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ZANIDIP 10 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos recubiertos

RECORDATI ESPAÑA, S.L.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ZANIDIP 10 mg, comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

equivale a 9,4 mg de lercanidipino.Excipientes, ver punto 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos recubiertos con película.Comprimidos biconvexos, circulares, amarillos ranurados en una de sus caras.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasZANIDIP está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial leve o moderada.

4.2 Posología y forma de administraciónLa dosis recomendada es de 10 mg por vía oral, una vez al día, por lo menos 15 minutos antes delas comidas; la dosis puede incrementarse a 20 mg dependiendo de la respuesta individual delpaciente.

El aumento de la dosis debe ser gradual ya que pueden transcurrir aproximadamente 2 semanashasta que se manifieste el efecto antihipertensivo máximo.

Algunos individuos no controlados adecuadamente con un solo agente antihipertensivo puedenbeneficiarse de la adición de ZANIDIP a la terapia con un medicamento bloqueante de losreceptores beta-adrenérgicos (atenolol), un diurético (hidroclorotiazida) o un inhibidor de la enzimade conversión de angiotensina (captopril o enalapril).

Debido a que la curva dosis-respuesta es escalonada, con una meseta entre las dosis 20-30 mg,es poco probable que la eficacia aumente a dosis más altas, mientras que los efectos secundariospueden incrementarse.

Uso en ancianos: si bien los datos farmacocinéticos y la experiencia clínica sugieren que no serequiere hacer ajustes en la dosificación diaria, se debe tener especial cuidado cuando se inicia eltratamiento en pacientes ancianos.

Uso en niños: dado que no existe experiencia clínica en pacientes menores de 18 años,actualmente no se recomienda su uso en niños.

Uso en pacientes con disfunción renal o hepática: se debe tener especial cuidado al iniciar eltratamiento en pacientes con disfunción renal o hepática leve o moderada. Si bien la posologíacomúnmente recomendada puede ser tolerada por estos subgrupos, se debe tener precaución alaumentar la dosis a 20 mg al día. El efecto antihipertensivo puede incrementarse en pacientes condisfunción hepática y, en consecuencia, debe considerarse un ajuste de la dosis.

No se recomienda el uso de ZANIDIP en pacientes con disfunción hepática grave o en pacientescon disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo "lercanidipino", a cualquier dihidropiridina o acualquiera de los excipientes del medicamento.· Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6).· Mujeres en edad fértil a menos que se emplee un método anticonceptivo eficaz.· Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo.· Insuficiencia cardíaca congestiva no tratada.· Angina de pecho inestable.· Insuficiencia renal o hepática grave.· Durante el primer mes tras un infarto de miocardio.· Co-administración con:

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoseno cardíaco (si no tienen colocado un marcapasos). Si bien estudios hemodinámicoscontrolados revelaron la ausencia de alteraciones en la función ventricular, también serequiere tener cuidado en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo. Se hasugerido que algunas dihidropiridinas de vida media corta pueden estar asociadas a unriesgo cardiovascular elevado en pacientes con enfermedad isquémica coronaria. AunqueZANIDIP es una dihidropiridina con larga duración de acción, también se debe tenerprecaución con este tipo de pacientes.pecho. Muy raramente, pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentaraumento de la frecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Se pueden observarcasos aislados de infarto de miocardio (ver apartado 4.8).

Uso en pacientes con disfunción renal o hepática: se debe tener especial cuidado al iniciar eltratamiento en pacientes con disfunción renal o hepática leve o moderada. Si bien la posologíacomúnmente recomendada puede ser tolerada por estos subgrupos, se debe tener precaución alaumentar la dosis a 20 mg al día. El efecto antihipertensivo puede incrementarse en pacientes condisfunción hepática y, en consecuencia, debe considerarse un ajuste de la dosis.

No se recomienda el uso de ZANIDIP en pacientes con disfunción hepática grave o en pacientescon disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver apartado 4.2)..

Se debe evitar el consumo de alcohol, dado que puede potenciar el efecto de losmedicamentos antihipertensivos vasodilatadores (ver apartado 4.5).

Los inductores de CYP3A4 tales como los anticonvulsivantes (ej: fenitoina, carbamazepina) yrifampicina pueden reducir los niveles de lercanidipino en plasma y por consiguiente, la eficacia delercanidipino puede ser menor de la esperada (ver apartado 4.5).

