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XAGRID 0,5MG 1 FRASCO 100 CAPSULAS DURAS

SHIRE PHARMACEUTICALS LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xagrid 0,5 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 0,5 mg de anagrelida (en forma de 0,61 mg de clorhidrato de anagrelida)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas durasCápsulas duras opacas de color blanco con la inscripción `S 063' impresa


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xagrid está indicado para la reducción del recuento elevado de plaquetas en pacientes de riesgo contrombocitemia esencial (TE) que no toleran el tratamiento que están siguiendo o cuyo recuento deplaquetas no disminuye hasta un nivel aceptable con dicho tratamiento.

Paciente de riesgoUn paciente de riesgo con trombocitemia esencial se define por una o más de las siguientescaracterísticas:>60 años de edad oRecuento de plaquetas >1000 x 109/l óAntecedentes de acontecimientos trombohemorrágicos.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Xagrid Cápsulas debe ser iniciado por un médico con experiencia en el control de latrombocitemia esencial.La dosis inicial recomendada de anagrelida es de 1 mg/día administrada por vía oral dividida en dostomas (0,5 mg/toma).La dosis inicial se debe mantener durante un mínimo de una semana. Tras una semana, la dosis sepuede ajustar de forma individual hasta obtener la dosis eficaz mínima para reducir y/o mantener unrecuento de plaquetas inferior a 600 x 109/l, el nivel ideal es entre 150 x 109/l y 400 x 109/l. Elaumento de la dosis no puede superar los 0,5 mg/día en una sola semana y la dosis única máximarecomendada no puede superar los 2,5 mg (ver sección 4.9). Durante el desarrollo clínico se utilizarondosis de 10 mg/día.

Los efectos del tratamiento con anagrelida se deben controlar de forma periódica (ver sección 4.4). Sila dosis inicial es >1 mg/día, el recuento de plaquetas se debe realizar cada dos días durante la primerasemana de tratamiento y después una vez a la semana, como mínimo, hasta alcanzar una dosis demantenimiento estable. Por regla general, se observará un descenso en el recuento de plaquetas en unperíodo de 14 a 21 días a partir del inicio del tratamiento y en la mayoría de los pacientes se observaráuna respuesta terapéutica mantenida adecuada con una dosis de 1 a 3 mg/día (para más informaciónsobre los efectos clínicos, ver sección 5.1).

AncianosNo se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en esta población de pacientes. No obstante,durante el desarrollo clínico, aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con anagrelida tenían

2más de 60 años y no fue necesaria una modificación de la dosis debida a la edad. Sin embargo, comose esperaba, los pacientes en este grupo de edad presentaron una incidencia dos veces mayor deacontecimientos adversos graves (principalmente cardiacos). Las dosis se ajustan de forma individualpara cada paciente.

Insuficiencia renalActualmente, no hay datos farmacocinéticos específicos disponibles para esta población de pacientes yse deben valorar los riesgos y los beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un pacientecon insuficiencia renal antes de iniciar el tratamiento.

Insuficiencia hepáticaActualmente, no hay datos farmacocinéticos específicos disponibles para esta población de pacientes.No obstante, el metabolismo hepático es la principal vía de aclaramiento del medicamento y se prevé,por tanto, que la función hepática influya en este proceso. Por lo tanto, se recomienda que lospacientes con insuficiencia hepática moderada o grave no sean tratados con anagrelida. Se debenvalorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente coninsuficiencia hepática leve antes de iniciar el tratamiento (ver secciones 4.3 y 4.4).

Niños y adolescentes:La experiencia en niños es limitada.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a anagrelida o a alguno de los excipientes del medicamento.Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Pacientes con insuficiencia renal moderada ograve (aclaramiento de creatinina <50 ml/min).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia hepática: (ver secciones 4.2 y 4.3) se deben valorar los riesgos y beneficios potencialesdel tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia hepática leve antes de iniciar eltratamiento. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con transaminasas altas (>5 vecesel límite superior del nivel normal).

Insuficiencia renal: (ver secciones 4.2 y 4.3) se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales deltratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia renal antes de iniciar el tratamiento.

General: el tratamiento requiere una supervisión clínica exhaustiva del paciente, la cual incluye unhemograma completo (hemoglobina y recuentos de leucocitos y plaquetas) y pruebas de valoración dela función hepática (ALT y AST) y la función renal (creatinina sérica y urea).

Plaquetas: el recuento de plaquetas aumentará en el plazo de 4 días tras interrumpir el tratamiento conXagrid cápsulas y volverá a los niveles previos al tratamiento tras un período de 10 a 14 días.

