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XIGRIS 20MG 1 VIAL 10ML POLV SOL PERF

ELI LILLY NETHERLAND BV

FT/PP/ET161204-C

FT120208 V37 Quinta Revalidación. Se añaden los comentarios de la EMEA + Comentarios dela AEMPS

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xigris 20 mg polvo para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 20 mg de drotrecogina alfa (activada).

Después de la reconstitución con 10 ml de agua para preparaciones inyectables, cada ml contiene 2 mgde drotrecogina alfa (activada).

Drotrecogina alfa (activada) es una versión recombinante de la Proteína C activada endógena y seproduce mediante ingeniería genética a partir de una línea celular humana establecida.

Excipiente: Cada vial contiene aproximadamente 68 mg de sodio.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión. Xigris se suministra como un polvo liofilizado blanco oblanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xigris está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con sepsis grave con fallo multiorgánicocuando se añade a la terapia de referencia (best standard care). Se debe considerar el uso de Xigrisprincipalmente en casos en que sea posible iniciar el tratamiento dentro de las 24 horas siguientes a laaparición del fallo orgánico (para más información ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Xigris deberá ser utilizado por médicos con experiencia en instituciones especializadas en el cuidadode pacientes con sepsis grave.

El tratamiento se deberá iniciar dentro de las primeras 48 horas, y preferiblemente dentro de las 24horas tras la aparición del primer fallo orgánico documentado inducido por la sepsis (ver sección 5.1).

La dosis recomendada de Xigris es de 24 µg/kg/hora, administrada en perfusión intravenosa continuadurante una duración total de 96 horas. Se recomienda perfundir Xigris con una bomba de perfusiónpara controlar con precisión la velocidad de perfusión. Si la perfusión se interrumpiera por algunacausa, se debe reiniciar la perfusión a una velocidad de 24 µg/kg/hora, continuándola hasta completartotalmente el periodo de 96 horas recomendado para la administración de la dosis. No es necesariorealizar escalado de la dosis o administrar dosis en bolo de Xigris cuando se interrumpa la perfusión.

En pacientes adultos con sepsis grave no es necesario el ajuste de la dosis, en función de la edad, elsexo, la función hepática (medida por los niveles de transaminasas) o la función renal o co-administración de heparina profiláctica. No se ha estudiado la farmacocinética de la drotrecogina alfa(activada) en pacientes adultos con sepsis grave y enfermedad renal en fase terminal y hepatopatíacrónica pre-existentes.

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Pediatría: Los datos de un ensayo clínico controlado con placebo, que fue interrumpido por futilidaddespués de que 477 pacientes de edades entre 0 y 17 años hubieran recibido el tratamiento del estudio,no mostraron eficacia de Xigris en pacientes pediátricos y mostraron una mayor frecuencia dehemorragias a nivel del sistema nervioso central en el grupo de Xigris frente al de placebo. Por lotanto, no se puede hacer una recomendación de dosis y el uso de Xigris no está recomendado en niñoscon edades por debajo de 18 años (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes o a trombina bovina (residuo traza enel proceso de fabricación).

Como la drotrecogina alfa (activada) puede aumentar el riesgo de hemorragias, Xigris estácontraindicado en los siguientes casos:

· Hemorragia interna activa· Pacientes con patología intracraneal; neoplasias o evidencia de hernia cerebral· Tratamiento concomitante con heparina 15 Unidades Internacionales/kg/hora· Diátesis hemorrágica conocida excepto la coagulopatía aguda relacionada con la sepsis· Enfermedad hepática crónica graveRecuento plaquetario < 30.000 x 106/l, incluso si el recuento plaquetario aumenta tras·transfusiones· Pacientes con riesgo incrementado de sangrado (por ejemplo):a) Sometidos a cirugía mayor, definida como intervención quirúrgica que requieraanestesia general o espinal, realizada en las 12 horas inmediatamente anteriores a laadministración del medicamento, o cualquier paciente postoperatorio que muestreevidencia de hemorragia activa, o cualquier paciente que vaya a ser sometido a uncirugía planificada o anticipada durante el periodo de administración del medicamentob) Historia de traumatismo craneoencefálico grave que haya requirido hospitalización,cirugía intracraneal o intramedular, o ictus hemorrágico en los 3 meses anteriores, ocualquier historial de malformación arteriovenosa intracerebral, aneurisma cerebral ohallazgo de masas a nivel de sistema nervioso central; pacientes con catéter epidural o alos que se les vaya a colocar un catéter epidural durante la perfusión del medicamentoc) Historial de diátesis hemorrágica congénitad) Hemorragia gastrointestinal en las últimas 6 semanas que haya requerido intervenciónmédica a menos que se haya llevado a cabo una intervención quirúrgica definitivae) Pacientes con traumatismos con riesgo incrementado de hemorragia

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con un sólo fallo orgánico y cirugía recienteXigris no está aprobado para el tratamiento de pacientes con un sólo fallo orgánico y no debe serutilizado en este subgrupo particular de pacientes, especialmente si han sido sometidos recientemente acirugía (en los últimos 30 días). En cada uno de los dos ensayos clínicos aleatorizados, controladoscon placebo, PROWESS y ADDRESS (ver sección 5.1), la mortalidad a los 28 días y mortalidadhospitalaria fueron mayores en pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) que en aquéllostratados con placebo, para la subpoblación de pacientes con un sólo fallo orgánico y cirugía reciente(n=98 en PROWESS y n=636 en ADDRESS).

HemorragiasLa drotrecogina alfa (activada) aumenta el riesgo de sangrado. En las siguientes situaciones se debevalorar el riesgo de administrar Xigris frente a los posibles beneficios:

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· Administración reciente (en los últimos 3 días) de tratamiento trombolítico.· Administración reciente (en los últimos 7 días) de anticoagulantes orales· Administración reciente (en los últimos 7 días) de aspirina o cualquier otro inhibidorplaquetario.· Ictus isquémico reciente (en los últimos 3 meses).· Cualquier otra situación en la que el médico considere que es probable un sangradosignificativo.

En intervenciones con riesgo inherente de hemorragia se debe suspender la administración de Xigris 2horas antes del comienzo de la intervención. Se puede reiniciar la administración de Xigris 12 horasdespués de cirugía o procedimientos invasivos mayores, si se ha logrado una hemostasia adecuada. Laincidencia de episodios de hemorragia grave con Xigris fue mayor en pacientes con cirugía reciente(en los 30 días previos) que en pacientes "médicos" sin cirugía (ver sección 4.8). Se debe tener encuenta el riesgo de hemorragia cuando se evalúe el beneficio/riesgo en pacientes individuales. Sepuede volver a administrar Xigris inmediatamente después de procedimientos menos invasivos y nocomplicados si se ha alcanzado una hemostasia adecuada.

Como parte de los cuidados habituales, durante la perfusión de Xigris se deben hacer medidas deparámetros de hemostasia (p. ej. tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), tiempo deprotrombina (TP) y recuento de plaquetas). Si las pruebas secuenciales de hemostasia indican que lacoagulopatía empeora o no está controlada, aumentando significativamente el riesgo de sangrado, sedebe valorar el beneficio de continuar con la perfusión frente al potencial aumento del riesgo desangrado en ese paciente.

