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ZERIT 37,5MG 30 CAPSULAS

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Zerit 15 mg cápsula dura


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 15 mg de estavudina.Para la lista completa de Excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.La cápsula dura es roja y amarilla opaca y lleva las siglas BMS sobre un código de BMS "1964"marcadas en una parte y "15" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zerit está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales, en el tratamiento de pacientesinfectados por el VIH.

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral.

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH (vertambién sección 4.4).

Adultos: la dosis recomendada es:Peso del paciente Dosis de Zerit< 60 kg 30 mg dos veces al día (cada 12 horas)60 kg 40 mg dos veces al día

Adolescentes, niños y lactantes mayores de 3 meses: la dosis recomendada es:Edad y/o Peso del paciente Dosis de Zerit< 30 kg 1 mg/kg dos veces al día (cada 12 horas)30 kg dosis recomendada para adultos

Para conseguir una absorción óptima, Zerit debe administrarse con el estómago vacío (es decir, almenos una hora antes de las comidas), si esto no fuera posible, se puede tomar con una comida ligera.Zerit puede también administrarse abriendo cuidadosamente la cápsula y mezclando el contenido conlos alimentos.

Lactantes menores de 3 meses: consultar la Ficha técnica de la formulación, polvo para solución oral.

Ancianos: Zerit no se ha estudiado específicamente en pacientes mayores de 65 años.

Ajuste de la dosis

Neuropatía Periférica: si se desarrollan síntomas de neuropatía periférica (caracterizada generalmentepor entumecimiento persistente, hormigueo o dolor en los pies y/o las manos) (Ver sección 4.4)debería considerarse la posibilidad de cambiar a los pacientes a un tratamiento alternativo, si fueraadecuado. En los casos poco habituales en los que esto no fuese conveniente, debería considerarse la

2reducción de la dosis de estavudina, siempre que los síntomas de neuropatía periférica estén bajomonitorización y el mantenimiento de la supresión viral sea satisfactorio. Los posibles beneficios deuna reducción de dosis deberán sopesarse en cada caso, en función de los riesgos que podría provocaresta medida (como, concentraciones intracelulares más bajas).

Insuficiencia hepática: no es necesario un ajuste de la dosis inicial.

Insuficiencia renal: se recomiendan las dosis siguientes:Peso del paciente 26-50 ml/min 25 ml/min< 60 kg 15 mg dos veces al día 15 mg cada 24 horas60 kg 20 mg dos veces al día 20 mg cada 24 horas* Los pacientes en hemodiálisis deberán tomar Zerit al finalizar la sesión de hemodiálisis, y a lamisma hora en los días sin sesión de diálisis.

Teniendo en cuenta que en los pacientes pediátricos, la vía urinaria es la principal vía de eliminaciónde estavudina, el aclaramiento de estavudina podria estar alterado en los pacientes pediátricos coninsuficiencia renal. Aunque no se dispone de datos suficientes para recomendar un ajuste específico dela dosificación de Zerit en esta población de pacientes, debería considerarse una reducción de la dosisy/o un incremento del intervalo de tiempo entre dosis tal como se considera en el caso de los adultos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a estavudina o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Neuropatía periférica: los pacientes con antecedentes de neuropatía periférica presentan un riesgo máselevado de desarrollar neuropatía. Si es necesario administrar Zerit en este tipo de pacientes, esesencial una monitorización clínica cuidadosa. Los síntomas de neuropatía periférica se caracterizanpor entumecimiento persistente, hormigueo o dolor en los pies y/o las manos.

Pancreatitis: los pacientes tratados con Zerit, con antecedentes de pancreatitis tienen una incidencia depancreatitis de aproximadamente un 5%, en comparación con aproximadamente un 2% en pacientessin dicho antecedente. Se debe vigilar de cerca la aparición de síntomas de pancreatitis en pacientes dealto riesgo o en aquéllos que estén recibiendo productos que se sabe están asociados con la apariciónde pancreatitis.

Acidosis láctica: con el uso de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) se hacomunicado acidosis láctica, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Losprimeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas,vómitos y dolor abdominal), malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomasrespiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).La acidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático, fallorenal o parálisis motora.La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.El tratamiento con nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) debe interrumpirse si seproducen síntomas de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica/metabólica, hepatomegaliaprogresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas.Deberá tenerse precaucióncuando se administren NRTIs a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis uotros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertosmedicamentos y el alcohol). Los pacientes con infección concomitante de hepatitis C y tratados coninterferón alfa y ribavarina pueden tener un riesgo especial.