Cardiovascular: se han descrito casos de cardiomegalia y casos de insuficiencia cardíaca congestiva(ver sección 4.8). La anagrelida se debe usar con precaución en pacientes de cualquier edad con algunaafección cardíaca manifiesta o sospechada y sólo si los beneficios potenciales del tratamiento sonmayores que los riesgos potenciales. La anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa IIIdependiente de AMP cíclico y debido a sus efectos inótropos positivos, se recomienda realizar unaexploración cardiovascular previa al tratamiento (que incluya investigaciones adicionales, comoecocardiografía y electrocardiograma). Se debe vigilar a los pacientes durante el tratamiento paradeterminar si hay pruebas de efectos cardiovasculares que puedan requerir una exploración einvestigación cardiovasculares adicionales.

Niños y adolescentes: (ver sección 5.1) el volumen de datos disponibles sobre el uso de anagrelida enesta población es escaso, y la anagrelida debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes.

Interacciones clínicamente relevantes: la anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III (PDE III)dependiente de AMP (monofosfato de adenosina) cíclico. No se recomienda el uso concomitante deanagrelida con otros inhibidores de la PDE III como milrinona, amrinona, enoximona, olprinona ycilostazol. Antes de iniciar el tratamiento, se deben evaluar los riesgos y beneficios posibles del usoconcomitante de ácido acetilsalicílico en pacientes con un recuento de plaquetas superior a 1500 x109/l y/o antecedentes de hemorragias.

Excipientes: este producto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deinsuficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) omalabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se ha realizado un número limitado de estudios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos parainvestigar las posibles interacciones entre la anagrelida y otros medicamentos.

Interacciones con otros medicamentos: efectos de otras sustancias sobre anagrelida· La anagrelida se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2. Se sabe que la enzimaCYP1A2 se inhibe con varios medicamentos como fluvoxamina y omeprazol y que dichosmedicamentos pueden, en teoría, influir negativamente en el aclaramiento de la anagrelida.· Los estudios de interacción in vivo realizados con seres humanos han demostrado que ladigoxina y la warfarina no afectan a las propiedades farmacocinéticas de la anagrelida.

Interacciones con otros medicamentos: efectos de la anagrelida sobre otras sustancias· La anagrelida presenta una ligera actividad inhibidora con respecto a la enzima CYP1A2, lo quepuede representar un potencial teórico de interacción con otros medicamentos administradosconjuntamente que compartan el mismo mecanismo de aclaramiento (por ejemplo, teofilina).· La anagrelida es un inhibidor de la PDE III. Los efectos de los medicamentos con propiedadessimilares, como es el caso de los inótropos milrinona, enoximona, amrinona, olprinona ycilostazol, se pueden agravar con el uso de anagrelida.· Un estudio in vitro en sangre humana total ha demostrado que los efectos anticoagulantes delácido acetilsalicílico aumentaron de forma aditiva pero no sinérgica debido a la presencia de laanagrelida.· Los estudios de interacción in vivo realizados con seres humanos han demostrado que laanagrelida no afecta a las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o warfarina.· A las dosis recomendadas para el tratamiento de la trombocitemia esencial, la anagrelida puedepotenciar en teoría los efectos de otros medicamentos que inhiben o modifican la funciónplaquetaria (por ejemplo, el ácido acetilsalicílico). Sin embargo, durante el desarrollo clínico, nose observaron dichos efectos en el caso del ácido acetilsalicílico.· La anagrelida puede provocar trastornos intestinales en algunos pacientes e impedir la absorciónde los anticonceptivos hormonales orales.· En un estudio preclínico de interacción farmacocinética in vivo realizado con perros parainvestigar los posibles efectos de la anagrelida e hidroxiurea administradas conjuntamente nohubo efectos adversos en la cinética de ambos medicamentos.

Interacciones con los alimentos:· Los alimentos retrasan la absorción de la anagrelida, pero no alteran significativamente laexposición sistémica a la misma.· Los efectos de los alimentos en la biodisponibilidad no se consideran clínicamente relevantespara el uso de la anagrelida.· Se ha demostrado que el zumo de pomelo inhibe la enzima CYP1A2 y podría, por tanto, reducirasimismo el aclaramiento de la anagrelida.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso en el embarazo:No existen datos suficientes sobre el uso de anagrelida en mujeres embarazadas.Los estudios realizados con animales han demostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3).Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.No se recomienda el uso de Xagrid durante el embarazo. En caso de utilizar Xagrid durante elembarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está utilizando el medicamento, se le debeinformar sobre los posibles riesgos para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento conanagrelida.

