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YONDELIS 1MG 1 VIAL POLVO SOL PERFUSION

PHARMA MAR, S.A.

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Yondelis 0,25 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 0,25 mg de trabectedina.

1 ml de solución reconstituida contiene 0,05 mg de trabectedina.

Excipientes:

Cada vial contiene 2 mg de potasio y 0,1 g de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo blanco o blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Yondelis está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos en estadioavanzado en los que haya fracasado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no seancandidatos a recibir dichos productos. La eficacia se basa fundamentalmente en datos de pacientes conliposarcoma o leiomiosarcoma.

4.2 Posología y forma de administración

Yondelis debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso dequimioterapia. Su uso debe limitarse a oncólogos cualificados y a otros profesionales sanitariosespecializados en la administración de agentes citotóxicos.

La dosis recomendada es de 1,5 mg/m2 de superficie corporal, administrados mediante perfusiónintravenosa durante un periodo de 24 horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos. Es muyrecomendable la administración de este fármaco a través de una vía venosa central (ver sección 6.6).

30 minutos antes de recibir Yondelis, se les debe administrar a todos los pacientes 20 mg dedexametasona por vía intravenosa, no sólo como profilaxis antiemética, sino también porque pareceque produce efectos hepatoprotectores. Si fuera necesario, se pueden administrar además otrosantieméticos.

Para permitir el tratamiento con Yondelis, es necesario que se cumplan los siguientes criterios:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1.500/mm3-Recuento de plaquetas 100.000/mm3-Bilirrubina límite superior de la normalidad (LSN)-Fosfatasa alcalina 2,5 LSN (si la elevación pudiera ser de origen óseo, se deben considerar las-isoenzimas hepáticas 5-nucleotidasa o GGT).

2Albúmina 25 g/l.-Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) 2,5 x LSN-Aclaramiento de creatinina 30 ml/min-Creatina fosfoquinasa (CPK) 2,5 LSN-Hemoglobina 9 g/dl-

Antes de repetir el tratamiento, deben cumplirse estos mismos criterios. En caso contrario, eltratamiento debe retrasarse durante un periodo máximo de 3 semanas hasta que se cumplan loscriterios.

Deben realizarse controles adicionales de los parámetros hematológicos bilirrubina, fosfatasa alcalina,aminotransferasa y CPK cada semana durante los dos primeros ciclos de tratamiento, y en los ciclosposteriores, deberán controlarse al menos una vez entre tratamientos.En todos los ciclos se administrará la misma dosis, siempre que no se observe toxicidad de grado 3-4 yque el paciente cumpla los criterios de repetición del tratamiento.

Ajuste de la dosis durante el tratamiento

Antes de repetir el tratamiento, los pacientes deben cumplir los criterios basales definidosanteriormente. En caso de que se produzca alguno de los siguientes acontecimientos en cualquiermomento entre los ciclos, la dosis deberá reducirse a 1,2 mg/m2 para los ciclos siguientes.

Neutropenia < 500/mm3 de duración superior a 5 días o asociada con fiebre o infección-Trombocitopenia < 25.000/mm3-- Incremento de los valores de bilirrubina > LSN y/o fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN- Incremento de los niveles de aminotransferasas (AST o ALT) > 2,5 x LSN que no se hayarecuperado en el día 21- Cualquier otro efecto adverso de grado 3 ó 4 (como náuseas, vómitos, cansancio)

Cuando una dosis se haya reducido por toxicidad, no se recomienda realizar un escalado de dosis enlos ciclos siguientes. Si alguna de estas toxicidades reaparece en los ciclos posteriores en un pacienteque muestre un beneficio clínico, la dosis podría reducirse hasta 1 mg/m2. En caso de que fueranecesario seguir reduciendo la dosis, debe considerarse la suspensión del tratamiento.

Duración del tratamiento

En los ensayos clínicos no hubo límites predefinidos en cuanto al número de ciclos administrados. Eltratamiento continuó mientras persistió el beneficio clínico. La trabectedina se ha administrado durante6 o más ciclos a 168 de 569 (29,5 %) pacientes tratados con la dosis y la pauta propuestas. Esterégimen se ha utilizado hasta 38 ciclos. No se han observado toxicidades acumuladas en pacientes alos que se les administraron múltiples ciclos.

Poblaciones de pacientes especiales

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de la utilización de trabectedina en pacientes pediátricos no se ha establecidotodavía. Por tanto, este medicamento no debe utilizarse en niños ni adolescentes mientras no sedisponga de más datos.

Pacientes ancianos

No se han realizado ensayos específicos en pacientes ancianos. En general, el 20 % de los1.164 pacientes del análisis de seguridad integrado tenían más de 65 años de edad. En esta poblaciónde pacientes, no se observaron diferencias relevantes en el perfil de seguridad. No parece que ni elaclaramiento plasmático ni el volumen de distribución de la trabectedina se vean afectados por la edad.

3Por tanto, no se recomienda ajustar la dosis en función únicamente de criterios de edad de formarutinaria.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos con el régimen propuesto en pacientes con disfunción hepática. Por tanto,no se dispone de datos para recomendar una dosis de inicio menor en pacientes con insuficienciahepática. No obstante, se aconseja adoptar precauciones especiales, y puede que sea necesario ajustarlas dosis en estos pacientes, ya que es probable que se incremente la exposición sistémica, lo quepodría aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina nodeben ser tratados con Yondelis (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina< 30 ml/min) y, por tanto, Yondelis no debe utilizarse en esta población de pacientes (ver sección 4.4).Considerando las características farmacocinéticas de la trabectedina (ver sección 5.2), no serecomienda realizar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Ver las instrucciones para la reconstitución y dilución del medicamento antes de su administración enla sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a la trabectedina o a alguno de los excipientes.- Infección concurrente grave o no controlada- Lactancia (ver sección 4.6)- Tratamiento combinado con la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.4)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia hepática

Los pacientes deben cumplir unos criterios específicos respecto a los parámetros de la funciónhepática para poder iniciar el tratamiento con Yondelis. Es probable que, debido a la insuficienciahepática, aumente la exposición sistémica a la trabectedina y se incremente consecuentemente elriesgo de hepatotoxicidad. Por esta razón, los pacientes con hepatopatías clínicamente relevantes,como hepatitis crónica activa, deben someterse a una monitorización estrecha para, en caso necesario,realizar un ajuste de la dosis. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina no deben ser tratadoscon trabectedina (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

El aclaramiento de creatinina debe monitorizarse antes y durante el tratamiento. No se debe utilizartrabectedina en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min (ver sección 4.2).

Neutropenia y trombocitopenia

Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia y trombocitopenia de grado 3 ó 4 asociados altratamiento con trabectedina. Se deben realizar hemogramas completos, que incluyan fórmulaleucocitaria y recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento (momento basal) cada semanadurante los dos primeros ciclos de tratamiento y, posteriormente, al menos una vez entre ciclos (versección 4.2). Los pacientes que presenten fiebre deben consultar al médico de inmediato. En este caso,se iniciará inmediatamente un tratamiento de soporte activo.

Náuseas y vómitos

Todos los pacientes deberán recibir tratamiento profiláctico antiemético con dexametasona (versección 4.2).

