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ZENAPAX 5MG/ML 1 VIAL 5ML

ROCHE REGISTRATION LIMITED

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Zenapax 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Daclizumab*.............5 mg por 1 ml de perfusión

Un vial de 5 ml contiene 25 mg de daclizumab* (5 mg/ml).

*Un anticuerpo anti-Tac IgG1 humanizado recombinante producido en una línea celular de mielomaNSO murino utilizando un sistema de expresión (NS GSO) glutamina sintetasa (GS) por tecnologíarecombinante.

Excipientes:Para la lista completa, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Líquido de incoloro a ligeramente amarillento, de transparente a ligeramente opalescente.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zenapax está indicado en la profilaxis del rechazo agudo en pacientes que no estén hiperinmunizados,que reciben por primera vez un trasplante renal alogénico. Se administra de forma simultánea con eltratamiento inmunosupresor que incluye ciclosporina y corticosteroides.

4.2 Posología y forma de administración

Zenapax debe ser prescrito únicamente por especialistas debidamente cualificados en el uso detratamientos inmunosupresores para trasplante de órganos.

La dosis recomendada de Zenapax en pacientes adultos y pediátricos es de 1 mg/kg. El volumen deZenapax que contiene la dosis apropiada se añade a 50 ml de solución salina estéril al 0,9%, y seadministra por vía intravenosa durante 15 minutos. Puede administrarse a través de una vena periféricao central.

Zenapax se debe administrar, inicialmente, dentro de las 24 horas previas al trasplante. La dosissiguiente y cada una de las sucesivas se aplicarán a intervalos de 14 días, hasta completar un total de 5dosis.

Pacientes ancianos

La experiencia con Zenapax en pacientes ancianos (mayores de 65 años) es limitada, dado el escasonúmero de los mismos que se someten a trasplante renal, pero no hay evidencia de que los pacientesancianos necesiten una dosis diferente a la de los pacientes jóvenes.

Pacientes con alteración renal grave

No es necesario ajustar la posología en los pacientes con alteración renal grave.

2Pacientes con alteración hepática grave

No existen datos relativos a los pacientes con alteración hepática grave.

Las instrucciones para la preparación de las perfusiones de Zenapax se describen en la sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Zenapax está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al daclizumab o acualquiera de los excipientes del producto (ver sección 6.1).

Zenapax esta contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No hay experiencia del uso de Zenapax en pacientes que estén hiperinmunizados.

Pueden producirse reacciones anafilácticas después de la administración de proteínas. En rarasocasiones se han comunicado reacciones de hipersensibilidad graves y agudas (aparecidas dentro delas 24 horas) tras la administración tanto inicial como subsiguiente a Zenapax. Las manifestacionesclínicas de estas reacciones incluyen hipotensión, taquicardia, hipoxia, disnea, respiración dificultosa,edema laríngeo, edema pulmonar, sofoco, diaforesis, aumento de la temperatura, rash y prurito. Portanto, se dispondrá de la medicación necesaria para tratar, de forma inmediata, las reacciones gravesde hipersensibilidad.

Los pacientes sometidos a trasplante que reciben tratamiento inmunosupresor muestran mayor riesgode enfermedades linfoproliferativas (ELPs) e infecciones oportunistas. Aun siendo Zenapax unmedicamento inmunosupresor, no se han descrito hasta la fecha aumento de ELPs o infeccionesoportunistas en pacientes tratados con el mismo.

No hay experiencia de la exposición a segundos o subsiguientes tratamientos completos con Zenapaxen pacientes sometidos a trasplante.

En un único ensayo clínico controlado, randomizado, en receptores de trasplante cardíaco en el que secomparó Zenapax frente a placebo, utilizado cada uno en combinación con micofenolato mofetilo(Cellcept 1,5 g dos veces al día), ciclosporina, y corticosteroides, hubo más infecciones relacionadascon las muertes entre los pacientes que recibieron Zenapax. Tras 1 año del trasplante, 14 de 216pacientes (6,5%) que recibieron Zenapax y 4 de 207 (1,9%) pacientes que recibieron placebo murieronde una infección, una diferencia del 4,6% (95% intérvalo de confianza: 0,3%, 8,8%). De estos 14pacientes con Zenapax, 4 murieron después de transcurrir 90 días tras recibir su última dosis deZenapax, lo que hace improbable que Zenapax tuviera un papel en la infección relacionada con lamuerte. En general, el uso de terapia con anticuerpos antilinfocíticos policlonales (OKT3, ATG,ATGAM) fue similar en pacientes que recibieron Zenapax y en pacientes que recibieron placebo,18,5% y 17,9%, respectivamente. Sin embargo, de los 40 pacientes que recibieron Zenapax junto conterapia antilinfocítica 8 (20,0%) murieron, mientras que de los 37 pacientes que recibieron placebo yterapia antilinfocítica, 2 (5,4%) murieron. El uso concomitante de Zenapax con otra terapia deanticuerpos antilinfocíticos en el contexto de inmunosupresión intensiva con ciclosporina,micofenolato mofetilo y corticosteroides puede ser un factor que conduzca a una infección mortal.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a que Zenapax es una inmunoglobulina, no se espera que se produzcan interaccionesmetabólicas fármaco-fármaco.

