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ZEMPLAR 5MCG/ML solucion inyectable, 5 x 1 ml

ABBOTT LABORATORIES, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zemplar 5 microgramos/ml Solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mililitro de solución inyectable contiene 5 microgramos de paricalcitol.Cada ml de solución inyectable contienen 10 microgramos de paricalcitol.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.Solución acuosa, transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasParicalcitol está indicado en la prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario enpacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis.

4.2 Posología y forma de administraciónZemplar solución inyectable se administra a través de un acceso de hemodiálisis.

Adultos

1) La dosis inicial se debe calcular en base a los niveles basales de la hormona paratiroidea(PTH)

La dosis inicial de paricalcitol se basa en la siguiente fórmula:

Dosis inicial (microgramos) = nivel basal de PTH intacta en pmol/l

ó

y administrado por vía intravenosa (IV) en bolo, con una frecuencia máxima de días alternos, encualquier momento durante la diálisis.

La dosis máxima administrada de forma segura en los estudios clínicos fue de 40g.

2) Titulación de dosis

Los niveles aceptados actualmente para el rango de PTH en sujetos con insuficiencia renalterminal sometidos a diálisis no es más de 1,5 a 3 veces el límite superior normal no-urémico,15,9 a 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml), para PTH intacta. Para alcanzar los niveles adecuados de lasvariables fisiológicas es necesaria una monitorización y titulación individualizada de la dosis. Sise observan hipercalcemia o un producto Ca x P corregido, elevado de forma persistente, mayor

de 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2), se debe reducir o interrumpir la dosis hasta que estos parámetros senormalicen. Entonces, se debe reiniciar otra vez la administración de paricalcitol a dosis másbajas. Puede ser necesaria una reducción de la dosis cuando los niveles de PTH disminuyen comorespuesta a la terapia.

Se sugiere la siguiente tabla como aproximación a la titulación de la dosis:

Guía sugerida de dosis (ajuste de dosis en intervalos de 2 a 4 semanas)Nivel de PTHi en relación con elnivel basalIguales o mayoresDisminución < 30%Disminución 30% y 60% MantenerDisminución > 60%PTHi < 15,9 pmol/l (150 pg/mL)

Una vez que se ha estabilizado la dosis, el calcio y el fósforo séricos se deben determinar almenos una vez al mes. Se recomienda que se mida la PTH intacta en suero cada tres meses.Durante el ajuste de la dosis con paricalcitol se pueden requerir más frecuentemente pruebas delaboratorio.

Insuficiencia hepáticaLas concentraciones de paricalcitol libre en pacientes con daño hepático leve a moderado sonsimilares a las observadas en individuos sanos y el ajuste de la dosis no es necesario en estapoblación. No hay experiencia en pacientes con daño hepático grave.

Uso en pediatríaLos datos en pacientes pediátricos son limitados y no se dispone de datos en niños menores de 5años. Véase sección 5.1 para los resultados de los estudios.

Uso en ancianosHay una experiencia limitada con pacientes de 65 o más años que recibieron paricalcitol enestudios de fase III. En estos estudios, no se observaron diferencias generales en la eficacia oseguridad entre los pacientes de 65 o más años y los pacientes más jóvenes.

4.3 ContraindicacionesHipersensibilidad a paricalcitol o a alguno de los excipientes.Toxicidad por Vitamina D.Hipercalcemia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoUna supresión excesiva de la hormona paratiroidea puede resultar en una elevación de los nivelesde calcio séricos y llevar a una enfermedad metabólica ósea. Se debe hacer una monitorización yuna titulación de la dosis individualizada, con el fin de alcanzar los niveles fisiológicos.

La toxicidad por digitálicos se potencia por hipercalcemia de cualquier causa, por lo que se debetener precaución cuando se prescriban compuestos digitalicos junto con paricalcitol.

Si se produce una hipercalcemia clínicamente significativa y el paciente está bajo tratamiento conquelantes de fósforo con contenido en calcio, la dosis del quelante de fósforo con contenido encalcio debe ser reducida o interrumpida.

MINISTERIOEsta especialidad farmacéutica contiene 20% v/v de etanol (alcohol). Cada dosis puede contenerhasta 1,3g de etanol. Esto puede ser perjudicial para casos que sufran alcoholismo.