Deberá realizarse un seguimiento pormenorizado de estos pacientes de mayor riesgo. (Ver tambiénsección 4.6).

Disfunción hepática: se han registrado casos de hepatitis o insuficiencia hepática, que en ocasioneshan sido fatales. No se ha establecido la seguridad y eficacia de estavudina en pacientes con trastornoshepáticos subyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados conmedicamentos antirretrovirales de combinación tienen un mayor riesgo de acontecimientos adversoshepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante parahepatitis B o C, se debe consultar también la información relacionada con estas especialidadesfarmacéuticas.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan unamayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinadoy deben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatíaen estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

En el caso de elevaciones rápidas de los niveles de transaminasas (ALT/AST > 5 veces el límitenormal superior, LNS), debería considerarse la interrupción del tratamiento con Zerit y cualquier otromedicamento potencialmente hepatotóxico.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada(TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuestainflamatoria frente a patógenos oportunistas residuales o asintomáticos y provocar situaciones clínicasgraves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en lasprimeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunosejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se deberá evaluar cualquiersíntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando fuese necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con unaredistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH positivo. Actualmente sedesconocen las consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos. El conocimiento actual sobre elmecanismo de acción es incompleto. Se ha planteado la hipótesis de una relación entre la lipomatosisvisceral y los Inhibidores de la Proteasa, y la lipoatrofia y los nucleósidos inhibidores de laTranscriptasa Inversa (NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factoresindividuales tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco tales como unalarga duración del tratamiento antirretroviral o trastornos metabólicos asociados. El examen clínicodebe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener encuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre. Los trastornos lipídicos deben tratarsecomo se considere clínicamente apropiado (véase sección 4.8).

En los pacientes a tratamiento con estavudina, existen evidencias de que la toxicidad ADNmitocondrial podría estar asociada con características específicas de lipoatrofia. Esto debería tenerseen cuenta cuando se considere iniciar una terapia antirretroviral de combinación con estavudina.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo dealcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientesque consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

Ancianos: Zerit no se ha estudiado específicamente en pacientes mayores de 65 años.

Lactantes menores de 3 meses: se dispone de datos de seguridad provenientes de estudios clínicos dehasta 6 semanas de tratamiento realizados en 179 pacientes recién nacidos y lactantes menores de 3meses (ver sección 4.8).

4Se deberá tener en especial consideración la historia del tratamiento antirretroviral administrado a lamadre y el perfil de resistencia de la cepa VIH de la misma.

Disfunción mitocondrial: se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y denucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunciónmitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido (verademás sección 4.8). Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornoshematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estosacontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos deaparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si lostrastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos denucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínicoy de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada unaposible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales parautilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical delVIH.

Combinaciones no recomendadas: en pacientes infectados por VIH que fueron tratados con estavudinaasociada con hidroxiurea y didanosina, se detectaron casos de pancreatitis (mortal y no mortal) yneuropatía periférica (grave en algunos casos). En pacientes infectados con VIH, tratados conmedicamentos antirretrovirales y hidroxiurea, durante el seguimiento post-comercialización deseguridad del medicamento, se han encontrado casos de hepatotoxicidad y fallo hepático que enalgunos casos terminó en muerte, las alteraciones hepáticas mortales se detectaron con más frecuenciaen los pacientes tratados con estavudina, hidroxiurea y didanosina. Por lo tanto, no se recomienda laadministración de hidroxiurea en el tratamiento de la infección por VIH.

Intolerancia a la lactosa: la cápsula dura contiene lactosa (120 mg). Los pacientes con problemashereditarios poco comunes de intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorciónde glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Ya que estavudina se secreta activamente por los túbulos renales, son posibles las interacciones conotros medicamentos secretados activamente, por ejemplo, con trimetoprim. Sin embargo no se haobservado ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante con lamivudina.

Zidovudina y estavudina son fosforiladas por el enzima celular (timidina quinasa), que fosforilapreferencialmente zidovudina, disminuyendo de este modo la fosforilación de estavudina a su formaactiva trifosfato. Por ello, no se recomienda la utilización de zidovudina en combinación conestavudina.

