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XELODA 500MG 120 COMPRIMIDOS CUBIERTA PELICULAR

ROCHE REGISTRATION LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xeloda 150 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

150 mg de capecitabina

Excipiente: 15,6 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película de color melocotón claro, de forma oblonga, biconvexa, con lamarca "150" en uno de los lados y "Xeloda" en el otro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xeloda está indicado para el tratamiento adyuvante tras cirugía en pacientes con cáncer de colonestadio III (estadio C de Dukes) (ver sección 5.1).

Xeloda está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (ver sección 5.1).

Xeloda está indicado en el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinacióncon un régimen que incluya platino (ver sección 5.1).

Xeloda en combinación con docetaxel (ver sección 5.1) está indicado para el tratamiento de pacientescon cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo de quimioterapia citotóxica. Laterapia previa debe haber incluido una antraciclina.Xeloda está también indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mamalocalmente avanzado o metastásico tras fallo a taxanos y a un régimen quimioterápico que incluya unaantraciclina o bien para aquellos pacientes en los que no esté indicada una terapia posterior conantraciclinas.

4.2 Posología y forma de administración

Xeloda solamente debe ser prescrito por un clínico con experiencia en el empleo de agentesantineoplásicos. Los comprimidos de Xeloda se deben ingerir con agua dentro de los 30 minutossiguientes a una comida. El tratamiento se interrumpirá si se observa enfermedad progresiva o unatoxicidad intolerable. El cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para dosisiniciales de Xeloda de 1.250 mg/m2 y 1.000 mg/m2 se recogen en las tablas 1 y 2, respectivamente.

Posología recomendada (ver sección 5.1):

MonoterapiaCáncer de colon, colorrectal y de mamaLa dosis inicial recomendada de Xeloda cuando se administra en monoterapia en el tratamientoadyuvante del cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o del cáncer demama localmente avanzado o metastásico es de 1.250 mg/m2 administrados dos veces al día (por la

2mañana y la noche; equivalente a una dosis diaria total de 2.500 mg/m2) durante 14 días, seguidos deun periodo de descanso de 7 días.

La duración recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadio III es de6 meses.

Tratamiento en combinaciónCáncer gástrico y colorrectalEn el tratamiento en combinación, la dosis inicial de Xeloda debe reducirse a 800 ­ 1000 mg/m2cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguido de un periodo de descanso de 7 días, o a625 mg/m2 dos veces al día cuando se administra de forma continuada (ver sección 5.1). La inclusiónde agentes biológicos en un régimen en combinación no influye en la dosis inicial de Xeloda.Para aquellos pacientes que reciban Xeloda en combinación con cisplatino, la premedicación paramantener la hidratación y el tratamiento antiemético apropiado, de acuerdo con la ficha técnica delcisplatino, deberán ser iniciadas antes de la administración de cisplatino.

Cáncer de mamaEn combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de Xeloda en el tratamiento del cáncer demama metastásico es de 1.250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días seguidos de 7 días de descanso,combinada con docetaxel a dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa, administrada durante 1 hora,cada 3 semanas. De acuerdo con la Ficha Técnica de docetaxel, la premedicación con un corticoidepor vía oral, como dexametasona, se iniciará antes de administrar docetaxel a pacientes tratados con lacombinación Xeloda más docetaxel.

Cálculo de la Dosis de Xeloda

Tabla 1 Cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial deXeloda de 1250 mg/m2

Dosis reducidaSuperficie Dosis por2corporal (m )1,26 1500 - 3 1150 8001,27 - 1,38 1650 1 3 1300 8001,39 - 1,52 1800 2 3 1450 9501,53 - 1,66 2000 - 4 1500 10001,67 - 1,78 2150 1 4 1650 10001,79 - 1,92 2300 2 4 1800 11501,93 - 2,06 2500 - 5 1950 13002,07 - 2,18 2650 1 5 2000 13002,19 2800 2 5 2150 1450

Tabla 2 Cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial deXeloda de 1000 mg/m2

Dosis completa Número de Dosis reducida Dosis reducidaSuperficie Dosis por Dosis por Dosis por2corporal (m )1,26 1150 1 2 800 6001,27 - 1,38 1300 2 2 1000 6001,39 - 1,52 1450 3 2 1100 7501,53 - 1,66 1600 4 2 1200 8001,67 - 1,78 1750 5 2 1300 8001,79 - 1,92 1800 2 3 1400 9001,93 - 2,06 2000 - 4 1500 10002,07 - 2,18 2150 1 4 1600 10502,19 2300 2 4 1750 1100

Ajustes posológicos durante el tratamiento:

GeneralLa toxicidad debida a la administración de Xeloda se puede controlar mediante tratamientosintomático y/o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Unavez que se reduzca la dosis, no deberá incrementarse en ningún momento posterior. Para aquellastoxicidades que el médico considere que es poco probable que empeoren o lleguen a ser amenazantespara la vida, como por ej., alopecia, alteraciones del gusto o lesiones ungueales, se podrá continuar eltratamiento con la misma dosis, sin reducción o interrupción del mismo. Se debe informar a lospacientes en tratamiento con Xeloda sobre la necesidad de interrumpir inmediatamente el tratamientoen caso de que se presente toxicidad moderada o grave. Las dosis de Xeloda no administradas debido atoxicidad no serán sustituidas. A continuación se incluyen las modificaciones posológicasrecomendadas en función de la toxicidad:

Tabla 3 Pauta de Reducción de Dosis de Xeloda (Ciclo de 3 semanas o Tratamiento Continuo)Grados de Cambios de dosis dentro de un ciclo de Ajuste de dosis para eltoxicidad* tratamiento próximo ciclo/dosis· Grado 1 Mantener el nivel de dosis Mantener el nivel de· Grado 2

-1ª aparición Interrumpir hasta que remita a grado 0-1 100%-2ª aparición 75%-3º aparición 50%-4ª aparición Interrumpir el tratamiento de forma No procede· Grado 3

Grados de Cambios de dosis dentro de un ciclo de Ajuste de dosis para eltoxicidad* tratamiento próximo ciclo/dosis-1ª aparición Interrumpir hasta que remita a grado 0-1 75%-2ª aparición 50%-3ª aparición Interrumpir el tratamiento de forma No procede· Grado 4-1ª aparición Interrumpir de forma permanente-2ª aparición Interrumpir de forma permanente No procede*Según los Criterios Comunes de Toxicidad del Clinical Trial Group del National Cancer Institute de Canadá(NCIC CTG) (versión 1) o los Criterios Terminológicos Comunes para Reacciones Adversas (CTCAE) del Programa deEvaluación de la Terapia del Cáncer del US Nacional Cancer Institute, versión 3.0. Para el síndrome mano-pie ehiperbilirrubinemia, ver sección 4.4.