Rabdomiolisis y elevaciones graves de la CPK (> 10 x LSN)

No se debe utilizar trabectedina en pacientes con CPK > 2,5 LSN (ver sección 4.2). Raramente se hannotificado casos de rabdomiolisis que generalmente se asociaron con mielotoxicidad, anomalías gravesde la prueba de función hepática y/o insuficiencia renal. Por tanto, cuando un paciente puedaexperimentar alguna de estas toxicidades se deben monitorizar estrechamente los niveles de CPK. .Como se ha indicado anteriormente, si se presentara rabdomiolisis, se deben establecer de inmediatomedidas de apoyo como hidratación parenteral, alcalinización de la orina y diálisis. Asimismo, debeinterrumpirse el tratamiento con Yondelis hasta que el paciente se recupere por completo.

Se deben tomar medidas de precaución si se administran de forma concomitante trabectedina junto conotros medicamentos asociados con rabdomiolisis (p. ej., estatinas), ya que puede incrementar el riesgode rabdomiolisis.

Anomalías en las pruebas de la función hepática (PFH)

En la mayoría de los pacientes se han notificado incrementos agudos reversibles de los niveles deaspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT). Yondelis no debe utilizarse enpacientes con niveles elevados de bilirrubina. Los pacientes con incrementos de los niveles de AST,ALT y fosfatasa alcalina entre ciclos pueden necesitar una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Reacciones en el punto de inyección

Es muy recomendable que la administración se realice a través de una vía venosa central (ver sección4.2). Cuando se administra la trabectedina a través de una vía venosa periférica, los pacientes puedenpresentar una reacción potencialmente grave en el lugar de inyección.

Otros

Debe evitarse la administración concomitante de Yondelis con inhibidores potentes de la enzimaCYP3A4 (ver sección 4.5). Si esto no es posible, se requiere una monitorización estrecha de lastoxicidades, y deberá considerarse la posibilidad de reducir de la dosis de trabectedina.

Se deben tomar medidas de precaución si se administran medicamentos asociados con hepatotoxicidadde forma concomitante con trabectedina, ya que se puede incrementar el riesgo de hepatotoxicidad.

El uso concomitante de trabectedina y fenitoína puede reducir la absorción de esta última y produciruna exacerbación de las convulsiones. No se recomienda la combinación de trabectedina ni confenitoína ni con vacunas que contengan microorganismos vivos atenuados. Está específicamentecontraindicada la administración de trabectedina junto con la vacuna de la fiebre amarilla (versecciones 4.3 y 4.5).

Debe evitarse el uso concomitante de trabectedina con alcohol (ver sección 4.5).

Los varones y las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante eltratamiento. Además, las mujeres deben mantener las medidas anticonceptivas hasta 3 meses despuésde finalizar el tratamiento mientras que los varones deben prolongar estas medidas hasta 5 mesesdespués del tratamiento. Asimismo, si se produce un embarazo, se debe informar al médico deinmediato. (ver sección 4.6).

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio por vial; esto es, esencialmente"exento de potasio".

54.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otras sustancias sobre la trabectedina

No se han realizado estudios de interacciones in vivo. La trabectedina se metaboliza principalmente através del CYP3A4, por lo que la coadministración de sustancias que inhiben esta isoenzima, talescomo ketoconazol, fluconazol, ritonavir o claritromicina, podría disminuir el metabolismo eincrementar las concentraciones de trabectedina. En el caso de que estas combinaciones fuerannecesarias, se requeriría un control estrecho de las toxicidades (ver sección 4.4). Asimismo, lacoadministración con inductores potentes de esta enzima (p. ej., rifampicina, fenobarbital, hipérico ohierba de San Juan) puede disminuir la exposición sistémica a la trabectedina.

Durante el tratamiento con trabectedina debe evitarse el consumo de alcohol, debido a lahepatotoxicidad del medicamento (ver sección 4.4).

Los datos preclínicos han demostrado que la trabectedina es un sustrato de la P-gp. La administraciónconcomitante de inhibidores de la Pgp, por ejemplo ciclosporina y verapamilo, puede alterar ladistribución de la trabectedina y/o su eliminación. Todavía no se ha establecido la relevancia de estainteracción, por ejemplo, en cuanto a la toxicidad para el SNC. En estas situaciones deberán tomarsemedidas de precaución.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos suficientes sobre exposición a este medicamento durante el embarazo.No obstante, dado su mecanismo de acción, la trabectedina puede producir defectos congénitos gravescuando se administra durante el embarazo. La trabectedina no debe utilizarse durante el embarazosalvo que fuera claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, se informará al paciente delposible riesgo para el feto (ver sección 5.3) y se monitorizará estrechamente. Si se administratrabectedina al final del embarazo, deberán monitorizarse cuidadosamente las posibles reaccionesadversas en los neonatos.

Fertilidad

Tanto los varones como las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficacesdurante el tratamiento con Yondelis. Además, las mujeres deben mantener las medidas anticonceptivashasta 3 meses después de finalizar el tratamiento mientras que los varones deben prolongar estasmedidas hasta 5 meses después del tratamiento (ver sección 4.4). Asimismo, si se produce unembarazo, se debe informar al médico de inmediato. (Ver sección 5.3)

La trabectedina puede tener efectos genotóxicos. Puesto que existe la posibilidad de que el tratamientocon Yondelis produzca infertilidad irreversible, antes del tratamiento se debe proporcionarasesoramiento a los pacientes sobre la conservación de esperma. Si durante el tratamiento se produceun embarazo, deberá considerarse la posibilidad de proporcionar asesoramiento genético. Elasesoramiento genético también está recomendado para aquellos pacientes que deseen tener hijosdespués del tratamiento.

Lactancia

Se desconoce si la trabectedina se excreta en la leche humana. No se ha estudiado la excreción de latrabectedina en la leche en animales. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento y durantelos 3 meses después de la finalización del mismo (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Noobstante, se ha notificado la aparición de cansancio y astenia en pacientes en tratamiento contrabectedina. Los pacientes que experimenten cualquiera de estas reacciones durante el tratamiento nodeben conducir ni utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Salvo que se indique lo contrario, el perfil de seguridad de Yondelis mostrado a continuación estabasado en la evaluación de los datos obtenidos de 569 pacientes incluidos en ensayos clínicos ytratados hasta abril de 2007 con la pauta posológica recomendada para el tratamiento de varios tiposde cáncer, incluidos sarcoma de los tejidos blandos, cáncer de mama, osteosarcoma, cáncer de ovario,GIST, melanoma y carcinoma renal.

Cabe esperar que aproximadamente el 91 % de los pacientes presente reacciones adversas de cualquiergrado. Cabe esperar que aproximadamente el 40 % de los pacientes presente reacciones adversas deuna intensidad de grado 3 ó 4. Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado deintensidad fueron náuseas, fatiga, vómitos, anorexia, neutropenia e incrementos en los niveles deAST/ALT.

Se han producido reacciones adversas mortales en el 1,9 % de los pacientes. Con frecuencia, estasreacciones mortales fueron el resultado de una combinación de efectos adversos, entre los que seincluyen pancitopenia, neutropenia febril, en algunos casos con sepsis, afectación hepática,insuficiencia renal y rabdomiolisis.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican como muy frecuentes ( 1/10),frecuentes ( 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes ( 1/1000 a < 1/100).