Uso durante la lactancia. Se desconoce si el clorhidrato de anagrelida se excreta en la leche materna.Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y a las posibles reaccionesadversas en los lactantes, las madres deben interrumpir la lactancia mientras estén tomando Xagrid.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.Durante el desarrollo clínico, se han descrito con frecuencia casos de mareo.Se recomienda a los pacientes no conducir ni utilizar máquinas mientras estén tomando Xagrid siexperimentan mareos.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de anagrelida se ha analizado en 4 estudios clínicos abiertos. En 3 de estos estudios, seanalizó la seguridad en 942 pacientes que recibieron anagrelida a una dosis media deaproximadamente 2 mg/día. En estos estudios, 22 pacientes recibieron anagrelida durante un períodomáximo de 4 años.En el estudio posterior, se analizó la seguridad en 3660 pacientes que recibieron anagrelida a una dosismedia de aproximadamente 2 mg/día. En este estudio, 34 pacientes recibieron anagrelida durante unperíodo máximo de 5 años.Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento descritas con más frecuencia fueron dolor decabeza en aproximadamente un 14%, palpitaciones en aproximadamente un 9%, retención de líquidosy náuseas en aproximadamente un 6% y diarrea en un 5% de los casos. Estas reaccionesfarmacológicas adversas son previsibles teniendo en cuenta la farmacología de anagrelida (inhibiciónde la PDE III). El ajuste gradual de la dosis puede ayudar a reducir estas reacciones (ver sección 4.2).Se ha utilizado la siguiente convención para determinar la frecuencia de las reacciones adversas almedicamento: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000,<1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); desconocida (no puede estimarse a partir de los datosdisponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: anemiaPoco frecuentes: trombocitopenia, pancitopenia, equimosis, hemorragia

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: retención de líquidosPoco frecuentes: edema, pérdida de pesoRaros: aumento de peso

Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: dolor de cabezaFrecuentes: mareo

Poco frecuentes: parestesia, insomnio, depresión, confusión, hipoestesia, nerviosismo,Raros: somnolencia, descoordinación, disartria, migraña

Órganos de los sentidosRaros: visión anormal, acúfenos, diplopía

Trastornos cardíacosFrecuentes: palpitaciones, taquicardiaPoco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, arritmia, fibrilaciónRaros: angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomegalia, cardiomiopatía,

Trastornos respiratorios y torácicosPoco frecuentes: disnea, epistaxis, efusión pleural, neumoníaRaros: hipertensión pulmonar, infiltraciones pulmonaresFrecuencia desconocida: alveolitis alérgica

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: náuseas, diarrea, dolor abdominal, flatulencias, vómitosPoco frecuentes: dispepsia, anorexia, pancreatitis, estreñimiento, hemorragiaRaros: colitis, gastritis, hemorragia gingival

Trastornos hepatobiliaresPoco frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneoFrecuentes: erupciónPoco frecuentes: alopecia, coloración anormal de la piel, pruritoRaros: sequedad de la piel

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoPoco frecuentes: mialgia, artralgia, dolor de espalda

Trastornos urogenitalesPoco frecuentes: impotenciaRaros: nocturia, insuficiencia renal

Exploraciones complementariasRaros: aumento de creatinina en sangre

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: fatigaPoco frecuentes: dolor torácico, debilidad, escalofríos, malestar, fiebreRaros: astenia, dolor, síndrome seudogripal

4.9 Sobredosis

Se han notificado un número reducido de casos tras la comercialización de sobredosis intencionadacon anagrelida. Los síntomas notificados incluyen taquicardia sinusal y vómitos. Los síntomasremitieron con el tratamiento convencional.

No se ha identificado ningún antídoto específico para la anagrelida. En caso de sobredosis, se requiereuna supervisión clínica exhaustiva del paciente; esto incluye el control del recuento de plaquetas para

detectar trombocitopenia. Se debe reducir la dosis o interrupir la administración, según sea necesario,hasta que el recuento de plaquetas vuelva a estar dentro del intervalo normal.Se ha demostrado que el uso de Xagrid a dosis superiores a las recomendadas tiene como resultadouna disminución de la tensión arterial y casos ocasionales de hipotensión. Una dosis única de 5 mg deanagrelida puede provocar una disminución de la tensión arterial acompañada por lo general de mareo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:Código ATC: L01XX35 (Otros agentes antineoplásicos)

El mecanismo de acción específico por el que la anagrelida reduce el recuento de plaquetas todavía nose conoce en profundidad, aunque sí se ha confirmado, a partir de la información de los estudios invitro e in vivo, que la anagrelida es selectiva para las plaquetas.