Pruebas de laboratorioLa drotrecogina alfa (activada) tiene efectos mínimos sobre el TP. La prolongación del TTPA enpacientes con sepsis grave tratados con Xigris se puede deber a la coagulopatía subyacente, al efectofarmacodinámico de la drotrecogina alfa (activada) y/o al efecto de otros medicamentos administradosde forma concomitante. El efecto farmacodinámico de la drotrecogina alfa (activada) sobre lasdeterminaciones del TTPA depende del reactivo e instrumento utilizado para realizar el ensayo y deltiempo transcurrido entre la toma de la muestra y la realización de la determinación. La drotrecoginaalfa (activada) que está presente en una muestra de sangre o plasma extraída de un paciente que estásiendo perfundido con el medicamento será neutralizada de forma gradual por inhibidores de laproteasa plasmática endógenos presentes en la muestra. A las dos horas de recoger la muestra desangre prácticamente no hay actividad medible de drotrecogina alfa (activada). A causa de estavariabilidad biológica y analítica, no se debe utilizar el TTPA para valorar el efecto farmacodinámicode la drotrecogina alfa (activada). Además, aproximadamente dos horas después de concluir laperfusión del medicamento, prácticamente no hay actividad medible de drotrecogina alfa (activada) enel torrente circulatorio del paciente; a partir de este momento, las muestras de sangre obtenidas para ladeterminación del TTPA no se ven afectadas por el medicamento. Se deben tener en cuenta estasvariables cuando se interpreten determinaciones secuenciales del TP y/o del TTPA.

Como la drotrecogina alfa (activada) puede afectar a las pruebas de TTPA, la drotrecogina alfa(activada) presente en las muestras de plasma puede interferir en las pruebas de coagulación de unafase basadas en el TTPA (tales como las pruebas del factor VIII, IX y XI). La drotrecogina alfa(activada) presente en las muestras de plasma no interfiere con las pruebas de factores de una fasebasadas en el TP (tales como las de los factores II, V, VII y X).

Si las pruebas secuenciales de coagulopatía (incluyendo el recuento plaquetario) indican que dichacoagulopatía es grave o está empeorando, debe valorarse el riesgo de continuar la perfusión frente albeneficio esperado.

Immunogenicidad

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En pacientes con sepsis grave, la formación de anticuerpos antiproteína C activada fue poco frecuente(< 1%) después de un ciclo único de tratamiento. Estos anticuerpos no fueron capaces de neutralizar elefecto de la proteína C activada en la prueba de TTPA. Sin embargo, no se puede descartarcompletamente la posibilidad de reacciones alérgicas a componentes del preparado en ciertos pacientespredispuestos. Si ocurrieran reacciones anafilácticas o alérgicas, se debe suspender el tratamientoinmediatamente e instaurar el tratamiento adecuado. No se ha readministrado Xigris a pacientes consepsis grave. Se debe tener precaución con la readministración de Xigris a pacientes. En sujetos sanosno se ha detectado la formación de anticuerpos antiproteína C activada, incluso tras la administraciónrepetida.

Pacientes pediátricosXigris no está recomendado para uso en niños menores de 18 años, y por tanto, no debe ser usado enniños.Los datos de un ensayo clínico controlado con placebo no establecieron la eficacia de Xigris enpacientes pediátricos con sepsis grave, infección aguda, inflamación sistémica y disfunción orgánicacardiovascular y respiratoria. Este ensayo fue interrumpido por futilidad después de que 477 pacienteshubieran recibido la medicación en estudio (de 600 pacientes planificados).El análisis intermedio planificado (con 400 pacientes incluidos) mostró una baja probabilidad dedemostrar una diferencia significativa en la variable principal de eficacia "Tiempo Combinado hasta laResolución del Fallo Orgánico Completa" (Puntuación TCRFOC de 9,8 frente a 9,7 días de media enun período de 14 días). Tampoco hubo diferencia en la mortalidad a los 28 días (17,1% frente a 17,3%en los grupos de Xigris y placebo, respectivamente).Los investigadores atribuyeron 2 muertes en el grupo de Xigris y 5 muertes en el grupo de placebo aepisodios hemorrágicos. Hubo una mayor frecuencia de hemorragias a nivel del sistema nerviosocentral (SNC) en el grupo de drotrecogina alfa (activada) frente al de placebo. Durante el período deinfusión (días 0-6 del estudio), el número de pacientes que experimentaron hemorragias a nivel delSNC fue de 5 frente a 1 (2,1% frente a 0,4%) para la población global (drotrecogina alfa (activada)frente a placebo), donde 4 de los 5 eventos en el grupo de drotrecogina alfa (activada) ocurrieron enpacientes de < 60 días de edad o < 3,5 kg de peso corporal. Los episodios fatales de hemorragia a niveldel SNC , los episodios de sangrado graves (durante el período de infusión y durante el período deestudio de 28 días), los acontecimientos adversos graves y las amputaciones graves fueron similares enlos grupos de drotrecogina alfa (activada) y placebo.

Este medicamento contiene aproximadamente 68 mg de sodio por vial, lo que debe ser tenido encuenta en pacientes don dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se debe tener cuidado cuando se utilice Xigris con otros medicamentos que afecten a la hemostasia(ver secciones 4.3 y 4.4), incluyendo Proteína C, trombolíticos (por ejemplo estreptoquinasa, tPA, rPAy uroquinasa), anticoagulantes orales (por ejemplo warfarina), hirudinas, antitrombina, aspirina y otrosagentes antiplaquetarios, por ejemplo medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, ticlopidina yclopidogrel, antagonistas de glicoproteina IIb/IIIa (como abciximab, eptifibatida, tirofiban) yprostaciclinas como iloprost.

Co-administración de dosis bajas de heparina para profilaxis de eventos trombóticos venosos (ETV).La heparina a dosis bajas para profilaxis de ETV puede ser co-administrada con drotrecogina alfaactivada. En un ensayo aleatorizado de heparina frente a placebo (XPRESS) en 1935 pacientes adultoscon sepsis grave, todos tratados con drotrecogina alfa activada, la heparina profiláctica no afectó deforma adversa a la mortalidad (heparina 28,3% frente placebo 31,9% en la población global porintención de tratar (ITT), y heparina 30,3% versus placebo 26,9% en pacientes con disfunciónorgánica múltiple tratados dentro de las 24 horas siguientes a la aparición de su primera disfunciónorgánica inducida por la sepsis (n=890)). En el subgrupo de 885 pacientes que ya estaban recibiendoheparina profiláctica cuando entraron en el ensayo, la mortalidad fue de 26,9% en el grupo

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aleatorizado a continuar con heparina frente al 35,6% en el grupo cuya aleatorización (a placebo)condujo a la suspensión de la heparina. Sin embargo, las razones que justifican esta diferencia no seconocen y podrían estar relacionadas con otros factores. Adicionalmente no hubo un riesgoincrementado de hemorragia grave, incluyendo hemorragia a nivel del sistema nervioso central (SNC).La heparina profiláctica incrementó el riesgo de hemorragia no grave (ver sección 4.8).No hubo diferencia estadística en las frecuencias de ETV entre los grupos del ensayo.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios en animales sobre los efectos en el embarazo, desarrollo embrio-fetal,parto y desarrollo postnatal con Xigris. Por tanto, se desconoce el riesgo potencial en humanos. Xigrisno se debe administrar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

No se sabe si Xigris se excreta en la leche materna o si tiene algún efecto potencial sobre el lactante.Por lo tanto, la paciente no debe dar el pecho cuando esté en tratamiento con Xigris.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

Xigris aumenta el riesgo de hemorragias.