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas comunicadas en 1 % de los pacientes de acuerdocon el sistema de clasificación de órganos MEdDRA. Para proporcionar frecuencias se han utilizadotanto las reacciones adversas como los valores de laboratorio. Los efectos adversos se presentan enorden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Sistema de Reacciones adversas notificadas en 1 % de los pacientes de los ensayos clínicosclasificación deórganos MedDra (24 h c/3 semanas)]Exploraciones Muy frecuentescomplementarias Incremento de la creatina fosfoquinasa en sangre, incremento de la creatinina enTrastornos de la Muy frecuentessangre y del sistema Neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenialinfático FrecuentesTrastornos del Muy frecuentessistema nervioso Dolor de cabezaTrastornos Frecuentesrespiratorios, Disnea, tostorácicos ymediastínicosTrastornos Muy frecuentesgastrointestinales Vómitos, náuseas, estreñimientoTrastornos de la piel Frecuentesy del tejido AlopeciasubcutáneoTrastornos Frecuentesmusculoesqueléticos Mialgia, artralgia, dolor de espalday del tejidoconjuntivoTrastornos del Muy frecuentesmetabolismo y de la Anorexianutrición FrecuentesInfecciones e Frecuentesinfestaciones InfecciónTrastornos vasculares FrecuentesTrastornos generales Muy frecuentesy alteraciones en el Cansancio, astenialugar de Frecuentesadministración Pirexia, edema, edema periférico, reacción en el lugar de inyecciónTrastornos Muy frecuenteshepatobiliares Hiperbilirrubinemia, incremento de alanina aminotransferasa, incremento deTrastornos Frecuentespsiquiátricos Insomnio

Reacciones adversas más frecuentes

Trastornos hematológicos y del sistema linfático

Neutropenia: En el 77 % de los pacientes se produjo neutropenia. En el 26 % y el 24 % de lospacientes se produjo neutropenia de grado 3 y grado 4, respectivamente. El análisis por ciclos mostróque la neutropenia de grados 3 y 4 se produjo en aproximadamente el 19 % y 8 % de los ciclosrespectivamente. Se produjo neutropenia febril en el 2 % y en < 1 % de los ciclos.

La neutropenia siguió un patrón predecible de inicio rápido y reversibilidad, y rara vez se observóasociada con fiebre o infección.

Trombocitopenia: en el 11 % y el 2 % de los pacientes se produjo trombocitopenia de grado 3 y grado4, respectivamente. El análisis por ciclos mostró que la trombocitopenia de grados 3 y 4 se produjo enaproximadamente el 3 % y < 1 % de los ciclos, respectivamente. En < 1 % de los pacientesaparecieron reacciones hemorrágicas asociadas con trombocitopenia.

Anemia: en el 93 % de los pacientes se produjo anemia, aunque el 46 % de estos pacientes ya lapresentaban en el momento basal. En el 10 % y el 3 % de los pacientes se produjo anemia de grados3 y 4, respectivamente. El análisis por ciclos mostró que la anemia de grados 3 y 4 se produjo enaproximadamente el 3 % y el 1 % de los ciclos, respectivamente.

Trastornos hepatobiliares

Incrementos de los niveles de AST/ALT: se notificaron incrementos transitorios de grado 3 de laaspartato aminotransferasa (AST) y de la alanina aminotransferasa (ALT) en el 38 % y el 44 % de lospacientes. Asimismo, se observaron elevaciones de grado 4 de dichas enzimas en el 3 % y el 7 %,respectivamente. El tiempo medio para alcanzar los valores máximos fue de 5 días tanto para la ASTcomo para la ALT. En los días 14-15 de tratamiento, la mayoría de los casos habían disminuido hastael grado 1 o se habían resuelto ver sección 4.4). Los incrementos de grado 3 de AST y ALT seprodujeron en el 12 % y el 20 % de los ciclos, respectivamente. Las elevaciones de grado 4 de AST yALT se produjeron en el 1 % y el 2 % de los ciclos, respectivamente. La mayoría de las elevaciones delas transaminasas mejoraron hasta el grado 1 o a los niveles pre-tratamiento en un plazo máximo de15 días, y en menos del 2 % de los ciclos se observaron tiempos de recuperación que superaron los25 días. Los incrementos de ALT y AST no siguieron un patrón acumulativo, sino que mostraron unatendencia hacia elevaciones menos acusadas en el tiempo.

Hiperbilirrubinemia: en el 23 % de los pacientes se observaron incrementos de la bilirrubina de grado1 a grado 2. En el 1 % de los pacientes se produjo hiperbilirrubinemia de grado 3. Los valoresmáximos de bilirrubina aparecen aproximadamente una semana después de iniciar el tratamiento y seresuelven en aproximadamente dos semanas después de su aparición.

Las manifestaciones clínicas de lesiones hepáticas graves fueron poco frecuentes, con una incidenciainferior al 1 % de los signos y síntomas individuales, entre los que se incluyen ictericia, hepatomegaliao dolor hepático. La mortalidad por lesión hepática se produjo en menos del 1 % de los pacientes.

Otras reacciones adversas

Náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento: se notificaron casos de náuseas y vómitos en el 63 % y el38,5 % de los pacientes, respectivamente. En el 6 % y el 6,5 % de los pacientes se notificaron náuseasy vómitos de grado 3-4, respectivamente. En menos del 1 % de los pacientes se notificó diarrea yestreñimiento de grado 3-4.

Estomatitis: en menos del 1 % de los pacientes se notificó mucositis de grado 3-4.

Cansancio/astenia: en el 9 % y el 1 % de los pacientes se produjo fatiga/astenia de grado 3-4.

9Anorexia: en menos del 1 % de los pacientes se notificó anorexia de grado 3-4.

Elevaciones de CPK y rabdomiolisis: en el 26 % de los pacientes se observaron elevaciones de losniveles de CPK de cualquier grado. En el 4 % de los pacientes se observaron incrementos de losniveles de CPK de grado 3 ó 4. En menos del 1 % de los pacientes se notificaron incrementos de losniveles de CPK asociados con rabdomiolisis.

Disnea: en el 2 % de los pacientes se produjo disnea de grado 3-4 relacionada con el uso detrabectedina.

Alopecia: se notificó alopecia en alrededor del 3 % de todos los pacientes; en la mayor parte de ellosla alopecia fue de grado 1.

4.9 Sobredosis

Se dispone de pocos datos sobre los efectos de una sobredosis de trabectedina. Las principalestoxicidades previstas son de naturaleza gastrointestinal, supresión de médula ósea y hepática. En laactualidad, no se dispone de un antídoto específico para la trabectedina. En caso de sobredosis, semonitorizará estrechamente a los pacientes y se instaurarán medidas de apoyo sintomatológico cuandosea necesario.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, código ATC: L01CX01.

