrointestinales:

náuseaspancreatitis

Trastornos hepatobiliares:hepatitiscolelitiasis, colecistitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxia, angioedema.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:artralgiamiopatía/rabdomiólisis (véase la sección 4.4)

Valores de laboratorio:elevaciones de las transaminasas, aumento de CPK

SimvastatinaTrastornos de la sangre y del sistema linfático:Raras: anemia

Trastornos del sistema nervioso:Raras: mareos, parestesia, neuropatía periférica

Trastornos gastrointestinales:Raras: estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis

Trastornos hepatobiliares:Raras: hepatitis/ictericiaMuy raras: insuficiencia hepáticaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del hueso:Raras: miopatía, rabdomiólisis (véase la sección 4.4), calambres musculares

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Raras: astenia

Raramente se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas delas siguientes manifestaciones: angioedema, suedolupus, polimialgia reumática, dermatomiositis,vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación de los glóbulosrojos, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Valores de laboratorioRaras: aumento de la -glutamil transpeptidasa, aumento de la fosfatasa alcalina.

4.9 Sobredosis

VYTORINEn caso de producirse sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de soporte. Lacoadministración de ezetimiba (1000 mg/kg) y simvastatina (1000 mg/kg) fue bien tolerada enestudios de toxicidad oral aguda en ratones y ratas. En estos animales no se observaron signosclínicos de toxicidad. La DL50 oral estimada para ambas especies fue de ezetimiba>1000 mg/kg/simvastatina >1000 mg/kg.

EzetimibaEn ensayos clínicos, la administración de 50 mg/día de ezetimiba a 15 sujetos sanos durante unperiodo de hasta 14 días, o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante unperiodo de hasta 56 días, fue por lo general bien tolerada. Se han comunicado algunos casos desobredosis; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las reacciones adversascomunicadas no han sido graves. En animales, no se observó toxicidad después de laadministración de dosis orales únicas de 5000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones y3000 mg/kg en perros.

SimvastatinaSe han notificado algunos casos de sobredosis; la dosis máxima tomada fue de 3,6 g. Todos lospacientes se recuperaron sin secuelas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la HMG-coA reductasa en combinación con otrosfármacos modificadores de los lípidos, Código ATC: C10BA02

VYTORIN (ezetimiba/simvastatina) es un hipolipemiante que inhibe selectivamente la absorciónintestinal del colesterol y esteroles vegetales relacionados e inhibe la síntesis endógena delcolesterol.

MINISTERIOMecanismo de acción:VYTORINEl colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y la síntesis endógena. VYTORINcontiene ezetimiba y simvastatina, dos compuestos hipolipemiantes con mecanismos de accióncomplementarios. VYTORIN reduce las cifras elevadas de colesterol total (C-total), C-LDL,apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol no asociado a lipoproteínas de altadensidad (C-no HDL) y aumenta el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL)a través de la inhibición doble de la absorción y la síntesis del colesterol.

EzetimibaEzetimiba inhibe la absorción intestinal del colesterol. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene unmecanismo de acción que difiere al de otras clases de reductores del colesterol (p. ej., estatinas,secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales). Elobjetivo molecular de ezetimiba es el transportador de esterol, el Niemann-Pick C1-Like 1(NPC1L1), responsable de la captación intestinal de colesterol y fitoesteroles.

Ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción delcolesterol, dando lugar a una disminución del transporte de colesterol intestinal al hígado; lasestatinas reducen la síntesis del colesterol en el hígado y al unirse estos mecanismos diferentes seproduce una reducción complementaria del colesterol. En un ensayo clínico de 2 semanas deduración en 18 pacientes con hipercolesterolemia, ezetimiba inhibió la absorción del colesterolintestinal en un 54%, en comparación con el placebo.

Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba parainhibir la absorción del colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción del colesterol marcado con C14sin que se produjeran efectos sobre la absorción de los triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares,progesterona, etinil estradiol o las vitaminas liposolubles A y D.

SimvastatinaDespués de la ingestión oral, simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado ala correspondiente forma activa -hidroxiácido que tiene una potente actividad para inhibir laHMG-CoA reductasa (3 hidroxi - 3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza laconversión de la HMG-CoA a mevalonato, un paso inicial y limitante de la velocidad en labiosíntesis del colesterol.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas del C-LDL.Las LDL se forman a partir de las proteínas de muy baja densidad (VLDL) y son catabolizadaspredominantemente a través del receptor de alta afinidad LDL. El mecanismo del efecto reductorde LDL de simvastatina puede implicar tanto la reducción de la concentración del colesterol de lasVLDL (C-VLDL) como la inducción del receptor de las LDL, lo que produce una disminución dela producción y un aumento del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuyesustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumentamoderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, loscocientes entre C-total y C-HDL, y de C-LDL y C-HDL se reducen.