El ensayo clínico Fase 3, internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado frente aplacebo (PROWESS) incluyó 850 pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y 840 pacientestratados con placebo. El porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un episodio de sangradoen los dos grupos de tratamiento fue de 24,9% para los tratados con drotrecogina alfa (activada) y de17,7% para los tratados con placebo. En ambos grupos de tratamiento, la mayor parte de los episodiosde sangrado correspondieron a equimosis o sangrado del tracto gastrointestinal. La diferencia en laincidencia de episodios de sangrado graves entre los dos grupos de tratamiento se produjoprincipalmente durante la administración del medicamento en estudio.

Un total de 2378 pacientes adultos con sepsis grave recibieron drotrecogina alfa (activada) en unensayo clínico en Fase 3b, internacional, con un único brazo y abierto (ENHANCE).

La incidencia de episodios graves de sangrado en los ensayos PROWESS y ENHANCE se incluye acontinuación. En estos ensayos los episodios graves de sangrado incluyeron cualquier hemorragiaintracraneal, cualquier sangrado que sea amenazante para la vida o fatal, cualquier episodio desangrado que requiriera de la administración diaria de 3 unidades de concentrados de hematíesdurante dos días consecutivos, o cualquier episodio de sangrado valorado como grave por elinvestigador.

Un ensayo clínico Fase 3b (ADDRESS), internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo en pacientes adultos con sepsis grave con bajo riesgo de muerte, incluyó 1317pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y 1293 pacientes tratados con placebo. Elporcentaje de pacientes que experimentaron al menos un episodio de sangrado en los dos grupos detratamiento fue del 10,9% y del 6,4%, respectivamente (p<0,001). Los episodios de sangradoincluyeron episodios de sangrado graves, episodios de sangrado interpretados por el investigadorcomo posiblemente relacionados con la medicación objeto del estudio, episodios de sangradoasociados con la necesidad de una transfusión de hematíes, y episodios de sangrado que dieron lugar auna suspensión permanente de la medicación objeto del estudio. En el ensayo ADDRESS, losepisodios graves de sangrado incluyeron cualquier hemorragia fatal, cualquier sangrado que supusierauna amenaza para la vida, cualquier hemorragia a nivel del SNC, o cualquier episodio de sangradoconsiderado grave por el investigador.

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Episodios hemorrágicos graves durante el período de perfusiónLa siguiente tabla refleja el porcentaje de pacientes en PROWESS y ENHANCE que experimentaronepisodios hemorrágicos graves según la localización de la hemorragia durante el período de perfusióndel medicamento en estudio (definido como la duración de la perfusión más el día completo posterioral fin de la perfusión).

Localización de la (activada) (activada)hemorragia [PROWESS] N=850 [ENHANCE] N=2378Gastrointestinal 4(0,5%) 19 (0,8%)Intraabdominal 2 (0,2%) 3 (0,4%) 18 (0,8%)Intratorácica 4 (0,5%) 0 11 (0,5%)Retroperitoneal 3 (0,4%) 0 4 (0,2%)Sistema nerviosocentral (SNC) 1Genitourinaria 2 (0,2%) 0 0Piel/tejidos blandos 1 (0,1%) 0 16 (0,7%)Nasofaríngea 0 0 4 (0,2%)Articulaciones/Huesos 0 0 1 (0,04%)Lugar desconocido2 1 (0,1%) 1 (0,1%) 6 (0,3%)Total 20 (2,4%) 8 (1,0%)1Se define hemorragia a nivel del SNC como cualquier hermorragia a ese nivel, incluyendo los siguientes tipos dehemorragia: petequial, parenquimal, subaracnoídea, subdural e ictus con transformación hemorrágica.2Pacientes que requirieron la administración de 3 unidades de concentrados de hematíes durante dos días consecutivoscon lugar de hemorragia sin identificar.3En el estudio ENHANCE seis pacientes padecieron múltiples episodios hemorrágicos graves durante elperíodo de estudio de la perfusión del medicamento (94 episodios observados en 85 pacientes).

Durante el período de perfusión en PROWESS y ENHANCE la incidencia de episodios hemorrágicosgraves con Xigris fue numéricamente más alto en pacientes con cirugía reciente (en los 30 díasprevios) que en pacientes sin cirugía (PROWESS: 3,3% vs. 2,0%; ENHANCE: 5,0% vs. 3,1%respectivamente. Los porcentajes de placebo en PROWESS 0,4% vs. 1,2%, respectivamente).

En ADDRESS, el porcentaje de pacientes tratados que presentaron episodios hemorrágicos gravespara cada lugar de hemorragia, fue similar al observado en PROWESS. La incidencia de episodioshemorrágicos de sangrado durante la perfusión (desde el Día 0 del estudio hasta el Día 6) fue de 31(2,4%) y de 15 (1,2%) en pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y con placebo,respectivamente (p=0,02). La incidencia de hemorragia a nivel del SNC durante la perfusión fue de 4(0,3%) y 3 (0,2%) para pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y con placebo,respectivamente. La cirugía reciente (dentro de los 30 días previos a la incorporación en el estudio) seasoció con un riesgo de hemorragia grave numéricamente más alto durante la perfusión, tanto en lospacientes tratados con Xigris, como en los tratados con placebo (Xigris: 3,6% en pacientes con cirugíareciente, frente a 1,6% en pacientes sin cirugía reciente; placebo: 1,6% frente a 0,9%,respectivamente).

En XPRESS, un estudio aleatorizado de heparina profiláctica versus placebo en pacientes adultos consepsis grave, todos tratados con drotrecogina alfa activada, la incidencia de hemorragias graves fueconsistente con la observada en ensayos previos durante el período de tratamiento de 0-6 días, y laheparina profiláctica no aumentó el riesgo de hemorragia grave comparada con placebo (2,3% vs.2,5%, respectivamente), incluyendo hemorragia del SNC (0,3% en ambos grupos). Sin embargo, la

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heparina profiláctica aumentó el riesgo de hemorragia no grave en comparación con placebo (8,7% vs.5,7%, respectivamente; p=0,0116).

Episodios hemorrágicos graves durante el período de estudio de 28 días.En el estudio PROWESS la incidencia de episodios hemorrágicos graves durante el período de estudiode 28 días fue del 3,5% para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y del 2,0% para lospacientes tratados con placebo. La incidencia de hemorragias a nivel del SNC durante el período deestudio de 28 días fue de 0,2% y 0,1%, para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) ylos tratados con placebo, respectivamente. El riesgo de sangrados en el SNC puede aumentar si sepadece coagulopatía grave y trombocitopenia grave (ver secciones 4.3 y 4.4).

En el ensayo abierto ENHANCE, la incidencia de episodios hemorrágicos graves durante el períodode estudio de 28 días fue de 6,5%, y la incidencia de hemorragias a nivel del SNC durante el períodode estudio de 28 días fue de 1,5%

En el ensayo ADDRESS controlado con placebo, la incidencia de episodios hemorrágicos gravesdurante el período de 28 días de estudio fue de 51 (3,9%) y de 28 (2,2%) para los pacientes tratadoscon drotrecogina alfa (activada) y los tratados con placebo, respectivamente (p=0,01). La incidencia dehemorragias a nivel del SNC durante el período de 28 días de estudio fue de 6 (0,5%) y de 5 (0,4%)para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y los tratados con placebo,respectivamente.