Mecanismo de acción

La trabectedina se une al surco menor del ADN, haciendo que la hélice se doble hacia el surco mayor.Esta unión al ADN desencadena una cascada de acontecimientos que afectan a varios factores detranscripción, proteínas de unión al ADN y vías de reparación del ADN, lo que produce unaperturbación del ciclo celular. Se ha demostrado que la trabectedina ejerce actividad antiproliferativain vitro e in vivo contra un amplio rango de estirpes de células tumorales humanas y tumoresexperimentales, incluidas neoplasias malignas tales como sarcoma, cáncer de mama, cáncer pulmonarno microcítico, cáncer de ovario y melanoma.

Eficacia clínica

La eficacia y seguridad de la trabectedina se basa en un ensayo aleatorizado realizado en pacientes conliposarcoma o leiomiosarcoma metastásico o localmente avanzado, en los que la enfermedad haprogresado o recidivado después del tratamiento con al menos antraciclinas e ifosfamida. En esteensayo se administró a los pacientes una dosis de 1,5 mg/m2 de trabectedina mediante una perfusiónintravenosa de 24 horas de duración cada 3 semanas o, alternativamente, se les administró una dosissemanal de 0,58 mg/m2 en forma de perfusión intravenosa de 3 horas de duración durante 3 semanasde un ciclo de 4 semanas. El análisis especificado en el protocolo para el tiempo hasta la progresióntumoral (TTP) mostró una reducción del 26,6 % del riesgo relativo de progresión para pacientestratados en el grupo de perfusión durante 24 h c/ 3 semanas (HR = 0,734 IC 0,554 - 0,974). Lasmedianas del TTP fueron 3,7 meses (IC: 2,1-5,4 m) en el grupo que recibió la perfusión 24 hc/3 semanas, y de 2,3 meses (IC 2,0-3,5 m) en el grupo tratado con perfusión durante 3 h semanal(p = 0,0302). No se detectaron diferencias significativas en la supervivencia global (OS). La medianade OS con el régimen de perfusión 24 h c/3 semanas fue de 13,9 meses (IC: 12,5-18,6) y el 60,2 % delos pacientes estaban vivos al año (IC: 52,0 %-68,5 %).

10Se dispone de datos adicionales de eficacia procedentes de 3 ensayos de fase II no controlados (debrazo único) con poblaciones similares tratadas con la misma pauta. En estos ensayos se evaluaron untotal de 100 pacientes con lipo y leiomiosarcoma y 83 pacientes con otros tipos de sarcoma.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobaciónsignifica que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa deeste medicamento.

La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la información nueva delmedicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características delProducto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La exposición sistémica tras una administración en forma de perfusión intravenosa a velocidadconstante durante 24 horas es proporcional a la dosis administrada en un rango de dosis de hasta1,8 mg/m2, incluida. El perfil farmacocinético de la trabectedina es acorde con un modelo dedistribución multicompartimental.

Tras la administración intravenosa, se ha demostrado que la trabectedina posee un volumen aparentede distribución elevado, acorde con una unión elevada a proteínas plasmáticas y tisulares (el 94 %-98 % de la trabectedina en plasma está unida a proteínas). El volumen de distribución en equilibrio dela trabectedina en humanos supera el valor de 5.000 l.

La isoenzima P450 3A4 del citocromo P450 responsable mayoritariamente del metabolismo oxidativode la trabectedina a concentraciones clínicamente relevantes. Otras enzimas del P450 puedencontribuir al metabolismo. La trabectedina no induce ni inhibe las principales enzimas del citocromoP450.

La eliminación renal de la trabectedina inalterada en humanos es baja (menos del 1 %). La semividaterminal es larga (valor en la población de la fase de eliminación terminal: 180 h). Tras laadministración de una dosis de trabectedina marcada radiactivamente a pacientes con cáncer, la mediade la recuperación de la radioactividad total en heces (SD) esdel 58 % (17 %) y la media de larecuperación en orina (SD) es del 5,8 % (1,73 %). Basándose en la estimación poblacional delaclaramiento plasmático de la trabectedina (31,5 l/h) y la proporción sangre/plasma (0,89), elaclaramiento de trabectedina en sangre total es de aproximadamente 35 l/h. Este valor es alrededor dela mitad de la velocidad del flujo sanguíneo hepático humano. Por tanto, el índice de extracción de latrabectedina se puede considerar moderado. La variabilidad inter-individual de la estimaciónpoblacional del aclaramiento plasmático de trabectedina fue del 51 %, y la variabilidad intra-individual fue del 28 %.

Poblaciones especiales

Un análisis de farmacocinética poblacional indicó que ni la edad (19-83 años) ni el sexo afectan alaclaramiento plasmático de la trabectedina. No se han estudiado los efectos de la raza ni la etnia sobrela farmacocinética de la trabectedina.

Insuficiencia renal

En los pacientes incluidos en los ensayos clínicos, no se observó que la función renal de los pacientes,medida mediante el aclaramiento de creatinina en un rango de valores ( 34,4 ml/min), tuviese unainfluencia relevante sobre la farmacocinética de la trabectedina. No se dispone de datos en pacientescon un aclaramiento de creatinina inferior a 34,4 ml/min. La baja recuperación (< 9 % en todos lospacientes estudiados) de la radiactividad total en orina después de una dosis única de trabectedinamarcada con 14C indica que la insuficiencia renal afecta poco a la eliminación del fármaco o susmetabolitos.

Insuficiencia hepática

Aunque los análisis poblacionales no mostraron relación entre las concentraciones de enzimashepáticas en suero y el aclaramiento plasmático de trabectedina, en pacientes con insuficienciahepática puede aumentar la exposición sistémica a este fármaco, por lo que debe garantizarse unamonitorización estrecha de la toxicidad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos indican que la trabectedina posee un efecto limitado sobre los sistemascardiovascular, respiratorio y nervioso central a exposiciones por debajo del intervalo clínicoterapéutico en términos de AUC.

Los efectos de la trabectedina sobre la función cardiovascular y respiratoria se han investigadomediante estudios in vivo (en monos Cynomolgus anestesiados). Se seleccionó un régimen de infusiónde 1 hora para alcanzar niveles máximos en plasma (valores de Cmáx) del orden de los observados en lapráctica clínica. Los niveles plasmáticos de trabectedina alcanzados fueron 10,6 ± 5,4 (Cmáx),superiores a los obtenidos en los pacientes después de la infusión de 1.500 g/m2 durante 24 h (Cmáx de1,8 ± 1,1 ng/ml) y similares a los alcanzados después de la administración de la misma dosis medianteperfusión de 3 horas (Cmáx de 10,8 ± 3,7 ng/ml).

La mielosupresión y la hepatotoxicidad fueron los principales efectos tóxicos detectados contrabectedina. Los hallazgos observados incluyeron toxicidad hematopoyética (leucopenia grave,anemia y depleción linfoide y de médula ósea), así como incrementos en las pruebas de funciónpulmonar, degeneración hepatocelular, necrosis del epitelio intestinal y reacciones locales graves en ellugar de inyección. Se detectaron hallazgos toxicológicos renales en estudios de toxicidad en múltiplesciclos realizados con monos. Estas observaciones fueron secundarias a una reacción local grave en ellugar de administración y, por tanto, no se pueden atribuir con seguridad al uso de trabectedina; noobstante, hay que ser prudente a la hora de interpretar estas hallazgos renales, y no se puede excluir latoxicidad relacionada con el tratamiento.