Los estudios in vitro sobre la megacariocitopoyesis humana han determinado que la acción inhibidorade la anagrelida en la formación de plaquetas en el hombre está mediada por el retraso en lamaduración de los megacariocitos y la reducción de su tamaño y ploidía. En las muestras de biopsia demédula ósea de los pacientes tratados, se observaron indicios de acciones similares in vivo.

La anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III dependiente de AMP cíclico.

Se han analizado la seguridad y eficacia de la anagrelida como agente reductor de plaquetas en cuatroensayos clínicos abiertos no controlados (números de estudio 700-012, 700-014, 700-999 y 13970-301) en los que participaron más de 4000 pacientes con trastornos mieloproliferativos (MPD). En lospacientes con trombocitemia esencial, la respuesta completa se definió como una reducción delrecuento de plaquetas hasta 600 x 109/l ó 50% del valor basal y un mantenimiento de dichareducción durante un mínimo de 4 semanas. En los estudios 700-012, 700-014, 700-999 y el estudio13970-301, el tiempo hasta la respuesta completa fue de 4 a 12 semanas. No se ha demostrado deforma convincente beneficio clínico en términos de episodios trombohemorrágicos.

Niños y adolescentes:Un estudio clínico abierto con un periodo de tratamiento de 3 meses no dio lugar a preocupaciones encuanto a la seguridad de la anagrelida en 17 pacientes niños/adolescentes con TE (intervalo de edad: 7-14 años) en comparación con 18 pacientes adultos. Anteriormente, durante el desarrollo clínico, unnúmero limitado (12) de niños (intervalo de edad: 5-17 años) con trombocitemia esencial recibierontratamiento con anagrelida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral de anagrelida en el hombre, al menos un 70% se absorbe desde el tractogastrointestinal. En el caso de los sujetos en ayunas, los niveles plasmáticos máximos se observanaproximadamente 1 hora después de una dosis de 0,5 mg; la semivida plasmática es corta (1,3 horasaproximadamente). Se ha comprobado que la farmacocinética es lineal en el intervalo de dosis de0,5 mg a 2 mg.

La anagrelida se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2; menos del 1% se recupera en laorina en forma de anagrelida. Se han identificado los dos metabolitos urinarios principales: 2-amino-5,6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina y N-(5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-oxoacetamida. Larecuperación media de 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina en orina equivaleaproximadamente al 18-35% de la dosis administrada.

Los datos farmacocinéticos de sujetos sanos determinaron que, con la comida, la Cmáx de la anagrelidase reduce un 14%, pero el AUC aumenta un 20%. La comida tuvo un efecto más significativo en elmetabolito activo y redujo la Cmáx en un 29%, aunque no afectó al AUC.

Tal y como se había previsto en relación con la semivida, no existen pruebas de la acumulación deanagrelida en el plasma. Asimismo, estos resultados no ofrecieron pruebas de la autoinducción delaclaramiento de la anagrelida.

Poblaciones especiales

Niños y adolescentesLos datos farmacocinéticos de niños y adolescentes en ayunas (intervalo de edad: 7-14 años) contrombocitemia esencial indican que la exposición normalizada a la dosis y al peso corporal, la Cmáx yel AUC de la anagrelida fueron inferiores en los niños/adolescentes en comparación con los adultos.También hubo una tendencia a una exposición inferior al metabolito activo. Estas observacionespodrían ser reflejo de una depuración metabólica más eficaz en los pacientes más jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad de dosis repetidas.Tras la administración de dosis repetidas de anagrelida de 1 mg/kg/día o superiores, se produjohemorragia subendocárdica y necrosis miocárdica focal en perros.