1 comprimido contiene 30 mg de lactosa y por tanto no debe ser administrado a pacientes coninsuficiencia de lactasa, galactosemia o síndrome de malabsorción de glucosa/galactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como ya se conoce, Lercanidipino se metaboliza mediante el enzima CYP3A4 y, porconsiguiente, tanto los inhibidores como los inductores de este enzimaadministrados junto a lercanidipino interaccionan en su metabolismo y eliminación.

Debe evitarse la co-prescripción de ZANIDIP con inhibidores de CYP3A4 (p.ej. ketoconazol,itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina ) (ver apartado 4.3.).Un estudio de interacción con un inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol, ha demostrado unincremento considerable en los niveles plasmáticos de lercanidipino (un incremento 15 vecessuperior en la AUC y 8 veces superior en la Cmax para el eutómero S-lercanidipino).

Ciclosporina y lercanidipino no deben administrarse juntos (ver apartado 4.3).Se han observado niveles de plasma incrementados tanto para lercanidipino como paraciclosporina cuando se administran concomitantemente. Un estudio en jóvenes voluntarios sanosha demostrado que, cuando la ciclosporina se administró 3 horas después de lercanidipino, losniveles plasmáticos de lercanidipino no variaban, mientras que la AUC de ciclosporina seincremento en un 27%. Sin embargo, la co-administración de ZANIDIP con ciclosporina causó unincremento 3 veces superior de los niveles en plasma de lercanidipino y un incremento 21 vecessuperior de la AUC de ciclosporina.

Lercanidipino no debe tomarse con zumo de pomelo (ver apartado 4.3).Como para otras dihidropiridinas, lercanidipino es sensible a la inhibición del metabolismo por elzumo de pomelo, con una consiguiente elevación en su disponibilidad sistémica y un aumento desu efecto hipotensor.

Cuando se administró a una dosis de 20 mg concomitantemente con midazolam por vía oral avoluntarios ancianos, la absorción de lercanidipino se incrementó (en un 40%) y la tasa deabsorción descendió (tmax se retrasó de 1,75 a 3 horas). Las concentraciones de midazolam novariaron.

Se deberá tener precaución al prescribir ZANIDIP conjuntamente con otros sustratos del CYP3A4,tales como terfenadina, astemizol, medicamentos antiarrítmicos clase III como amiodarona,quinidina.

La administración concomitante de ZANIDIP con inductores de CYP3A4 tales comoanticonvulsivantes (p.ej. fenitoína, carbamazepina) y rifampicina, se realizará con precaución dadoque el efecto antihipertensivo puede reducirse y la presión sanguínea debería ser controlada másfrecuentemente de lo habitual.

Cuando se administró ZANIDIP conjuntamente con metoprolol, unbetabloqueante eliminado principalmente por vía hepática, la biodisponibilidad delmetoprolol no se vio modificada mientras que la de lercanidipino se redujo en un 50%.Este efecto puede ser debido a la reducción en el flujo sanguíneo hepático causado porbetabloqueantes y por lo tanto puede ocurrir con otros medicamentos de esta clase. Enconsecuencia, lercanidipino puede administrarse de forma segura con fármacosbloqueantes de receptores beta-adrenérgicos, pero se requerirá un ajuste de la dosis.

Un estudio de interacción con fluoxetina (inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4) llevado a cabo envoluntarios sanos dentro del rango 65 ± 7 años (media ± d.e.) ha demostrado una modificación noclínicamente relevante en la farmacocinética de lercanidipino.

La administración conjunta de 800 mg diarios de cimetidina no causamodificaciones significativas de los niveles plasmáticos de lercanidipino, si bien serequiere precaución a dosis más elevadas, ya que pueden incrementarse labiodisponibilidad y el efecto hipotensor de lercanidipino.

La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino en pacientes tratados crónicamente con ß-metildigoxina no mostró evidencia de interacción farmacocinética. Voluntarios sanos tratados condigoxina siguiente a una dosificación de 20 mg de lercanidipino en ayunas, mostraron unincremento medio en la Cmax. de un 33% de digoxina, mientras que la AUC y el aclaramiento renalno se modificaron sustancialmente. Los pacientes en tratamiento concomitante con digoxina debenser observados cuidadosamente para controlar los signos de toxicidad por digoxina.