La trabectedina es genotóxica tanto in vitro como in vivo. No se han realizado estudios decarcinogenicidad a largo plazo.

No se han realizado estudios de fertilidad con trabectedina, sin embargo, en los estudios de toxicidad adosis repetidas se ha observado un número limitado de cambios histopatológicos en las gónadas. Dadala naturaleza del compuesto (citotóxico y mutagénico), es probable que afecte a la capacidad dereproducción.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sacarosa.

Dihidrogenofosfato de potasio.

Ácido fosfórico (para ajustar el pH).

Hidróxido de potasio (para ajustar el pH).

6.2 Incompatibilidades

Yondelis no se debe mezclar ni diluir con otros fármacos, a excepción de los mencionados en lasección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Viales sin abrir: 36 meses.

Después de la reconstitución, se ha demostrado una estabilidad química y física de 30 horas hasta25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida deberá diluirse y usarseinmediatamente. Si no se diluye y utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservaciónantes del uso del producto reconstituido son responsabilidad del usuario, y habitualmente no deberíanser superiores a 24 horas 2 °C - 8 °C , a menos que la reconstitución se haya realizado en condicionesde asepsia validadas y controladas.

Tras la dilución, se ha demostrado estabilidad química y física durante 30 horas hasta 25 °C.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2 °C ­ 8 °C).

Para las condiciones de conservación del producto reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Yondelis se suministra en un vial de vidrio incoloro de tipo I con un cierre de goma de bromobutilosellado con una cápsula de aluminio de tipo flip-off.

Cada vial contiene 0,25 mg de trabectedina.

Cada envase contiene un vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación para perfusión intravenosa

Deben utilizarse las técnicas de asepsia adecuadas. Yondelis debe reconstituirse y diluirse antes de laperfusión. Cada vial con 0,25 mg de trabectedina se reconstituye con 5 ml de agua estéril parapreparaciones inyectables. La solución obtenida posee una concentración de 0,05 mg/ml y estádestinada aun solo uso.

Instrucciones para la reconstitución

Debe utilizarse una jeringa para inyectar 5 ml de agua estéril para preparaciones inyectables en el vial.Agitar el vial hasta que el fármaco se disuelva completamente. La solución reconstituida estransparente, incolora o ligeramente amarillenta in partículas visibles.

Esta solución reconstituida contiene 0,05 mg/ml de trabectedina. Requiere diluciones posteriores yesta indicada para un solo uso.

Instrucciones para la dilución

La solución reconstituida debe diluirse con una solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) paraperfusión o con una solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión. El volumen necesario secalcula del siguiente modo:

Volumen (ml) = SC (m2) x dosis individual (mg/m2)

SC = superficie corporal

Se debe extraer del vial la cantidad de solución adecuada y añadirla a una bolsa de perfusión quecontenga 500 ml de diluyente (solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) para perfusión osolución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión) si la administración se va a realizar a través deuna vía venosa central.

Si no se puede utilizar una vía venosa central y hay que recurrir a una vía venosa periférica, lasolución reconstituida debe añadirse a una bolsa de perfusión que contenga 1.000 ml de diluyente(solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) para perfusión o solución de glucosa de 50 mg/ml(5 %) para perfusión).

Antes de la administración se realizará una inspección visual de las soluciones parenterales paradetectar la posible presencia de partículas. La solución para perfusión preparada deberá administrarsede inmediato.

Instrucciones de manipulación y eliminación

Yondelis es un medicamento antineoplásico citotóxico y, como otros compuestos potencialmentetóxicos, debe manipularse con precaución. Deben seguirse los procedimientos para una adecuadamanipulación y eliminación de los medicamentos citotóxicos. El personal debe haber recibidoformación en las técnicas correctas de reconstitución y dilución del medicamento y, durante lareconstitución y la dilución del fármaco, debe llevar ropa protectora, incluyendo mascarilla, gafasprotectoras y guantes. Las mujeres de la plantilla que estén embarazadas no deben trabajar con estemedicamento.

El contacto accidental con la piel, los ojos o las membranas mucosas debe tratarse inmediatamente conagua en abundancia.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales para medicamentos citotóxicos.

No se han observado incompatibilidades entre Yondelis y las bolsas y los tubos de policloruro devinilo (PVC) y polietileno (PE) ni con los sistemas de acceso vascular implantables de titanio.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharma Mar, S.A.Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina28770 Colmenar Viejo (Madrid)España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/417/001

149. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

17 de septiembre de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Yondelis 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 1 mg de trabectedina.

1 ml de solución reconstituida contiene 0,05 mg de trabectedina.

Excipientes:

Cada vial contiene 8 mg de potasio y 0,4 g de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo blanco o blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Yondelis está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos en estadioavanzado en los que haya fracasado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no seancandidatos a recibir dichos productos. La eficacia se basa fundamentalmente en datos de pacientes conliposarcoma o leiomiosarcoma.

4.2 Posología y forma de administración

Yondelis debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso dequimioterapia. Su uso debe limitarse a oncólogos cualificados y a otros profesionales sanitariosespecializados en la administración de agentes citotóxicos.

La dosis recomendada es de 1,5 mg/m2 de superficie corporal, administrados mediante perfusiónintravenosa durante un periodo de 24 horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos. Es muyrecomendable la administración de este fármaco a través de una vía venosa central (ver sección 6.6).

30 minutos antes de recibir Yondelis, se les debe administrar a todos los pacientes 20 mg dedexametasona por vía intravenosa , no sólo como profilaxis antiemética, sino también porque pareceque produce efectos hepatoprotectores. Si fuera necesario, se pueden administrar además otrosantieméticos.

Para permitir el tratamiento con Yondelis, es necesario que se cumplan los siguientes criterios:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1.500/mm3-Recuento de plaquetas 100.000/mm3-Bilirrubina límite superior de la normalidad (LSN)-Fosfatasa alcalina 2,5 LSN (si la elevación pudiera ser de origen óseo, se deben considerar las-isoenzimas hepáticas 5-nucleotidasa o GGT).

16Albúmina 25 g/l.-Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) 2,5 x LSN-Aclaramiento de creatinina 30 ml/min-Creatina fosfoquinasa (CPK) 2,5 LSN-Hemoglobina 9 g/dl-

Antes de repetir el tratamiento, deben cumplirse estos mismos criterios. En caso contrario, eltratamiento debe retrasarse durante un periodo máximo de 3 semanas hasta que se cumplan loscriterios.

Deben realizarse controles adicionales de los parámetros hematológicos bilirrubina, fosfatasa alcalina,aminotransferasa y CPK cada semana durante los dos primeros ciclos de tratamiento, y en los ciclosposteriores, deberán controlarse al menos una vez entre tratamientos.En todos los ciclos se administrará la misma dosis, siempre que no se observe toxicidad de grado 3-4 yque el paciente cumpla los criterios de repetición del tratamiento.

Ajuste de la dosis durante el tratamiento

Antes de repetir el tratamiento, los pacientes deben cumplir los criterios basales definidosanteriormente. En caso de que se produzca alguno de los siguientes acontecimientos en cualquiermomento entre los ciclos, la dosis deberá reducirse a 1,2 mg/m2 para los ciclos siguientes.