Toxicidad en la reproducción.Las dosis de anagrelida tóxicas para la madre (60 mg/kg/día o superior) en los estudios realizados conratas y conejos se asociaron con un aumento de la reabsorción embrionaria y de las muertes de losfetos

Potencial mutagénico y carcinogénico.Los estudios sobre el potencial genotóxico de la anagrelida no identificaron ningún efecto mutagénicoo clastogénico.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas con una duración de 2 años, se observaron hallazgosneoplásicos y no neoplásicos y se relacionaron o atribuyeron a un efecto farmacológico exagerado.Entre éstos, aumentó la incidencia de feocromocitomas adrenales en relación con el control en losmachos en todos los niveles de dosis ( 3 mg/kg/día) y en las hembras que recibían 10 mg/kg/día odosis más altas. La dosis más baja en los machos (3 mg/kg/día) corresponde a 37 veces la exposiciónen el AUC humana después de una dosis de 1 mg dos veces al día. Los adenocarcinomas uterinos, deorigen epigenético, se podrían relacionar con una inducción enzimática de la familia CYP1. Éstos seobservaron en hembras a las que se administraban 30 mg/kg/día, correspondientes a 572 veces laexposición en el AUC humana después de una dosis de 1 mg dos veces al día.

Actualmente no hay evidencias clínicas de que estos hallazgos sean relevantes para el uso en sereshumanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsulaPovidona (E1201)Lactosa anhidraLactosa monohidratoCelulosa microcristalina (E460)CrospovidonaEstearato de magnesio

8Envoltorio de la cápsulaGelatinaDióxido de titanio (E171)

Tinta de impresiónGoma lacaSolución fuerte de amonioHidróxido de potasio (E525)Óxido de hierro negro (E172)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con desecante y cierre de seguridad para niños con uncontenido de 100 cápsulas

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Shire Pharmaceutical Contracts LtdHampshire International Business ParkChinehamBasingstokeHampshire RG24 8EPReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/295/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

16-11-2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIREL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DELA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del(de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire,GL10 2BJ, Reino Unido

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto, ver sección 4.2).

· OTRAS CONDICIONES

El titular de la autorización de comercialización informará a la Comisión Europea sobre los planes decomercialización del medicamento autorizado mediante la presente decisión.

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULAR DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en elperíodo especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfilbeneficio/riesgo.

Aspectos clínicos:

1. Shire realizará un estudio de seguridad post-autorización, el estudio SPD422-401: estudio deseguridad, post-autorización, no intervencionista, para controlar de forma continua losaspectos referentes a seguridad y embarazos en una cohorte de pacientes de riesgo contrombocitemia esencial (TE) expuestos a Xagrid en comparación con otros tratamientoscitorreductores convencionales.Objetivos:PrincipalesControlar de forma continua los aspectos referentes a seguridad y embarazos en una cohorte depacientes de riesgo con TE expuestos a Xagrid en comparación con otros tratamientoscitorreductores convencionales.SecundariosEficacia (reducción de plaquetas, incidencia de acontecimientos trombohemorrágicos).Utilización del fármaco (tipo de fármaco, dosis del fármaco, duración de la exposición).Se proporcionarán informes y actualizaciones cada 6 meses durante 5 años después de laautorización sobre el progreso de los pacientes tratados con Xagrid. Después de la revisión a los5 años, el estudio podrá continuar durante 5 años más para obtener información concreta sobre losefectos en el embarazo y para el seguimiento de las mujeres en edad fértil, y los cambioshemáticos.

La inscripción de pacientes al estudio comenzó en mayo de 2005. El sexto y séptimo informe deseguridad actualizados semestrales se esperan en mayo de 2008 y noviembre de 2008,respectivamente.

112. Shire realizará un estudio aleatorizado, comparativo en pacientes con TE. Estudio SPD422-403: estudio aleatorizado, de fase IIIb, para comparar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridaddel clorhidrato de anagrelida en comparación con la hidroxiurea en pacientes de alto riesgo contrombocitemia esencial (TE).Objetivos:Principales:Comparar la seguridad de la anagrelida y la hidroxiurea con relación al uso a corto y a largo plazo(de hasta tres años), en lo referente concretamente a la seguridad cardiovascular (valoradamediante ecocardiografía).Secundarios:Comparar la eficacia de la anagrelida y la hidroxiurea en lo referente al recuento de plaquetasdespués de 6 meses de tratamiento.Comparar la eficacia de la anagrelida y la hidroxiurea en lo referente al recuento de plaquetasdespués de 3 meses de tratamiento.Comparar la eficacia de la anagrelida y la hidroxiurea en lo referente al número de pacientes quelogran la respuesta completa.Comparar el efecto citorreductor de la anagrelida y la hidroxiurea en las líneas de leucocitos yeritrocitos.Investigar la tolerabilidad de la anagrelida y la hidroxiurea con relación al uso a corto y a largoplazo (de hasta tres años).Investigar los efectos de la anagrelida y la hidroxiurea en la incidencia de los acontecimientostrombóticos y hemorrágicos relacionados con la enfermedad.Comparar el tiempo medio hasta la respuesta después del tratamiento con anagrelida ohidroxiurea.El estudio incluirá una revisión centralizada y ciega de las ecocardiografías como parte de lavaloración del efecto de ambos tratamientos en la fracción de eyección ventricular izquierda.(FEVI).Se emitirán informes de seguridad provisionales cada 6 meses. Se facilitarán actualizaciones sobreel progreso y la inscripción de pacientes junto con los informes periódicos de seguridad (PSURs)normales. El informe final del estudio se entregará 4 meses después de cerrar la base de datos.La inscripción de pacientes al estudio comenzó en enero de 2006. El sexto y séptimo informe deseguridad actualizados semestrales se esperan en mayo de 2008 y noviembre de 2008,respectivamente.