Hematología: Los pacientes con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 109/L y/o recuento detrombocitos < 100 x 109/L no deberán ser tratados con Xeloda. Si alguna prueba de laboratorio noprevista es realizada durante un ciclo de tratamiento y se observa que el recuento de neutrófilos caepor debajo de 1,0 x 109/L o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 109/L, se debeinterrumpir el tratamiento con Xeloda.

Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza Xeloda en un ciclo de 3 semanas encombinación con otros agentes:Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza Xeloda en un ciclo de 3 semanas encombinación con otros agentes se deben realizar de acuerdo a la Tabla 3 anterior para Xeloda yconforme a lo indicado en su ficha técnica para el(los) otro(s) agente(s).

Si al comienzo de un ciclo de tratamiento es necesario retrasar el tratamiento, bien debido a Xeloda o aotro(s) agente(s), entonces la administración de todos los agentes se retrasará hasta que se cumplan losrequerimientos necesarios para reiniciar la administración de todos los agentes.

Si durante el ciclo de tratamiento el médico considera que estas toxicidades no están relacionadas conXeloda, se debe continuar el tratamiento con Xeloda y se debe ajustar la dosis del otro agente deacuerdo a lo indicado en su ficha técnica.

Si el tratamiento con el(los) otro(s) agente(s) tiene que ser interrumpido permanentemente, se podráreanudar el tratamiento con Xeloda cuando se cumplan los requerimientos para reiniciar el tratamientocon Xeloda.

Esta advertencia es de aplicación para todas las indicaciones y para todas las poblaciones especiales.

Modificaciones de dosis por toxicidad cuando se utiliza Xeloda de forma continua en combinación conotros agentes:Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza Xeloda de forma continua encombinación con otros agentes se deben realizar según lo indicado en la Tabla 3 para Xeloda y deacuerdo a lo indicado en su ficha técnica para el(los) otro(s) agente(s).

Ajustes posológicos en poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: No se dispone de datos de seguridad y eficacia suficientes en pacientes coninsuficiencia hepática para recomendar un ajuste de dosis. No se dispone de información relativa ainsuficiencia hepática por cirrosis o hepatitis.

Insuficiencia renal: Xeloda está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina basal por debajo de 30 ml/min [Cockcroft y Gault]). La incidencia de lasreacciones adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento decreatinina basal de 30-50 ml/min) está aumentada con respecto a la población general. En pacientescon insuficiencia renal basal moderada se recomienda administrar una dosis reducida que consistirá enun 75% de la dosis inicial de 1250 mg/m2. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada no esnecesaria una reducción de dosis para una dosis inicial de 1000 mg/m2.En pacientes con insuficienciarenal basal leve (aclaramiento de creatinina basal de 51-80 ml/min) no se precisa ajuste de la dosisinicial. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización e interrumpir rápidamente el tratamientosi el paciente desarrolla una reacción adversa de grado 2, 3 o 4 durante el tratamiento, especificándoseen la Tabla 3, incluida más arriba, el posterior ajuste de dosis necesario. Si durante el tratamiento, elaclaramiento de creatinina calculado disminuye por debajo de 30 ml/min, se debe interrumpir eltratamiento con Xeloda. Estas recomendaciones sobre ajuste posológico en caso de insuficiencia renalson aplicables tanto para la monoterapia como para el tratamiento en combinación (ver también lasección siguiente "Ancianos").

No hay experiencia en niños (menores de 18 años).

Ancianos:Durante el tratamiento con Xeloda en monoterapia no es necesario ajustar la dosis inicial. Sinembargo, las reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentesen pacientes 60 años si se compara con los pacientes más jóvenes.Cuando Xeloda se utilizó en combinación con otros agentes, los pacientes ancianos ( 65 años)desarrollaron más reacciones adversas a medicamentos de grado 3 y 4, incluyendo aquellas queconducen a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Se aconsejauna cuidadosa monitorización de los pacientes 60 años.- En combinación con docetaxel: se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas degrado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento y de reacciones adversas graves relacionadas con eltratamiento entre pacientes de 60 o más años (ver sección 5.1). Para pacientes de 60 o más añosse aconseja empezar el tratamiento con una reducción de dosis de Xeloda al 75% (950 mg/m2dos veces al día) cuando se vaya a combinar este medicamento con docetaxel. Si no se observatoxicidad en pacientes 60 años tratados con una dosis inicial reducida de Xeloda encombinación con docetaxel, la dosis de Xeloda podría aumentarse con precaución a 1250 mg/m2dos veces al día.- En combinación con irinotecan: para pacientes de 65 o más años tratados con la combinación deXeloda con irinotecan se recomienda una reducción de la dosis inicial de Xeloda a 800 mg/m2dos veces al día.

4.3 Contraindicaciones

Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas,Hipersensibilidad a capecitabina, a alguno de los excipientes o a fluorouracilo,En pacientes con probada deficiencia de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD),Durante el embarazo y la lactancia,En pacientes con leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves,En pacientes con insuficiencia hepática grave,En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min),Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina,Si existen contraindicaciones a cualquiera de los agentes del régimen combinado, no se deberá utilizarese agente.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los efectos tóxicos que limitan la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y elsíndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de lasreacciones adversas son reversibles y no requieren la interrupción permanente del tratamiento, aunquepuede ser necesario suspender o reducir las dosis.

6Diarrea. Xeloda puede inducir la aparición de diarrea, esto ha sido observado en el 50% de lospacientes. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con diarrea severa y administrarlesfluidos y reposición de electrolitos si llegaran a deshidratarse. Se pueden emplear los tratamientosantidiarreicos estándar (ej. loperamida). La NCIC CTC define la diarrea de grado 2 como un aumentode 4 a 6 deposiciones/día ó deposiciones nocturnas, diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9deposiciones/día o incontinencia y malabsorción, y diarrea de grado 4 como un aumento de 10deposiciones/día o melenas o la necesidad de un soporte parenteral. La reducción de dosis se realizarásegún sea necesario (ver sección 4.2).

Deshidratación. La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes conanorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse con mayor rapidez. Si se observauna deshidratación de grado 2 (o mayor), deberá interrumpirse de inmediato el tratamiento con Xeloday se corregirá la deshidratación. No se reiniciará el tratamiento hasta que no se haya rehidratado alpaciente y se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. Las modificaciones de dosis serealizarán según sea necesario en función de la reacción adversa desencadenante (ver sección 4.2).