En ensayos clínicos con Zenapax, se administraron los siguientes medicamentos para el trasplante, sinque se produjeran interacciones: ciclosporina, micofenolato mofetilo, ganciclovir, aciclovir,tacrolimus, azatioprina, inmunoglobulina antitimocítica, muromonab-CD3 (OKT3) y corticoides.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoSe dispone de datos limitados sobre la utilización de daclizumab en mujeres embarazadas. En unestudio realizado en macacos no se han observado efectos teratógenos a excepción de un aumento enel número de abortos, el cual está dentro del índice histórico de abortos espontáneos (ver sección 5.3).Se desconoce la relevancia clínica.

Zenapax no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Las mujeres en edad de procrear deben usar un método contraceptivo efectivo durante el tratamientocon Zenapax y continuar su uso durante un período de 4 meses tras la última dosis de Zenapax.

LactanciaDaclizumab se excreta en la leche de macacos (ver sección 5.3). Se desconoce si Zenapax se excretaen la leche humana. Sin embargo, debido a los posibles efectos dañinos sobre el recién nacido, lalactancia está contraindicada durante el tratamiento y durante un período de 4 meses tras la últimadosis de Zenapax.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Zenapax sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad de Zenapax se ha investigado, en comparación con placebo, en enfermos querecibieron de forma simultánea tratamiento inmunosupresor con ciclosporina y corticoidesúnicamente, con la adición de azatioprina o con la adición de micofenolato mofetilo. Los datos de loscuatro estudios (O14392, O14393, O14874 y O15301) mostraron que la incidencia y tipos deacontecimientos adversos fueron similares tanto en el grupo de pacientes tratados con placebo comoen aquellos tratados con Zenapax. Se notificaron acontecimientos adversos en aproximadamente el95% del grupo de pacientes que recibió placebo y aproximadamente el 96% del grupo tratado condaclizumab. Se notificaron acontecimientos graves en el 44,4% de los pacientes tratados con placebo yen el 39,9% de los pacientes tratados con Zenapax.

Los acontecimientos adversos observados en cada grupo con una frecuencia 2% de los pacientesdurante los 3 primeros meses post-transplante se enumeran más adelante.

Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran según sufrecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100 a <1/10);poco frecuentes (1/1.000 a <1/100); raras (1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000),desconocida (no se puede estimar con los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan enorden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de Categoría de Acontecimiento adverso Zenapax Placeboórganos del sistema frecuencia (%) (%)Infecciones e Frecuente Faringitis 2,4 3,8infestaciones Rinitis 3,0 3,1Trastornos del Frecuente Diabetes mellitus 3,3 4,8metabolismo y de la Retención de líquidos 3,3 5,8nutrición Deshidratación 3,0 3,1Trastornos psiquiátricos Muy frecuente Insomnio 12,5 13,7

4Clasificación de Categoría de Acontecimiento adverso Zenapax Placeboórganos del sistema frecuencia (%) (%)Trastornos del sistema Muy frecuente Temblor 19,3 15,7nervioso Cefalea 15,5 14,7Trastornos oculares Frecuente Vista borrosa 2,7 4,4Trastornos cardíacos Frecuente Taquicardia 6,5 6,8Trastornos vasculares Muy frecuente Hipertensión (incl. empeoramiento) 32,1 27,7Trastornos Muy frecuente Disnea 11,9 15,4respiratorios, torácicos Frecuente Edema pulmonar 6,3 4,4y mediastínicos Derrame pleural 2,1 1,4Trastornos Muy frecuente Estreñimiento 34,8 37,9gastrointestinales Diarrea 15,2 16,4Trastornos de la piel y Frecuente Erupción cutánea 3,3 4,4del tejido subcutáneo Acné 8,9 7,2Trastornos Muy frecuente Dolor musculoesquelético 12,3 12,5musculoesqueléticos, Frecuente Dolor de espalda 6,5 8,2del tejido conjuntivo y Espasmos musculares 2,4 1,4de los huesos Artralgia 2,7 2,7Trastornos generales y Muy frecuente Edema 15,8 18,4alteraciones en el lugar Edema periférico 28,0 30,0de administración Alteración de la cicatrización (sin 12,2 10,2Trastornos renales y Frecuente Insuficiencia renal 3,6 3,3urinarios Necrosis tubular renal 7,4 6,8

