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ZEFFIX 100MG 28 COMPRIMIDOS

GLAXO GROUP LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zeffix 100 mg comprimidos con cubierta pelicular


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Los comprimidos con cubierta pelicular de Zeffix contienen 100 mg de lamivudina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos con cubierta pelicular.

Comprimidos de color caramelo, recubiertos con película, con forma de cápsulas, biconvexos ymarcados "GX CG5" en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zeffix está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

· Enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral, niveles de alaninaaminotransferasa (ALT) sérica elevados de forma persistente y evidencia histológica deinflamación hepática activa y / o fibrosis.

· Enfermedad hepática descompensada.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Zeffix debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de lahepatitis B crónica.Adultos: la dosis recomendada de Zeffix es de 100 mg una vez al día. Zeffix puede administrarse cono sin alimentos.

Duración del tratamiento:

· En pacientes con hepatitis B crónica (HBC) HBeAg positivos, debe administrarse el tratamientodurante al menos 3-6 meses después de que se confirme la seroconversión de HBeAg (pérdidade HBeAg y ADN del VHB con detección de HBeAc) con el fin de reducir el riesgo de recaídavirológica, o hasta que tenga lugar la seroconversión de HBsAg. Esta recomendación estábasada en un número limitado de datos (véase sección 5.1).· En pacientes con HBC HBeAg negativos (mutante pre-core), se desconoce la duración óptimadel tratamiento. Debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión deHBsAg.· En pacientes con HBC tanto HBeAg positivos como HBeAg negativos, el desarrollo de lavariante YMDD del VHB puede dar lugar a una menor respuesta terapéutica a lamivudina,indicada por un aumento en el ADN del VHB y en ALT con respecto a los niveles anterioresdurante el tratamiento. En pacientes con duración prolongada de la variante YMDD del VHB,debe considerarse el cambio a o la adición de un agente alternativo (véase sección 5.1).

· No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepáticadescompensada y en receptores de transplante hepático. Si se produce una pérdida de eficaciaatribuible a la aparición de la variante YMDD del VHB en estos pacientes, deben considerarsetratamientos adicionales o alternativos (véase sección 5.1).

Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix los pacientes deben ser controlados periódicamente paracomprobar la existencia de una hepatitis recurrente (véase sección 4.4).

Niños (menores de 12 años) y adolescentes (de 12 a 17 años): Zeffix no está recomendado para uso enniños menores de 12 años y adolescentes de 12 a 17 años, debido a la ausencia de datos sobreseguridad y eficacia (véase sección 5.2).

Insuficiencia renal: las concentraciones de lamivudina en suero (AUC) aumentan en pacientes coninsuficiencia renal moderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento renal. Por lo tanto,debe reducirse la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto. Cuandose precisen dosis inferiores a 100 mg, debe utilizarse Zeffix solución oral (ver Tabla 1 a continuación).

Tabla 1: Dosificación de Zeffix en pacientes con aclaramiento renal disminuido.

Aclaramiento de creatinina Primera dosis de Zeffix Dosis de mantenimientoml/min solución oral * una vez al día30 a <5015 a <305 a <15<5*Zeffix solución oral conteniendo 5 mg/ml de lamivudina.

Los datos disponibles de pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente (diálisis menor o igual a 4 h2-3 veces a la semana), indican que tras la reducción de la dosis inicial de lamivudina para ajustar elaclaramiento de creatinina del paciente, no se precisan ajustes de dosis adicionales mientras sepractique la diálisis.

Insuficiencia hepática: los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendoaquellos con enfermedad hepática en fase terminal a la espera de trasplante, demuestran que lafarmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática.Según estos datos no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, a menos queesté acompañada de insuficiencia renal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se ha administrado lamivudina a niños (de 2 años y mayores) y adolescentes con hepatitis B crónicacompensada. Sin embargo, debido a las limitaciones de los datos, la administración de lamivudina enesta población de pacientes no está recomendada actualmente (véase sección 5.1).

No se ha establecido la eficacia de lamivudina en pacientes coinfectados con hepatitis Delta o hepatitisC.

Los datos son limitados en relación al empleo de lamivudina en pacientes HBeAg negativos (conmutante pre-core) y en aquellos que reciben tratamientos inmunodepresores concurrentes, incluyendoquimioterapia en cáncer.

3Durante el tratamiento con Zeffix, los pacientes deben ser controlados de forma regular. Debenmonitorizarse los niveles de ALT sérica a intervalos de 3 meses y se deben determinar el ADN delVHB y los HBeAg cada 6 meses.

Exacerbaciones de la hepatitisCon el tratamiento prolongado, se han identificado subpoblaciones virales del VHB con unasensibilidad reducida a lamivudina (variante YMDD del VHB). En algunos pacientes el desarrollo dela variante YMDD del VHB puede dar lugar a exacerbación de la hepatitis, detectada principalmentepor elevaciones de ALT sérica y re-emergencia del ADN del VHB. En pacientes con la varianteYMDD del VHB y empeoramiento de enfermedad hepática (aumento de ALT con o sin cirrosisdescompensada) o hepatitis B recurrente tras trasplante hepático, debe considerarse el cambio a o laadición de un agente alternativo.

Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix o se produce una pérdida de eficacia debido al desarrollo dela variante YMDD del VHB (véase sección 4.2), algunos pacientes pueden presentar sintomatologíade hepatitis recurrente, tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio. Si se interrumpe eltratamiento con Zeffix, los pacientes deben controlarse periódicamente tanto desde el punto de vistaclínico, como a través de la evaluación de las pruebas de la función hepática en suero (niveles de ALTy bilirrubina) durante al menos cuatro meses, y luego según esté clínicamente indicado. Laexacerbación de la hepatitis ha sido detectada principalmente por elevaciones de ALT sérica, ademásde la re-emergencia del ADN del VHB. Para más información referente a la frecuencia de elevacionesde ALT tras el tratamiento véase la Tabla 3 de la Sección 5.1. Experiencia Clínica. La mayoría de lasreacciones han sido autolimitadas, sin embargo, se han observado algunas muertes.No existen datos suficientes sobre los beneficios de la reiniciación del tratamiento con lamivudina enpacientes que presenten sintomatología de hepatitis recurrente post tratamiento.

Los receptores de trasplante y los pacientes con enfermedad hepática avanzada presentan un mayorriesgo de replicación viral activa. Debido a la reducción de la función hepática en estos pacientes, lareactivación de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina o la pérdida de eficaciadurante el tratamiento puede inducir una descompensación grave e incluso mortal. En estos pacientesse deberían controlar los parámetros clínicos, virológicos y serológicos asociados a la hepatitis B,funciones renal y hepática y respuesta antiviral durante el tratamiento (al menos cada mes) y, si seinterrumpe el tratamiento por alguna razón, durante al menos 6 meses después del tratamiento. Losparámetros de laboratorio a controlar deberían incluir (como mínimo) ALT en suero, bilirrubina,albúmina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina y situación virológica: antígeno/anticuerpo VHB yconcentraciones en suero de ADN del VHB si es posible. Los pacientes que experimenten signos deinsuficiencia hepática durante o después del tratamiento se deben controlar con más frecuencia segúnesté indicado.