Neutropenia < 500/mm3 de duración superior a 5 días o asociada con fiebre o infección-Trombocitopenia < 25.000/mm3-- Incremento de los valores de bilirrubina > LSN y/o fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN- Incremento de los niveles de aminotransferasas (AST o ALT) > 2,5 x LSN que no se hayarecuperado en el día 21- Cualquier otro efecto adverso de grado 3 ó 4 (como náuseas, vómitos, cansancio)

Cuando una dosis se haya reducido por toxicidad, no se recomienda realizar un escalado de dosis enlos ciclos siguientes. Si alguna de estas toxicidades reaparece en los ciclos posteriores en un pacienteque muestre un beneficio clínico, la dosis podría reducirse hasta 1 mg/m2. En caso de que fueranecesario seguir reduciendo la dosis, debe considerarse la suspensión del tratamiento.

Duración del tratamiento

En los ensayos clínicos no hubo límites predefinidos en cuanto al número de ciclos administrados. Eltratamiento continuó mientras persistió el beneficio clínico. La trabectedina se ha administrado durante6 o más ciclos a 168 de 569 (29,5 %) pacientes tratados con la dosis y la pauta propuestas. Esterégimen se ha utilizado hasta 38 ciclos. No se han observado toxicidades acumuladas en pacientes alos que se les administraron múltiples ciclos.

Poblaciones de pacientes especiales

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de la utilización de trabectedina en pacientes pediátricos no se ha establecidotodavía. Por tanto, este medicamento no debe utilizarse en niños ni adolescentes mientras no sedisponga de más datos.

Pacientes ancianos

No se han realizado ensayos específicos en pacientes ancianos. En general, el 20 % de los1.164 pacientes del análisis de seguridad integrado tenían más de 65 años de edad. En esta poblaciónde pacientes, no se observaron diferencias relevantes en el perfil de seguridad. No parece que ni elaclaramiento plasmático ni el volumen de distribución de la trabectedina se vean afectados por la edad.Por tanto, no se recomienda ajustar la dosis en función únicamente de criterios de edad de formarutinaria.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos con el régimen propuesto en pacientes con disfunción hepática. Por tanto,no se dispone de datos para recomendar una dosis de inicio menor en pacientes con insuficienciahepática. No obstante, se aconseja adoptar precauciones especiales, y puede que sea necesario ajustarlas dosis en estos pacientes, ya que es probable que se incremente la exposición sistémica, lo quepodría aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina nodeben ser tratados con Yondelis (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina< 30 ml/min) y, por tanto, Yondelis no debe utilizarse en esta población de pacientes (ver sección 4.4).Considerando las características farmacocinéticas de la trabectedina (ver sección 5.2), no serecomienda realizar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Ver las instrucciones para la reconstitución y dilución del medicamento antes de su administración enla sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a la trabectedina o a alguno de los excipientes.- Infección concurrente grave o no controlada- Lactancia (ver sección 4.6)- Tratamiento combinado con la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.4)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia hepática

Los pacientes deben cumplir unos criterios específicos respecto a los parámetros de la funciónhepática para poder iniciar el tratamiento con Yondelis. Es probable que, debido a la insuficienciahepática, aumente la exposición sistémica a la trabectedina y se incremente consecuentemente elriesgo de hepatotoxicidad. Por esta razón, los pacientes con hepatopatías clínicamente relevantes,como hepatitis crónica activa, deben someterse a una monitorización estrecha para, en caso necesario,realizar un ajuste de la dosis. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina no deben ser tratadoscon trabectedina (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

El aclaramiento de creatinina debe monitorizarse antes y durante el tratamiento. No se debe utilizartrabectedina en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min (ver sección 4.2).

Neutropenia y trombocitopenia

Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia y trombocitopenia de grado 3 ó 4 asociados altratamiento con trabectedina. Se deben realizar hemogramas completos, que incluyan fórmulaleucocitaria y recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento (momento basal) cada semanadurante los dos primeros ciclos de tratamiento y, posteriormente, al menos una vez entre ciclos (versección 4.2). Los pacientes que presenten fiebre deben consultar al médico de inmediato. En este caso,se iniciará inmediatamente un tratamiento de soporte activo.

Náuseas y vómitos

Todos los pacientes deberán recibir tratamiento profiláctico antiemético con dexametasona (versección 4.2).

Rabdomiolisis y elevaciones graves de la CPK (> 10 x LSN)

No se debe utilizar trabectedina en pacientes con CPK > 2,5 LSN (ver sección 4.2). Raramente se hannotificado casos de rabdomiolisis que generalmente se asociaron con mielotoxicidad, anomalías gravesde la prueba de función hepática y/o insuficiencia renal. Por tanto, cuando un paciente puedaexperimentar alguna de estas toxicidades se deben monitorizar estrechamente los niveles de CPK. .Como se ha indicado anteriormente, si se presentara rabdomiolisis, se deben establecer de inmediatomedidas de apoyo como hidratación parenteral, alcalinización de la orina y diálisis. Asimismo, debeinterrumpirse el tratamiento con Yondelis hasta que el paciente se recupere por completo.

Se deben tomar medidas de precaución si se administran de forma concomitante trabectedina junto conotros medicamentos asociados con rabdomiolisis (p. ej., estatinas), ya que puede incrementar el riesgode rabdomiolisis.

Anomalías en las pruebas de la función hepática (PFH)

En la mayoría de los pacientes se han notificado incrementos agudos reversibles de los niveles deaspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT). Yondelis no debe utilizarse enpacientes con niveles elevados de bilirrubina. Los pacientes con incrementos de los niveles de AST,ALT y fosfatasa alcalina entre ciclos pueden necesitar una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Reacciones en el punto de inyección

Es muy recomendable que la administración se realice a través de una vía venosa central (ver sección4.2). Cuando se administra la trabectedina a través de una vía venosa periférica, los pacientes puedenpresentar una reacción potencialmente grave en el lugar de inyección.

Otros

Debe evitarse la administración concomitante de Yondelis con inhibidores potentes de la enzimaCYP3A4 (ver sección 4.5). Si esto no es posible, se requiere una monitorización estrecha de lastoxicidades, y deberá considerarse la posibilidad de reducir de la dosis de trabectedina.

Se deben tomar medidas de precaución si se administran medicamentos asociados con hepatotoxicidadde forma concomitante con trabectedina, ya que se puede incrementar el riesgo de hepatotoxicidad.

El uso concomitante de trabectedina y fenitoína puede reducir la absorción de esta última y produciruna exacerbación de las convulsiones. No se recomienda la combinación de trabectedina ni confenitoína ni con vacunas que contengan microorganismos vivos atenuados. Está específicamentecontraindicada la administración de trabectedina junto con la vacuna de la fiebre amarilla (versecciones 4.3 y 4.5).

Debe evitarse el uso concomitante de trabectedina con alcohol (ver sección 4.5).