Síndrome mano-pie (también conocido como reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia). El síndrome mano-pie de grado 1 se define comoentumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y/o lospies y/o incomodidad que no altera las actividades normales del paciente.El síndrome mano-pie de grado 2 se define como un eritema doloroso y tumefacción de manos y/opies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente.El síndrome mano-pie de grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición devesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidadpara trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome mano-pie de grado 2 ó3, se debe interrumpir la administración de Xeloda hasta que desaparezca el efecto o disminuya enintensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, las dosis posteriores de Xelodadeben disminuirse. Cuando Xeloda y cisplatino se utilizan en combinación, no se recomienda el uso dela vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento profiláctico secundario o sintomático del síndromemano-pie, ya que existen informes publicados en los que se recoge que su uso podría disminuir laeficacia del cisplatino.

Cardiotoxicidad. Se ha asociado la cardiotoxicidad con la terapia con fluoropirimidinas, la cualincluye infarto de miocardio, angina, disritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios en elelectrocardiograma. Estas reacciones adversas fueron más comunes en pacientes con un historialprevio de enfermedad arterial coronaria. En pacientes tratados con Xeloda se ha descrito arritmiascardiacas, angina de pecho, infarto de miocardio, fallo cardiaco y cardiomiopatía. Se debe tenerprecaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca importante, arritmias y angina depecho (ver sección 4.8).

Hipo- o hipercalcemia. Se ha observado hipo- e hipercalcemia durante el tratamiento con Xeloda. Sedebe tener precaución en pacientes con hipo- o hipercalcemia pre-existente (ver sección 4.8).

Enfermedad del sistema nervioso central o periférico. Se debe tener precaución en pacientes conenfermedad del sistema nervioso central o periférico, p.ej. metástasis cerebrales o neuropatía (versección 4.8).

Diabetes mellitus o alteraciones de los electrolitos. Se debe tener precaución en pacientes con diabetesmellitus o con alteración de los electrolitos ya que éstos pueden agravarse durante el tratamiento conXeloda.

Anticoagulación con derivados de cumarina. En un estudio de interacción medicamentosa con laadministración de dosis única de warfarina se observó un incremento significativo en el AUC medio(+57%) de la S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a unainhibición por capecitabina del sistema isoenzimático citocromo P450 2C9. En los pacientes quereciban terapia concomitante con Xeloda y anticoagulantes derivados de cumarina por vía oral se debe

7monitorizar estrechamente su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y se ajustaráconvenientemente la dosis de anticoagulante (ver sección 4.5).

Insuficiencia hepática. En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficienciahepática, se debe monitorizar cuidadosamente el uso de Xeloda en pacientes con disfunción hepáticade leve a moderada, independientemente de que existan o no metástasis hepáticas. Se debe interrumpirla administración de Xeloda en caso de que se presenten aumentos relacionados con el tratamiento dela bilirrubina >3,0 x ULN o de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de >2,5 x ULN. Eltratamiento con Xeloda en monoterapia se podrá reanudar si la bilirrubina desciende hasta 3,0 x ULNo las aminotransferasas hepáticas disminuyen hasta 2,5 x ULN. Para el tratamiento en combinaciónde Xeloda más docetaxel, ver también sección 4.2.

Insuficiencia renal. La incidencia de reacciones adversas grado 3 o 4 está aumentada en pacientes coninsuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) con respecto a la poblaciónnormal (ver secciones 4.2 y 4.3).

Como este medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, los pacientes con problemashereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) omalabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Interacción con otros medicamentos:

Anticoagulantes derivados de cumarina: se ha observado alteración de los parámetros de coagulacióny/o sangrado en pacientes tratados con Xeloda concomitantemente con anticoagulantes derivados decumarina tales como warfarina o fenprocumon. Estas reacciones se producen en algunos días hastavarios meses tras iniciar la terapia con Xeloda y, en unos pocos casos, dentro del primer mes trasfinalizar el tratamiento con Xeloda. En un estudio clínico de interacción farmacocinética, en el que seadministró una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con Xeloda aumentó el AUC de la S-warfarina un 57% y el valor de INR, un 91%. Dado que el metabolismo de R-warfarina no se afectó,estos resultados indican que la capecitabina inhibe el isoenzima 2C9 pero no tiene efecto sobre lasisoenzimas 1A2 y 3A4. Aquellos pacientes que tomen anticoagulantes derivados de cumarinaconcomitantemente con Xeloda deben monitorizarse de forma regular para detectar alteraciones en susparámetros de coagulación (TP o INR) y la dosis del anticoagulante se ajustará convenientemente.

Fenitoina: se ha observado un incremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoina que, encasos aislados, ha conllevado síntomas de intoxicación por fenitoina durante el uso concomitante deXeloda con fenitoina. Se debe monitorizar regularmente a aquellos pacientes que tomen fenitoinaconcomitantemente con Xeloda para detectar aumento de la concentración plasmática de fenitoina.

Ácido folínico: un estudio de combinación de Xeloda y ácido folínico (leucovorina) mostró que elácido folínico no tiene un efecto importante sobre la farmacocinética de Xeloda y sus metabolitos. Sinembargo, el ácido folínico tiene un efecto sobre la farmacodinamia de Xeloda y su toxicidad puedeverse aumentada por el ácido folínico: la dosis máxima tolerada (DMT) de Xeloda en monoterapiaempleando el régimen intermitente es de 3000 mg/m2 por día mientras que es de sólo 2000 mg/m2 pordía cuando se combina con ácido folínico (30 mg dos veces al día por vía oral).

Sorivudina y análogos: se ha descrito una interacción medicamento-medicamento clínicamentesignificativa entre la sorivudina y el 5-FU originada por la inhibición de la dihidropirimidindehidrogenasa por la sorivudina. Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de lafluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, Xeloda no debe administrarse con sorivudina osus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (ver sección 4.3).

8Antiácido: se estudió el efecto de un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido demagnesio sobre la farmacocinética de capecitabina. Hubo un pequeño aumento de las concentracionesplasmáticas de capecitabina y de un metabolito (5'-DFCR); no hubo ningún efecto sobre los 3principales metabolitos (5'-DFUR, 5-FU y FBAL).

Alopurinol: se han observado interacciones del 5-FU con alopurinol que pueden disminuir la eficaciadel 5-FU. Se debe evitar el uso concomitante de alopurinol con Xeloda.

Interacción con citocromo P-450: Para interacciones potenciales con las isoenzimas 1A2, 2C9 y 3A4,ver interacciones con anticoagulantes derivados de cumarina.

Interferón alfa: cuando se combinó con interferón alfa-2a (3 MUI/m2 por día), la DMT de Xeloda fuede 2000 mg/m2 por día mientras que fue de 3000 mg/m2 por día cuando se empleó Xeloda sola.

Radioterapia: la dosis máxima tolerada (MTD) de Xeloda en monoterapia usando el régimenintermitente es de 3000 mg/m2 mientras que, cuando se combina con radioterapia para el cáncer rectal,la MTD es de 2000 mg/m2 por día independientemente de que se siga una pauta continua detratamiento o que se administre diariamente de lunes a viernes durante un ciclo de radioterapia de 6semanas.