5Clasificación de Categoría de Acontecimiento adverso Zenapax Placeboórganos del sistema frecuencia (%) (%)Lesiones traumáticas e Frecuente Dolor post-traumático 20,8 20,1intoxicaciones

Incidencia de tumores malignos: Tras tres años de tratamiento, la incidencia de tumores malignos fuedel 7,8% en el grupo placebo comparado con el 6,4% en grupo con Zenapax. La adición de Zenapaxno aumentó el número de linfomas post-trasplante, los cuales se presentaron con una frecuencia del1,5% en el grupo tratado con placebo y del 0,7% en el grupo tratado con Zenapax.

Hiperglucemia: No se observaron diferencias en anomalías hematológicas o en resultados de los testquímicos de laboratorio entre el grupo tratado con placebo y el grupo tratado con Zenapax, con laexcepción de la glucosa en sangre determinada en ayunas. La glucosa en sangre determinada enayunas se cuantificó en un pequeño número de pacientes tratados con placebo y con Zenapax. Un totaldel 16% (10 de 64 pacientes) de los tratados con placebo y el 32% (28 de 88 pacientes) de los tratadoscon Zenapax tuvieron niveles elevados de glucosa en sangre determinada en ayunas. La mayoría deestos niveles elevados se presentaron o bien en el primer día post-trasplante cuando los pacientesrecibieron altas dosis de corticosteroides o bien en pacientes con diabetes.

Las muertes ocurridas durante los primeros 6 meses post-trasplante se comunicaron en el 3,4% delgrupo de pacientes que recibió placebo y en el 0,6% del grupo tratado con Zenapax. La mortalidad alos 12 meses fue del 4,4% en el grupo de pacientes que recibió placebo y del 1,5% en el grupo tratadocon Zenapax.

Se comunicaron episodios de infecciones, incluyendo infecciones víricas, infecciones por hongos,bacteremia y septicemia, y neumonía, en un 72% de los pacientes tratados con placebo y en un 68% delos pacientes tratados con Zenapax. El tipo de infecciones comunicadas fue similar en los grupostratados con Zenapax y con placebo. La frecuencia de infección por citomegalovirus se comunicó en el16% de los pacientes del grupo placebo y en el 13% de los pacientes del grupo del Zenapax.

En raras ocasiones se han comunicado reacciones graves de hipersensibilidad tras la administración deZenapax (ver sección 4.4).

Pacientes pediátricos: El perfil de seguridad para el uso de Zenapax en pacientes pediátricos hamostrado ser comparable al de pacientes adultos. Sin embargo, los siguientes efectos adversosocurrieron con mayor frecuencia en pacientes pediátricos: diarrea (41%), dolor en el post-operatorio(38%), fiebre (33%), vómitos (33%), hipertensión (28%), prurito (21%) e infecciones de las víasrespiratorias superiores (20%) y de las vías urinarias (18%).

4.9 Sobredosis

La dosis máxima tolerada todavía no se ha determinado en los pacientes y no ha podido alcanzarse enlos animales tratados con Zenapax. No obstante, se ha administrado una dosis de 1,5 mg/kg aenfermos sometidos a trasplante de médula ósea sin observarse ningún acontecimiento adversoasociado. Asimismo, se administró una dosis de 125 mg/kg por vía intravenosa en un estudio detoxicidad con dosis únicas en ratones, sin observarse ningún signo de toxicidad.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivosCódigo ATC: L04A A08

Farmacología ClínicaZenapax contiene daclizumab, un anticuerpo anti-Tac IgG1 humanizado de origen recombinante queactúa como antagonista de los receptores de la interleucina 2 (IL-2). Daclizumab se une con granespecificidad a la subunidad alfa o Tac del complejo receptor IL-2 de alta afinidad (expresado encélulas T activadas) e inhibe la unión y la actividad biológica de la IL-2. La administración deZenapax inhibe la activación de los linfocitos mediada por la IL-2, una vía determinante en larespuesta inmunitaria celular, implicada en el rechazo del aloinjerto. Daclizumab satura el receptorTac durante aproximadamente 90 días en la mayoría de los pacientes, con la pauta posológicarecomendada. Se desarrollaron anticuerpos frente a daclizumab en aproximadamente el 9% de lospacientes tratados con Zenapax en estudios clínicos, sin embargo esto no pareció afectar a la eficacia,la seguridad, la concentración sérica de daclizumab, ni a ningún otro parámetro clínico relevanteexaminado.