ENSAYOS CLÍNICOS

En estudios clínicos controlados, VYTORIN redujo significativamente las cifras de C-total, C-LDL, Apo B, TG, y C-no HDL, e incrementó el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria

MINISTERIOEn un ensayo doble ciego, controlado con placebo y de 8 semanas de duración, 240 pacientes conhipercolesterolemia, que ya estaban recibiendo tratamiento con simvastatina en monoterapia ycuyas cifras no alcanzaban los objetivos del Programa Nacional de Educación del Colesterol(NCEP) para el C-LDL (2,6 a 4,1 mmol/l [100 a 160 mg/dl], dependiendo de las característicasbasales) se aleatorizaron a recibir 10 mg de ezetimiba o placebo añadido al tratamiento desimvastatina que ya estaban recibiendo. Entre los pacientes tratados con simvastatina que noalcanzaron los objetivos de C-LDL marcados por la NCEP en la determinación basal (80%), unporcentaje significativamente mayor de pacientes del grupo de ezetimiba más simvastatina (76%)alcanzaron sus objetivos de C-LDL al final del estudio en comparación con el grupo de placebomás simvastatina (21,5%).

Las reducciones correspondientes de C-LDL para ezetimiba o placebo coadministrados consimvastatina fueron también significativamente diferentes (27% o 3%, respectivamente). Además,ezetimiba más simvastatina disminuyó significativamente el C-total, la Apo B y los TG encomparación con placebo más simvastatina.

En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, de 24 semanas de duración, 214 pacientes conuna cifra media de C-LDL de 2,4 mmol/l (93 mg/dl) y diabetes mellitus tipo 2 tratados contiazolidinedionas (rosiglitazona o pioglitazona) durante un mínimo de 3 meses y con 20 mg desimvastatina durante un mínimo de 6 semanas, se aleatorizaron a recibir 40 mg de simvastatina ólos principios activos equivalentes a VYTORIN 10 mg/20 mg administrados conjuntamente.VYTORIN 10 mg/20 mg fue significativamente más efectivo que duplicar la dosis desimvastatina a 40 mg para reducir las cifras de C-LDL (-21% y 0%, respectivamente), C-total (-14% y -1%, respectivamente), Apo B (-14% y -2%, respectivamente) y C-no HDL (-20% y -2%,respectivamente) más allá de las reducciones observadas con simvastatina 20 mg. Los resultadospara C-HDL y TG no fueron significativamente diferentes para los dos grupos de tratamiento. Eltipo de tratamiento con tiazolidinediona no afectó los resultados.

La eficacia de las diferentes dosis de VYTORIN (10/10 a 10/80 mg/día) se demostró en unestudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración queincluyó todas las dosis disponibles de VYTORIN y todas las dosis relevantes de simvastatina.Cuando los pacientes que recibieron todas las dosis de VYTORIN se compararon con los querecibieron todas las dosis de simvastatina, se vio que VYTORIN redujo significativamente el C-total, C-LDL y TG (véase Tabla 1), así como Apo B (-42% y -29%, respectivamente), C-no HDL(-49% y -34%, respectivamente) y proteína C reactiva (-33% y -9%, respectivamente). Losefectos de VYTORIN sobre el C-HDL fueron similares a los efectos observados con simvastatina.Análisis posteriores demostraron que VYTORIN aumentó significativamente el C-HDLcomparado con placebo.Tabla 1Respuesta de VYTORIN en pacientes con hipercolesterolemia primaria(% de cambio de la media a desde el valor basal b sin tratar)

Tratamiento(Dosis diaria) N C-Total C-LDL C-HDLDatos combinados(Todas las dosis de 353 -38 -53 +8 -28VYTORIN)cDatos combinados(Todas las dosis de 349 -26 -38 +8 -15simvastatina)cEzetimiba10 mg 92 -14 -20 +7 -13Placebo 93 +2 +3 +2 -2VYTORIN por dosis10/10 87 -32 -46 +9 -2110/20 86 -37 -51 +8 -3110/40 89 -39 -55 +9 -3210/80 91 -43 -61 +6 -28Simvastatina por dosis10 mg 81 -21 -31 +5 -420 mg 90 -24 -35 +6 -1440 mg 91 -29 -42 +8 -1980 mg 87 -32 -46 +11 -26aPara triglicéridos, % de cambio de la mediana desde el valor basalbValores basales ­ con fármaco no hipolipemiantecDosis agrupadas de VYTORIN (10/10-10/80) redujeron significativamente el C-total, C-LDL, y los TG, en comparación con simvastatina, y aumentaronsignificativamente el C-HDL, en comparación con placebo.