Los estudios in vitro indicaron que la activación de estavudina es inhibida por doxorubicina yribavirina, pero no por otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la infección por el VIH queigualmente se fosforilan, (por ej: didanosina, zalcitabina, ganciclovir y foscarnet). Por lo tanto, lacoadministración de estavudina con doxorrubicina o ribavirina deberá asumirse con precaución. No seha investigado la influencia de estavudina sobre las cinéticas de fosforilación de otros análogos denucleósidos distintos de zidovudina.

No se han observado interacciones clínicamente significativas de estavudina o de estavudina ydidanosina con nelfinavir.

La estavudina no inhibe a las principales isoformas del citocromo P450, CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 por lo tanto, es poco probable que haya interacciones farmacológicasclínicamente significaticas con medicamentos que sean metabolizados por estas vías.

Como la estavudina no se une a las proteínas plasmáticas, no se espera que afecte a la farmacocinéticade los medicamentos unidos a estas proteínas.

No se han realizado estudios específicos de interacción con otros fármacos.

4.6 Embarazo y lactancia

Zerit no debería administrarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario.

La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada, pero se han observado casos de anomalíascongénitas y abortos.

El estudio AI455-094, realizado en Sudáfrica, fue un estudio de prevención de la transmisión madre-hijo en el que se incluyeron 362 parejas madre-hijo. Las mujeres embarazadas sin tratamiento previofueron incluidas en el estudio en la semana 34-36 de la gestación y tratadas hasta el momento delparto. Como profilaxis antirretroviral se administró a los recién nacidos la misma medicación que sehabía administrado a la madre durante las 36 horas posteriores al parto y hasta las 6 semanas de vida.En las ramas de tratamiento del estudio en que se incluía estavudina, los recién nacidos eran tratadoscon 1 mg/Kg de estavudina, dos veces al día durante 6 semanas. El tiempo máximo fue en algunoscasos hasta 24 semanas de edad.Las parejas madre-hijo fueron randomizadas según el tratamiento recibido, estavudina (N= 91),didanosina (N= 94), estavudina + didanosina (N= 88) o zidovudina (N= 89).Los promedios de intervalos de confianza 95% para la transmisión madre a hijo fueron de, 5.4-19.3%(estavudina); 5.2-18.7% (didanosina); 1.3-11.2% (estavudina + didanosina) y 1.9-12.6% parazidovudina.

Los datos de seguridad preliminares de este estudio (ver también sección 4.8) mostraron unincremento de la mortalidad infantil en el grupo tratado con estavudina + didanosina (10%) encomparación con los grupos tratados con estavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), conuna incidencia más elevada de partos con fetos muertos en el grupo estavudina + didanosina.

En este estudio no se recogieron datos sobre el contenido de ácido láctico en suero. Sin embargo, se hanotificado acidosis láctica (ver sección 4.4), en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas que recibieronla combinación de didanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento anti-retroviral. En animales,solamente se ha observado toxicidad embriofetal a niveles elevados de exposición. Estudiospreclínicos han demostrado transferencia de estavudina a traves de la placenta (ver sección 5.3).Hastaque se disponga de datos adicionales, Zerit debe administrarse durante el embarazo sólo después dehaberlo considerado cuidadosamente, la información de que se dispone es insuficiente pararecomendar Zerit en la prevención de la transmisión madre a hijo del VIH. Además, la combinación deestavudina y didanosina deberá ser utilizada con precaución durante el embarazo y se recomendarásolamente si el beneficio potencial prevalece claramente sobre el riesgo potencial.

Se recomiendan que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten bajo ninguna circunstancia, paraevitar la transmisión del VIH a los niños.Los datos disponibles sobre la excreción de estavudina en la leche humana, son insuficientes paraestablecer el riesgo en el lactante. Estudios en ratas lactantes demostraron que estavudina se excreta enla leche materna. Por esta razón debe recomendarse a las madres interrumpir la lactancia antes detomar Zerit.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En base a las propiedades farmacodinámicas de estavudina, es poco probable que Zerit afecte a lacapacidad para conducir y utilizar maquinaria.