Mediante el análisis de clasificación de células activadas por fluorescencia (CCAF) no se observarongrandes cambios en el recuento de los linfocitos circulantes ni en los fenotipos celulares, a parte de losdescensos transitorios esperados de células Tac+.

Tratamiento Combinado en Pacientes Receptores de Aloinjerto Renal

En los ensayos en Fase III, se añadió Zenapax al régimen de inmunosupresión estándar conciclosporina (5 mg/kg) y esteroides (prednisona o metilprednisolona), con o sin adición de azatioprina(4 mg/kg).

Ambos ensayos demostraron una superioridad estadísticamente significativa frente a placebo en lareducción de la tasa de rechazo agudo, confirmado por biopsia, a los seis meses siguientes al trasplanterenal alogénico. De los datos conjuntos la diferencia de rechazo agudo probado mediante biopsia, fueestadísticamente diferente tras un año del trasplante (43% comparado con 28%). Sin tener en cuenta eltratamiento, la tasa de supervivencia del injerto a tres años fue significativamente mayor en aquellospacientes que no experimentaron rechazo agudo dentro del primer año siguiente al trasplante (n= 345),comparado con los que experimentaron rechazo agudo durante el primer año (n= 190). No hubodiferencia significativa entre placebo y daclizumab, a los tres años siguientes al trasplante, en elensayo de triple inmunosupresión (83% vs. 84%) o el ensayo de doble inmunosupresión (78% vs.82%). La tasa de supervivencia de pacientes, a los tres años, en el ensayo de doble inmunosupresiónfue significativamente diferente entre placebo y daclizumab (88% vs. 96%; p= 0,017), pero no en elensayo de triple inmunosupresión (94% vs 92%).

En ambos grupos la función renal evaluada por la creatinina sérica y la tasa de filtración glomerularfue similar a los tres años después del trasplante.

El efecto beneficioso de la profilaxis con Zenapax sobre la incidencia del rechazo agudo tras eltrasplante renal no estuvo asociado con secuela clínica adversa, incluyendo el desarrollo deenfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD), a los tres años del trasplante.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Durante los ensayos clínicos efectuados en enfermos sometidos a trasplante renal alogénico tratadoscon 1 mg/kg de Zenapax cada 14 días hasta completar 5 dosis, el promedio de las concentracionesséricas (media ± desviación estándar) aumentaron entre la primera (21 ± 14 µg/ml) y la quinta dosis(32 ± 22 µg/ml). La concentración sérica mínima media ± la desviación estándar fue de7,6 ± 4,0 µg/ml antes de la quinta dosis. Se necesitan concentraciones séricas de 0,5 a 0,9 µg/ml parasaturar los receptores de IL-2, y concentraciones séricas de 5-10 µg/ml para inhibir la actividadbiológica mediada por IL-2. El régimen recomendado de daclizumab mantendrá las concentraciones

7séricas suficientes para saturar en la mayoría de los pacientes los alfa receptores IL-2R de loslinfocitos T activados durante mas de 90 días posteriores al trasplante. Estos tres primeros mesesconstituyen el periodo mas crítico post-trasplante.

La semivida estimada de eliminación terminal del daclizumab osciló entre 270 y 919 horas (promediode 480 horas) en los enfermos que recibieron un trasplante renal alogénico y es equivalente a ladescrita para la IgG humana la cual osciló entre las 432 y las 552 horas (promedio de 480 horas). Estoes debido a la humanización de la proteína.

El análisis farmacocinético poblacional demostró que la eliminación sistémica del daclizumabdepende del peso corporal total, la edad, el sexo, la proteinuria y la raza.

El efecto conocido del peso corporal sobre la eliminación sistémica justifica que Zenapax se dosifiqueen mg/kg y mantiene la exposición al fármaco dentro del 30% de la exposición de referencia en ungrupo de pacientes con un amplio rango de características demográficas. No es necesario realizarajustes de posología basados en otras covariantes identificadas (sexo, proteinuria, raza y edad) en lospacientes con trasplante renal alogénico.