Co-infección con VIHPara el tratamiento de pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH y que estén recibiendo o estéen sus planes recibir tratamiento con lamivudina o con la combinación lamivudina/zidovudina, debemantenerse la dosis de lamivudina prescrita para la infección por VIH (normalmente 150 mg/dosveces al día en combinación con otros antirretrovirales). En los pacientes infectados al mismo tiempocon el VIH que no precisen tratamiento antirretroviral, existe un riesgo de mutación del VIH al utilizarsólo lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Transmisión de hepatitis BNo se dispone de información sobre la transmisión materno fetal del virus de la hepatitis B en mujeresembarazadas que estén en tratamiento con lamivudina. Se deben seguir los procedimientos estándarrecomendados de inmunización frente al virus de la hepatitis B en niños.

Debe informarse a los pacientes de que el tratamiento con lamivudina no ha demostrado reducir elriesgo de transmisión del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo que deberán tomarse lasprecauciones adecuadas.

44.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.La probabilidad de interacciones metabólicas es escasa debido al metabolismo y unión a proteínaslimitados y a la casi completa eliminación renal de la sustancia inalterada.

La lamivudina se elimina predominantemente por secreción catiónica orgánica activa. Debeconsiderarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados al mismo tiempo,especialmente cuando su principal vía de eliminación sea la secreción renal activa por el sistema detransporte catiónico, por ejemplo trimetoprima. Otros medicamentos (por ej. ranitidina, cimetidina) seeliminan por este mecanismo sólo en parte y demostraron no interaccionar con lamivudina.

No es probable que sustancias que hayan demostrado excretarse principalmente bien por la víaaniónica orgánica activa o por filtración glomerular, den lugar a interacciones clínicamentesignificativas con lamivudina. La administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mgincrementó la exposición a lamivudina en alrededor de un 40 %. Lamivudina no ejerció ningún efectosobre la farmacocinética de trimetoprima o sulfametoxazol. No obstante, a menos que el pacientepresente insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina.

Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 %) para zidovudina al administrarse conlamivudina, aunque la exposición general (AUC) no se alteró de forma significativa. Zidovudinacarece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina (véase sección 5.2.).

Lamivudina no ejerce interacciones farmacocinéticas con interferón-alfa cuando ambos medicamentosse administran al mismo tiempo. No se observaron interacciones adversas clínicamente significativasen pacientes tomando lamivudina al mismo tiempo que medicamentos inmunodepresores comúnmenteutilizados (p. ej. ciclosporina A). No obstante, no se han realizado estudios formales de interacción.

Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos seutilizan al mismo tiempo. Por lo tanto, no se recomienda la utilización de Zeffix en combinación conzalcitabina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de lamivudina en mujeres embarazadas.Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase sección 5.3). Se desconoce elriesgo en seres humanos.Como consecuencia de la transmisión pasiva de la sustancia a través de la placenta, lasconcentraciones de lamivudina en el suero del niño al nacer fueron similares a las encontradas en elsuero de la madre y del cordón umbilical en el parto.

Aunque los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta enhumanos, no se recomienda la administración durante los tres primeros meses de embarazo (véasesección 4.4).

Lactancia: tras su administración oral, lamivudina fue excretada en la leche humana aconcentraciones similares a las encontradas en suero. Se recomienda, por lo tanto, que las madres entratamiento con lamivudina no amamanten a sus niños.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Lamivudina fue bien tolerada en estudios clínicos en pacientes con hepatitis B crónica. La incidenciade efectos adversos y anormalidades de laboratorio (a excepción de los incrementos de ALT y CPK,ver a continuación) fue similar entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina.Los efectos adversos comunicados más comunes fueron malestar y fatiga, infecciones del tractorespiratorio, molestias en la garganta y amígdalas, cefalea, dolor y molestias abdominales, náuseas,vómitos y diarrea.

A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistema corporal, órgano yfrecuencia. Las categorías de frecuencia se asignan únicamente a aquellas reacciones adversasconsideradas al menos posiblemente relacionadas con lamivudina. Las frecuencias se definen como:muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1000, < 1/100), raras( 1/10.000, < 1/1000), muy raras (< 1/10.000).

Las categorías de frecuencias asignadas a las siguientes reacciones adversas son estimadas: para lamayoría de las reacciones, no se dispone de datos adecuados para calcular la incidencia. Lasfrecuencias de las reacciones adversas clasificadas como muy frecuentes y frecuentes se determinarona partir de datos de ensayos clínicos y no se tuvo en cuenta la incidencia previa en los grupos tratadoscon placebo. Las reacciones adversas al fármaco identificadas durante la vigilancia post-comercialización se clasificaron como raras o muy raras.Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Muy raras: Trombocitopenia

Trastornos hepatobiliares:Muy frecuentes:Incrementos de ALT (ver sección 4.4).

Durante el tratamiento y tras la retirada de lamivudina se han notificado exacerbaciones de la hepatitis,detectadas principalmente por aumento en las concentraciones de ALT en suero. La mayoría hanremitido, aunque muy raramente se han observado muertes (véase sección 4.4).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Frecuentes: Incrementos de CPKMuy raras: Trastornos musculares, incluyendo mialgia, calambres y rabdomiolisis

En pacientes con infección por VIH, se han comunicado casos de pancreatitis y neuropatía periférica(o parestesia) En pacientes con hepatitis B crónica no se observaron diferencias en la incidencia deestos efectos entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina.

Se han comunicado casos, a veces mortales, de acidosis láctica normalmente relacionada conhepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de terapia de combinación de análogos denucleósidos en pacientes con VIH. Se han comunicado raramente casos de acidosis láctica enpacientes que recibían lamivudina para el tratamiento de hepatitis B.

4.9 Sobredosis

La administración, en estudios de toxicidad aguda en animales, de dosis muy elevadas de lamivudinano produjo toxicidad en ningún órgano. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de laingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y todos los pacientes serecuperaron. No se han identificado síntomas o signos específicos después de tal sobredosis.

En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de apoyo estándar que seanecesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para eltratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

65.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: análogo de nucleósido, código ATC: J05AF05.

Lamivudina es un agente antiviral muy activo frente al virus de la hepatitis B en todas las líneascelulares estudiadas y en animales infectados experimentalmente.

Lamivudina es metabolizada tanto por células infectadas como por no infectadas al derivado trifosfato(TP) que es la forma activa del compuesto original. La semivida intracelular del trifosfato en loshepatocitos es de 17-19 horas in vitro. Lamivudina -TP actúa como sustrato para la polimerasa viraldel VHB.