Cuando se administra simultáneamente y repetidamente 20 mg de ZANIDIP con 40 mg desimvastatina, la AUC de lercanidipino no se modifica significativamente, mientras que la AUC desimvastatina se incrementa un 56% y para su metabolito activo ß-hidroxiacido en un 28%. Esimprobable que tales cambios sean clínicamente relevantes. No se espera interacción cuandolercanidipino se administra por la mañana y la simvastatina por la noche, tal y como está indicadopara tales medicamentos.

La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino a voluntarios sanos en ayuno no altera lafarmacocinética de la warfarina.

ZANIDIP ha sido administrado de forma segura con diuréticos e inhibidores ECA.

Se debe evitar el consumo de alcohol, dado que puede potenciar el efecto de los medicamentosantihipertensivos vasodilatadores (ver apartado 4.4).

4.6 Embarazo y lactanciateratogénico en la rata ni en el conejo y la función reproductora en la rata no se vioalterada. Sin embargo, puesto que no existe experiencia clínica con lercanidipino duranteel embarazo y la lactancia y se ha comprobado que otras dihidropiridinas son teratogénasen animales, no se debe administrar ZANIDIP durante el embarazo o a mujeres concapacidad de procrear a menos que empleen un método anticonceptivo eficaz. Debido ala elevada lipofilia de lercanidipino, es de esperar que pase a la leche materna. Por ello nose debe administrar a madres en período de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinariaLa experiencia clínica con lercanidipino indica que es poco probable que disminuya la capacidaddel paciente para conducir o utilizar maquinaria. No obstante se debe tener precaución ya quepuede producir mareos, astenia, fatiga y raramente somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

Aproximadamente el 1,8% de los pacientes tratados experimentaron reacciones adversas.La tabla siguiente muestra la incidencia de las reacciones adversas del medicamento, al menoslas reacciones con posible relación causal, agrupadas según la clasificación de Organos delSistema MedDRA y clasificadas por frecuencia (poco frecuentes, raras).medicamento, reportadas en los ensayos clínicos controlados, son dolor de cabeza,vértigos, edema periférico, taquicardia, palpitaciones, rubor, y cada uno de estasreacciones ocurre en menos de 1% de los pacientes.

MINISTERIOClasificación de órganos del Frecuencia Términos preferentessistema MedDRAAlteraciones del sistema Muy raras (<1/10.000) HipersensibilidadinmuneAlteraciones Psiquiátricas Raras (>1/10.000 <1/1000) SomnolenciaAlteraciones del Sistema Poco frecuentes Dolor de cabeza; vértigosNervioso (>1/1000<1/100)Alteraciones Cardíacas Raras (>1/10.000 <1/1000) Angina de pechoAlteraciones Vasculares Poco frecuentes RuborAlteraciones Gastrointestinales Raras (>1/10.000 <1/1000) Nauseas, dispepsia, diarrea,Alteraciones de la piel y del Raras (> 1/10.000 < 1/1000) Erupción cutáneatejido subcutáneoAlteraciones Raras (> 1/10.000 < 1/1000) Mialgiamúsculoesqueléticas y deltejido conjuntivoAlteraciones renales y urinarias Raras (>1/10.000 <1/1000) PoliuriaAlteraciones generales y en el Poco frecuentes Edema periféricolugar de administración (>1/1000<1/100)

Después de la comercialización, muy raramente se han reportado informes espontáneos de lassiguientes reacciones adversas (<1/10.000): hipertrofia gingival, incremento reversible de losniveles séricos de transaminasas hepáticas, hipotensión, frecuencia urinaria y dolor en el pecho.

Rara vez, algunas dihidropiridinas pueden dar lugar a dolor precordial o angina de pecho. Muyraramente, pacientes con angina de pecho pre-existente pueden experimentar incremento de lafrecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Se pueden observar casos aislados de infartode miocardio.Lercanidipino no parece influir de forma adversa en los niveles de azúcar en sangre oniveles de lípidos séricos.

4.9 SobredosisDespués de la comercialización, se han reportado tres casos de sobredosis (150 mg, 280 mg y 800mg de lercanidipino, respectivamente, ingeridos en un intento de suicidio).