Oxaliplatino: cuando se administró capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinacióncon oxaliplatino y bevacizumab, no se produjeron diferencias clínicamente significativas en laexposición a capecitabina o sus metabolitos, a platino libre o a platino total.

Bevacizumab: bevacizumab en presencia de oxaliplatino no produjo ningún efecto clínicamentesignificativo en los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina o sus metabolitos.

Interacción con alimentos: En todos los ensayos clínicos, se les dio instrucción a los pacientes paratomar Xeloda dentro de los 30 minutos después de una comida. Como los datos actuales de seguridady eficacia están basados en la administración con alimentos, se recomienda administrar Xeloda conalimentos. La administración con alimentos disminuye el índice de absorción de capecitabina (versección 5.2).

4.6 Embarazo y lactancia

No existen estudios sobre Xeloda en mujeres embarazadas, sin embargo, cabe admitir que Xelodapuede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. La administración de Xeloda produjomortalidad embrionaria y teratogenia en los estudios sobre toxicidad reproductora en los animales.Estos datos constituyen efectos previsibles de los derivados de la fluoropirimidina. Xeloda estácontraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar elembarazo mientras son tratadas con Xeloda y deben ser informadas acerca del riesgo potencial para elfeto.

Se desconoce si Xeloda se elimina en la leche materna. En ratones lactantes, se han detectadocantidades considerables de capecitabina y sus metabolitos en la leche. Se debe interrumpir lalactancia mientras se reciba tratamiento con Xeloda.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Xeloda sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.Xeloda puede causar mareos, fatiga y náuseas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posible, probable o remotamenterelacionadas con la administración de Xeloda provienen de los ensayos clínicos realizados en > 3000pacientes con Xeloda en monoterapia (como tratamiento adyuvante en cáncer de colon, en cáncer

9colorrectal metastásico y en cáncer de mama metastásico), con Xeloda en combinación con docetaxelen cáncer de mama metastásico tras fracaso de quimioterapia citotóxica, con Xeloda en combinacióncon oxaliplatino con o sin bevacizumab en cáncer colorrectal metastásico y con Xeloda encombinación con varios agentes en cáncer gástrico avanzado. En esta sección se recogen los datos deseguridad obtenidos de la población de los ensayos clínicos tanto con el tratamiento en monoterapiacomo en combinación. A continuación se recoge la experiencia post-comercialización. En la sección5.1, se detallan los principales ensayos realizados, incluyendo el diseño de los mismos y losprincipales resultados de eficacia.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentemente observadas fueronalteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis),fatiga y síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar).

Para clasificar las reacciones adversas por frecuencia se utilizan las siguientes categorías: Muyfrecuentes (1/10), frecuentes (1/100, < 1/10) y poco frecuentes (1/1,000, < 1/100). Las reaccionesadversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Xeloda en Monoterapia:

Los datos de seguridad de Xeloda en monoterapia se han obtenido de >1900 pacientes. En la Tabla 4se incluyen las reacciones adversas asociadas con el uso de Xeloda en monoterapia en los tresprincipales ensayos clínicos en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon y del cáncer colorrectalmetastásico. Cada una de las reacciones adversas se ha añadido en el grupo de frecuencia apropiado enfunción de la incidencia global obtenida a partir de un análisis combinado de los resultados deseguridad de estos tres principales ensayos clínicos en cáncer colorrectal.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentemente observadas en estosensayos fueron alteraciones gastrointestinales, especialmente diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis ysíndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar). Los perfiles de seguridad de Xeloda enmonoterapia son comparables entre las poblaciones con cáncer de mama metastásico, con cáncercolorrectal metastásico y con cáncer de colon adyuvante.

Tabla 4 Resumen de las reacciones adversas observadas en pacientes tratados con Xeloda enmonoterapia para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon y del cáncer colorrectalmetastásicoSistema de Muy Frecuentes Frecuentes Poco FrecuentesClasificación de ( 1/10) ( 1/100 < 1/10) (1/1.000 < 1/100)ÓrganosInfecciones einfestaciones

10Sistema deClasificación de ( 1/100 < 1/10) (1/1.000 < 1/100)ÓrganosNeoplasias benignas,malignas y noespecificadasTrastornos de lasangre y del sistemalinfáticoTrastornos del sistemainmunológicoTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornospsquiátricosTrastornos del sistemanerviosoTrastornos ocularesTrastornos del oído ydel laberintoTrastornos cardíacos

Sistema deClasificación de ( 1/100 < 1/10) (1/1.000 < 1/100)ÓrganosTrastornos vascularesTrastornosrespiratorios, torácicosy mediastínicosTrastornosgastrointestinalesTrastornoshepatobiliaresTrastornos de la piel ydel tejido subcutáneo

Sistema deClasificación de ( 1/100 < 1/10) (1/1.000 < 1/100)ÓrganosTrastornosmusculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales yurinariosTrastornos del aparatoreproductor y de lamamaTrastornos generales yalteraciones en el lugarde la administraciónExploracionescomplementariassLesiones traumáticas,intoxicaciones ycomplicaciones deprocedimientosterapéuticos

Anormalidades de laboratorio observadas con Xeloda en Monoterapia:

En la Tabla 5 se incluyen las anormalidades de laboratorio, de todos los grados, observadas cuando seadministró Xeloda en monoterapia en los tres principales ensayos en el tratamiento adyuvante decáncer de colon y en el cáncer colorrectal metastásico. Cada una de las anormalidades de laboratoriose ha incluido en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida a partirde un análisis combinado de los datos de seguridad de estos tres principales ensayos clínicos en cáncercolorrectal.

Tabla 5 Anormalidades de laboratorio observadas en pacientes tratados con Xeloda en monoterapiaGrado de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentesAnormalidad ( 1/10) (1/1.000 < 1/100)Pacientes conanormalidades degrado 1 a 4Pacientes con grado3/4Pacientes con grado 4 - Disminución de

Xeloda en terapia de combinación:

Las Tablas 6, 7, y 8 recogen aquellas reacciones adversas que se notificaron en pacientes tratados conXeloda en combinación con otro agente y que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia(ver Tabla 4) o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda enmonoterapia (ver Tabla 4). La Tabla 9 recoge aquellas reacciones adversas que se notificaron enpacientes tratados con Xeloda en combinación con dos agentes (oxaliplatino y bevacizumab) quedifieren de las observadas con Xeloda en monoterapia y de las observadas con Xeloda encombinación con oxaliplatino (ver Tabla 8), o que se han observado con una mayor frecuencia encomparación con Xeloda en monoterapia y con Xeloda en combinación con oxaliplatino (ver Tabla 8).