3. Shire llevará a cabo un estudio farmacocinético en pacientes jóvenes y de edad avanzada contrombocitemia esencial (TE). El estudio se denomina SPD422-203: estudio de seguridad, defarmacocinética y farmacodinámica, multicéntrico, abierto, de fase II, del clorhidrato deanagrelida en pacientes jóvenes (18 ­ 50 años) y de edad avanzada (65 años) contrombocitemia esencial (TE).

Objetivos:Principales:Comparar el perfil farmacocinético en estado estacionario de la anagrelida y su metabolito activoen pacientes jóvenes (18 ­ 50 años) y en pacientes de edad avanzada (65 años) contrombocitemia esencial (TE).Secundarios:Evaluar la correlación, si la hay, entre la dosis diaria de anagrelida, las concentraciones resultantesde anagrelida en plasma y los cambios desde el inicio en el recuento de plaquetas en pacientes

12jóvenes (18 ­ 50 años) y de edad avanzada (65 años) con TE.Evaluar la correlación, si la hay, entre la concentración de anagrelida y su metabolito activo enplasma y la frecuencia cardiaca y la tensión arterial en pacientes jóvenes (18 ­ 50 años) y de edadavanzada (65 años) con TE.Evaluar la seguridad y la tolerancia de la anagrelida en pacientes jóvenes (18 ­ 50 años) y de edadavanzada (65 años) con TE.Se inscribirá en el estudio a 24 pacientes (12 por grupo de edad).Shire facilitará datos farmacocinéticos derivados de una cohorte de pacientes de edad avanzada.Se proporcionarán actualizaciones e informes sobre el progreso y la inscripción de pacientesjunto con los PSURs normales. El informe final del estudio se entregará 4 meses después de cerrarla base de datos.

La inscripción de pacientes en el estudio comenzó en septiembre de 2006.

4. Shire facilitará una actualización anual de todos los datos publicados relativos a la eficacia y laseguridad de la anagrelida en los pacientes con TE junto con los PSURs anuales (años 1 a 4después de la aprobación y como parte de la solicitud de renovación).La cuarta actualización anual se espera como parte del cuarto Informe de reevaluación anual ennoviembre de 2008.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

14A. ETIQUETADO

15INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO,EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

(ENVASE EXTERIOR Y ETIQUETA)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xagrid 0,5 mg Cápsulas durasAnagrelida (en forma de clorhidrato)

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada cápsula contiene 0,5 mg de anagrelida (en forma de clorhidrato).


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Las cápsulas de Xagrid también contienen lactosa. Para mayor información consultar el prospecto


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

100 cápsulas duras

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oralLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No se precisan condiciones especiales de conservación.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Shire Pharmaceutical Contracts LtdBasingstoke, RG24 8EP, Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/295/001

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Xagrid

B. PROSPECTO

18

Xagrid 0,5 mg cápsulas duras

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.· Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.· Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.· Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.· Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:1. Qué es Xagrid y para qué se utiliza2. Antes de tomar Xagrid3. Cómo tomar Xagrid4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Xagrid6. Información adicional

1. QUÉ ES XAGRID Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Xagrid es un medicamento que interfiere en el desarrollo de las plaquetas. Reduce el número deplaquetas producidas por la médula ósea lo que da lugar a una reducción en el recuento de plaquetas ensangre que se aproxima a un nivel más normal. Por este motivo, se utiliza para tratar a los pacientescon trombocitemia esencial.

La trombocitemia esencial es una afección que tiene lugar cuando la médula ósea produce un númeroexcesivo de las células de la sangre conocidas como plaquetas. Un elevado número de plaquetas en lasangre puede provocar graves problemas de circulación y coagulación sanguínea.