Debe ser tenido en cuenta en embarazadas o mujeres en periodo de lactancia, niños y grupos dealto riesgo tales como pacientes con enfermedad hepática o epilepsia.

Debe utilizarse con precaución si se administra paricalcitol junto con ketoconazol.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónNo se han realizado estudios de interacciones.

La toxicidad por digitálicos se potencia con la hipercalcemia de cualquier causa, por lo que sedebe tener precaución cuando se prescriban digitálicos junto con paricalcitol.No se debe tomar paricalcitol junto con especialidades farmacéuticas con fosfatos o relacionadoscon la Vitamina D, ya que hay un mayor riesgo de hipercalcemia y elevación del producto CaxP.

Las preparaciones que contienen aluminio (por ejemplo, antiácidos, quelantes de fósforo) no sedeben administrar de manera crónica con especialidades farmacéuticas de vitamina D, ya quepueden aumentar los niveles de aluminio en sangre y la toxicidad ósea por aluminio.

Elevadas dosis de preparados que contienen calcio o diuréticos tiazídicos pueden aumentar elriesgo de hipercalcemia.

Los preparados que contienen magnesio (por ejemplo antiácidos) no deben administrarse deforma conjunta con preparados de vitamina D, porque puede darse hipermagnesemia.

Ketoconazol: Se ha estudiado, en sujetos sanos, el efecto de dosis múltiples de 200 mg deketoconazol administrado dos veces al día, durante 5 días, sobre la farmacocinética de lascápsulas de paricalcitol. La Cmax de paricalcitol fue afectada en grado mínimo, pero la AUC0- seduplicó aproximadamente en presencia de ketoconazol. La semivida media de paricalcitol fue de17,0 horas en presencia de ketoconazol comparado con 9,8 horas cuando paricalcitol seadministró solo. (Ver sección 4.4 PRECAUCIONES).

4.6 Embarazo y lactanciaNo existen datos suficientes sobre la utilización de paricalcitol en mujeres embarazadas. Losestudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). Se desconoce el riesgopotencial en seres humanos. Zemplar solución inyectable no debería utilizarse durante elembarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia: se desconoce si paricalcitol se excreta en la leche humana. Debido a que muchassustancias activas se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administreparicalcitol a mujeres lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversasAproximadamente 600 pacientes fueron tratados con Zemplar en ensayos clínicos en fasesII/III/IV. Globalmente, el 6% de pacientes tratados con Zemplar notificaron reacciones adversas.

MINISTERIOLa reacción adversa más frecuente asociada con la terapia con Zemplar fue hipercalcemia,dándose en el 4,7 % de los pacientes. La hipercalcemia es dependiente del nivel de sobresupresiónde la PTH y se puede disminuir con una titulación adecuada de la dosis.

Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos que fueron posible, probable odefinitivamente relacionadas con paricalcitol se presentan en la siguiente tabla en función delsistema corporal y la frecuencia. Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muyfrecuente (>1/10); frecuente (>1/100, <1/10); poco frecuente (>1/1000, <1/100); raro (1/10000 y<1/1000); muy raro (<1/10000, incluyendo informes aislados).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalode frecuencia.

Sistema corporal Frecuencia Reacciones AdversasSistema endocrino Frecuente Trastornos paratiroideosSistema hemático y linfático Poco frecuente linfoadenopatía y aumento delTrantornos del sistemainmunológico Poco frecuente

Trastornos metabólicos y Edema, edema periférico,nutricionales Poco frecuente aumento de SGOT y pérdida deSistema nervioso Poco frecuenteÓrganos de los sentidos Conjuntivitis, trastornos delSistema cardiovascular Poco frecuente accidente cerebrovascular, paroSistema respiratorio Poco frecuente epistaxis, edema pulmonar,Sistema digestivo Poco frecuente trastornos gastrointestinales,Piel y anejos Poco frecuenteSistema musculoesquelético Poco frecuenteSistema urogenital Poco frecuente mama, dolor de pecho yManifestaciones generales

Reacciones adversas después de la comercializaciónTranstornos en el sistema inmunológico e hipersensibilidad:Rara vez se ha referido angioedema, edema laríngeo y urticaria.