Pacientes pediátricos: Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas se evaluaron en 61pacientes pediátricos tratados con una dosis intravenosa de 1 mg/kg de Zenapax cada 14 días, hasta untotal de 5 dosis. La concentración máxima en suero (valor máximo + Desviación Estándar) aumentóentre la primera dosis (16 ± 12 µg/ml) y la quinta dosis (21 ± 14 µg/ml). La concentración séricamínima media antes de la 5ª dosis fue 5,0 ± 2,7 µg/ml. La subunidad Tac del receptor IL-2 se saturóinmediatamente después de la primera dosis de 1,0 mg/kg de daclizumab y permaneció saturadadurante al menos los primeros tres meses del periodo post-trasplante. La saturación de la subunidadTac del receptor IL-2 fue similar a la observada en pacientes adultos tratados con el mismo régimen dedosificación.

No existen interacciones farmacocinéticas entre Zenapax y el ácido micofenólico, metabolito activodel micofenolato mofetilo (CellCept).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Daclizumab fue bien tolerado tras su administración en bolus intravenoso único o por vía subcutánea aratones, ratas y conejos, en dosis de 50 a 125 mg/kg, y después de 28 días de su administración amonos en dosis de 15 mg/kg. Uno de los 18 monos tuvo una reacción anafiláctica al daclizumab. Semantuvieron unas concentraciones séricas de daclizumab apreciables, exceptuando en 2 monos de los18 que desarrollaron anticuerpos anti-daclizumab. Daclizumab no presentó reactividad cruzada in vitrofrente a los cortes humanos de criocongelación (de 28 órganos) a concentraciones de hasta 56 mg/ml,que demostraron la ausencia de uniones no específicas. Daclizumab no ha resultado genotóxico en losensayos estándar.

En un estudio no clínico de toxicidad para la reproducción con daclizumab se ha observado unaumento del riesgo de aborto en macacos en comparación con placebo. Sin embargo, los datosmuestran una variabilidad inter-animal considerable y estaban dentro del índice de control históricopara esta especie. El total de abortos durante el período completo del embarazo osciló del 20% al 45%.La incidencia de mortinatalidad, cesárea y parto de nalgas fueron comparables entre el grupo control yel de tratamiento.

En el mismo estudio no clínico de toxicidad para la reproducción con daclizumab se observó quecuatro de cada siete macacos a los que se les administró de 5 ­ 10 veces (10 mg/kg) la dosis normal enhumanos, secretaban niveles muy bajos de daclizumab en la leche materna (0,17 ­ 0,28% deconcentración sérica materna).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polisorbato 80Cloruro sódicoFosfato sódico dehidrogenado anhidro,Fosfato disódico anhidroÁcido clorhídrico concentradoHidróxido sódicoAgua para inyecciones

6.2 Incompatibilidades

No se ha observado ninguna incompatibilidad entre Zenapax y las bolsas de cloruro de polivinilo o losequipos de perfusión.

6.3 Periodo de validez

3 años

Después de la dilución se recomienda un uso inmediato. Se ha demostrado la estabilidad química yfísica de la solución preparada para usar, durante 24 horas a 2 ºC - 8 °C, o durante 4 horas 25 ºC. Sinembargo, desde un punto de vista microbiológico el producto diluido debe usarse inmediatamente. Nose debe guardar el producto tras su dilución a menos que ésta se haya realizado en condicionesasépticas controladas y validadas. Si no se emplea inmediatamente, el usuario es responsable deltiempo y de las condiciones de conservación previas a su administración.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera ( 2 ºC ­y 8 °C)-- No congelar.- Conservar en el envase original para preservarlo de la luz

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

5 ml en un vial (vidrio Tipo I). Tamaño de envases de 1 ó de 3.

No todos los tamaños de envases pueden estar comercializados.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con lasexigencias locales.

Instrucciones de uso y manipulación

Zenapax NO debe inyectarse directamente. Debe diluirse en 50 ml de una solución estéril de clorurosódico al 0,9% antes de su administración intravenosa a los pacientes. Para mezclar la solución, no laagite para evitar que se forme espuma, sino que invierta la bolsa suavemente. Procure mantener laesterilidad de la solución preparada, puesto que el medicamento no contiene conservantesantimicrobianos ni sustancias bacteriostáticas. Zenapax es una solución incolora que se suministra enviales de un solo uso. Los productos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de suadministración para descartar la presencia de partículas o cambios de coloración. Una vez preparada laperfusión, se administrará inmediatamente por vía intravenosa. Si se diluye en condiciones asépticas,puede conservarse durante 24 horas en la nevera a una temperatura de 2 ºC - 8 °C o de 4 horas a 25 ºC.