La formación de más ADN viral se bloquea por incorporación de lamivudina-TP a la cadena yposterior terminación de la misma.

Lamivudina-TP no interfiere con el metabolismo celular normal de los deoxinucleótidos. También esun débil inhibidor de las alfa y beta ADN polimerasas de mamíferos. Además, lamivudina-TP tiene unescaso efecto sobre el contenido de ADN en las células de mamíferos.

En los estudios relativos a los potenciales efectos de la sustancia sobre la estructura mitocondrial ysobre el contenido y función del ADN, se vio que lamivudina carecía de efectos tóxicos apreciables.Presenta un potencial muy bajo para disminuir el contenido de ADN mitocondrial, no se incorpora deforma permanente al ADN mitocondrial y no actúa como inhibidor de la ADN gamma polimerasamitocondrial.

Experiencia Clínica

Experiencia en pacientes con HBC HBeAg positivos y enfermedad hepática compensada: en estudioscontrolados, el tratamiento durante 1 año con lamivudina suprimió de forma significativa lareplicación del ADN del VHB [ 34-57 % de los pacientes estaban por debajo de los límites dedetección (ensayo de hibridación en solución de Abbott Genostics, LLOD < 1,6pg/ml)}, normalizó elnivel de ALT (40-72 % de pacientes), indujo la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg ydetección de HBeAc con pérdida de ADN del VHB [por ensayo convencional], 16-18 % de pacientes),mejoró la histología (38-52 % de pacientes tenían un descenso de o superior a 2 puntos en el Índice deActividad Histológica de Knodell [IAH]), y redujo la progresión de la fibrosis (en 3-17 % depacientes) y la progresión a cirrosis.

El tratamiento continuo con lamivudina durante 2 años más en pacientes que no lograron unaseroconversión de HBeAg en el primer año en los estudios controlados, dio lugar a una mayor mejoríade la fibrosis en puente. En pacientes con variante YMDD del VHB, 41/82 (50%) mejoraron en lainflamación hepática y 40/56 (71%) de los pacientes sin variante YMDD del VHB mejoraron. Lamejoría en la fibrosis en puente se produjo en 19/30 (63%) de los pacientes sin la variante YMDD y22/44 (50%) de los pacientes con la variante. El 5% de los pacientes (3/56) sin la variante YMDD y el13 % (11/82) de los pacientes con la variante YMDD mostraron empeoramiento en la inflamaciónhepática con respecto a los niveles pre-tratamiento. La progresión a cirrosis se produjo en 4/68 (6%)de los pacientes con la variante YMDD, mientras que ningún paciente sin la variante progresó acirrosis.

En un estudio de tratamiento prolongado en pacientes asiáticos (NUCB3018) la tasa de seroconversiónde HBeAg y la velocidad de normalización de ALT al final del periodo de tratamiento de 5 años,fueron de 48 % (28/58) y 47% (15/32), respectivamente. La seroconversión de HBeAg aumentó enpacientes con niveles elevados de ALT; seroconvirtieron el 77% (20/26) de los pacientes con nivelesde ALT previos al tratamiento >2x LNS. Al final de los 5 años, todos los pacientes tuvieron niveles deADN del VHB indetectables o menores que los niveles previos al tratamiento.

En la Tabla 2 se resumen los últimos resultados del ensayo según el estado de la variante YMDD.

7Tabla 2: Resultados de eficacia de 5 años según el estado de YMDD (Estudio asiático)NUCB3018

YMDD1 No-YMDD1Estado variante YMDD HBV

Seroconversión de HBeAg

38 (15/40) 72 (13/18)- Todos los pacientes- ALT basal 1 x LNS2- ALT basal > 2 x LNS

ADN de VHB no detectable

5 (2/40) 6 (1/18)- Basal 3

- Semana 260 4negativopositivo < nivel basalpositivo > nivel basal

Normalización ALT

- Basalnormalpor encima de lo normal

- Semana 260normalpor encima de lo normal < nivel basalpor encima de lo normal > nivel basal

Los pacientes categorizados como variante YMDD fueron aquellos con 5% variante YMDD del VHB en cualquier1instante del año durante el período de estudio de 5 años. Los pacientes categorizados como no variante -YMDDfueron aquellos con > 95% de tipo salvaje para cualquier momento del año durante el periodo de 5 años del estudio2 Límite normal superior3 Ensayo de hibridación en solución Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml)4 Ensayo Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

También se dispone de datos comparativos según el status YMDD para su evaluación histológica, perosólo hasta 3 años. En pacientes con la variante YMDD del VHB, 18/39 (46%) experimentaron unamejoría en la actividad necroinflamatoria y 9/39 (23%) un empeoramiento. En los pacientes sin lavariante, 20/27 (74%) experimentaron mejoría en la actividad necroinflamatoria, y 2/27 (7%)empeoramiento.

Después de la seroconversión del HBeAg, la respuesta serológica y la remisión clínica songeneralmente duraderas tras interrumpir el tratamiento con lamivudina. Sin embargo, pueden ocurrirrecaídas tras la seroconversión. En un estudio a largo plazo de seguimiento de pacientes que tuvieronseroconversión e interrumpieron el tratamiento con lamivudina, la recaída virológica posterior ocurrióen un 39% de los sujetos. Por tanto, tras la seroconversión de HBeAg, los pacientes deben sercontrolados periódicamente para determinar si las respuestas serológica y clínica se mantienen. Enpacientes que no mantengan una respuesta serológica constante, debería considerarse un re-

8tratamiento, o bien con lamivudina, o bien con un agente antiviral alternativo para la reanudación delcontrol clínico del VHB.

En pacientes bajo seguimiento hasta 16 semanas tras la interrupción del tratamiento un año después deiniciarlo, se han observado con mayor frecuencia elevaciones de ALT post-tratamiento en pacientesque habían recibido lamivudina que en pacientes que habían recibido placebo. En la Tabla 3 semuestra una comparación de las elevaciones de ALT post-tratamiento entre las semanas 52 y 68 enpacientes que interrumpieron el tratamiento en la semana 52 y pacientes en los mismos estudios querecibieron placebo a lo largo del período de tratamiento. La proporción de pacientes que tuvieronelevaciones de ALT post-tratamiento junto con un aumento de los niveles de bilirrubina fue baja ysimilar en pacientes que recibieron tanto lamivudina como placebo.

Tabla 3: Elevaciones de ALT post-tratamiento en 2 estudios controlados con placebo en adultos

Pacientes con Elevación de ALT/Valor Anormal Lamivudina PlaceboALT 2 x valor basal 37/137 (27%) 22/116 (19%)ALT 3 x valor basal 29/137 (21%) 9/116 (8%)ALT 2 x valor basal y ALT absoluta>500 UI/l 21/137 (15%) 8/116 (7%)ALT 2 x valor basal; y bilirrubina >2 x LNS y 2 xvalor basal* Cada paciente puede estar representado en una o más categorías.