4.9 SobredosisLa sobredosis de paricalcitol puede conducir a hipercalcemia.

El tratamiento de los pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa consiste en lainmediata reducción de la dosis o la interrupción de la terapia de paricalcitol e incluye una dietabaja en calcio, retirada de los suplementos de calcio, movilización del paciente, atención a losdesequilibrios de líquidos y electrolitos, valoración de las anomalías electrocardiográficas (críticaen pacientes que reciben digitálicos) y hemodiálisis o diálisis peritoneal con un dializado libre decalcio, según sea aconsejable.

Deben monitorizarse frecuentemente los niveles séricos de calcio hasta que se alcance lanormocalcemia.

Paricalcitol no se elimina significativamente por diálisis.

Zemplar solución inyectable contiene 30% v/v de propilenglicol como excipiente. Se hannotificado casos aislados de depresión del sistema nervioso central, hemólisis y acidosis lácticacomo efectos tóxicos asociados a la administración de propilenglicol en dosis altas. Aunque noson efectos esperados con la administración de Zemplar ya que el propilenglicol se eliminadurante el proceso de diálisis, se debe tener en cuenta el riesgo de efectos tóxicos en caso desobredosificación.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Vitamina D y análogos - Código ATC: A11CC

Mecanismo de acción

Paricalcitol es una Vitamina D biológicamente activa, análoga del calcitriol, de origen sintético,con modificaciones en la cadena lateral (D2) y en el anillo A (19-nor) permitiendo una activaciónselectiva de los receptores de la Vitamina D (RVD). Paricalcitol aumenta selectivamente los RVDen las glándulas paratiroides sin que haya incremento de RVD en el intestino y es menos activa enla resorción ósea. Paricalcitol también aumenta los receptores sensibles al calcio en las glándulasparatiroides. Como resultado, paricalcitol reduce los niveles de hormona paratiroidea (PTH)inhibiendo la proliferación paratiroidea y disminuyendo la síntesis y secreción de PTH, conimpacto mínimo en los niveles de calcio y fósforo, pudiendo actuar directamente en las célulasóseas para mantener el volumen óseo y mejorar la superficie de mineralización. La corrección deniveles anormales de PTH, con normalización de la homeostasis de calcio y fósforo, puedeprevenir o tratar la osteopatía metabólica asociada con la insuficiencia renal crónica.

Datos clínicos en pediatría: Se evaluó la seguridad y eficacia de Zemplar, en un ensayo clínicodoble ciego controlado con placebo durante 12 semanas en 29 pacientes pediátricos de edadescomprendidas entre los 5 y 19 años, con enfermedad renal en fase terminal y sometidos ahemodiálisis. Los 6 sujetos de menor edad tratados con Zemplar tenían entre 5 y 12 años. Ladosis inicial de Zemplar en sujetos con niveles basales de iPTH menores de 500 fue de 0,04mcg/kg, 3 veces a la semana. Mientras que en sujetos con niveles basales de iPTH 500 pg/mlpg/mg fue de 0,08 mcg/kg, 3 veces a la semana. El ajuste de la dosis de Zemplar se realizó segúnlos niveles séricos basales de iPTH, calcio, y Ca x P, en incrementos de 0,04 mcg/kg. El 67 % lospacientes tratados con Zemplar y el 14 % de los pacientes tratados con placebo finalizaron elensayo. El 60 % de los pacientes del grupo que recibió tratamiento con Zemplar tuvo dosdescensos consecutivos de un 30 % en los niveles basales de iPTH, en comparación con undescenso del 20 % en los pacientes del grupo control. El 71 % de los pacientes tratados conplacebo abandonaron el estudio debido a un excesivo aumento de los niveles de iPTH. Ningunode los sujetos del grupo de tratamiento o control desarrolló hipercalcemia. No hay datosdisponibles para pacientes menores de 5 años.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

DistribuciónSe ha estudiado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes con insuficiencia renal crónica querequerían hemodiálisis. Paricalcitol se administró como inyección intravenosa en bolo. A las doshoras de la administración de dosis entre 0,04 y 0,24 microgramos/kg, las concentraciones deparicalcitol disminuyeron rápidamente; después de esto, las concentraciones de paricalcitoldescendieron de forma lineal logarítmica con una semivida de unas 15 horas. No se ha observadoacumulación de paricalcitol con dosis múltiples.