64.8 Reacciones adversas

Adultos: existe disponible una amplia experiencia de seguridad con Zerit utilizado en monoterapia yen regímenes de combinación. Muchas de las reacciones adversas graves notificadas con estavudinafueron compatibles con el curso de la infección por VIH o con los efectos secundarios de tratamientosconcomitantes.

Neuropatía periférica: En los estudios en combinación de Zerit con lamivudina más efavirenz, lafrecuencia de los síntomas neurológicos periféricos fue del 19% (6% de moderado a grave), con unpromedio de discontinuación debido a la neuropatía del 2%.En los estudios en monoterapia con Zerit la neuropatía periférica fue dosis-dependiente y requiriómodificación de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4). Los pacientes generalmente experimentaronresolución de los síntomas tras la interrupción o la reducción de la dosis.

Pancreatitis: la pancreatitis, en ocasiones fatal, se presentó en hasta un 2-3% de los pacientesreclutados en ensayos clínicos de monoterapia (ver sección 4.4). La pancreatitis fue detectada en < 1%de los pacientes en los estudios de terapia de combinación con Zerit.

Acidosis láctica: se han notificado casos de acidosis láctica, en ocasiones fatal, generalmente asociadacon hepatomegalia y esteatosis hepática graves, con el uso de análogos de nucleósidos (versección 4.4).

Se han notificado casos de hepatitis o fallo hepático, fatales en algunos casos, con el uso de estavudinay con otros análogos de nucleósidos (ver sección 4.4).

Síndrome de Reactivación Inmune: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientesinfectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente ainfecciones oportunistas latentes o asintomáticas (véase sección 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con unaredistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasasubcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de lasmamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia(véase sección 4.4).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores deriesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada altratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa(ver sección 4.4).

La frecuencia de reacciones adversas listadas a continuación está definida aplicando la siguienteconvención: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1,000, < 1/100);rara (> 1/10,000, < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000). Las reacciones adversas se presentan en ordendecreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Reacciones adversas (moderadas a graves) fueron notificadas por 467 pacientes tratados con Zerit encombinación con lamivudina y efavirenz en dos ensayos clínicos aleatorios y un estudio decontinuación a largo plazo (investigación total llevada a cabo: 56 semanas de mediana extendiendose a119 semanas). Las siguientes reacciones adversas están posiblemente relacionadas con el régimen delestudio en base a atribución de los investigadores y han sido identificadas como frecuentes:

Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: ginecomastia

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: diarrea; dolor abdominal, náusea; vómitos; dispepsia

Alteraciones generales y Frecuentes: fatigacondiciones en el punto de Poco frecuentes: asteniaadministración:

Alteraciones hepatobiliares: Poco frecuentes: hepatitis o ictericia

Trastornos nutricionales y del Frecuentes: lipoatrofia*, lipodistrofiametabolismo: Poco frecuentes: acidosis láctica (incluyendo debilidad motora en

Trastornos musculoesqueléticos Poco frecuentes: artralgia, mialgiay del tejido conectivo:

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: síntomas neurológicos periféricos incluyendo

Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: depresión

Trastornos de la piel y tejidos Frecuentes: erupción, pruritosubcutáneos: Poco frecuentes: urticaria

* Fue observada lipoatrofia en un estudio de seguimiento a largo plazo de estavudina en combinacióncon lamivudina y efavirenz (seguimiento total: una mediana de 148 semanas hasta 207 semanas).

Los porcentajes de interrupción del tratamiento debido a los efectos indeseables fueron de 7% para lospacientes tratados con Zerit.

Fueron notificadas anomalías en los parámetros de laboratorio en estos dos ensayos clínicos y en otroestudio de seguimiento que están en desarrollo incluyendo elevaciones de GPT (> 5 x LNS) en un 3%,de GOT (> 5 x LNS) en un 2% y de lipasa ( 2,1 LNS) en un 3%, de los pacientes en el grupo deZerit. Se ha notificado neutropenia (< 750 células/mm3) en un 5%, trombocitopenia (plaquetas< 50.000/mm3) en un 2%, y baja hemoglobina (< 8 g/dl) en < de 1% de los pacientes que recibieronZerit.En estos estudios no fue evaluada la macrocitosis, pero en un estudio realizado anteriormente sedetectó que Zerit estaba asociado con ella (MCV > 112 fl en 30% de los pacientes con Zerit.