En un estudio con un diseño similar, los resultados para todos los parámetros lipídicos fueron porlo general consistentes. En un análisis agrupado de estos dos estudios, la respuesta lipídica aVYTORIN fue similar en pacientes con niveles de TG mayores o menores de 200 mg/dl.

VYTORIN contiene simvastatina. En dos ensayos clínicos grandes controlados con placebo, elScandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; N=4.444 pacientes) y el Heart ProtectionStudy (40 mg; N=20.536 pacientes), los efectos del tratamiento con simvastatina se evaluaron enpacientes con alto riesgo de eventos coronarios debido a la presencia de cardiopatía coronaria,diabetes, vasculopatía periférica, antecedentes de accidente cerebrovascular u otras enfermedadescerebrovasculares. Se demostró que simvastatina reduce el riesgo de mortalidad total reduciendolas muertes por cardiopatía coronaria (CC); el riesgo de infarto de miocardio no mortal y deaccidente cerebrovascular; y la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria y nocoronaria.

Los estudios para demostrar la eficacia de VYTORIN en la prevención de las complicaciones dela aterosclerosis no se han completado.

Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH)Se llevó a cabo un estudio doble ciego, aleatorizado, de 12 semanas en pacientes con diagnósticoclínico y/o genotípico de HFH. Se analizaron datos de un subgrupo de pacientes (n=14) querecibía 40 mg de simvastatina al inicio. Al aumentar la dosis de simvastatina de 40 a 80 mg (n=5)se produjo una reducción del C-LDL de 13% desde los valores iniciales alcanzados consimvastatina 40 mg. La administración conjunta de ezetimiba y simvastatina equivalente aVYTORIN (10 mg/40 mg y 10 mg/80 mg agrupados, n=9), produjo una reducción de C-LDL del23% desde el valor inicial con simvastatina 40 mg. En esos pacientes, la administración conjuntade ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN (10 mg/80 mg, n=5), produjo una reducciónde C-LDL del 29% desde el valor inicial con simvastatina 40 mg.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando ezetimiba seadministró conjuntamente con simvastatina.

Absorción:VYTORINVYTORIN es bioequivalente a la administración conjunta de ezetimiba y simvastatina.

EzetimibaDespués de la administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y es conjugado intensamentea un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). Lasconcentraciones plasmáticas medias máximas (Cmáx) se produjeron en el plazo de 1 a 2 horas en elcaso de ezetimiba-glucurónido y de 4 a 12 horas en el de ezetimiba. La biodisponibilidad absolutade ezetimiba no puede determinarse ya que el compuesto es prácticamente insoluble en el medioacuoso adecuado para inyección.

La administración concomitante de alimentos (alimentos con alto contenido graso y sin grasa) notuvo efecto sobre la biodisponibilidad oral de ezetimiba cuando se administró en forma decomprimidos de 10 mg.

SimvastatinaSe encontró que la disponibilidad del -hidroxiácido activo en la circulación sistémica después deuna dosis oral de simvastatina era inferior al 5% de la dosis, coherente con una amplia extracciónhepática de primer paso. Los principales metabolitos de simvastatina presentes en el plasmahumano son el -hidroxiácido y otros cuatro metabolitos activos.

Respecto al estado de ayunas, los perfiles plasmáticos de los inhibidores activos y totales no sevieron afectados cuando simvastatina se administró inmediatamente antes de una comida deprueba.

Distribución:EzetimibaEzetimiba y ezetimiba-glucurónido se unen en un 99,7% y un 88 a 92% a las proteínasplasmáticas humanas, respectivamente.

SimvastatinaTanto simvastatina como el -hidroxiácido se unen a proteínas plasmáticas humanas (95%).

La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina demostró que no se producíaacumulación del fármaco después de dosis múltiples. En todos los estudios farmacocinéticosanteriores, la concentración plasmática máxima de inhibidores se produjo entre 1,3 y 2,4 horasdespués de la dosis.

Biotransformación:EzetimibaEzetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado mediante conjugaciónglucurónida (una reacción de fase II) con posterior excreción biliar. En todas las especiesevaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). Ezetimibay ezetimiba-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en elplasma, los cuales constituyen aproximadamente del 10 al 20% y del 80 al 90% del fármaco totalen plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba como ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamentedel plasma con evidencia de un importante reciclado enterohepático. La semivida de ezetimiba yezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

SimvastatinaSimvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al correspondiente -hidroxiácido, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugarprincipalmente en el hígado; la velocidad de la hidrólisis en el plasma humano es muy lenta.