EliminaciónEn voluntarios sanos, se llevó a cabo un estudio con una única inyección intravenosa en bolo de0,16 microgramos/kg de 3H-paricalcitol (n=4), y la radioactividad plasmática se atribuyó a lasustancia inalterada. Paricalcitol se eliminó primariamente por excreción hepatobiliar, ya que un74% de la dosis radioactiva se recuperó en las heces y sólo un 16% se encontró en orina.

MetabolismoSe detectaron varios metabolitos desconocidos tanto en orina como en heces, y no se detectóparicalcitol en orina. Estos metabolitos no se han caracterizado ni identificado. Juntos, estosmetabolitos contribuyen al 51% de la radioactividad urinaria y al 59% de la radioactividad fecal.La unión a proteínas plasmáticas de paricalcitol in vitro fue extensa (>99.9%) e insaturable sobreun rango de concentración de 1 a 100 ng/ml.

Características farmacocinéticas de paricalcitol en pacientes FRC (dosis 0,24 g/kg)Parámetro NCmax ( 5 minutos después del bolo) 6 1.850 + 664 (pg/ml)AUCo- 5 27.382 + 8.230 (pg·hr/ml)CL 5 0,72 + 0,24 (l/hr)Vss 5 6 + 2 (l)

Poblaciones especialesSexo, raza y edad: No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo o laedad en los pacientes adultos estudiados. No se han identificado diferencias farmacocinéticasdebidas a la raza.

Insuficiencia hepática: La concentración de paricalcitol libre en pacientes con daño hepático levea moderado es similar a la de voluntarios sanos, y no se necesitan ajustes de dosis en estapoblación de pacientes. No hay experiencia en pacientes con daño hepático grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadLas conclusiones más destacadas de los estudios toxicológicos de dosis repetidas en roedores yperros, fueron generalmente atribuidas a la actividad calcémica de paricalcitol. Efectos norelacionados claramente con la hipercalcemia incluyeron, disminución en el recuento de glóbulosblancos y atrofia tímica en perros, y valores alterados de APTT (aumentados en perros ydisminuidos en ratas). No se han observado cambios en el recuento de glóbulos blancos en losestudios clínicos con paricalcitol.

Paricalcitol no afectó a la fertilidad en ratas, y no hubo evidencia de actividad teratogénica enratas o conejos. Las dosis altas de otras preparaciones con vitamina D administradas durante elembarazo en animales, conducen a una teratogénesis. Paricalcitol demostró afectar a la viabilidadfetal, así como promovió un aumento significativo de la mortalidad peri y postnatal de ratas reciénnacidas a dosis tóxicas para la madre.

Paricalcitol no mostró potencial genotóxico en una serie de ensayos de toxicidad genética in vitroe in vivo.

Estudios de carcinogénesis en roedores, no indicaron ningún riesgo especifico para el usohumano.

Las dosis administradas y/o la exposición sistémica a paricalcitol fueron ligeramente superiores alas dosis o exposiciones sistémicas terapéuticas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesEtanol (20 % v/v)PropilenglicolAgua para inyección.

6.2 IncompatibilidadesPropilenglicol interacciona con heparina y neutraliza sus efectos. Zemplar solución inyectablecontiene propilenglicol como excipiente y debe administrarse a través de un puerto diferente al dela heparina.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

6.3 Periodo de validez2 años.6.4 Precauciones especiales de conservaciónNinguna especial.

6.5 Naturaleza y contenido del envaseZemplar solución inyectable 1ml ó 2ml en ampollas de vidrio Tipo I; caja de 5 unidades.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulacionesLos medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para ver el contenido departículas y decoloración antes de su administración. La solución es transparente e incolora.

De un solo uso. Se debe desechar la cantidad que no se utilice.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realiza de acuerdo con as normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Abbott Laboratories S.A.Avda. de Burgos, 9128050 MadridEspaña


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.974

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN /RENOVACIÓNAgosto 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTODiciembre 2006

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