Los varones y las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante eltratamiento. Además, las mujeres deben mantener las medidas anticonceptivas hasta 3 meses despuésde finalizar el tratamiento mientras que los varones deben prolongar estas medidas hasta 5 meses

después del tratamiento. Asimismo, si se produce un embarazo, se debe informar al médico deinmediato. (ver sección 4.6).

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio por vial; esto es, esencialmente"exento de potasio".

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otras sustancias sobre la trabectedina

No se han realizado estudios de interacciones in vivo. La trabectedina se metaboliza principalmente através del CYP3A4, por lo que la coadministración de sustancias que inhiben esta isoenzima, talescomo ketoconazol, fluconazol, ritonavir o claritromicina, podría disminuir el metabolismo eincrementar las concentraciones de trabectedina. En el caso de que estas combinaciones fuerannecesarias, se requeriría un control estrecho de las toxicidades (ver sección 4.4). Asimismo, lacoadministración con inductores potentes de esta enzima (p. ej., rifampicina, fenobarbital, hipérico ohierba de San Juan) puede disminuir la exposición sistémica a la trabectedina.

Durante el tratamiento con trabectedina debe evitarse el consumo de alcohol, debido a lahepatotoxicidad del medicamento (ver sección 4.4).

Los datos preclínicos han demostrado que la trabectedina es un sustrato de la P-gp. La administraciónconcomitante de inhibidores de la Pgp, por ejemplo ciclosporina y verapamilo, puede alterar ladistribución de la trabectedina y/o su eliminación. Todavía no se ha establecido la relevancia de estainteracción, por ejemplo, en cuanto a la toxicidad para el SNC. En estas situaciones deberán tomarsemedidas de precaución.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos suficientes sobre exposición a este medicamento durante el embarazo.No obstante, dado su mecanismo de acción, la trabectedina puede producir defectos congénitos gravescuando se administra durante el embarazo. La trabectedina no debe utilizarse durante el embarazosalvo que fuera claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, se informará al paciente delposible riesgo para el feto (ver sección 5.3) y se monitorizará estrechamente. Si se administratrabectedina al final del embarazo, deberán monitorizarse cuidadosamente las posibles reaccionesadversas en los neonatos.

Fertilidad

Tanto los varones como las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficacesdurante el tratamiento con Yondelis. Además, las mujeres deben mantener las medidas anticonceptivashasta 3 meses después de finalizar el tratamiento mientras que los varones deben prolongar estasmedidas hasta 5 meses después del tratamiento (ver sección 4.4). Asimismo, si se produce unembarazo, se debe informar al médico de inmediato. (Ver sección 5.3)

La trabectedina puede tener efectos genotóxicos. Puesto que existe la posibilidad de que el tratamientocon Yondelis produzca infertilidad irreversible, antes del tratamiento se debe proporcionarasesoramiento a los pacientes sobre la conservación de esperma. Si durante el tratamiento se produceun embarazo, deberá considerarse la posibilidad de proporcionar asesoramiento genético. Elasesoramiento genético también está recomendado para aquellos pacientes que deseen tener hijosdespués del tratamiento.

Lactancia

Se desconoce si la trabectedina se excreta en la leche humana. No se ha estudiado la excreción de latrabectedina en la leche en animales. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento y durantelos 3 meses después de la finalización del mismo (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Noobstante, se ha notificado la aparición de cansancio y astenia en pacientes en tratamiento contrabectedina. Los pacientes que experimenten cualquiera de estas reacciones durante el tratamiento nodeben conducir ni utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Salvo que se indique lo contrario, el perfil de seguridad de Yondelis mostrado a continuación estabasado en la evaluación de los datos obtenidos de 569 pacientes incluidos en ensayos clínicos ytratados hasta abril de 2007 con la pauta posológica recomendada para el tratamiento de varios tiposde cáncer, incluidos sarcoma de los tejidos blandos, cáncer de mama, osteosarcoma, cáncer de ovario,GIST, melanoma y carcinoma renal.

Cabe esperar que aproximadamente el 91 % de los pacientes presente reacciones adversas de cualquiergrado. Cabe esperar que aproximadamente el 40 % de los pacientes presente reacciones adversas deuna intensidad de grado 3 ó 4. Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado deintensidad fueron náuseas, fatiga, vómitos, anorexia, neutropenia e incrementos en los niveles deAST/ALT.

Se han producido reacciones adversas mortales en el 1,9 % de los pacientes. Con frecuencia, estasreacciones mortales fueron el resultado de una combinación de efectos adversos, entre los que seincluyen pancitopenia, neutropenia febril, en algunos casos con sepsis, afectación hepática,insuficiencia renal y rabdomiolisis.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican como muy frecuentes ( 1/10),frecuentes ( 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes ( 1/1000 a < 1/100).

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas comunicadas en 1 % de los pacientes de acuerdocon el sistema de clasificación de órganos MEdDRA. Para proporcionar frecuencias se han utilizadotanto las reacciones adversas como los valores de laboratorio. Los efectos adversos se presentan enorden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Sistema de Reacciones adversas notificadas en 1 % de los pacientes de los ensayos clínicosclasificación deórganos MedDra (24 h c/3 semanas)]Exploraciones Muy frecuentescomplementarias Incremento de la creatina fosfoquinasa en sangre, incremento de la creatinina enTrastornos de la Muy frecuentessangre y del sistema Neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenialinfático FrecuentesTrastornos del Muy frecuentessistema nervioso Dolor de cabezaTrastornos Frecuentesrespiratorios, Disnea, tostorácicos ymediastínicosTrastornos Muy frecuentesgastrointestinales Vómitos, náuseas, estreñimientoTrastornos de la piel Frecuentesy del tejido AlopeciasubcutáneoTrastornos Frecuentesmusculoesqueléticos Mialgia, artralgia, dolor de espalday del tejidoconjuntivoTrastornos del Muy frecuentesmetabolismo y de la Anorexianutrición FrecuentesInfecciones e Frecuentesinfestaciones InfecciónTrastornos vasculares FrecuentesTrastornos generales Muy frecuentesy alteraciones en el Cansancio, astenialugar de Frecuentesadministración Pirexia, edema, edema periférico, reacción en el lugar de inyecciónTrastornos Muy frecuenteshepatobiliares Hiperbilirrubinemia, incremento de alanina aminotransferasa, incremento deTrastornos Frecuentespsiquiátricos Insomnio

Reacciones adversas más frecuentes

Trastornos hematológicos y del sistema linfático

Neutropenia: En el 77 % de los pacientes se produjo neutropenia. En el 26 % y el 24 % de lospacientes se produjo neutropenia de grado 3 y grado 4, respectivamente. El análisis por ciclos mostróque la neutropenia de grados 3 y 4 se produjo en aproximadamente el 19 % y 8 % de los ciclosrespectivamente. Se produjo neutropenia febril en el 2 % y en < 1 % de los ciclos.

La neutropenia siguió un patrón predecible de inicio rápido y reversibilidad, y rara vez se observóasociada con fiebre o infección.

Trombocitopenia: en el 11 % y el 2 % de los pacientes se produjo trombocitopenia de grado 3 y grado4, respectivamente. El análisis por ciclos mostró que la trombocitopenia de grados 3 y 4 se produjo enaproximadamente el 3 % y < 1 % de los ciclos, respectivamente. En < 1 % de los pacientesaparecieron reacciones hemorrágicas asociadas con trombocitopenia.