No se debe añadir ni tampoco perfundir otros medicamentos / sustancias de forma simultánea a travésde la misma vía intravenosa.

9


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkAL7 1TWWelwyn Garden CityReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/098/001 (envase con 1 vial)EU/1/99/098/002 (envase con 3 viales)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26 de Febrero de 1999Fecha de renovación: 14 de Abril de 2004.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. FABRICANTE(S) DE LA SUBSTANCIA ACTIVA BIOLÓGICA YTITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE(S) DE LA SUBSTANCIA ACTIVA BIOLÓGICA Y TITULAR(ES) DELA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓNDE LOS LOTES

Nombre o razón social del fabricante del principio biológico activo

Hoffmann La Roche Inc.340 Kingsland StreetNutleyNew JerseyUSA

Nombre del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Roche Pharma AGEmil-Barell-Str.1D-79639 Grenzach-WyhlenALEMANIA

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las característicasdel producto, 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede

· OTRAS CONDICIONES

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

13A. ETIQUETADO

14INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CARTONAJE

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Zenapax 5 mg/ml concentrado para solución para perfusiónDaclizumab

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Daclizumab*.............5 mg por 1 ml de perfusión

Un vial de 5 ml contiene 25 mg de daclizumab* (5 mg/ml).

*Un anticuerpo anti-Tac IgG1 humanizado recombinante producido en una línea celular de mielomaNSO murino utilizando un sistema de expresión (NS GSO) glutamina sintetasa (GS) por tecnologíarecombinante.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Polisorbato 80, cloruro sódico, fosfato sódico dehidrogenado anhidro, fosfato disódico anhidro, ácidoclorhídrico concentrado, hidróxido sódico, agua para inyecciones.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 vial de 5 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa, para perfusión antes de diluirConsulte el prospecto antes de usar


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (2°C ­ 8°C)No congelarConservar en el envase original para preservarlo de la luz

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkWelwyn Garden CityAL7 1TWReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/098/001

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CARTONAJE

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Zenapax 5 mg/ml concentrado para solución para perfusiónDaclizumab

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Daclizumab*.............5 mg por 1 ml de perfusión

Un vial de 5 ml contiene 25 mg de daclizumab* (5 mg/ml).

*Un anticuerpo anti-Tac IgG1 humanizado recombinante producido en una línea celular de mielomaNSO murino utilizando un sistema de expresión (NS GSO) glutamina sintetasa (GS) por tecnologíarecombinante.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Polisorbato 80, cloruro sódico, fosfato sódico dehidrogenado anhidro, fosfato disódico anhidro, ácidoclorhídrico concentrado, hidróxido sódico, agua para inyecciones.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

3 viales de 5 ml cada uno

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa, para perfusión después de diluirConsulte el prospecto antes de usar


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera ( 2°C ­ 8°C)No congelarConservar en el envase original para preservarlo de la luz

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkWelwyn Garden CityAL7 1TWReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/098/002

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Zenapax 5 mg/ml concentrado para solución para perfusiónDaclizumab


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa después de diluirConsultar el prospecto antes de usar


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

5 ml


6. OTROS

B. PROSPECTO

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Zenapax 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.- Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.- Si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto o si sufre uno de losefectos adversos descritos de forma grave, informe a su médico o farmacéutico.

En este prospecto:1. Qué es Zenapax y para qué se utiliza2. Antes de usar Zenapax3. Cómo usar Zenapax4. Posibles efectos adversos5 Conservación de Zenapax6. Información adicional

1. QUÉ ES ZENAPAX Y PARA QUÉ SE UTILIZA

El daclizumab pertenece a un grupo de medicamentos llamados inmunosupresores. Estosmedicamentos ayudan a suprimir la respuesta natural del organismo para rechazar el órganotrasplantado.

El daclizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido en una línea celular de mielomaNSO murino utilizando un sistema de expresión (NS GSO) glutamina sintetasa (GS) por tecnologíarecombinante. Los anticuerpos monoclonales son proteínas que reconocen y se unen a otras proteínasúnicas del organismo denominadas antígenos. El daclizumab se une a un antígeno situado en lasuperficie de glóbulos blancos específicos llamados linfocitos T. Esta actividad suprime la respuestainmunitaria natural del organismo, que de otro modo causaría el rechazo del trasplante.