Nivel de dosis Signos/síntomas Tratamiento Resultado150 mg + cantidad Somnolencia Lavado gástrico Recuperadoindeterminada de Carbón activoalcohol280 mg + 5,6 mg Shock cardiogénico Altas dosis de Recuperadomoxonidina catecolaminas800 mg Emesis Carbón activo Recuperado

Al igual que con otras dihidropiridinas se puede esperar que una sobredosisproduzca vasodilatación periférica excesiva con una marcada hipotensión y taquicardiarefleja. En caso de hipotensión grave, bradicardia y pérdida de conocimiento podríaresultar de ayuda un apoyo cardiovascular mediante la administración de atropinaintravenosa para la bradicardia.

En vista del efecto farmacológico prolongado de lercanidipino, es esencial que elestado cardiovascular de los pacientes que tomen una sobredosis se controle durante almenos 24 horas. No se tiene información sobre el valor de la diálisis. Debido a que elfármaco es altamente lipofílico es muy probable que sus concentraciones plasmáticas nosean una buena guía para determinar la duración del período de riesgo y la diálisis puedeno resultar eficaz.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico:Bloqueante selectivo de los canales del calcio con efectos principalmente vasculares.Código ATC: C08CA13.

Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas que inhibe el flujo deentrada del calcio a través de la membrana al músculo liso y cardíaco. El mecanismo de su acciónantihipertensiva se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, reduciendoasí la resistencia periférica total. A pesar de su corta vida media farmacocinética en plasma,lercanidipino está dotado de una actividad antihipertensiva prolongada debido a su alto coeficientede reparto en la membrana, y carece de efectos inotrópicos negativos debido a su elevadaselectividad vascular.Dado que la vasodilatación inducida por ZANIDIP tiene un inicio gradual, raramente se haobservado hipotensión aguda con taquicardia refleja en los pacientes hipertensos.

Al igual que para otras 1,4-dihidropiridinas asimétricas, la actividad antihipertensiva de lalercanidipino se debe principalmente a su enantiómero-(S).

Adicionalmente a los estudios clínicos llevados a cabo para confirmar las indicacionesterapéuticas, un estudio pequeño posterior no controlado pero aleatorio de pacientes conhipertensión grave (presión sanguínea diastólica de 114.5 ± 3.7 mmHg, media ± DE) mostró que lapresión sanguínea se normalizó en el 40% de los 25 pacientes con una única dosis diaria de 20 mgy en el 56% de los 25 pacientes con una dosis de ZANIDIP de 10 mg dos veces al día. En unestudio doble-ciego, aleatorio, controlado frente a placebo en pacientes con hipertensión sistólicaaislada, ZANIDIP fue eficaz haciendo disminuir la presión sanguínea sistólica de valores mediosiniciales de 172.6 ± 5.6 mmHg a 140.2 ± 8.7 mmHg.

5.2 Propiedades farmacocinéticasZANIDIP se absorbe completamente después de la administración oral de 10-20 mg y lasconcentraciones plasmáticas máximas, 3.30 ng/ml ± 2.09 d.e. y 7.66 ng/ml ± 5.90 d.e.

MINISTERIOrespectivamente, se producen aproximadamente 1.5-3 horas después de la administración de ladosis.

Los dos enantiómeros de lercanidipino muestran un perfil de concentraciones plasmáticas similar:el tiempo hasta el pico de concentración plasmática es el mismo, el pico de concentraciónplasmática y AUC son, como promedio, 1,2 veces más altas para el enantiómero (S) y las vidasmedias de eliminación de los dos enantiómeros son esencialmente las mismas. No se observóinterconversión de enantiómeros "in vivo".Debido al alto metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad absoluta de ZANIDIP administradooralmente a pacientes que hayan comido es de alrededor de un 10%, aunque se reduce a 1/3cuando se administra a pacientes en condiciones de ayuno.La disponibilidad oral de lercanidipino aumenta cuatro veces cuando ZANIDIP se ingiere hasta doshoras después de una comida rica en grasas. Por lo tanto ZANIDIP debe tomarse antes de lascomidas.

La distribución desde el plasma a los tejidos y órganos es rápida y amplia.El grado de fijación a las proteínas plasmáticas de lercanidipino excede el 98 %.Debido a que las concentraciones de proteínas plasmáticas están reducidas en pacientescon disfunción hepática o renal grave, la fracción libre del medicamento puedeincrementarse.