Comparable a Toxicidad de Grado 3 de acuerdo al criterio modificado de la OMS.LNS = Límite normal superior.

Experiencia en pacientes con HBC HBeAg negativos: los datos iniciales indican que la eficacia delamivudina en pacientes con HBC HBeAg negativos es similar a la de pacientes con HBC HBeAgpositivos, obteniendo el 71% de pacientes ADN de VHB suprimido por debajo del límite de deteccióndel ensayo; el 67% normalización de ALT; y el 38%, una mejoría del IAH tras un año de tratamiento.Cuando se interrumpió el tratamiento con lamivudina, la mayoría de los pacientes (70%) volvieron apresentar replicación viral. Se dispone de datos procedentes de un estudio de tratamiento prolongadoen pacientes HBeAg negativos, tratados con lamivudina (NUCAB3017). Tras dos años de tratamientoen este estudio, se observó la normalización de los niveles de ALT y no se detectó ADN del VHB en30/69 (43%) y 32/68 (47%) de los pacientes, respectivamente, así como una mejoría en la tasa denecroinflamación en 18/49 (37%) pacientes. En pacientes sin la variante YMDD del VHB, 14/22(64%) mostraron mejoría en la tasa de necroinflamación y 1/22 (5%) empeoraron con respecto a losniveles pre-tratamiento. En pacientes con la variante, 4/26 (15%) mostraron mejoría en la tasa denecroinflamación, y 8/26 (31%) empeoraron con respecto a los niveles pre-tratamiento. Ningúnpaciente en ninguno de los grupos progresó a cirrosis.

Frecuencia de aparición de la variante YMDD del VHB e impacto en la respuesta al tratamiento: lamonoterapia con lamivudina da lugar a la aparición de la variante YMDD del VHB enaproximadamente el 24% de los pacientes tras un año de terapia, aumentando hasta el 67% tras 4 añosde terapia. El desarrollo de la variante YMDD del VHB está asociado con una reducción en larespuesta al tratamiento en algunos pacientes, lo cual se evidencia por un aumento de los niveles deADN del VHB y por elevación de los niveles de ALT respecto a los niveles previos durante la terapia,progresión de signos y síntomas de enfermedad hepática y/o empeoramiento de hallazgosnecroinflamatorios hepáticos. Todavía no se ha establecido el manejo terapéutico óptimo de lospacientes con la variante YMDD del VHB (véase sección 4.4).

En un estudio doble ciego en pacientes con HBC con la variante YMDD del VHB y enfermedadhepática compensada (NUC20904), con una respuesta virológica y bioquímica reducida a lamivudina(n=95), la adición de 10 mg de adefovir dipivoxilo una vez al día al tratamiento con 100 mg delamivudina durante 52 semanas, dio lugar a una disminución media del ADN del VHB de 4,6 log10copias/ml en comparación con un aumento medio de 0,3 log10 copias/ml en aquellos pacientes que

9recibieron lamivudina en monoterapia. La normalización de los niveles de ALT se produjo en un 31%(14/45) de los pacientes que recibieron terapia combinada, frente a un 6% (3/47) que recibieronlamivudina sola.

También se incluyeron en un brazo abierto del estudio cuarenta pacientes (HBeAg negativos o HBeAgpositivos), bien con enfermedad hepática descompensada o con VHB recurrente tras un transplantehepático, y con la variante YMDD. La adición de 10 mg de adefovir dipivoxilo una vez al día altratamiento con 100 mg de lamivudina durante 52 semanas dio lugar a un descenso medio en el ADNdel VHB de 4,6 log10 copias/ml. También se observó una mejoría en la función hepática tras un año detratamiento.

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada: en pacientes condescompensación hepática no se han realizado estudios controlados con placebo por considerarseinapropiados. En estudios no controlados, en los que se administró lamivudina antes y durante eltrasplante, se demostró la supresión eficaz del ADN del VHB y la normalización de los valores deALT. Cuando se continuaba administrando lamivudina después del trasplante, la reinfección delinjerto por el VHB era menor, tenía lugar una mayor pérdida del HBsAg y la tasa de supervivencia alcabo de 1 año era del 76-100%.

Como era de esperar, debido a la inmunodepresión concomitante, la tasa de aparición de la varianteYMDD del VHB, al cabo de 52 semanas de tratamiento, fue superior (36% - 64%) en la población contrasplante de hígado que en los pacientes inmunocompetentes con HBC (14% - 32%).

Experiencia en pacientes con HBC con fibrosis avanzada o cirrosis: en un estudio controlado conplacebo en 651 pacientes con hepatitis B crónica clínicamente compensada y fibrosis o cirrosisconfirmadas histológicamente, el tratamiento con lamivudina (32 meses de duración media) redujosignificativamente la velocidad de progresión global de la enfermedad (34/436, 7,8% para lamivudina,frente a 38/215, 17,7% para placebo, p=0,001), demostrado por un reducción significativa en elporcentaje de pacientes que experimentaron un aumento en la puntuación de Child-Pugh (15/436,3,4% frente a 19/215, 8,8%, p=0,023) o bien un desarrollo de carcinoma hepatocelular (17/436, 3,9%frente a 16/215, 7,4%, p=0,047). La velocidad de progresión global de la enfermedad en el grupotratado con lamivudina fue mayor en aquellos pacientes en los que se detectó la variante YMDD delADN del VHB (23/209, 11%), en comparación con aquellos en los que no se detectó la variante(11/221, 5%). Sin embargo, la progresión de la enfermedad en pacientes con YMDD en el grupotratado con lamivudina fue menor que la progresión de la enfermedad en el grupo tratado con placebo(23/209, 11%, frente a 38/214, 18% respectivamente). La seroconversión de HBeAg fue confirmadaen el 47% (118/252) de los pacientes tratados con lamivudina, y el 93% (320/345) de los pacientes querecibieron lamivudina se convirtieron en ADN del VHB negativos durante el estudio (VERSANT[versión 1], ensayo bDNA, LLOD < 0,7 mEq/ml).

Experiencia en niños y adolescentes: se ha administrado lamivudina a niños y adolescentes con HBCcompensada en un estudio controlado con placebo en 286 pacientes de edades comprendidas entre los2 y los 17 años. La población estaba compuesta principalmente por niños con hepatitis B de gradomínimo. Se empleó una dosis de 3mg/kg una vez al día (hasta un máximo de 100 mg diarios) en niñosde edades comprendidas entre 2 y 11 años y una dosis de 100 mg una vez al día en adolescentes de 12años y mayores. Se necesita conocer más datos acerca de esta dosis. La diferencia en los índices deseroconversión de HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB con detección de HBeAc) entreplacebo y lamivudina no fue estadísticamente significativa en esta población (los índices después deun año fueron del 13% (12/95) para placebo frente al 22% (42/191) para lamivudina; p=0,057). Laincidencia de la variante YMDD del VHB fue similar a la observada en adultos, variando del 19% enla semana 52 hasta el 45% en pacientes tratados de forma continuada durante 24 meses.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Lamivudina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad delamivudina por vía oral en adultos está normalmente entre el 80-85 %. Tras la administración por víaoral, el tiempo medio (tmax) hasta las concentraciones séricas máximas (Cmax) es de aproximadamenteuna hora. A dosis terapéuticas, es decir, 100 mg una vez al día, la Cmax es del orden de 1,1-1,5 µg/mlsiendo los niveles mínimos de 0,015-0,020 µg/ml.