En XPRESS, las incidencias de hemorragia grave fueron consistentes con aquellas observadas enensayos previos durante el período de 28 días de estudio (días 0-28). La heparina profiláctica noaumentó el riesgo de hemorragia grave comparada con placebo (3,9% vs. 5,2%, respectivamente),incluyendo hemorragia del SNC (1,0% vs. 0,7%, respectivamente).

En los ensayos Fase 1, se comunicaron acontecimientos adversos con una frecuencia 5% queconsistieron en dolor de cabeza (30,9%), equimosis (23,0%) y dolor (5,8%).

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos se ha informado de un caso de sobredosis de drotrecogina alfa (activada). Estepaciente, con sepsis grave, recibió una dosis de 181 µg/kg/hora durante dos horas. No se produjeronreacciones adversas graves asociadas a la sobredosis.

Experiencia post-comercialización: Se han notificado casos de sobredosis accidental. En la mayoría delos casos no se han observado reacciones adversas. En los casos restantes, los acontecimientosobservados fueron consistentes con las reacciones adversas conocidas del medicamento (ver sección4.8), con los efectos del medicamento sobre las pruebas de laboratorio (ver sección 4.4), oconsecuencia de la presencia de un cuadro de sepsis subyacente.

No se conoce antídoto para la drotrecogina alfa (activada). En caso de sobredosis se debe interrumpirinmediatamente la perfusión (ver sección 5.2).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:agentes antitrombóticos, enzimas. Código ATC: B01AD10.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobaciónsignifica que por motivos científicos, no ha sido posible obtener una información completa de estemedicamento. La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la información

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nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Mecanismo de acciónXigris es una versión recombinante de la Proteína C natural activada derivada del plasma, de la quesolamente difiere en oligosacáridos específicos de la porción carbohidratada de la molécula.La proteína C activada es un regulador crucial de la coagulación. Limita la formación de trombina porinactivación de los factores Va y VIIIa, y de ese modo regula la coagulación por retroalimentaciónnegativa. La activación excesiva de la coagulación en el lecho microcirculatorio desempeña un papelimportante en la fisiopatología de la sepsis grave. Además, la proteína C activada es un importantemodulador de la respuesta sistémica a la infección y tiene propiedades antitrombóticas yprofibrinolíticas. Xigris tiene propiedades similares a la Proteína C Activada endógena humana.

Efectos farmacodinámicosEn ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con sepsis grave, Xigris ejerció un efectoantitrombótico por limitación de la generación de trombina y mejoró la coagulopatía asociada a lasepsis, como se mostró por una mejora más rápida en los marcadores de la coagulación y lafibrinolisis. Xigris provocó un descenso más rápido de los marcadores de trombosis como el dímero-D, protrombina F1.2 y niveles de trombina-antitrombina, y un incremento más rápido de los niveles deProteína C y antitrombina. Xigris también restableció el potencial fibrinolítico endógeno, evidenciadopor una tendencia más rápida a la normalización de los niveles de plasminógeno y un descenso másrápido en los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno-1. Adicionalmente, pacientes consepsis grave tratados con Xigris tuvieron un descenso más rápido de los niveles de interleuquina-6, unmarcador global de la inflamación, consistente con la reducción de la respuesta inflamatoria.

Eficacia clínicaXigris fue estudiado en un ensayo en Fase 3 internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo (PROWESS) en 1.690 pacientes con sepsis grave. La sepsis grave se definecomo sepsis asociada con disfunción orgánica aguda. Los pacientes con diagnostico clínico de sepsisgrave tenían a) infección conocida o sospechada, b) evidencia clínica de respuesta sistémica a lainfección incluyendo fiebre o hipotermia, leucopenia o leucocitosis, taquicardia y taquipnea, y c)disfunción orgánica aguda. La disfunción orgánica se definió como shock, hipotensión o necesidad devasopresores a pesar de resucitación adecuada con fluidos, hipoxemia relativa (relación entre lapresión parcial de oxígeno en sangre arterial en mm de Hg y el porcentaje de oxígeno en aire inspiradoexpresado en decimales (relación PaO2/FiO2) < 250), oliguria a pesar de resucitación adecuada confluidos, reducción marcada en recuento de plaquetas y/o elevación de las concentraciones de ácidoláctico.

Los criterios de exclusión incluían a pacientes con alto riesgo de sangrado (ver secciones 4.3 y4.4), pacientes que no se esperaba que sobrevivieran en los 28 días debido a una situación médicapreexistente no relacionada con la sepsis, pacientes VIH positivos con un recuento de CD450/mm3, pacientes sometidos a diálisis crónica, y pacientes que hayan sido sometidos a untrasplante de médula, de pulmón, páncreas o intestino delgado y pacientes con pancreatitisclínica aguda sin foco probado de infección.

En el ensayo PROWESS, el tratamiento se inició dentro de las 48 horas del comienzo de la primeradisfunción orgánica inducida por la sepsis. La duración media de la disfunción orgánica previa altratamiento fue de 18 horas.A los pacientes se les administró una perfusión continua de 24 µg/kg/hora (n=850) de Xigris o placebo(n=840) durante 96 horas. Xigris se añadió a la terapia de referencia (best standard care). La terapiade referencia incluye antibióticos adecuados, control del foco de infección y tratamiento de soporte(fluidos, inotrópicos, vasopresores y tratamiento de apoyo de los fallos orgánicos, según se precise).

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Los pacientes tratados con Xigris experimentaron una mejoría en la supervivencia a los 28 díascomparado con aquéllos tratados con placebo. A los 28 días, la tasa de mortalidad global fue del24,7% para el grupo tratado con Xigris y del 30,8% para el grupo tratado con placebo (p=0,005).

La reducción significativa en la tasa de mortalidad absoluta se limitó al subgrupo de pacientes con unaenfermedad más grave, es decir con una puntuación APACHE II basal 25, o al menos 2 disfuncionesorgánicas agudas basales. (El sistema de puntuación APACHE II está diseñado para determinar elriesgo de mortalidad en función de la evaluación de la fisiología aguda y del estado de salud crónico).En el subgrupo de pacientes con una puntuación APACHE II basal 25, la mortalidad fue del 31% enel grupo tratado con Xigris (128 de 414) y del 44% en el grupo tratado con placebo (176 de 403). Nose observó una reducción en la mortalidad en el subgrupo de pacientes con una enfermedad menosgrave. En el subgrupo de pacientes con al menos 2 disfunciones orgánicas agudas en el basal, lamortalidad fue del 26,5% en el grupo tratado con Xigris (168 de 634), y del 33,9% en el grupo tratadocon placebo (216 de 637). En el subgrupo de pacientes con menos de dos disfunciones orgánicasagudas en el basal, no se observó una reducción significativa en la mortalidad.

Se observó un efecto consistente del tratamiento sobre la mortalidad tras la administración de Xigris através de subgrupos definidos según edad, sexo y tipo de infección.