Cada una de las reacciones adversas se ha añadido en el grupo de frecuencia apropiado en función dela incidencia observada en el principal ensayo clínico (para las combinaciones con cisplatino, condocetaxel, y con oxaliplatino y bevacizumab) o en el análisis global de seguridad (para la combinacióncon oxaliplatino).

Las reacciones adversas poco frecuentes notificadas con la terapia de combinación de Xeloda conotro agente concuerdan con las reacciones adversas a medicamentos notificadas con Xeloda enmonoterapia o notificadas con Xeloda en monoterapia junto con el agente de combinación (en laliteratura y/o en la ficha técnica correspondiente).

Xeloda en combinación con cisplatino:Los resultados de seguridad de Xeloda en combinación con cisplatino se han obtenido de> 150 pacientes. La Tabla 6 recoge las reacciones adversas relacionadas con el uso de Xeloda encombinación con cisplatino en el principal ensayo clínico en cáncer gástrico.La incidencia delsíndrome mano-pie para el tratamiento con Xeloda más cisplatino fue del 22% (todos los grados) y del4% (grado 3) en el ensayo ML17032 (ver sección 5.1).

Tabla 6 Resumen de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en pacientestratados con Xeloda en combinación con cisplatino que difieren de las observadas conXeloda en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparacióncon Xeloda en monoterapiaSistema de Clasificación de Muy Frecuentes FrecuentesÓrganos ( 1/10) ( 1/100 - < 1/10)

TODOS LOS GRADOS TODOS LOS GRADOSInfecciones e infestacionesTrastornos de la sangre y delsistema linfáticoTrastornos del metabolismo yde la nutriciónTrastornos psquiátricosTrastornos del sistemanerviosoTrastornos del oído y dellaberintoTrastornos gastrointestinalesTrastornos hepatobiliaresTrastornos de la piel y deltejido subcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos y deltejido conjuntivoTrastornos generales yalteraciones en el lugar de laadministraciónExploracionescomplementarias

Xeloda en combinación con docetaxel:Los datos de seguridad de Xeloda en combinación con docetaxel se han obtenido de > 250 pacientes.La Tabla 7 recoge las reacciones adversas relacionadas con el uso de Xeloda en combinación condocetaxel en el principal ensayo clínico en cáncer de mama metastásico.

15Tabla 7 Resumen de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en pacientestratados con Xeloda en combinación con docetaxel que difieren de las observadas conXeloda en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparacióncon Xeloda en monoterapiaSistema de Clasificación de Muy Frecuentes FrecuentesÓrganos ( 1/10) ( 1/100 - < 1/10)

TODOS LOS GRADOS TODOS LOS GRADOSInfecciones e infestacionesTrastornos de la sangre y delsistema linfáticoTrastornos del metabolismo yde la nutriciónTrastornos del sistemanerviosoTrastornos ocularesTrastornos vascularesTrastornos respiratorios,torácicos y mediastínicosTrastornos gastrointestinalesTrastornos de la piel y deltejido subcutáneoTrastornosmusculoesquléticos y deltejido conjuntivoTrastornos generales yalteraciones en el lugar de laadministración

Xeloda en combinación con oxaliplatino:Los datos de seguridad de Xeloda en combinación con oxaliplatino se han obtenido de> 900 pacientes. La Tabla 8 recoge las reacciones adversas relacionadas con el uso de Xeloda encombinación con oxaliplatino procedentes de un análisis global de los datos de seguridad de los dosensayos clínicos principales en primera y segunda línea de tratamiento del cáncer colorrectalmetastásico.

Tabla 8 Resumen de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en pacientestratados con Xeloda en combinación con oxaliplatino para el tratamiento en primera y ensegunda línea del cáncer colorrectal metastásico. Las reacciones adversas que se recogen sonaquellas que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia o que se han observadocon una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapiaSistema de Muy Frecuentes FrecuentesClasificación de ( 1/10) ( 1/100 - < 1/10)Órganos

- Infección del tracto urinario,Infecciones e infestacionesTrastornos de la sangre y delsistema linfáticoTrastornos del sistemainmunológico

16Sistema deClasificación de ( 1/100 - < 1/10)Órganos

- Hipopotasemia, Hipomagnesemia,Trastornos del metabolismo yde la nutriciónTrastornos psquiátricosTrastornos del sistemanerviosoTrastornos ocularesTrastornos vascularesTrastornos respiratorios,torácicos y mediastínicosTrastornos gastrointestinalesTrastornos de la piel y deltejido subcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos y deltejido conjuntivoTrastornos renales y urinariosTrastornos generales yalteraciones en el lugar de laadministración

Xeloda en combinación con oxaliplatino y bevacizumab:Los datos de seguridad de Xeloda en combinación con oxaliplatino y bevacizumab se han obtenido de> 350 pacientes. La Tabla 9 recoge las reacciones adversas relacionadas con el uso de Xeloda encombinación con oxaliplatino y bevacizumab en un ensayo clínico en el tratamiento en primera líneadel cáncer colorrectal metastásico.

Tabla 9 Resumen de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas enpacientes tratados con Xeloda en combinación con oxaliplatino y bevacizumab para eltratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. Las reacciones adversasque se recogen son aquellas que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia ycon Xeloda en combinación con oxaliplatino o que se han observado con una mayorfrecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia y con Xeloda en combinacióncon oxaliplatino.Sistema de Muy Frecuentes FrecuentesClasificación de ( 1/10) ( 1/100 - < 1/10)Órganos

- Rinitis, GripeInfecciones e infestacionesTrastornos de la sangre y delsistema linfáticoTrastornos del metabolismo yde la nutrición

17Sistema deClasificación de ( 1/100 - < 1/10)Órganos

Cefalea -Trastornos del sistemanerviosoTrastornos cardíacosTrastornos vascularesTrastornos respiratorios,torácicos y mediastínicosTrastornos gastrointestinales

- Sudores nocturnosTrastornos de la piel y deltejido subcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos y deltejido conjuntivoTrastornos renales y urinariosTrastornos generales yalteraciones en el lugar de laadministraciónExploracionescomplementariasLesiones traumáticas,intoxicaciones ycomplicaciones deprocedimientos terapéuticos

Xeloda en combinación con irinotecan:Las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con Xeloda en combinación con irinotecanque difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia o que se han observado con una mayorfrecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia incluyen: Reacciones adversas de todos losgrados muy frecuentes: trombosis/embolia; Reacciones adversas de todos los grados frecuentes:reacciones de hipersensibilidad, isquemia cardiaca/infarto; Reacciones adversas de grado 3 y grado 4frecuentes: neutropenia febril.