La administración de lamivudina con alimentos dio lugar a un retraso de tmax y a una Cmax inferior(reducida en un 47 %). No obstante, la cantidad de lamivudina absorbida (en función del AUC) no sevio afectada, por lo que lamivudina se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: Según los estudios realizados con lamivudina por vía intravenosa, el volumen medio dedistribución es de 1,3 l/kg. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo dedosis terapéuticas y su unión a proteínas plasmáticas es baja. Los datos limitados de que se disponemuestran que lamivudina penetra en el sistema nervioso central y que alcanza el líquidocefalorraquídeo (LCR). El valor medio del ratio LCR/concentración sérica de lamivudina a las 2-4horas de la administración por vía oral fue, aproximadamente, de 0,12.

Metabolismo: Lamivudina se elimina principalmente por excreción renal de la sustancia inalterada.La probabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otras sustancias es baja, debido alpequeño grado de metabolismo hepático (5-10%) y a la escasa unión a proteínas plasmáticas.

Eliminación: El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de, aproximadamente, 0,3 l/h/kg. Lasemivida de eliminación observada es de 5 a 7 horas. Lamivudina se excreta en su mayor parteinalterada en orina por filtración glomerular y secreción activa (sistema de transporte catiónicoorgánico). El aclaramiento renal representa aproximadamente el 70 % de la eliminación delamivudina.

Poblaciones especiales:Los estudios en pacientes con insuficiencia renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se veafectada por la disfunción renal. Es necesario reducir la dosis en pacientes con un aclaramiento decreatinina inferior a 50 ml/min (véase sección 4.2).

La farmacocinética de lamivudina no se ve afectada por la insuficiencia hepática. Los datos limitadosde que se dispone en pacientes sometidos a trasplante hepático, demuestran que la insuficiencia en lafunción hepática no tiene un impacto significativo sobre la farmacocinética de lamivudina a menosque esté acompañada de disfunción renal.

En pacientes ancianos, el perfil farmacocinético de lamivudina indica que un envejecimiento normalcon la disminución de la función renal que lo acompaña, carece de efecto clínicamente significativosobre la exposición a lamivudina, excepto en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a50 ml/min (véase sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración de lamivudina en los estudios de toxicidad con animales a dosis elevadas no seasoció con toxicidad en ningún órgano principal. A las dosis más altas se observaron efectos menoressobre los indicadores de las funciones hepática y renal, junto a reducciones ocasionales en el peso delhígado. Los efectos clínicamente importantes apreciados fueron una reducción en el recuento deeritrocitos y neutropenia. Estos efectos se observaron con poca frecuencia en los estudios clínicos.

Lamivudina no fue mutagénica en los ensayos con bacterias pero, como muchos análogos denucleósidos, mostró actividad en un ensayo citogenético in vitro y en el ensayo de linfoma de ratón.Lamivudina no fue genotóxica in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticasaproximadamente 60-70 veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos previstos. Como laactividad mutagénica in vitro de lamivudina no pudo confirmarse en las pruebas in vivo, se concluye

11que lamivudina no representa un riesgo de aparición de genotoxicidad en pacientes sometidos atratamiento.

Los estudios sobre la reproducción en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad ytampoco han mostrado efectos sobre la fertilidad en machos o hembras. Lamivudina induceembrioletalidad temprana cuando se administra a conejos preñados a niveles de exposicióncomparables a los alcanzados en el hombre, pero no en la rata incluso a exposiciones sistémicas muyaltas.

Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo con lamivudina realizados con ratas yratones mostraron la ausencia de potencial carcinogénico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Celulosa microcristalinaCarboximetilalmidón de sodioEstearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Estuches conteniendo 28 u 84 comprimidos con cubierta pelicular en embalaje alveolar (blister) dedoble lámina, laminados con policloruro de vinilo.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con lasexigencias locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group LtdGreenford RoadGreenfordMiddlesex UB6 0NNReino Unido

128. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/114/001EU/1/99/114/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 29 Julio 1999Fecha de la renovación de la autorización: 29 julio 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zeffix 5 mg/ml solución oral


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Zeffix solución oral contiene 5 mg/ml de lamivudina.

Excipientes:Azúcar (sacarosa) y conservantes: parahidroxibenzoato de metilo (E218) y parahidroxibenzoato depropilo (E216).Para la lista completa, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.Límpida, incolora o de color amarillo pálido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zeffix está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

· Enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral, niveles de alaninaaminotransferasa (ALT) sérica elevados de forma persistente y evidencia histológica deinflamación hepática activa y / o fibrosis.

· Enfermedad hepática descompensada.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Zeffix debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de lahepatitis B crónica.

Adultos: la dosis recomendada de Zeffix es de 100 mg una vez al día. Zeffix puede administrarse cono sin alimentos.

Duración del tratamiento:

· En pacientes con hepatitis B crónica (HBC) HBeAg positivos, debe administrarse el tratamientoal menos durante al menos 3-6 meses después de que se confirme la seroconversión de HBeAg(pérdida de HBeAg y ADN del VHB con detección de HBeAc) con el fin de reducir el riesgo derecaída virológica, o hasta que tenga lugar la seroconversión de HBsAg. Esta recomendaciónestá basada en un número limitado de datos (véase sección 5.1· En pacientes con HBC HBeAg negativos (mutante pre-core), se desconoce la duración óptimadel tratamiento. Debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión deHBsAg.· En pacientes con HBC tanto HBeAg positivos como HBeAg negativos, el desarrollo de lavariante YMDD del VHB puede dar lugar a una menor respuesta terapéutica a lamivudina,indicada por un aumento en el ADN del VHB y ALT, con respecto a los niveles anterioresdurante el tratamiento. En pacientes con duración prolongada de la variante YMDD del VHBdebe considerarse el cambio o la adición de un agente alternativo (véase sección 5.1).

14· No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepáticadescompensada y en receptores de transplante hepático. Si se produce una pérdida de eficaciaatribuible a la aparición de la variante YMDD del VHB en estos pacientes, deben considerarsetratamientos adicionales o alternativos (véase sección 5.1).

Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix los pacientes deben ser controlados periódicamente paracomprobar la existencia de una hepatitis recurrente (véase sección 4.4).

Niños (menores de 12 años) y adolescentes (de 12 a 17 años): Zeffix no está recomendado para uso enniños menores de 12 años y adolescentes de 12 a 17 años, debido a la ausencia de datos sobreseguridad y eficacia (véase sección 5.2).