Anemia: en el 93 % de los pacientes se produjo anemia, aunque el 46 % de estos pacientes ya lapresentaban en el momento basal. En el 10 % y el 3 % de los pacientes se produjo anemia de grados3 y 4, respectivamente. El análisis por ciclos mostró que la anemia de grados 3 y 4 se produjo enaproximadamente el 3 % y el 1 % de los ciclos, respectivamente.

Trastornos hepatobiliares

Incrementos de los niveles de AST/ALT: se notificaron incrementos transitorios de grado 3 de laaspartato aminotransferasa (AST) y de la alanina aminotransferasa (ALT) en el 38 % y el 44 % de lospacientes. Asimismo, se observaron elevaciones de grado 4 de dichas enzimas en el 3 % y el 7 %,respectivamente. El tiempo medio para alcanzar los valores máximos fue de 5 días tanto para la ASTcomo para la ALT. En los días 14-15 de tratamiento, la mayoría de los casos habían disminuido hastael grado 1 o se habían resuelto ver sección 4.4). Los incrementos de grado 3 de AST y ALT seprodujeron en el 12 % y el 20 % de los ciclos, respectivamente. Las elevaciones de grado 4 de AST yALT se produjeron en el 1 % y el 2 % de los ciclos, respectivamente. La mayoría de las elevaciones delas transaminasas mejoraron hasta el grado 1 o a los niveles pre-tratamiento en un plazo máximo de15 días, y en menos del 2 % de los ciclos se observaron tiempos de recuperación que superaron los25 días. Los incrementos de ALT y AST no siguieron un patrón acumulativo, sino que mostraron unatendencia hacia elevaciones menos acusadas en el tiempo.

Hiperbilirrubinemia: en el 23 % de los pacientes se observaron incrementos de la bilirrubina de grado1 a grado 2. En el 1 % de los pacientes se produjo hiperbilirrubinemia de grado 3. Los valoresmáximos de bilirrubina aparecen aproximadamente una semana después de iniciar el tratamiento y seresuelven en aproximadamente dos semanas después de su aparición.

Las manifestaciones clínicas de lesiones hepáticas graves fueron poco frecuentes, con una incidenciainferior al 1 % de los signos y síntomas individuales, entre los que se incluyen ictericia, hepatomegaliao dolor hepático. La mortalidad por lesión hepática se produjo en menos del 1 % de los pacientes.

Otras reacciones adversas

Náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento: se notificaron casos de náuseas y vómitos en el 63 % y el38,5 % de los pacientes, respectivamente. En el 6 % y el 6,5 % de los pacientes se notificaron náuseasy vómitos de grado 3-4, respectivamente. En menos del 1 % de los pacientes se notificó diarrea yestreñimiento de grado 3-4.

Estomatitis: en menos del 1 % de los pacientes se notificó mucositis de grado 3-4.

Cansancio/astenia: en el 9 % y el 1 % de los pacientes se produjo fatiga/astenia de grado 3-4.

23Anorexia: en menos del 1 % de los pacientes se notificó anorexia de grado 3-4.

Elevaciones de CPK y rabdomiolisis: en el 26 % de los pacientes se observaron elevaciones de losniveles de CPK de cualquier grado. En el 4 % de los pacientes se observaron incrementos de losniveles de CPK de grado 3 ó 4. En menos del 1 % de los pacientes se notificaron incrementos de losniveles de CPK asociados con rabdomiolisis.

Disnea: en el 2 % de los pacientes se produjo disnea de grado 3-4 relacionada con el uso detrabectedina.

Alopecia: se notificó alopecia en alrededor del 3 % de todos los pacientes; en la mayor parte de ellosla alopecia fue de grado 1.

4.9 Sobredosis

Se dispone de pocos datos sobre los efectos de una sobredosis de trabectedina. Las principalestoxicidades previstas son de naturaleza gastrointestinal, supresión de médula ósea y hepática. En laactualidad, no se dispone de un antídoto específico para la trabectedina. En caso de sobredosis, semonitorizará estrechamente a los pacientes y se instaurarán medidas de apoyo sintomatológico cuandosea necesario.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, código ATC: L01CX01.

Mecanismo de acción

La trabectedina se une al surco menor del ADN, haciendo que la hélice se doble hacia el surco mayor.Esta unión al ADN desencadena una cascada de acontecimientos que afectan a varios factores detranscripción, proteínas de unión al ADN y vías de reparación del ADN, lo que produce unaperturbación del ciclo celular. Se ha demostrado que la trabectedina ejerce actividad antiproliferativain vitro e in vivo contra un amplio rango de estirpes de células tumorales humanas y tumoresexperimentales, incluidas neoplasias malignas tales como sarcoma, cáncer de mama, cáncer pulmonarno microcítico, cáncer de ovario y melanoma.

Eficacia clínica

La eficacia y seguridad de la trabectedina se basa en un ensayo aleatorizado realizado en pacientes conliposarcoma o leiomiosarcoma metastásico o localmente avanzado, en los que la enfermedad haprogresado o recidivado después del tratamiento con al menos antraciclinas e ifosfamida. En esteensayo se administró a los pacientes una dosis de 1,5 mg/m2 de trabectedina mediante una perfusiónintravenosa de 24 horas de duración cada 3 semanas o, alternativamente, se les administró una dosissemanal de 0,58 mg/m2 en forma de perfusión intravenosa de 3 horas de duración durante 3 semanasde un ciclo de 4 semanas. El análisis especificado en el protocolo para el tiempo hasta la progresióntumoral (TTP) mostró una reducción del 26,6 % del riesgo relativo de progresión para pacientestratados en el grupo de perfusión durante 24 h c/ 3 semanas (HR = 0,734 IC 0,554 - 0,974). Lasmedianas del TTP fueron 3,7 meses (IC: 2,1-5,4 m) en el grupo que recibió la perfusión 24 hc/3 semanas, y de 2,3 meses (IC 2,0-3,5 m) en el grupo tratado con perfusión durante 3 h semanal(p = 0,0302). No se detectaron diferencias significativas en la supervivencia global (OS). La medianade OS con el régimen de perfusión 24 h c/3 semanas fue de 13,9 meses (IC: 12,5-18,6) y el 60,2 % delos pacientes estaban vivos al año (IC: 52,0 %-68,5 %).

Se dispone de datos adicionales de eficacia procedentes de 3 ensayos de fase II no controlados (debrazo único) con poblaciones similares tratadas con la misma pauta. En estos ensayos se evaluaron untotal de 100 pacientes con lipo y leiomiosarcoma y 83 pacientes con otros tipos de sarcoma.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobaciónsignifica que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa deeste medicamento.

La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la información nueva delmedicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características delProducto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La exposición sistémica tras una administración en forma de perfusión intravenosa a velocidadconstante durante 24 horas es proporcional a la dosis administrada en un rango de dosis de hasta1,8 mg/m2, incluida. El perfil farmacocinético de la trabectedina es acorde con un modelo dedistribución multicompartimental.

Tras la administración intravenosa, se ha demostrado que la trabectedina posee un volumen aparenteSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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