Xeloda en combinación con irinotecan y bevacizumab:Las reacciones adversas de grado 3 y grado 4 notificadas en pacientes tratados con Xeloda encombinación con irinotecan y bevacizumab que difieren de las observadas con Xeloda enmonoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda enmonoterapia incluyen: Reacciones adversas de grado 3 y grado 4 frecuentes: neutropenia,trombosis/embolia, hipertensión e isquemia cardiaca/infarto.

Xeloda en combinación con epirubicina y oxaliplatino:Las reacciones adversas de grado 3 y grado 4 notificadas en pacientes tratados con Xeloda encombinación con epirubicina y oxaliplatino que difieren de las observadas con Xeloda enmonoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda enmonoterapia incluyen: Reacciones adversas de grado 3 y grado 4 muy frecuentes: leucopenia,neutropenia, letargo; Reacciones adversas de grado 3 y grado 4 frecuentes: anemia, trombocitopenia,neutropenia febril, neuropatía periférica, infección, fiebre, tromboembolia.

Xeloda en combinación con epirubicina y cisplatino:Las reacciones adversas de Grado 3 y Grado 4 notificadas en pacientes tratados con Xeloda encombinación con epirubicina y cisplatino que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia oque se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapiaincluyen: Reacciones adversas de grado 3 y grado 4 muy frecuentes: leucopenia, neutropenia, anemia,letargo, tromboembolia; Reacciones adversas de grado 3 y grado 4 frecuentes: trombocitopenia,neutropenia febril, neuropatía periférica, infección, fiebre.

Experiencia post-comercialización:Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante los tratamientos post-comercialización:- Muy raras: estenosis del conducto lagrimal.- Muy raras: durante los ensayos clínicos y los tratamientos post-comercialización se hannotificado casos de insuficiencia hepática y hepatitis colestásica.

4.9 Sobredosis

Las manifestaciones de sobredosis agudas incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritacióngastrointestinal y sangrado, así como depresión de la médula ósea. El manejo médico de la sobredosisdebe incluir terapia individualizada e intervención médica de soporte encaminadas a corregir lasmanifestaciones clínicas y prevenir sus posibles complicaciones.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: citostático (antimetabolito), código ATC: L01BC06

La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxica que, administrado por vía oral,actúa como un precursor del citotóxico 5-fluorouracil (5-FU). La capecitabina se activa a través devarios pasos enzimáticos (ver sección 5.2). La enzima responsable de la conversión final a 5-FU, latimidina fosforilasa (ThyPasa), se encuentra en tejidos tumorales así como en tejidos normales aunquecon niveles generalmente más bajos. En modelos de xenotrasplante de cáncer humano, capecitabinamostró un efecto sinérgico en combinación con docetaxel lo cual puede estar relacionado con laestimulación (upregulation) de la timidina fosforilasa producida por el docetaxel.

Existen pruebas de que el metabolismo de 5-FU por vía anabólica bloquea la reacción de metilacióndel ácido desoxiuridílico hacia el ácido timidílico, por ello interfiere con la síntesis del ácidodesoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también conduce a la inhibición del ARN ysíntesis proteica. Dado que tanto el ADN como el ARN son esenciales para la división y elcrecimiento celular, el efecto de 5-FU puede crear una deficiencia de timidina que provoca uncrecimiento no equilibrado y la muerte celular. Los efectos de la privación del ADN y el ARN seacentúan en las células que proliferan más rápidamente y que metabolizan 5-FU con mayor velocidad.

Cáncer de colon y colorrectal:

Terapia adyuvante con Xeloda en cáncer de colonLos datos provenientes de un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado (ensayoXACT; M66001) realizado en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes) apoyanel empleo de Xeloda para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon. En este ensayo,se aleatorizaron 1987 pacientes en tratamiento con Xeloda (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2semanas seguidas de 1 de descanso, administrándose en ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) ó 5-FU y leucovorin (régimen de la Clínica Mayo: 20 mg/m2 de leucovorin por vía IV seguidos de425 mg/m2 de 5-FU en bolus por vía IV, los días 1 a 5, cada 28 días durante 24 semanas). Xeloda fueal menos equivalente a 5-FU/LV intravenoso en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en lapoblación incluida en el protocolo (índice de riesgo 0,92; IC del 95%: 0,80-1,06). En toda la poblaciónaleatorizada, las pruebas para diferenciar la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia globalde Xeloda versus 5-FU/LV dieron unos índices de riesgo de 0,88 (IC del 95%: 0,77 ­ 1,01; p = 0,068)y de 0,86 (IC del 95%: 0,74-1,01; p = 0,060), respectivamente. La mediana de seguimiento en el

19momento del análisis fue de 6,9 años. En un análisis multivariante de Cox predefinido se demostró lasuperioridad de Xeloda frente a 5-FU/LV administrado en bolo. En el plan de análisis estadístico sepre-especificaron los siguientes factores para su inclusión en el modelo: edad, tiempo desde la cirugíahasta la aleatorización, sexo, niveles basales de antígeno carcinoembriogénico (CEA), nóduloslinfáticos al inicio, y país. Para toda la población aleatorizada, Xeloda demostró ser superior a 5FU/LVen términos de supervivencia libre de progresión (índice de riesgo 0,849 [IC del 95%: 0,739 - 0,976],p = 0,0212), así como en términos de supervivencia global (índice de riesgo 0,828 [IC del 95%: 0,705- 0,971], p = 0,0203). En la actualidad, no existen datos acerca del uso de Xeloda en combinación conotros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon.

Monoterapia con Xeloda en el cáncer colorrectal metastásicoLos datos provenientes de dos ensayos clínicos fase III controlados, idénticamente diseñados,multicéntricos y aleatorizados (SO14695; SO14796) apoyan el uso de Xeloda para el tratamiento enprimera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos ensayos, se aleatorizaron 603 pacientes entratamiento con Xeloda (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana dereposo, considerándose ciclos de 3 semanas). Otros 604 pacientes se aleatorizaron en el tratamientocon 5-FU y leucovorin (régimen Mayo: 20 mg/m2 de leucovorin IV seguido de un bolus IV de 5-FU425 mg/m2 los días 1 y 5, cada 28 días). Los índices de respuesta global objetiva en toda la poblaciónaleatorizada (evaluación de investigador) fueron 25,7% (Xeloda) versus 16,7% (régimen Mayo);p<0,0002. La mediana del tiempo hasta progresión fue de 140 días (Xeloda) versus 144 días (régimenMayo). La mediana de supervivencia fue de 392 días (Xeloda) versus 391 días (régimen Mayo).Actualmente no se dispone de datos comparativos de Xeloda en monoterapia en cáncer colorrectal conregímenes de combinación en primera línea.