Ensayo de seguimiento del PROWESSSe evaluó la supervivencia en un ensayo de seguimiento llevado a cabo con los supervivientes delestudio PROWESS. De los 1690 pacientes del estudio PROWESS, se comunicó la situación desupervivencia hospitalaria para el 98% de los pacientes y la supervivencia a los 3 meses para el 94%de los pacientes. En el total de la población, la mortalidad hospitalaria fue significativamente inferioren pacientes tratados con Xigris que en los pacientes del grupo tratado con placebo (29,4% vs. 34,6%;p=0,023). La supervivencia a los 3 meses fue también mejor en el grupo tratado con Xigriscomparado con el grupo tratado con placebo (prueba de log rank, p=0,048). Estos datos confirmaronque el beneficio obtenido con Xigris se limita a los pacientes con sepsis más gravemente afectados,como es el caso de pacientes con fallo multiorgánico y shock.

Experiencia clínica adicional:En un ensayo clínico en Fase 3b, internacional, de brazo único, abierto (ENHANCE), 2378 pacientesadultos con sepsis grave fueron tratados con drotrecogina alfa (activada). Los criterios de inclusión enel ensayo fueron similares a los empleados en el estudio PROWESS. Los pacientes recibierondrotrecogina alfa (activada) dentro de las 48 horas tras la aparición de la primera disfunción orgánicainducida por la sepsis. La duración media de la disfunción orgánica anterior al tratamiento fue de 25horas. A los 28 días, la tasa de mortalidad en el ensayo en Fase 3b fue de 25,3%. La tasa de mortalidadfue inferior en pacientes tratados dentro de las 24 horas de la disfunción orgánica, comparada con la delos pacientes tratados después de las 24 horas, incluso tras realizar ajustes por diferencias en lagravedad de la enfermedad.

Un total de 2640 pacientes adultos con sepsis grave con bajo riesgo de muerte (p. ej. pacientes conAPACHE II<25 o con un sólo fallo orgánico inducido por la sepsis) fueron registrados en un ensayoaleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ADDRESS). El ensayo fue interrumpido tras unanálisis intermedio debido a la baja probabilidad de demostrar una diferencia significativa en lamortalidad a los 28 días, al final del ensayo.En el estudio ADDRESS se registraron 872 pacientes con disfunción orgánica múltiple. Encomparación con los pacientes con disfunción orgánica múltiple del PROWESS, aquéllos registradosen el ADDRESS, presentaban disfunción orgánica durante un período de tiempo más largo antes derecibir la medicación objeto del estudio (mediana de 25 vs 18 horas), obtuvieron menor puntuaciónAPACHE II (mediana 20 vs. 25), y tenían mayor probabilidad de presentar dos disfunciones orgánicas(76% vs. 43%). A los 28 días, las tasas de mortalidad en pacientes con disfunción orgánica múltiple enADDRESS fueron de 20,7% frente a 21,9% para pacientes tratados drotrecogina alfa (activada) y conplacebo, respectivamente. Las tasas de mortalidad hospitalaria fueron de 23,1% y de 25,3%,

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respectivamente. En el subgrupo con dos disfunciones orgánicas, los resultados fueron similares aaquellos observados en el ensayo PROWESS.

En ensayos clínicos controlados con placebo, el efecto del tratamiento fue más evidente en centros quereclutaban un mayor número de pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Drotrecogina alfa (activada) y la proteína C activada humana endógena son inactivadas en plasma porinhibidores endógenos de la proteasa, pero el mecanismo por el que se aclaran del plasma esdesconocido. Las concentraciones plasmáticas de proteína C activada endógena en individuos sanos ypacientes con sepsis grave están normalmente por debajo de los límites de detección (< 5 ng/ml) y noinfluyen significativamente en las propiedades farmacocinéticas de la drotrecogina alfa (activada).

En individuos sanos, más del 90% de las condiciones del estado de equilibrio se alcanzan en las doshoras siguientes al comienzo de una perfusión intravenosa continua de Xigris. Siguiendo a lafinalización de la perfusión, el descenso en plasma de las concentraciones de drotrecogina alfa(activada) es bifásico y se compone de una fase rápida inicial (t1/2 =13 minutos) y una segunda fasemás lenta (t1/2=1,6 horas). La corta vida media de 13 minutos representa aproximadamente el 80% delárea bajo la curva de la concentración de plasma y es responsable de la rápida acumulación inicial delas concentraciones de la drotrecogina alfa (activada) plasmáticas hacia el estado estacionario. Lasconcentraciones en plasma de drotrecogina alfa (activada) en el estado estacionario son proporcionalesa la velocidad de perfusión dentro de unos rangos de perfusión entre 12 µg/kg/hora y 48 µg/kg/hora.La concentración plasmática media de drotrecogina alfa (activada) en el estado estacionario en sujetossanos que recibieron 24 µg/kg/hora fue de 72 ng/ml.

En pacientes con sepsis grave, la perfusión de la drotrecogina alfa (activada) entre 12 µg/kg/hora y30 µg/kg/hora produjo rápidamente concentraciones plasmáticas en estado estacionario que eranproporcionales a la velocidad de perfusión. En el ensayo en Fase 3, la farmacocinética de ladrotrecogina alfa (activada) se evaluó en 342 pacientes con sepsis grave a los que se administró unaperfusión continua de 24 µg/kg/hora durante 96 horas. La farmacocinética de la drotrecogina alfa(activada) se caracterizó por alcanzar una concentración plasmática en estado estacionario en las doshoras siguientes al comienzo de la perfusión. En la mayoría de los pacientes, las determinaciones deproteína C activada estaban por debajo del límite de detección a las dos horas de haber finalizado laperfusión, sugiriendo la rápida eliminación de la drotrecogina alfa (activada) de la circulaciónsistémica. El aclaramiento plasmático de la drotrecogina alfa (activada) fue aproximadamente de41,8 l/hora en pacientes con sepsis, en comparación con 28,1 l/hora en sujetos sanos.

En pacientes con sepsis grave, el aclaramiento plasmático de la drotrecogina alfa (activada) estabasignificativamente disminuido por la alteración renal o hepática, si bien la magnitud de tales diferencias(< 30%) no justifican un ajuste en la dosis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Durante estudios a dosis repetidas, los cambios observados en monos con una exposición equivalenteo que supera ligeramente la exposición máxima en humanos, estuvieron todos relacionados con elefecto farmacológico de Xigris e incluyeron la prolongación esperada del TTPA, descensos en lahemoglobina, eritrocitos y hematocrito, e incrementos en el recuento de reticulocitos y del TP.

La drotrecogina alfa (activada) no presentó mutagenicidad en un estudio in vivo de micronúcleos enratones o en un estudio de aberraciones cromosómicas in vitro en linfocitos de sangre periféricahumana con o sin activación metabólica en hígado de rata.

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No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis o estudios de reproducción en animales conXigris. Sin embargo, con respecto a esto último y dado que el riesgo potencial en humanos esdesconocido, Xigris no debe ser administrado durante el embarazo a menos que sea claramentenecesario (ver sección 4.6).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sacarosa,Cloruro de sodio,Citrato de sodio,Ácido cítrico,Ácido clorhídrico,Hidróxido de sodio.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

3 años.

Una vez reconstituido se recomienda utilizar inmediatamente. Sin embargo, la solución reconstituidaen el vial se puede conservar hasta 3 horas a temperatura ambiente (15ºC­30ºC).Una vez preparada, la solución para perfusión intravenosa se puede utilizar a temperatura ambiente(15ºC­30ºC) durante un periodo de hasta 14 horas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Conservar el vial en el envase exterior para protegerlo de laluz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Polvo en vial de vidrio tipo I. Envase con 1 vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

1. Utilice un método aséptico adecuado durante la preparación de Xigris para administraciónintravenosa.

2. Calcule la dosis y el número de viales de Xigris necesarios.

Cada vial de Xigris contiene 20 mg de drotrecogina alfa (activada).