Zenapax se utiliza para prevenir que el organismo rechace los riñones trasplantados. Zenapax se usajunto con otros medicamentos inmunosupresores como la ciclosporina y los corticosteroides.


2. ANTES DE USAR ZENAPAX

No use Zenapax- si es alérgico (hipersensible) a daclizumab o a cualquiera de los demás componentes deZenapax.- si está en periodo de lactancia.

Por favor, lea más adelante la sección sobre lactancia.

Tenga especial cuidado con Zenapax- si Vd. ha tenido alguna vez alguna reacción alérgica a otros medicamentos inmunosupresoresque ayudan a suprimir los mecanismos naturales de defensa del organismo.

El tratamiento con medicamentos que ayudan a suprimir los mecanismos naturales de defensa delorganismo puede aumentar el riesgo de tumores malignos o infecciones. Zenapax no aumenta este

riesgo cuando se usa junto con otros medicamentos inmunosupresores, incluyendo ciclosporina ycorticoesteroides.

Pueden presentarse reacciones alérgicas graves tras la administración de proteínas. En raras ocasionesse han comunicado reacciones alérgicas tras la perfusión de Zenapax. Si se le presentara algunareacción alérgica, su médico le aplicará el tratamiento adecuado.

Uso de otros medicamentosInforme a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos,incluso los adquiridos sin receta. Esto es muy importante, porque tomar más de un medicamento a lavez puede potenciar o disminuir el efecto de los medicamentos que esté tomando. Por lo tanto, no debeusarse Zenapax junto con otros medicamentos sin el consentimiento de su médico.

Embarazo y lactanciaNo tiene que usar este medicamento si está en periodo de lactancia.

No debe utilizar este medicamento si está embarazada excepto si su médico decide que es necesario.

Zenapax puede provocar efectos dañinos sobre el feto o el lactante. Informe inmediatamente a sumédico si está embarazada, en periodo de lactancia, se queda embarazada o planea tener hijos en unfuturo próximo.

Su médico debe aconsejarle la utilización de medidas anticonceptivas antes de comenzar el tratamientocon Zenapax, durante el tratamiento con Zenapax y hasta 4 meses después de la última dosis deZenapax.

Conducción y uso de máquinasNo hay datos que indiquen que Zenapax altere la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinas.


3. CÓMO USAR ZENAPAX

Zenapax NO debe inyectarse directamente. Debe diluirse en 50 ml de solución estéril de clorurosódico al 0,9%, antes de su administración al paciente.

Un profesional sanitario le proporcionará la dosis adecuada (normalmente 1 mg por kg de pesocorporal) en forma de perfusión intravenosa durante un período de 15 minutos. La primera dosis seadministrará en las 24 horas previas al trasplante. Recibirá 4 dosis sucesivas, separadas entre sí 14días. El tratamiento completo que recibirá consta de 5 dosis de Zenapax . Un tratamiento completosuele durar 8 semanas.

Las dosis sucesivas pueden administrarse con un margen de un día antes o después de la fecha deadministración prevista.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Zenapax puede tener efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran.

Informe inmediatamente a su médico si nota cualquiera de los siguientes efectos adversos: tos y faltade respiración incluso cuando esté tumbado, vómitos, confusión o eliminación de menos orina de lonormal. Estos efectos adversos pueden aparecer cuando se use Zenapax. Estos efectos adversospueden ser graves y usted puede necesitar asistencia médica urgente.

Los efectos adversos muy frecuentes (aparecen en 1 ó más pacientes de cada 10) son:- dificultad para dormir- convulsión (temblor)- dolor de cabeza- tensión sanguínea alta (hipertensión)- dificultad para respirar- estreñimiento; diarrea; vómitos; náuseas o ardor de estómago- dolor de articulaciones y músculos- acumulación de líquido en el cuerpo (edema); hinchazón de brazos y piernas (edema periférico);- problemas de cicatrización