Terapia de combinación en el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásicoLos datos procedentes de un ensayo clínico fase III (NO16966) controlado, multicéntrico yaleatorizado apoyan el uso de Xeloda en combinación con oxaliplatino o en combinación conoxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. Elensayo tuvo dos etapas: una etapa inicial con 2 brazos donde 634 pacientes fueron aleatorizados a dosgrupos de tratamiento diferentes, que incluyeron XELOX o FOLFOX-4, y una etapa posterior con undiseño factorial 2x2 en la cual 1401 pacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos de tratamientodiferentes que incluyeron XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, yFOLFOX-4 + bevacizumab. En la Tabla 10 se incluyen los distintos regímenes de tratamiento.

Tabla 10 Regímenes de tratamiento en el Ensayo NO16966 (CCRm)FOLFOX-4 Oxaliplatino Oxaliplatino el Día 1, cada 2 semanaso Leucovorin los Días 1 y 2, cada 2 semanasFOLFOX-4 + LeucovorinBevacizumab 2h 5-fluorouracilo IV bolus/perfusión,XELOX Oxaliplatino Oxaliplatino el Día 1, cada 3 semanaso Capecitabina oral dos veces al día duranteXELOX+ CapecitabinaBevacizumab veces al día5-Fluorouracilo: IV en bolus inmediatamente después de leucovorin

En la comparación global realizada sobre la población de pacientes aptos y sobre la población porintención de tratar se demostró la no-inferioridad en términos de supervivencia libre de progresión delos brazos que contenían XELOX frente a los brazos que contenían FOLFOX-4 (ver Tabla 11). Losresultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (verTabla 11). Se realizó un análisis exploratorio preespecificado comparando XELOX + bevacizumabfrente a FOLFOX-4 + bevacizumab. En esta comparación por subgrupos de tratamiento, XELOX +bevacizumab fue similar a FOLFOX-4 + bevacizumab en términos de supervivencia libre deprogresión (índice de riesgo 1,01 [IC del 97,5% 0,84; 1,22]). El seguimiento medio en el momento delos análisis principales en la población por intención de tratar fue de 1,5 años; los datos procedentesdel análisis tras un año adicional de seguimiento también se han incluido en la Tabla 11. Sin embargo,el análisis de la supervivencia libre de progresión durante el tratamiento no confirmó los resultados delanálisis general de supervivencia libre de progresión y del análisis de supervivencia global: el índicede riesgo (HR) de XELOX frente a FOLFOX-4 fue de 1,24 con un intervalo de confianza del 97,5%:de 1,07 a 1,44. Aunque los análisis de sensibilidad muestran que las diferencias en los esquemas derégimen y el momento de la evaluación del tumor influyen en el análisis de la supervivencia libre deprogresión durante el tratamiento, no se ha encontrado una explicación completa de este resultado.

Tabla 11 Resultados principales de eficacia del análisis de no-inferioridad del Ensayo NO16966(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)Población Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días) (IC del 97,5% )Parámetro: Supervivencia libre de progresiónEPP 259 1,05 (0,94; 1,18)ITT 259 1,04 (0,93; 1,16)Parámetro: Supervivencia globalEPP 577 549 0,97 (0,84; 1,14)ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12)Población Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días) (IC del 97,5% )Parámetro: Supervivencia libre de progresiónEPP 259 1,02 (0,92; 1,14)ITT 259 1,01 (0,91; 1,12)Parámetro: Supervivencia globalEPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13)ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12)*EPP=población de pacientes aptos; **ITT=población por intención de tratar

Los datos de un ensayo fase III (CAIRO) controlado y aleatorizado apoyan el uso de Xeloda a unadosis inicial de 1000 mg/m2 durante 2 semanas en combinación con irinotecan cada 3 semanas para eltratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 820pacientes para recibir bien tratamiento secuencial (n=410) o bien tratamiento de combinación (n=410).El tratamiento secuencial consistía en tratamiento en primera línea con Xeloda (1250 mg/m2 dos vecesal día durante 14 días), tratamiento en segunda línea con irinotecan (350 mg/m2 en el día 1), ytratamiento combinado en tercera línea de capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días)con oxaliplatino (130 mg/m2 en el día 1). El tratamiento de combinación consistió en tratamiento deprimera línea con Xeloda (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) combinado con irinotecan(250 mg/m2 en el día 1) (XELIRI) y en segunda línea con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al díadurante 14 días) junto con oxaliplatino (130 mg/m2 en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento fueronadministrados a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento en primera línea la mediana desupevivencia libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC del95%,5,1 - 6,2 meses) con Xeloda en monoterapia y de 7,8 meses (IC del 95%, 7,0-8,3 meses;p=0,0002) con XELIRI.

Los datos procedentes de un análisis intermedio en un ensayo fase II (AIO KRK 0604) controlado,multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de Xeloda a la dosis inicial de 800 mg/m2 durante 2semanas en combinación con irinotecan y bevacizumab cada 3 semanas en el tratamiento en primera

21línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 115 pacientes para recibirtratamiento con Xeloda en combinación con irinotecan (XELIRI) y bevacizumab: Xeloda (800 mg/m2dos veces al día durante dos semanas seguido de un período de descanso de 7 días), irinotecan (200mg/m2 en perfusión durante 30 minutos, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg enperfusión durante 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas); un total de 118 pacientes fueronaleatorizados para recibir tratamiento con Xeloda en combinación con oxaliplatino + bevacizumab:Xeloda (1000 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas seguido de un periodo de descanso de 7días), oxaliplatino (130 mg/m2 en perfusión durante 2 horas, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab(7,5 mg/kg en perfusión de 30 a 90 minutos, el día 1 cada 3 semanas). La supervivencia libre deprogresión a los 6 meses en la población por intención de tratar fue de un 80% (XELIRI +bevacizumab) frente a un 74% (XELOX + bevacizumab). El índice de respuesta global (respuesta total+ respuesta parcial) fue de un 45% (XELOX + bevacizumab) frente a un 47% (XELIRI +bevacizumab).

Terapia de combinación en el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásicoLos datos procedentes de un ensayo clínico fase III (NO16967) controlado, multicéntrico yaleatorizado apoyan el uso de Xeloda en combinación con oxaliplatino para el tratamiento en segundalínea del cáncer colorrectal metastásico. En este ensayo, 627 pacientes con carcinoma colorrectalmetastásico que habían recibido tratamiento previo con irinotecan en combinación con un régimen defluoropirimidina como tratamiento de primera línea, fueron aleatorizados para recibir tratamiento conXELOX o FOLFOX-4. Para el esquema de dosificación de XELOX y FOLFOX-4 (sin la adición deplacebo o bevacizumab), ver la Tabla 10. En la población por protocolo y en la población porintención de tratar se demostró la no-inferioridad de XELOX frente a FOLFOX-4 en términos desupervivencia libre de progresión (ver Tabla 12). Los resultados indicaron que XELOX es equivalentea FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (ver Tabla 12). La mediana de seguimiento en losanálisis principales en la población por intención de tratar fue de 2,1 años; en la Tabla 12 también seincluyen datos procedentes de los análisis realizados tras un periodo de seguimiento adicional de 6meses.