Insuficiencia renal: las concentraciones de lamivudina en suero (AUC) aumentan en pacientes coninsuficiencia renal moderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento renal. Por lo tanto,debe reducirse la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto (verTabla 1 a continuación).

Tabla 1: Dosificación de Zeffix en pacientes con aclaramiento renal disminuido.

Aclaramiento de creatinina Primera dosis de Zeffix Dosis de mantenimientoml/min solución oral una vez al día30 a <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)15 a <305 a <15<5

Los datos disponibles de pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente (diálisis menor o igual a 4 h2-3 veces a la semana), indican que tras la reducción de la dosis inicial de lamivudina para ajustar elaclaramiento de creatinina del paciente, no se precisan ajustes de dosis adicionales mientras sepractique la diálisis.

Insuficiencia hepática: los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendoaquellos con enfermedad hepática en fase terminal a la espera de trasplante, demuestran que lafarmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática.Según estos datos no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, a menos queesté acompañada de insuficiencia renal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se ha administrado lamivudina a niños (de 2 años y mayores) y adolescentes con hepatitis B crónicacompensada. Sin embargo, debido a las limitaciones de los datos, la administración de lamivudina enesta población de pacientes no está recomendada actualmente (véase sección 5.1.).

No se ha establecido la eficacia de lamivudina en pacientes coinfectados con hepatitis Delta o hepatitisC.

Los datos son limitados en relación al empleo de lamivudina en pacientes HBeAg negativos (conmutante pre-core) y en aquellos que reciben tratamientos inmunodepresores, incluyendo quimioterapiaen cáncer.

Durante el tratamiento con Zeffix, los pacientes deben ser controlados de forma regular. Debemonitorizarse los niveles de ALT sérica a intervalos de 3 meses y se debe determinar el ADN delVHB y los HBeAg cada 6 meses.

Exacerbaciones de la hepatitisCon el tratamiento prolongado, se han identificado subpoblaciones virales del VHB con unasensibilidad reducida a lamivudina (variante YMDD del VHB). En algunos pacientes el desarrollo dela variante YMDD del VHB puede dar lugar a exacerbación de la hepatitis, detectada principalmentepor elevaciones de ALT sérica y re-emergencia del ADN del VHB. En pacientes con la varianteYMDD del VHB y empeoramiento de enfermedad hepática (aumento de ALT con o sin cirrosisdescompensada) o hepatitis B recurrente tras trasplante hepático, debe considerarse el cambio o laadición de un agente alternativo.

Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix o se produce una pérdida de eficacia debido al desarrollo dela variante YMDD del VHB (véase sección 4.2), algunos pacientes pueden presentar sintomatologíade hepatitis recurrente, tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio. Si se interrumpe eltratamiento con Zeffix, los pacientes deben controlarse periódicamente tanto desde el punto de vistaclínico, como a través de la evaluación de las pruebas de la función hepática en suero (niveles de ALTy bilirrubina) durante al menos cuatro meses, y luego según esté clínicamente indicado. Laexacerbación de la hepatitis ha sido detectada principalmente por elevaciones de ALT sérica, ademásde la re-emergencia del ADN del VHB. Para más información referente a la frecuencia de elevacionesde ALT tras el tratamiento véase la Tabla 3 de la Sección 5.1. Experiencia Clínica. La mayoría de lasreacciones han sido auto­limitadas, sin embargo, se han observado algunas muertes.No existen datos suficientes sobre los beneficios de la reiniciación del tratamiento con lamivudina enpacientes que presenten sintomatología de hepatitis recurrente post tratamiento.

Los receptores de trasplante y los pacientes con enfermedad hepática avanzada presentan un mayorriesgo de replicación viral activa. Debido a la reducción de la función hepática en estos pacientes, lareactivación de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina o la pérdida de eficaciadurante el tratamiento puede inducir una descompensación grave e incluso mortal. En estos pacientesse deberían controlar los parámetros clínicos, virológicos y serológicos asociados a la hepatitis B,funciones renal y hepática y respuesta antiviral durante el tratamiento (al menos cada mes) y, si seinterrumpe el tratamiento por alguna razón, durante al menos 6 meses después del tratamiento. Losparámetros de laboratorio a controlar deberían incluir (como mínimo) ALT en suero, bilirrubina,albúmina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina y situación virológica: antígeno/anticuerpo VHB yconcentraciones en suero de ADN del VHB si es posible. Los pacientes que experimenten signos deinsuficiencia hepática durante o después del tratamiento se deben controlar con más frecuencia segúnesté indicado.

Co-infección con VIHPara el tratamiento de pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH y que estén recibiendo o estéen sus planes recibir tratamiento con lamivudina o con la combinación lamivudina/zidovudina, debemantenerse la dosis de lamivudina prescrita para la infección por VIH (normalmente 150 mg/dosveces al día en combinación con otros antirretrovirales). En los pacientes infectados al mismo tiempocon el VIH que no precisen tratamiento antirretroviral, existe un riesgo de mutación del VIH al utilizarsólo lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Transmisión de la hepatitis BNo se dispone de información sobre la transmisión materno fetal del virus de la hepatitis B en mujeresembarazadas que estén en tratamiento con lamivudina. Se deben seguir los procedimientos estándarrecomendados de inmunización frente al virus de la hepatitis B en niños.

Debe informarse a los pacientes de que el tratamiento con lamivudina no ha demostrado reducir elriesgo de transmisión del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo que deberán tomarse lasprecauciones adecuadas.

16Los pacientes con problemas raros de intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción ala glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Los pacientes diabéticos deben ser informados de que cada dosis de solución oral (100 mg = 20 ml)contiene 4 g de sacarosa.

La solución oral contiene parahidroxibenzoato de metilo y de propilo. Estos productos puedenprovocar una reacción alérgica en algunos individuos. Esta reacción puede ser retardada.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.La probabilidad de interacciones metabólicas es escasa debido al metabolismo y unión a proteínaslimitados y a la casi completa eliminación renal de la sustancia inalterada.

La lamivudina se elimina predominantemente por secreción catiónica orgánica activa. Debeconsiderarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados al mismo tiempo,especialmente cuando su principal vía de eliminación sea la secreción renal activa por el sistema detransporte catiónico, por ejemplo trimetoprima. Otros medicamentos (por ej. ranitidina, cimetidina) seeliminan por este mecanismo sólo en parte y demostraron no interaccionar con lamivudina.

No es probable que sustancias que hayan demostrado excretarse principalmente bien por la víaaniónica orgánica activa o por filtración glomerular, den lugar a interacciones clínicamentesignificativas con lamivudina. La administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mgincrementó la exposición a lamivudina en alrededor de un 40 %. Lamivudina no ejerció ningún efectosobre la farmacocinética de trimetoprima o sulfametoxazol. No obstante, a menos que el pacientepresente insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina.

Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 %) para zidovudina al administrarse conlamivudina, aunque la exposición general (AUC) no se alteró de forma significativa. Zidovudinacarece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina (véase sección 5.2.).

Lamivudina no ejerce interacciones farmacocinéticas con interferón-alfa cuando ambos medicamentosse administran al mismo tiempo. No se observaron interacciones adversas clínicamente significativasen pacientes tomando lamivudina al mismo tiempo que medicamentos inmunodepresores comúnmenteutilizados (p. ej. ciclosporina A). No obstante, no se han realizado estudios formales de interacción.

Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos seutilizan al mismo tiempo. Por lo tanto, no se recomienda la utilización de Zeffix en combinación conzalcitabina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de lamivudina en mujeres embarazadas.Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase sección 5.3). Se desconoce elriesgo en seres humanos.Como consecuencia de la transmisión pasiva de la sustancia a través de la placenta, lasconcentraciones de lamivudina en el suero del niño al nacer fueron similares a las encontradas en elsuero de la madre y del cordón umbilical en el parto.

Aunque los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta enhumanos, no se recomienda la administración durante los tres primeros meses de embarazo (véasesección 4.4).

Lactancia: tras su administración oral, lamivudina fue excretada en la leche humana aconcentraciones similares a las encontradas en suero. Se recomienda, por lo tanto, que las madres entratamiento con lamivudina no amamanten a sus niños.

174.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Lamivudina fue bien tolerada en estudios clínicos en pacientes con hepatitis B crónica. La incidenciade efectos adversos y anormalidades de laboratorio (a excepción de los incrementos de ALT y CPK,ver a continuación) fue similar entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina.Los efectos adversos comunicados más comunes fueron malestar y fatiga, infecciones del tractorespiratorio, molestias en la garganta y amígdalas, cefalea, dolor y molestias abdominales, náuseas,vómitos y diarrea.

A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistema corporal, órgano yfrecuencia. Las categorías de frecuencia se asignan únicamente a aquellas reacciones adversasconsideradas al menos posiblemente relacionadas con lamivudina. Las frecuencias se definen como:muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1000, < 1/100), raras( 1/10.000, < 1/1000), muy raras (< 1/10.000).

Las categorías de frecuencias asignadas a las siguientes reacciones adversas son estimadas: para lamayoría de las reacciones, no se dispone de datos adecuados para calcular la incidencia. Lasfrecuencias de las reacciones adversas clasificadas como muy frecuentes y frecuentes se determinarona partir de datos de ensayos clínicos y no se tuvo en cuenta la incidencia previa en los grupos tratadoscon placebo. Las reacciones adversas al fármaco identificadas durante la vigilancia post-comercialización se clasificaron como raras o muy raras.

Trastornos de la sangre y el sistema linfático:Muy raras: TrombocitopeniaTrastornos hepatobiliares:Muy frecuentes:Incrementos de ALT (ver sección 4.4).

Durante el tratamiento y tras la retirada de lamivudina se han notificado exacerbaciones de la hepatitis,detectadas principalmente por aumento en las concentraciones de ALT en suero. La mayoría hanremitido, aunque muy raramente se han observado muertes (véase sección 4.4).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Frecuentes: Incrementos de CPKMuy raras: Trastornos musculares, incluyendo mialgia, calambres y rabdomiolisis

En pacientes con infección por VIH, se han comunicado casos de pancreatitis y neuropatía periférica(o parestesia). En pacientes con hepatitis B crónica no se observaron diferencias en la incidencia deestos efectos entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina.

Se han comunicado casos, a veces mortales, de acidosis láctica normalmente relacionada conhepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de terapia de combinación de análogos denucleósidos en pacientes con VIH. Se han comunicado raramente casos de acidosis láctica enpacientes que recibían lamivudina para el tratamiento de hepatitis B.

4.9 Sobredosis

La administración, en estudios de toxicidad aguda en animales, de dosis muy elevadas de lamivudinano produjo toxicidad en ningún órgano. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de laingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y todos los pacientes serecuperaron. No se han identificado síntomas o signos específicos después de tal sobredosis.

18En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de apoyo estándar que seanecesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para eltratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: análogo de nucleósido, código ATC: J05AF05.

Lamivudina es un agente antiviral muy activo frente al virus de la hepatitis B en todas las líneascelulares estudiadas y en animales infectados experimentalmente.

Lamivudina es metabolizada tanto por células infectadas como por no infectadas al derivado trifosfato(TP) que es la forma activa del compuesto original. La semivida intracelular del trifosfato en loshepatocitos es de 17-19 horas in vitro. Lamivudina -TP actúa como sustrato para la polimerasa viraldel VHB.

La formación de más ADN viral se bloquea por incorporación de lamivudina-TP a la cadena yposterior terminación de la misma.

Lamivudina-TP no interfiere con el metabolismo celular normal de los deoxinucleótidos. También esun débil inhibidor de las alfa y beta ADN polimerasas de mamíferos. Además, lamivudina-TP tiene unescaso efecto sobre el contenido de ADN en las células de mamíferos.

En los estudios relativos a los potenciales efectos de la sustancia sobre la estructura mitocondrial ysobre el contenido y función del ADN, se vio que lamivudina carecía de efectos tóxicos apreciables.Presenta un potencial muy bajo para disminuir el contenido de ADN mitocondrial, no se incorpora deforma permanente al ADN mitocondrial y no actúa como inhibidor de la ADN gamma polimerasamitocondrial.

Experiencia Clínica

Experiencia en pacientes con HBC HBeAg positivos y enfermedad hepática compensada: en estudioscontrolados, el tratamiento durante 1 año con lamivudina suprimió de forma significativa lareplicación del ADN del VHB [34-57 % de los pacientes estaban por debajo de los límites dedetección del ensayo (ensayo de hibridación en solución de Abbott Genostics, LLOD < 1,6pg/ml)},normalizó el nivel de ALT (40-72 % de pacientes), indujo la seroconversión del HBeAg (pérdida deHBeAg y detección de HBeAc con pérdida de ADN del VHB [por ensayo convencional], 16-18 % depacientes), mejoró la histología (38-52 % de pacientes tenían un descenso de o superior a 2 puntos enel Índice de Actividad Histológica de Knodell [IAH]), y redujo la progresión de la fibrosis (en 3-17 %de pacientes) y la progresión a cirrosis.

El tratamiento continuo con lamivudina durante 2 años más en pacientes que no lograron unaseroconversión de HBeAg en el primer año en los estudios controlados, dio lugar a una mayor mejoríade la fibrosis en puente. En pacientes con variante YMDD del VHB, 41/82 (50%) mejoraron en lainflamación hepática, y 40/56 (71%) de los pacientes sin variante YMDD del VHB mejoraron. Lamejoría en la fibrosis en puente se produjo en 19/30 (63%) de los pacientes sin la variante YMDD y en22/44 (50%) de los pacientes con la variante. El 5% de los pacientes (3/56) sin la variante YMDD y el13 % (11/82) de los pacientes con la variante YMDD mostraron un empeoramiento en la inflamaciónhepática con respecto a los niveles pre-tratamiento. La progresión a cirrosis se produjo en 4/68 (6%)de los pacientes con la variante YMDD, mientras que ningún paciente sin la variante progresó acirrosis.