Los efectos adversos frecuentes (aparecen en 1 a 10 pacientes de cada 100) son inflamación degarganta (faringitis); moqueo (rinitis); diabetes mellitus; cantidad alta de azúcar en sangre(hiperglucemia); retención de líquidos; deshidratación; ansiedad; depresión; mareo; hormigueo; vistaborrosa; aceleración de los latidos del corazón (taquicardia); sangrado (hemorragia); coágulosanguíneo (trombosis); tensión sanguínea baja (hipotensión); acumulación de líquido linfático en unaparte del cuerpo (linfocele); falta de respiración grave, incluso cuando esté tumbado por la noche(edema pulmonar); líquido en pulmones (derrame pleural); colapso pulmonar (atelectasis); falta deoxígeno en el cuerpo (hipoxia); congestión; tos; ruidos o sonidos respiratorios anormales, incluyendosonidos crepitantes (estertores); estómago hinchado; dolor de estómago o malestar; gases;hemorroides; erupción cutánea; picazón en la piel; acné; sudores nocturnos; aumento de la sudación;vellosidad exagerada (hirsutismo); dolor de espalda; calambres musculares, especialmente en laspiernas; dolor de articulaciones (artralgia); dolor de músculos (mialgia); dolor de pecho; dolorgeneralizado; cansancio; irritación de la piel en el lugar de la inyección; fiebre; escalofríos; debilidadgeneralizada; dolor de riñones y cambios o dificultad en la eliminación de orina (hidronefrosis); sangreen la orina; dolor al orinar (disuria); eliminación reducida de orina (oliguria); dolor tras intervenciónquirúrgica.

Raramente, pueden aparecer reacciones alérgicas (hipersensibilidad) a Zenapax.

Algunos efectos adversos aparecen con más probabilidad en niños que en adultos, como diarrea, dolordespués tras intervención quirúrgica, fiebre, vómitos, tensión sanguínea alta, picazón en la piel,infecciones de nariz y garganta e infecciones de orina.

Si nota efectos adversos no mencionados en este prospecto o si sufre uno de los efectos adversosdescritos de forma grave, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE ZENAPAX

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Conservar en nevera ( 2º C ­ 8º C).

Conservar en el envase original para preservarlo de la luz.

No congelar.

No use este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el cartón y en la etiquetadel vial después de la abreviatura CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

¿Qué contiene Zenapax?

- El principio activo es daclizumab.

23- Los demás componentes son polisorbato 80, cloruro sódico, fosfato sódico dehidrogenadoanhidro, fosfato disódico anhidro, ácido clorhídrico concentrado, hidróxido sódico, agua parainyecciones.

Aspecto del producto y tamaño del envase

Zenapax 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión es un líquido transparente, de incoloro aligeramente amarillento que se suministra en viales que contienen 5 ml de solución. Un vial de 5 mlde concentrado para solución para perfusión contiene 25 mg de daclizumab

Zenapax está disponible en tamaños de envase de 1 y 3 viales.Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización y fabricante

Titular de la autorización de comercializaciónRoche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkWelwyn Garden CityAL7 1TWReino Unido

FabricanteRoche Pharma AGEmil-Barell-Strasse 1,D-79639 Grenzach-WyhlenAlemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local deltitular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/LuxemburgN.V. Roche S.A. (Voir/siehe Belgique/Belgien)Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Magyarország: +359 2 818 44 44 Tel: +36 - 23 446 800

Ceská republika MaltaRoche s. r. o. (See United Kingdom)Tel: +420 - 2 20382111

Danmark NederlandRoche a/s Roche Nederland B.V.Tlf: +45 - 36 39 99 99 Tel: +31 (0) 348 438050

Deutschland NorgeRoche Pharma AG Roche Norge ASTel: +49 (0) 7624 140 Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti ÖsterreichRoche Eesti OÜ Roche Austria GmbHTel: + 372 - 6 112 401 Tel: +43 (0) 1 27739

Roche (Hellas) A.E. Roche Polska Sp.z o.o.: +30 210 61 66 100 Tel: +48 - 22 345 18 88

España PortugalRoche Farma S.A. Roche Farmacêutica Química, LdaTel: +34 - 91 324 81 00 Tel: +351 - 21 425 70 00

France RomâniaRoche Roche România S.R.L.Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00 Tel: +40 21 206 47 01

Ireland SlovenijaRoche Products (Ireland) Ltd. Roche farmacevtska druzba d.o.o.Tel: +353 (0) 1 469 0700 Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Slovenská republikaRoche a/s Roche Slovensko, s.r.o.c/o Icepharma hf Tel: +421 - 2 52638201Tel: +354 540 8000

Italia Suomi/FinlandRoche S.p.A. Roche OyTel: +39 - 039 2471 Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331

K Sverige..µ & . Roche AB: +357 - 22 76 62 76 Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija United KingdomRoche Latvija SIA Roche Products Ltd.Tel: +371 - 7 039831 Tel: +44 (0) 1707 366000

LietuvaUAB "Roche Lietuva"Tel: +370 5 2546799

Este prospecto fue aprobado en {Mes/año}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA) http://www.emea.eu.int/

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