El vial contiene un exceso de drotrecogina alfa (activada) para facilitar la obtención de lacantidad indicada en el envase.

3. Antes de la administración, los viales de 20 mg de Xigris se deben reconstituir con 10 ml deagua para preparaciones inyectables estéril ; la solución resultante tiene una concentración deaproximadamente 2 mg/ml de drotrecogina alfa (activada).

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El agua para preparaciones inyectables estéril se debe añadir despacio en el vial, evitandoinvertir o agitar el vial. Hacer girar suavemente cada vial hasta que el polvo se disuelva porcompleto.

4. La solución reconstituida con Xigris se debe diluir posteriormente suero salino estéril al 0,9%hasta una concentración final que habitualmente estará entre 100 µg/ml y 200 µg/ml. Extraerlentamente del vial la cantidad apropiada de solución reconstituida de drotrecogina alfa(activada). Añadir la drotrecogina alfa (activada) reconstituida a una bolsa preparada deperfusión de suero salino estéril al 0,9%. Al añadir la drotrecogina alfa (activada) reconstituida ala bolsa de perfusión, dirigir el flujo hacia un lado de la bolsa para que la solución se agite lomenos posible. Invertir la bolsa de perfusión con cuidado para obtener una solución homogénea.No transportar la bolsa de perfusión de un lugar a otro mediante sistemas mecánicos detransporte.

5. Una vez reconstituido, se recomienda utilizar inmediatamente. Sin embargo, la soluciónreconstituida en el vial se puede conservar hasta 3 horas a temperatura ambiente (15 a a 30ºC).Tras la preparación, la solución para perfusión intravenosa puede utilizarse a temperaturaambiente (15 a 30ºC) durante un periodo de hasta 14 horas.

6. Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente antes de la administraciónpara comprobar si existen partículas o hay decoloración.

7. Se recomienda perfundir Xigris con una bomba de perfusión para controlar con precisiónla velocidad de perfusión. La solución de Xigris reconstituida se diluye típicamente en unabolsa de perfusión con suero salino estéril al 0,9% para obtener una concentración final entre100 µg/ml y 200 µg/ml.

8. Cuando se administre la drotrecogina alfa (activada) a bajas concentraciones (menos deaproximadamente 200 µg/ml) y a bajas velocidades de perfusión (menos de aproximadamente5 ml/hora), se debe purgar el equipo de perfusión durante aproximadamente 15 minutos a unavelocidad de perfusión de aproximadamente 5 ml/hora.

9. Xigris se debe administrar a través de una vía intravenosa únicamente dedicada a suadministración o a través un catéter venoso central de una o varias luces (multilumen). LasÚNICAS soluciones que pueden ser administradas a través de la misma vía son: suero salinoestéril al 0,9%, Ringer Lactato, suero glucosado o mezclas de suero glucosado y salino.

10. Se debe evitar la exposición de la solución de drotrecogina alfa (activada) al calor y/o a la luzsolar directa. No se han observado incompatibilidades entre la drotrecogina alfa (activada) y losfrascos de vidrio para perfusión o las bolsas de perfusión hechas de polivinilcloruro, polietileno,polipropileno o poliolefina. El uso de otros tipos de dispositivos de perfusión podría tener unimpacto negativo sobre la cantidad y potencia de la drotrecogina alfa (activada) administrada.

11. Se debe tener cuidado y administrar Xigris a la velocidad adecuada, que se calcula en funciónde los kg de peso corporal y perfundiéndose durante el tiempo adecuado. Se recomiendaetiquetar la bolsa teniendo esto en cuenta.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten Holanda.

FT/PP/ET161204-C

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/225/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 Agosto 2002.Fecha de la última revalidación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xigris 5 mg polvo para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 5 mg de drotrecogina alfa (activada).

Después de la reconstitución con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables, cada ml contiene 2mg de drotrecogina alfa (activada).

Drotrecogina alfa (activada) es una versión recombinante de la Proteína C activada endógena y seproduce mediante ingeniería genética a partir de una línea celular humana establecida.

Excipiente: Cada vial contiene aproximadamente 17 mg de sodio.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión. Xigris se suministra como un polvo liofilizado blanco oblanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xigris está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con sepsis grave con fallo multiorgánicocuando se añade a la terapia de referencia (best standard care). Se debe considerar el uso de Xigrisprincipalmente en casos en que sea posible iniciar el tratamiento dentro de las 24 horas siguientes a laaparición del fallo orgánico (para más información ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Xigris deberá ser utilizado por médicos con experiencia en instituciones especializadas en el cuidadode pacientes con sepsis grave.

El tratamiento se deberá iniciar dentro de las primeras 48 horas, y preferiblemente dentro de las 24horas tras la aparición del primer fallo orgánico documentado inducido por la sepsis (ver sección 5.1).

La dosis recomendada de Xigris es de 24 µg/kg/hora, administrada en perfusión intravenosa continuadurante una duración total de 96 horas. Se recomienda perfundir Xigris con una bomba de perfusiónpara controlar con precisión la velocidad de perfusión. Si la perfusión se interrumpiera por algunacausa, se debe reiniciar la perfusión a una velocidad de 24 µg/kg/hora, continuándola hasta completartotalmente el periodo de 96 horas recomendado para la administración de la dosis. No es necesariorealizar escalado de la dosis o administrar dosis en bolo de Xigris cuando se interrumpa la perfusión.

En pacientes adultos con sepsis grave no es necesario el ajuste de la dosis, en función de la edad, elsexo, la función hepática (medida por los niveles de transaminasas) o la función renal o co-administración de heparina profiláctica. No se ha estudiado la farmacocinética de la drotrecogina alfa(activada) en pacientes adultos con sepsis grave y enfermedad renal en fase terminal y hepatopatíacrónica pre-existentes.

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Pediatría: Los datos de un ensayo clínico controlado con placebo, que fue interrumpido por futilidaddespués de que 477 pacientes de edades entre 0 y 17 años hubieran recibido el tratamiento del estudio,no mostraron eficacia de Xigris en pacientes pediátricos y mostraron una mayor frecuencia dehemorragias a nivel del sistema nervioso central en el grupo de Xigris frente al de placebo. Por lotanto, no se puede hacer una recomendación de dosis y el uso de Xigris no está recomendado en niñoscon edades por debajo de 18 años (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes o a trombina bovina (residuo traza enel proceso de fabricación).