2. ANTES DE TOMAR XAGRID

No tome Xagrid:· Si es alérgico (hipersensible) a la anagrelida o a cualquiera de los demás componentes deXagrid. Compruebe cuáles son los componentes de Xagrid en la sección 6 de este prospecto.Las reacciones alérgicas pueden manifestarse por erupción, picor, hinchazón de cara y labios odificultad para respirar (disnea).· Si tiene problemas moderados o graves de hígado· Si tiene problemas moderados o graves de riñón

Tenga especial cuidado con Xagrid:Antes de iniciar el tratamiento con Xagrid, indique a su médico:· Si tiene o cree que podría tener un problema cardíaco· Si tiene problemas de hígado o de riñón· Si está embarazada o en período de lactancia· Si un médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares.

Uso de otros medicamentosInforme a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

19Informe a su médico si está usando alguno de los siguientes medicamentos:· Fluvoxamina para tratar la depresión· Omeprazol para tratar problemas gastrointestinales como esofagitis por reflujo y úlceraduodenal o gástrica· Teofilina para tratar el asma y los problemas respiratorios graves· Medicamentos para tratar afecciones cardíacas como, por ejemplo, milrinona, enoximona,amrinona, olprinona y cilostazol· Ácido acetilsalicílico (aspirina) para tratar el dolor de leve a moderado como, por ejemplo, eldolor de cabeza· Otros medicamentos para tratar afecciones que afectan a las plaquetas en la sangre.

Si se usan conjuntamente puede que, bien Xagrid o bien estos medicamentos, no funcionencorrectamente.

Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas.

Toma de Xagrid con los alimentos y bebidas:Las cápsulas se pueden tomar con alimentos, después de una comida o con el estómago vacío. Sinembargo, no tome Xagrid con pomelo o zumo de pomelo, ya que pueden influir en el efecto delmedicamento. Para más información sobre cómo tomar el medicamento, consulte la sección 3.

Niños y adolescentes:Los datos sobre el uso de Xagrid en niños son limitados y, por lo tanto, Xagrid debe usarse conprecaución.

Embarazo y lactancia:Consulte a su médico si está o planea quedarse embarazada. Si está embarazada, no debe tomarXagrid. Las mujeres con posibilidades de quedarse embarazadas deben asegurarse de tomar medidasanticonceptivas eficaces mientras estén tomando Xagrid. Consulte a su médico si necesita consejosobre anticonceptivos.

Consulte a su médico si está dando el pecho o planea darle el pecho a su hijo. No puede tomar Xagridmientras esté dando el pecho. Si está tomando Xagrid, deberá dejar de dar el pecho.

Conducción y uso de máquinas:Algunos pacientes que estaban tomando Xagrid han comunicado síntomas de mareo. No conduzca nimaneje máquinas si experimenta este síntoma.

Información importante sobre algunos de los componentes de XagridLa lactosa es un componente de Xagrid. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia aciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.


3. CÓMO TOMAR XAGRID

Siga exactamente las instrucciones de administración de Xagrid indicadas por su médico. Consulte asu médico o farmacéutico si tiene dudas.

La cantidad de Xagrid que pueden tomar los distintos pacientes puede variar, pues dicha cantidaddepende de la afección. El médico le recetará la dosis más conveniente en su caso.

La dosis inicial normal de Xagrid equivale a 1 mg (2 cápsulas) al día, repartida en tomas de unacápsula dos veces al día durante una semana como mínimo.

Tras este período, su médico puede aumentar o disminuir el número de cápsulas que debe tomar hastaencontrar la dosis que mejor se ajuste a su caso y que trate la afección del modo más eficaz.

20Las cápsulas se deben tragar enteras con un vaso de agua. Se pueden tomar junto con los alimentos,después de las comidas o con el estómago vacío. Se recomienda tomar las cápsulas siempre a la mismahora.

No tome más cápsulas de las que le haya recomendado el médico.

Su médico le indicará que se someta a análisis de sangre con regularidad para comprobar si elmedicamento es eficaz.

Si toma más Xagrid del que debiera:Si toma más Xagrid del que debiera o si otra persona ha tomado este medicamento, informe a sumédico o farmacéutico inmediatamente. Deberá mostrarles el envase de Xagrid.

Si olvidó tomar Xagrid:Tome las cápsulas tan pronto como se acuerde. Tome la siguiente dosis a la hora habitual. No tomeuna dosis doble para compensar las dosis olvidadas.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Xagrid puede producir efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran. Si le preocupa este aspecto, consulte a su médico.