En un estudio de tratamiento prolongado en pacientes asiáticos (NUCB3018), la tasa deseroconversión de HBeAg y la velocidad de normalización de ALT al final del periodo de tratamiento

19de 5 años, fueron de 48 % (28/58) y 47% (15/32), respectivamente. La seroconversión de HBeAgaumentó en pacientes con niveles elevados de ALT; seroconvirtieron el 77% (20/26) de los pacientescon niveles de ALT previos al tratamiento >2x LNS. Al final de los 5 años, todos los pacientestuvieron niveles de ADN del VHB indetectables o menores que los niveles previos al tratamiento.

En la Tabla 2 se resumen los últimos resultados del ensayo según el estado de la variante YMDD.

Tabla 2: Resultados de eficacia de 5 años según el estado de YMDD (Estudio asiático)NUCB3018

Pacientes, % (nº.)

YMDD1 No YMDD1Estado de la variante YMDD del VHB

Seroconversión deHBeAg

38 (15/40) 72 (13/18)- Todos los pacientes- ALT basal 1 x LNS2- ALT basal > 2 x LNS

ADN del VHB no detectable

5 (2/40) 6 (1/18)- Basal 3

- Semana 260 4negativopositivo < nivel basalpositivo >nivel basal

Normalización de ALT

- Basalnormalpor encima de lo normal

- Semana 260normalpor encima de lo normal < nivel basalpor encima de lo normal > nivel basal

Los pacientes categorizados como variante YMDD fueron aquellos con 5% de variante YMDD del VHB en1.cualquier instante del año durante el período de estudio de 5 años. Los pacientes categorizados como no variante -YMDD fueron aquellos con > 95% de tipo salvaje para cualquier momento del año durante el periodo de 5 años delestudio2. Límite normal superior3. Ensayo de hibridación en solución Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml)4. Ensayo Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

También se dispone de datos comparativos según el status YMDD para su evaluación histológica, perosólo hasta 3 años. . En pacientes con la variante YMDD del VHB, 18/39 (46%) experimentaron unamejoría en la actividad necroinflamatoria, y 9/39 (23%) un empeoramiento. En los pacientes sin lavariante, 20/27 (74%) experimentaron mejoría en la actividad necroinflamatoria, y 2/27 (7%)empeoramiento.

20Después de la seroconversión del HBeAg, la respuesta serológica y la remisión clínica songeneralmente duraderas tras interrumpir el tratamiento con lamivudina. Sin embargo, pueden ocurrirrecaídas tras la seroconversión. En un estudio a largo plazo de seguimiento de pacientes que tuvieronseroconversión e interrumpieron el tratamiento con lamivudina, la recaída virológica posterior ocurrióen un 39% de los sujetos. Por tanto, tras la seroconversión de HBeAg, los pacientes deben sercontrolados periódicamente para determinar si las respuestas serológica y clínica se mantienen. Enpacientes que no mantengan una respuesta serológica constante, debería considerarse un re-tratamiento, o bien con lamivudina, o bien con un agente antiviral alternativo para la reanudación delcontrol clínico del VHB.

En pacientes bajo seguimiento hasta 16 semanas tras la interrupción del tratamiento un año después deiniciarlo, se han observado con mayor frecuencia elevaciones de ALT post-tratamiento en pacientesque habían recibido lamivudina que en pacientes que habían recibido placebo. En la Tabla 3 semuestra una comparación de las elevaciones de ALT post-tratamiento entre las semanas 52 y 68 enpacientes que interrumpieron el tratamiento en la semana 52 y pacientes en los mismos estudios querecibieron placebo a lo largo del período de tratamiento. La proporción de pacientes que tuvieronelevaciones de ALT post-tratamiento junto con un aumento de los niveles de bilirrubina fue baja ysimilar en pacientes que recibieron tanto lamivudina como placebo.

Tabla 3: Elevaciones de ALT post-tratamiento en 2 estudios controlados con placebo en adultos

Pacientes con Elevación de ALT/Valor Anormal Lamivudina PlaceboALT 2 x valor basal 37/137 (27%) 22/116 (19%)ALT 3 x valor basal 29/137 (21%) 9/116 (8%)ALT 2 x valor basal y ALT absoluta>500 UI/l 21/137 (15%) 8/116 (7%)ALT 2 x valor basal; y bilirrubina >2 x LNS y 2 xvalor basal* Cada paciente puede estar representado en una o más categorías.

Comparable a Toxicidad de Grado 3 de acuerdo al criterio modificado de la OMS.LNS = Límite normal superior.

Experiencia en pacientes con HBC HBeAg negativos: los datos iniciales indican que la eficacia delamivudina en pacientes con HBC HBeAg negativos es similar a la de pacientes con HBC HBeAgpositivos, obteniendoel71% de los pacientes ADN del VHB suprimido por debajo del límite dedetección del ensayo; el 67%, normalización de ALT; y el 38%, una mejoría del IAH tras un año detratamiento. Cuando se interrumpió el tratamiento con lamivudina, la mayoría de los pacientes (70%)volvieron a presentar replicación viral. Se dispone de datos procedentes de un estudio de tratamientoprolongado en pacientes HBeAg negativos, tratados con lamivudina (NUCAB3017). Tras dos años detratamiento en este estudio, se observó la normalización de los niveles de ALT, y no se detectó ADNdel VHB en 30/69 (43%) y 32/68 (47%) de los pacientes, respectivamente, así como una mejoría en latasa de necroinflamación en 18/49 (37%) de los pacientes. En pacientes sin la variante YMDD delVHB, 14/22 (64%) mostraron mejoría en la tasa de necroinflamación y 1/22 (5%) empeoraron conrespecto a los niveles pre-tratamiento. En pacientes con la variante, 4/26 (15%) mostraron mejoría enla tasa de necroinflamación, y 8/26 (31%) empeoraron con respecto a los niveles pre-tratamiento.Ningún paciente en ninguno de los grupos progresó a cirrosis.

Frecuencia de aparición de la variante YMDD del VHB e impacto en la respuesta al tratamiento: lamonoterapia con lamivudina da lugar a la aparición de la variante YMDD del VHB enaproximadamente el 24% de los pacientes tras un año de terapia, aumentando hasta el 67% tras 4 añosde terapia. El desarrollo de la variante YMDD del VHB está asociado con una reducción en larespuesta al tratamiento en algunos pacientes, lo cual se evidencia por un aumento de los niveles deADN del VHB y por elevación de los niveles de ALT, con respecto a los niveles previos durante laSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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