Como la drotrecogina alfa (activada) puede aumentar el riesgo de hemorragias, Xigris estácontraindicado en los siguientes casos:

· Hemorragia interna activa· Pacientes con patología intracraneal; neoplasias o evidencia de hernia cerebral· Tratamiento concomitante con heparina 15 Unidades Internacionales/kg/hora· Diátesis hemorrágica conocida excepto la coagulopatía aguda relacionada con la sepsis· Enfermedad hepática crónica graveRecuento plaquetario < 30.000 x 106/l, incluso si el recuento plaquetario aumenta tras·transfusiones· Pacientes con riesgo incrementado de sangrado (por ejemplo):f) Sometidos a cirugía mayor, definida como intervención quirúrgica que requieraanestesia general o espinal, realizada en las 12 horas inmediatamente anteriores a laadministración del medicamento, o cualquier paciente postoperatorio que muestreevidencia de hemorragia activa, o cualquier paciente que vaya a ser sometido a uncirugía planificada o anticipada durante el periodo de administración del medicamentog) Historia de traumatismo craneoencefálico grave que haya requirido hospitalización,cirugía intracraneal o intramedular, o ictus hemorrágico en los 3 meses anteriores, ocualquier historial de malformación arteriovenosa intracerebral, aneurisma cerebral ohallazgo de masas a nivel de sistema nervioso central; pacientes con catéter epidural o alos que se les vaya a colocar un catéter epidural durante la perfusión del medicamentoh) Historial de diátesis hemorrágica congénitai) Hemorragia gastrointestinal en las últimas 6 semanas que haya requerido intervenciónmédica a menos que se haya llevado a cabo una intervención quirúrgica definitivaj) Pacientes con traumatismos con riesgo incrementado de hemorragia

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con un sólo fallo orgánico y cirugía recienteXigris no está aprobado para el tratamiento de pacientes con un sólo fallo orgánico y no debe serutilizado en este subgrupo particular de pacientes, especialmente si han sido sometidos recientemente acirugía (en los últimos 30 días). En cada uno de los dos ensayos clínicos aleatorizados, controladoscon placebo, PROWESS y ADDRESS (ver sección 5.1), la mortalidad a los 28 días y mortalidadhospitalaria fueron mayores en pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) que en aquéllostratados con placebo, para la subpoblación de pacientes con un sólo fallo orgánico y cirugía reciente(n=98 en PROWESS y n=636 en ADDRESS).

HemorragiasLa drotrecogina alfa (activada) aumenta el riesgo de sangrado. En las siguientes situaciones se debevalorar el riesgo de administrar Xigris frente a los posibles beneficios:

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· Administración reciente (en los últimos 3 días) de tratamiento trombolítico.· Administración reciente (en los últimos 7 días) de anticoagulantes orales· Administración reciente (en los últimos 7 días) de aspirina o cualquier otro inhibidorplaquetario.· Ictus isquémico reciente (en los últimos 3 meses).· Cualquier otra situación en la que el médico considere que es probable un sangradosignificativo.

En intervenciones con riesgo inherente de hemorragia se debe suspender la administración de Xigris 2horas antes del comienzo de la intervención. Se puede reiniciar la administración de Xigris 12 horasdespués de cirugía o procedimientos invasivos mayores, si se ha logrado una hemostasia adecuada. Laincidencia de episodios de hemorragia grave con Xigris fue mayor en pacientes con cirugía reciente(en los 30 días previos) que en pacientes "médicos" sin cirugía (ver sección 4.8). Se debe tener encuenta el riesgo de hemorragia cuando se evalúe el beneficio/riesgo en pacientes individuales. Sepuede volver a administrar Xigris inmediatamente después de procedimientos menos invasivos y nocomplicados si se ha alcanzado una hemostasia adecuada.

Como parte de los cuidados habituales, durante la perfusión de Xigris se deben hacer medidas deparámetros de hemostasia (p. ej. tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), tiempo deprotrombina (TP) y recuento de plaquetas). Si las pruebas secuenciales de hemostasia indican que lacoagulopatía empeora o no está controlada, aumentando significativamente el riesgo de sangrado, sedebe valorar el beneficio de continuar con la perfusión frente al potencial aumento del riesgo desangrado en ese paciente.

Pruebas de laboratorioLa drotrecogina alfa (activada) tiene efectos mínimos sobre el TP. La prolongación del TTPA enpacientes con sepsis grave tratados con Xigris se puede deber a la coagulopatía subyacente, al efectofarmacodinámico de la drotrecogina alfa (activada) y/o al efecto de otros medicamentos administradosde forma concomitante. El efecto farmacodinámico de la drotrecogina alfa (activada) sobre lasdeterminaciones del TTPA depende del reactivo e instrumento utilizado para realizar el ensayo y deltiempo transcurrido entre la toma de la muestra y la realización de la determinación. La drotrecoginaalfa (activada) que está presente en una muestra de sangre o plasma extraída de un paciente que estásiendo perfundido con el medicamento será neutralizada de forma gradual por inhibidores de laproteasa plasmática endógenos presentes en la muestra. A las dos horas de recoger la muestra desangre prácticamente no hay actividad medible de drotrecogina alfa (activada). A causa de estavariabilidad biológica y analítica, no se debe utilizar el TTPA para valorar el efecto farmacodinámicode la drotrecogina alfa (activada). Además, aproximadamente dos horas después de concluir laperfusión del medicamento, prácticamente no hay actividad medible de drotrecogina alfa (activada) enel torrente circulatorio del paciente; a partir de este momento, las muestras de sangre obtenidas para ladeterminación del TTPA no se ven afectadas por el medicamento. Se deben tener en cuenta estasvariables cuando se interpreten determinaciones secuenciales del TP y/o del TTPA.

Como la drotrecogina alfa (activada) puede afectar a las pruebas de TTPA, la drotrecogina alfa(activada) presente en las muestras de plasma puede interferir en las pruebas de coagulación de unafase basadas en el TTPA (tales como las pruebas del factor VIII, IX y XI). La drotrecogina alfa(activada) presente en las muestras de plasma no interfiere con las pruebas de factores de una fasebasadas en el TP (tales como las de los factores II, V, VII y X).

Si las pruebas secuenciales de coagulopatía (incluyendo el recuento plaquetario) indican que dichacoagulopatía es grave o está empeorando, debe valorarse el riesgo de continuar la perfusión frente albeneficio esperado.

Immunogenicidad

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En pacientes con sepsis grave, la formación de anticuerpos antiproteína C activada fue poco frecuente(< 1%) después de un ciclo único de tratamiento. Estos anticuerpos no fueron capaces de neutralizar elefecto de la proteína C activada en la prueba de TTPA. Sin embargo, no se puede descartarcompletamente la posibilidad de reacciones alérgicas a componentes del preparado en ciertos pacientespredispuestos. Si ocurrieran reacciones anafilácticas o alérgicas, se debe suspender el tratamientoinmediatamente e instaurar el tratamiento adecuado. No se ha readministrado Xigris a pacientes consepsis grave. Se debe tener precaución con la readministración de Xigris a pacientes. En sujetos sanosno se ha detectado la formación de anticuerpos antiproteína C activada, incluso tras la administraciónrepetida.

Pacientes pediátricosXigris no está recomendado para uso en niños menores de 18 años, y por tanto, no debe ser usado enniños.Los datos de un ensayo clínico controlado con placebo no establecieron la eficacia de Xigris enpacientes pediátricos con sepsis grave, infección aguda, inflamación sistémica y disfunción orgánicacardiovascular y respiratoria. Este ensayo fue interrumpido por futilidad después de que 477 pacienteshubieran recibido la medicación en estudio (de 600 pacientes planificados).El análisis intermedio planificado (con 400 pacientes incluidos) mostró una baja probabilidad dedemostrar una diferencia significativa en la variable principal de eficacia "Tiempo Combinado hasta laResolución del Fallo Orgánico Completa" (Puntuación TCRFOC de 9,8 frente a 9,7 días de media enun período de 14 días). Tampoco hubo diferencia en la mortalidad a los 28 días (17,1% frente a 17,3%en los grupos de Xigris y placebo, respectivamente).Los investigadores atribuyeron 2 muertes en el grupo de Xigris y 5 muertes en el grupo de placebo aepisodios hemorrágicos. Hubo una mayor frecuencia de hemorragias a nivel del sistema nerviosocentral (SNC) en el grupo de drotrecogina alfa (activada) frente al de placebo. Durante el período deinfusión (días 0-6 del estudio), el número de pacientes que experimentaron hemorragias a nivel delSNC fue de 5 frente a 1 (2,1% frente a 0,4%) para la población global (drotrecogina alfa (activada)frente a placebo), donde 4 de los 5 eventos en el grupo de drotrecogina alfa (activada) ocurrieron enpacientes de < 60 días de edad o < 3,5 kg de peso corporal. Los episodios fatales de hemorragia a niveldel SNC , los episodios de sangrado graves (durante el período de infusión y durante el período deestudio de 28 días), los acontecimientos adversos graves y las amputaciones graves fueron similares enlos grupos de drotrecogina alfa (activada) y placebo.