Efectos adversos muy frecuentes (pueden producirse en más de 1 de cada 10 pacientes): dolor decabeza.

Efectos adversos frecuentes (pueden producirse en menos de 1 de cada 10 pacientes, pero en más de1 de cada 100 pacientes):Mareo (raramente al ponerse de pie o levantarse de la cama), cansancio, palpitaciones (latido fuerteque puede ser rápido o irregular), náuseas, diarrea, dolor de estómago, indigestión y gases, vómitos,anemia (ligera disminución del recuento de hematíes y déficit de hierro), retención de líquidos(incluyendo hinchazón de los tobillos) o erupción.

Efectos adversos graves. Si observa alguno de los síntomas que se indican a continuación, póngaseen contacto con su médico inmediatamente:dolor fuerte en el pecho,palpitaciones asociadas a mareo o sensación de desmayo, desmayo,dolor fuerte en la tripa o en el estómago,vómitos con sangre o heces oscuras o sanguinolentas,dificultad para respirar o jadeos, particularmente si los labios o la piel se vuelven de color azulado.Éstos no se han producido frecuentemente, pero son afecciones graves.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden producirse en menos de 1 de cada 100 pacientes, pero enmás de 1 de cada 1.000 pacientes):Sensación de debilidad o malestar, hipertensión, escalofríos o fiebre, ardor de estómago, falta deapetito, estreñimiento, cardenales, hinchazón localizada con líquido (edema), pérdida de peso, dolormuscular, dolor de articulaciones, dolor de espalda, pérdida de sensibilidad u hormigueo en dedos demanos y pies, insomnio, depresión, confusión, nerviosismo, sequedad de boca, pérdida de memoria,tos alérgica, sensación de falta de aire, hemorragia nasal, infección pulmonar, caída de pelo, picazónen la piel, cambios del color de la piel e impotencia. El médico puede hacerle unos análisis de sangreque podrían indicar un aumento de enzimas hepáticas. Si experimenta alguno de estos efectosadversos, consulte a su médico.

Efectos adversos raros (pueden producirse en menos de 1 de cada 1.000 pacientes): Ataque alcorazón, encías sangrantes, aumento de peso, enfermedad muscular cardiaca pérdida de coordinación,

dificultad para hablar, sequedad de piel, migraña, alteraciones visuales o visión doble, zumbidos en losoídos, aumento de la necesidad de orinar durante la noche, dolor, síntomas "pseudogripales".

Si aprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico ofarmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE XAGRID

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No se precisan condiciones especiales de conservación para Xagrid en los países europeos.

No utilice Xagrid después de la fecha de caducidad que aparece en el envase. La fecha de caducidad esel último día del mes que se indica.

Si su médico interrumpe el tratamiento, no conserve las cápsulas sobrantes a menos que el médico leindique lo contrario. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a sufarmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta formaayudará a proteger el medio ambiente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Xagrid

- El principio activo es anagrelida. Cada cápsula contiene 0,5 mg de anagrelida (en forma declorhidrato).

- Los demás componentes son:Povidona (E1201), crospovidona, lactosa anhidra, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina(E460), estearato de magnesio.

Vaina de la cápsula: gelatina y dióxido de titanio (E171)Tinta de impresión: goma laca, solución fuerte de amonio, hidróxido de potasio (E525), óxido dehierro negro (E172).

Aspecto del producto y contenido del envaseXagrid se presenta en forma de cápsulas duras opacas de color blanco con la inscripción `S 063'impresa.

Las cápsulas se presentan en frascos de 100 cápsulas duras.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Titular de la autorización de comercialización Responsable de la fabricaciónShire Pharmaceutical Contracts Limited Wasdell Packaging LimitedHampshire International Business Park Upper Mills EstateChineham, Basingstoke Bristol Road, StonehouseHampshire GloucestershireRG24 8EP GL10 2BJReino Unido Reino Unido

Tel: +44(0) 1256 894000Fax: +44(0) 1256 894711E-mail: medinfo@uk.shire.com

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local deltitular de la autorización de comercialización.

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Shire Pharmaceuticals LtdHampshire International Business Park,Chineham, BasingstokeHampshire, RG24 8EP,Tel/Tlf/T/Puh: +44 1256 894 894

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Danmark ItaliaSwedish Orphan A/S Shire Italia S.p.AWilders Plads 5 Corso Italia, 291403 København K 50123, FirenzeTel: +45 32 96 68 Tel: +39 055 288860

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Este prospecto ha sido aprobado en

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu. También presenta enlaces con otras páginasweb sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.

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