En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre una amplia extracción hepática de primer paso.La extracción en el hígado es dependiente del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugarprincipal de acción de la forma activa, con posterior extracción de equivalentes del fármaco en labilis. En consecuencia, la disponibilidad del fármaco activo a la circulación sistémica es baja.

Después de una inyección intravenosa del metabolito -hidroxiácido, su semivida es de 1,9 horas.

Eliminación:EzetimibaTras la administración oral de ezetimiba marcado con C14 (20 mg) a humanos, ezetimiba totalsupuso aproximadamente un 93% de la radiactividad total en el plasma. Aproximadamente un78% y un 11% de la radiactividad administrada se recuperaron en las heces y la orina,respectivamente, durante un periodo de recogida de 10 días. Después de 48 horas, no hubo nivelesdetectables de radiactividad en el plasma.

SimvastatinaTras una dosis oral de simvastatina radioctiva en el hombre, un 13% de la radiactividad se excretóen la orina y un 60% en las heces en el plazo de 96 horas. La cantidad recuperada en las hecesrepresenta los equivalentes de fármaco absorbidos excretados en la bilis así como también elfármaco no absorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito -hidroxiácido, unpromedio de sólo un 0,3% de la dosis IV se excretó en la orina en forma de inhibidores.

Poblaciones especiales:Pacientes pediátricosLa absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares en niños, adolescentes (10 a 18 años) yadultos. Basándose en ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes yadultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica menor de 10 años. Laexperiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes (edades de 9 a 17 años) se ha limitadoa pacientes con HFH o sitosterolemia. (Véase la sección 4.2.)

Población ancianaLas concentraciones plasmáticas de ezetimiba total fueron unas 2 veces más altas en los ancianos(>65 años) que en los jóvenes (18 a 45 años). La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad soncomparables entre pacientes ancianos y jóvenes tratados con ezetimiba. (Véase la sección 4.2.)

Insuficiencia hepáticaDespués de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el AUC medio de ezetimiba total aumentó enaproximadamente 1,7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh5 ó 6), en comparación con los sujetos sanos. En un estudio de dosis múltiples durante 14 días(10 mg al día) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child Pugh 7 a 9), elAUC medio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 encomparación con los sujetos sanos. No es preciso realizar ajuste de la dosis en los pacientes coninsuficiencia hepática leve. Debido a los efectos desconocidos de un aumento de exposición aezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación Child Pugh >9),no se recomienda el uso de ezetimiba en estos pacientes (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renalEzetimibaDespués de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con nefropatía grave (n=8; CrClmedia < 30 ml/min), el AUC medio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces, encomparación con sujetos sanos (n=9). (Véase la sección 4.2.)

Un paciente de este estudio (postrasplante renal con medicación múltiple que incluía ciclosporina)tuvo una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total.

SimvastatinaEn un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min),las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una dosis única de un inhibidorde la HMG-CoA reductasa relacionado fueron aproximadamente dos veces mayores que lasobservadas en voluntarios sanos.

GéneroLas concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (aproximadamente20%) en mujeres que en varones. La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad soncomparables entre varones y mujeres tratadas con ezetimiba.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

VYTORINEn estudios de coadministración de ezetimiba y simvastatina, los efectos tóxicos observadosfueron esencialmente los que se suelen asociar con las estatinas. Algunos de los efectos tóxicosfueron más pronunciados que los observados durante el tratamiento con estatinas solas. Esto seatribuye a las interacciones farmacocinéticas y/o farmacodinámicas después de la administraciónconjunta. En los estudios clínicos no se produjeron estas interacciones. Las miopatías seprodujeron en ratas solamente después de la exposición a dosis que eran varias veces más altasque la dosis terapéutica humana (aproximadamente 20 veces el nivel del AUC para simvastatina y1800 veces el nivel del AUC para el metabolito activo). No hubo indicios de que lacoadministración de ezetimiba afectase al potencial miotóxico de simvastatina.

En perros a los que se les administró conjuntamente ezetimiba y estatinas, se observaron algunosefectos hepáticos a exposiciones bajas (< 1 vez el AUC humano). Se observaron importantesaumentos en las enzimas hepáticas (ALT, AST) en ausencia de necrosis del tejido. En perros a losque se les administró conjuntamente ezetimiba y estatinas, se observaron hallazgoshistopatológicos del hígado (hiperplasia del conducto biliar, acumulación de pigmentos,infiltración de células mononucleares y hepatocitos pequeños). Estos cambios no progresaron conuna duración prolongada de dosis de hasta 14 meses. Después de la interrupción de la dosis, seobservó una recuperación general de los hallazgos del hígado. Estos hallazgos fueron coherentescon los descritos con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o atribuidos a los niveles muybajos de colesterol alcanzados en los perros afectados.