Este medicamento contiene aproximadamente 68 mg de sodio por vial, lo que debe ser tenido encuenta en pacientes don dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se debe tener cuidado cuando se utilice Xigris con otros medicamentos que afecten a la hemostasia(ver secciones 4.3 y 4.4), incluyendo Proteína C, trombolíticos (por ejemplo estreptoquinasa, tPA, rPAy uroquinasa), anticoagulantes orales (por ejemplo warfarina), hirudinas, antitrombina, aspirina y otrosagentes antiplaquetarios, por ejemplo medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, ticlopidina yclopidogrel, antagonistas de glicoproteina IIb/IIIa (como abciximab, eptifibatida, tirofiban) yprostaciclinas como iloprost.

Co-administración de dosis bajas de heparina para profilaxis de eventos trombóticos venosos (ETV).La heparina a dosis bajas para profilaxis de ETV puede ser co-administrada con drotrecogina alfaactivada. En un ensayo aleatorizado de heparina frente a placebo (XPRESS) en 1935 pacientes adultoscon sepsis grave, todos tratados con drotrecogina alfa activada, la heparina profiláctica no afectó deforma adversa a la mortalidad (heparina 28,3% frente placebo 31,9% en la población global porintención de tratar (ITT), y heparina 30,3% versus placebo 26,9% en pacientes con disfunciónorgánica múltiple tratados dentro de las 24 horas siguientes a la aparición de su primera disfunciónorgánica inducida por la sepsis (n=890)). En el subgrupo de 885 pacientes que ya estaban recibiendoheparina profiláctica cuando entraron en el ensayo, la mortalidad fue de 26,9% en el grupo

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aleatorizado a continuar con heparina frente al 35,6% en el grupo cuya aleatorización (a placebo)condujo a la suspensión de la heparina. Sin embargo, las razones que justifican esta diferencia no seconocen y podrían estar relacionadas con otros factores. Adicionalmente no hubo un riesgoincrementado de hemorragia grave, incluyendo hemorragia a nivel del sistema nervioso central (SNC).La heparina profiláctica incrementó el riesgo de hemorragia no grave (ver sección 4.8).No hubo diferencia estadística en las frecuencias de ETV entre los grupos del ensayo.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios en animales sobre los efectos en el embarazo, desarrollo embrio-fetal,parto y desarrollo postnatal con Xigris. Por tanto, se desconoce el riesgo potencial en humanos. Xigrisno se debe administrar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

No se sabe si Xigris se excreta en la leche materna o si tiene algún efecto potencial sobre el lactante.Por lo tanto, la paciente no debe dar el pecho cuando esté en tratamiento con Xigris.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

Xigris aumenta el riesgo de hemorragias.

El ensayo clínico Fase 3, internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado frente aplacebo (PROWESS) incluyó 850 pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y 840 pacientestratados con placebo. El porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un episodio de sangradoen los dos grupos de tratamiento fue de 24,9% para los tratados con drotrecogina alfa (activada) y de17,7% para los tratados con placebo. En ambos grupos de tratamiento, la mayor parte de los episodiosde sangrado correspondieron a equimosis o sangrado del tracto gastrointestinal. La diferencia en laincidencia de episodios de sangrado graves entre los dos grupos de tratamiento se produjoprincipalmente durante la administración del medicamento en estudio.

Un total de 2378 pacientes adultos con sepsis grave recibieron drotrecogina alfa (activada) en unensayo clínico en Fase 3b, internacional, con un único brazo y abierto (ENHANCE).

La incidencia de episodios graves de sangrado en los ensayos PROWESS y ENHANCE se incluye acontinuación. En estos ensayos los episodios graves de sangrado incluyeron cualquier hemorragiaintracraneal, cualquier sangrado que sea amenazante para la vida o fatal, cualquier episodio desangrado que requiriera de la administración diaria de 3 unidades de concentrados de hematíesdurante dos días consecutivos, o cualquier episodio de sangrado valorado como grave por elinvestigador.

Un ensayo clínico Fase 3b (ADDRESS), internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo en pacientes adultos con sepsis grave con bajo riesgo de muerte, incluyó 1317pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y 1293 pacientes tratados con placebo. Elporcentaje de pacientes que experimentaron al menos un episodio de sangrado en los dos grupos detratamiento fue del 10,9% y del 6,4%, respectivamente (p<0,001). Los episodios de sangradoincluyeron episodios de sangrado graves, episodios de sangrado interpretados por el investigadorcomo posiblemente relacionados con la medicación objeto del estudio, episodios de sangradoasociados con la necesidad de una transfusión de hematíes, y episodios de sangrado que dieron lugar auna suspensión permanente de la medicación objeto del estudio. En el ensayo ADDRESS, losepisodios graves de sangrado incluyeron cualquier hemorragia fatal, cualquier sangrado que supusierauna amenaza para la vida, cualquier hemorragia a nivel del SNC, o cualquier episodio de sangradoconsiderado grave por el investigador.

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Episodios hemorrágicos graves durante el período de perfusiónLa siguiente tabla refleja el porcentaje de pacientes en PROWESS y ENHANCE que experimentaronepisodios hemorrágicos graves según la localización de la hemorragia durante el período de perfusióndel medicamento en estudio (definido como la duración de la perfusión más el día completo posterioral fin de la perfusión).

Drotrecogina alfa Placebo Drotrecogina alfaLocalización de la (activada) (activada)hemorragia [PROWESS] N=850 [ENHANCE] N=2378Gastrointestinal 4(0,5%) 19 (0,8%)Intraabdominal 2 (0,2%) 3 (0,4%) 18 (0,8%)Intratorácica 4 (0,5%) 0 11 (0,5%)Retroperitoneal 3 (0,4%) 0 4 (0,2%)Sistema nerviosocentral (SNC) 1Genitourinaria 2 (0,2%) 0 0Piel/tejidos blandos 1 (0,1%) 0 16 (0,7%)Nasofaríngea 0 0 4 (0,2%)Articulaciones/Huesos 0 0 1 (0,04%)Lugar desconocido2 1 (0,1%) 1 (0,1%) 6 (0,3%)Total 20 (2,4%) 8 (1,0%)1Se define hemorragia a nivel del SNC como cualquier hermorragia a ese nivel, incluyendo los siguientes tipos dehemorragia: petequial, parenquimal, subaracnoídea, subdural e ictus con transformación hemorrágica.2Pacientes que requirieron la administración de 3 unidades de concentrados de hematíes durante dos días consecutivoscon lugar de hemorragia sin identificar.3Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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