Tabla 12 Resultados principales de eficacia en el análisis de no-inferioridad del Ensayo NO16967(PPP*: N=251; ITT**: N=313) (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)Población Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días) (IC del 95% )Parámetro: Supervivencia libre de progresiónPPP 168 1,03 (0,87; 1,24)ITT 146 0,97 (0,83; 1,14)Parámetro: Supervivencia globalPPP 388 401 1,07 (0,88; 1,31)ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23)Población Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días) (IC del 95% )Parámetro: Supervivencia libre de progresiónPPP 166 1,04 (0,87; 1,24)ITT 146 0,97 (0,83; 1,14)Parámetro: Supervivencia globalPPP 393 402 1,05 (0,88; 1,27)ITT 363 382 1,02 (0,86; 1,21)*PPP=población por protocolo; **ITT=población por intención de tratar

Cáncer gástrico avanzado:

Los resultados de un ensayo clínico fase III multicéntrico, aleatorizado, controlado en pacientes concáncer gástrico avanzado respaldan la utilización de Xeloda para el tratamiento en primera línea delcáncer gástrico avanzado (ML17032). En este ensayo, se aleatorizaron 160 pacientes a un tratamientocon Xeloda (1000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un periodo de descanso de 7días) y cisplatino (80 mg/m2 durante una infusión de 2 horas cada 3 semanas). Se aleatorizaron un totalde 156 pacientes a un tratamiento con 5-FU (800 mg/m2 por día, en infusión continua los días 1-5 cada

223 semanas) y cisplatino (80 mg/m2 durante una infusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas). Xelodaen combinación con cisplatino fue no inferior a 5-FU en combinación con cisplatino en términos desupervivencia libre de progresión en el análisis por protocolo (índice de riesgo 0,81; IC del 95%: 0,63­ 1,04). La mediana de la superviviencia libre de progresión fue de 5,6 meses (Xeloda + cisplatino)frente a 5,0 meses (5-FU + cisplatino). El índice de riesgo de la duración de supervivencia(supervivencia global) fue similar al índice de riesgo de la supervivencia libre de progresión (índice deriesgo 0,85; IC del 95%: 0,64 ­ 1,13). La mediana de la duración de supervivencia fue de 10,5 meses(Xeloda + cisplatino) frente a 9,3 meses (5-FU + cisplatino).

Los resultados de un ensayo fase III multicéntrico, aleatorizado, que comparaba capecitabina con 5-FU y oxaliplatino con cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan la utilización deXeloda para el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado (REAL-2). En este ensayo,mediante un diseño factorial, se aleatorizaron 1002 pacientes 2x2 a cada uno de los siguientes 4brazos:

ECF: epirubicina (50 mg/ m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2-como perfusión de dos horas en el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m2 administradodiariamente mediante perfusión continua a través de una vía central).ECX: epirubicina (50 mg/m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2-como perfusión de 2 horas en el día 1 cada 3 semanas), y Xeloda (625 mg/m2 dos veces al díade forma continuada).EOF: epirubicina (50 mg/m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2-administrado como perfusión de 2 horas en el día 1 cada tres semanas), y 5-FU (200 mg/m2administrado diariamente mediante perfusión continua a través de una vía central).EOX: epirubicina (50 mg/m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2-administrado cono perfusión de 2 horas en el día 1 cada tres semanas), y Xeloda (625 mg/m2dos veces al día de forma continuada).

Los análisis principales de eficacia en la población por protocolo demostraron la no inferioridad de lacapecitabina frente a los regímenes basados en 5-FU (índice de riesgo 0,86, IC del 95%: 0,75 ­ 0,99) ydel oxaliplatino frente a los regímenes basados en cisplatino (índice de riesgo 0,92, IC del 95%: 0,80 ­1,05). La mediana de supervivencia global fue de 10,9 meses en los regímenes basados encapecitabina y de 9,6 meses en los regímenes basados en 5-FU. La mediana de la supervivencia globalfue de 10,1 meses en los regímenes basados en cisplatino y de 10,4 meses en los regímenes basados enoxaliplatino.

Xeloda también se ha utilizado en combinación con oxaliplatino para el tratamiento del cáncer gástricoavanzado. Los ensayos con Xeloda en monoterapia indican que Xeloda tiene actividad en el cáncergástrico avanzado.

Cáncer de colon, colorrectal y gástrico avanzado: metaanálisisUn metaanálisis de seis ensayos clínicos (ensayos SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,M17032) apoya la utilización de Xeloda en sustitución de 5-FU en monoterapia y en el tratamiento decombinación en cáncer gastrointestinal. El análisis conjunto incluye 3097 pacientes tratados conregímenes que contienen Xeloda y 3074 pacientes tratados con regímenes que contienen 5-FU. Lamediana del tiempo de supervivencia global fue de 703 días (IC del 95%: 671; 743) en los pacientestratados con regímenes que contenían Xeloda y de 683 días (IC del 95%: 648; 715) en los pacientesque fueron tratados con regímenes que contenían 5-FU. El índice de riesgo para la supervivenciaglobal fue de 0,96 (IC del 95%: 0,90; 1,02) indicando que los regímenes que contienen Xeloda sonequivalentes a los regímenes que contienen 5-FU.

Cáncer de mama:

Terapia de combinación con Xeloda y docetaxel en el cáncer de mama localmente avanzado ometastásicoLos datos provenientes de un ensayo clínico fase III, controlado, multicéntrico, aleatorizado, apoyan eluso de Xeloda en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama

23localmente avanzado o metastásico tras fallo a terapia citotóxica que incluya una antraciclina. En eseensayo, se aleatorizaron 255 pacientes en tratamiento con Xeloda (1250 mg/m2 dos veces al díadurante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso y docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en perfusiónintravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). Otros 256 pacientes fueron aleatorizados para ser tratadoscon docetaxel sólo (100 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). Lasupervivencia resultó mayor en la rama de tratamiento combinado con Xeloda + docetaxel (p=0,0126).La mediana de supervivencia fue de 442 días (Xeloda + docetaxel) frente a 352 días (docetaxel solo).Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población aleatorizada (evaluación delinvestigador) fue del 41,6% (Xeloda + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel sólo); p=0,0058. El tiempohasta progresión de la enfermedad fue superior en el brazo tratado con la combinación Xeloda +docetaxel (p<0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue 186 días (Xeloda + docetaxel)versus 128 días (docetaxel sólo).

Monoterapia con Xeloda tras fallo a taxanos, quimioterapia que contenga antraciclinas o paraSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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