ZANIDIP se metaboliza extensamente mediante CYP 3A4; no encontrándosevestigio alguno del fármaco en orina o en heces. ZANIDIP se transformapredominantemente en metabolitos inactivos y alrededor de un 50% de la dosis se excretapor la orina.

Estudios "in vitro" con microsomas hepáticos humanos han demostrado que lercanidipino presentacierto grado de inhibición de los enzimas CYP 3A4 y CYP 2D6, a concentraciones 160 y 40 veces,respectivamente, más altas que las alcanzadas con los niveles plasmáticos máximos tras laadministración de la dosis de 20 mg.

Además, estudios de interacción en humanos han mostrado que lercanidipino no modifica losniveles plasmáticos de midazolam , sustrato del CYP 3A4 o de metoprolol, sustrato de CYP 2D6.Por lo tanto no es previsible que se produzca inhibición de la biotransformación de los fármacosmetabolizados por medio de CYP 3A4 y CYP 2D6 a la dosis terapéutica de ZANIDIP.

La eliminación se produce esencialmente por biotransformación.Se ha determinado que la vida media terminal es de 8 a 10 horas y la actividad terapéutica seprolonga 24 horas debido a su elevada afinidad por la membrana lipídica. No se ha observadoacumulación alguna después de administraciones repetidas.

La administración oral de ZANIDIP conduce a concentraciones plasmáticas de lercanidipino que noson directamente proporcionales a la dosis (cinética no lineal). Después de 10, 20 ó 40 mg, lasconcentraciones plasmáticas máximas observadas estuvieron en la proporción 1: 3 : 8 y las áreasbajo las curvas de concentración plasmática-tiempo estuvieron en la proporción 1 : 4 : 18, lo quesugiere una saturación progresiva del metabolismo de primer paso. Según esto la disponibilidadaumenta con el incremento de la dosis.

En pacientes ancianos y en pacientes con una disfunción renal leve-moderada odeterioro hepático leve-moderado, el comportamiento farmacocinético de lercanidipino fuesimilar al observado en el resto de los pacientes; los pacientes con disfunción renal graveo dependientes de diálisis mostraron niveles más altos (alrededor del 70%) demedicamento. En pacientes con deterioro hepático moderado o grave, la biodisponibilidadsistémica de lercanidipino es probable que aumente ya que el fármaco se metabolizanormalmente en el hígado en gran medida.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Los estudios farmacológicos de seguridad en animales no mostraron efectossobre el sistema nervioso autónomo, el sistema nervioso central ni sobre la funcióngastrointestinal a dosis antihipertensivas.

Los efectos más relevantes que se han observado en los estudios a largo plazo realizados en ratasy perros estaban relacionados, directa o indirectamente, con los efectos conocidos de las dosiselevadas de antagonistas del calcio, reflejando sobre todo una actividad farmacodinámicaexagerada.

Lercanidipino no fue genotóxico y no mostró evidencia de potencial carcinogénico.

La fertilidad y el funcionamiento reproductivo general en ratas no se vieron afectados por eltratamiento con lercanidipino.No hubo evidencia de efectos teratogénicos en ratas y conejos; sin embargo en las ratas las dosismás elevadas de lercanidipino indujeron pérdidas de pre- y post- implantación y un retraso en eldesarrollo fetal.

El hidrocloruro de lercanidipino administrado a dosis elevadas (12 mg/kg/día) durante el partoprodujo distocia.

No se ha investigado la distribución de lercanidipino y/o sus metabolitos en animales gestantes nisu excreción a la leche materna.

Los metabolitos no han sido valorados de forma separada en los estudios de toxicidad.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: Lactosa monohidrato, Celulosa microcristalina, Glicolato sódico dealmidón, Povidona K30, Estearato de magnesio.Recubrimiento: Hipromelosa, Talco, Dióxido de titanio (E171), Macrogol 6000, Oxido férrico (E172).

6.2 IncompatibilidadesNo procede.

6.3 Período de validez3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteBlister de Aluminio/PVC opacoEnvases con 7, 14, 28, 35, 50, 56, 98 y 100 comprimidos*.* No todos los formatos están comercializados.España: envase con 28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso/manipulaciónNo tiene requisitos especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

RECORDATI ESPAÑA, S.L. Isla de la Palma, 37, 2ª Planta, San Sebastian de los Reyes.


8. NUMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

61.653

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓNMarzo 2006

10. FECHA DE REVISION DEL TEXTO

Abril 2006

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