La coadministración de ezetimiba y simvastatina no fue teratógena en ratas. En hembras de conejogestantes se observó un número reducido de deformidades esqueléticas (vértebras caudalesfundidas, número reducido de vértebras caudales).En una serie de valoraciones in vivo e in vitro, ezetimiba, administrada sola o conjuntamente consimvastatina, no mostró potencial genotóxico.

EzetimibaLos estudios animales sobre la toxicidad crónica de ezetimiba no identificaron órganos diana paralos efectos tóxicos. En perros tratados durante cuatro semanas con ezetimiba (0,03 mg/kg/día), laconcentración de colesterol en la bilis se multiplicó por 2,5 a 3,5. Sin embargo, en un estudio deun año en perros que recibieron dosis de hasta 300 mg/kg/día no se observó aumento de laincidencia de colelitiasis ni otros efectos hepatobiliares. Se desconoce la importancia de estosdatos en seres humanos. No puede descartarse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéuticode ezetimiba.

Las pruebas de carcinogenicidad a largo plazo sobre ezetimiba fueron negativas.

Ezetimiba no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho o hembra, ni tampoco fue teratógenaen ratas o conejos, ni afectó al desarrollo prenatal o posnatal. Ezetimiba cruzó la barreraplacentaria en ratas y conejas gestantes a las que se administraron dosis repetidas de1000 mg/kg/día.

SimvastatinaEn base a los estudios convencionales en animales, relativos a la farmacodinamia, toxicidad adosis repetida, genotoxicidad y carcinogenia, teniendo en cuenta el mecanismo farmacológico, nose espera que haya otros riesgos para el paciente. A las dosis máximas toleradas tanto en ratascomo en conejos, simvastatina no produjo malformaciones fetales y no tuvo efectos sobre lafertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Hidroxianisol butiladoÁcido cítrico monohidratoCroscarmelosa de sodioHipromelosaLactosa monohidratoEstearato de magnesioCelulosa microcristalinaGalato de propilo

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.Blister: Conservar en el envase original.Frascos: Mantener los frascos perfectamente cerrados.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

VYTORIN 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg y 10 mg/40 mg

Frascos de HDPE blanco, con precintos de inducción de lámina de aluminio, cierres depolipropileno blancos a prueba de niños y desecante de gel de sílice, conteniendo100 comprimidos.

VYTORIN 10 mg/10 mg

Blísteres de presión formados en frío consistentes en una lámina de PVC/lámina dealuminio/película de poliamida orientada sellada a una lámina de aluminio recubierta de vinilo enenvases de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ó 300 comprimidos.

Blísteres de presión de dosis unitaria formados en frío consistente en una lámina de PVC/láminade aluminio/película de poliamida orientada sellada a una lámina de aluminio recubierta de viniloen envases de 30, 50, 100 ó 300 comprimidos.

VYTORIN 10 mg/20 mg y 10 mg/40 mg

Blísteres de presión de policlorotrifloroetileno/PVC opaco, sellados a una lámina de aluminiorecubierta de vinilo en envases de 90 comprimidos.

VYTORIN 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg y 10 mg/80 mg

Blísteres de presión de policlorotrifloroetileno/PVC opaco, sellados a una lámina de aluminiorecubierta de vinilo en envases de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ó 300 comprimidos.

Blísteres de presión de dosis unitaria de policlorotrifloroetileno/PVC opaco, sellados a unalámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 30, 50, 100 ó 300 comprimidos.

No todos los formatos serán comercializados.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

No hay ningún requisito especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MSD-SP Ltd.Hertford RoadUK-Hoddesdon, Hertfordshire EN 11 9BUReino Unido.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

VYTORIN 10 mg/10 mg comprimidos: 66.569VYTORIN 10 mg/20 mg comprimidos: 66.571VYTORIN 10 mg/40 mg comprimidos: 66.570VYTORIN 10 mg/80 mg comprimidos: 66.572

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

VYTORIN 10 mg/10 mg comprimidos: 31 de mayo de 2005VYTORIN 10 mg/20 mg comprimidos: 1 de febrero de 2005VYTORIN 10 mg/40 mg comprimidos: 31 de mayo de 2005VYTORIN 10 mg/80 mg comprimidos: 1 de febrero de 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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