Adolescentes, niños y lactantes: los efectos adversos y las anomalías graves en los parámetros delaboratorio comunicados en pacientes pediátricos en el rango de edad comprendida entre el nacimientoy la adolescencia que recibieron estavudina en estudios clínicos, fueron en general, similares en tipo yfrecuencia a los observados en adultos. No obstante, es menos frecuente la neuropatía periféricaclínicamente significativa. Estos estudios incluyen el ACTG 240, en el que 105 pacientes pediátricosde edades entre 3 meses y 6 años recibieron 2 mg/kg/día de Zerit durante una media de 6.4 meses; unestudio clínico controlado donde 185 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/kg/día de Zerit solo oen combinación con didanosina, desde el nacimiento hasta las 6 semanas de edad y un estudio clínicodonde 8 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/kg/día de Zerit en combinación con didanosina ynelfinavir, desde el nacimiento hasta las 4 semanas de edad.

En el estudio AI455-094 (ver también sección 4.6) el período de seguimiento de la seguridad fuelimitado, de sólo 6 meses, lo que resulta insuficiente para detectar a largo plazo, reacciones adversas

8neurológicas y toxicidad mitocondrial. Anomalías importantes en los parámetros de laboratorio degrado 3-4 detectadas en el grupo de 91 lactantes tratados con estavudina fueron: neutrófilos bajos enun 7%, hemoglobina baja en un 1%, incremento de ALT en un 1%, y sin anomalías en cuanto a lalipasa. Las posibles alteraciones del ácido láctico en suero, no fueron recogidas. No se detectarondiferencias notables en la frecuencia de las reacciones adversas entre los grupos de tratamiento. Hubo,sin embargo, un incremento de la mortalidad infantil en el grupo de estavudina + didanosina (10%) encomparación con los grupos tratados con estavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), conuna incidencia muy elevada de partos con fetos muertos en el grupo estavudina + didanosina.

Post-comercialización

Las siguientes reacciones adversas fueron comunicadas espontáneamente despues del lanzamiento delproducto, durante su comercialización:

Alteraciones del sistema sanguineo y Desconocida: trombocitopenialinfático:

Alteraciones metabólicas y Frecuente: hiperlactatemia asintomática;nutricionales: Desconocida: acidosis láctica

Alteraciones hepatobiliares: Desconocida: fallo hepático, hepatitis y esteatosis hepática.

Alteraciones del sistema nervioso: Desconocida: debilidad motora (a menudo informada en los

Disfunción mitocondrial: una revisión de los datos de seguridad post-comercialización mostraronreacciones adversas que indicaban una disfunción mitocondrial que fue detectada en recién nacidos yen pacientes pediátricos expuestos a tratamiento con uno o más análogos nucleósidos (ver tambiénsección 4.4). El estado del VIH para los recién nacidos y los lactantes menores de 3 meses fuenegativo, para los lactantes mayores en cambio el estado tendía a ser positivo. El perfil de lasreacciones adversas en los recién nacidos y en los lactantes de 3 meses de edad mostró incrementosen los niveles de ácido láctico, neutropenia, anemia, trombocitopenia, aumento de la transaminasahepática e incremento de lípidos incluyendo hipertrigliceridemia. El número de casos en los lactantesmayores fue demasiado pequeño como para identificar una relación.

4.9 Sobredosis

La experiencia en adultos tratados con hasta 12 veces la dosis diaria recomendada no reveló toxicidadaguda. Las complicaciones de una sobredosificación crónica podrían incluir neuropatía periférica yalteración de la función hepática. El aclaramiento medio de estavudina en hemodiálisis esde 120 ml/min. Se desconoce su contribución a la eliminación total en caso de sobredosis. Asimismo,no se conoce si estavudina se elimina por diálisis peritoneal.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: nucleósido inhibidor de transcriptasa inversacódigo ATC J05AF04.

Estavudina, un análogo de la timidina, es un agente antivírico con actividad in vitro frente al VIH encélulas humanas. Por medio de las quinasas celulares se fosforila a estavudina trifosfato inhibiendo latranscriptasa inversa por competición con el sustrato natural, timidina trifosfato. También inhibe lasíntesis del ADN viral, provocando la terminación de la cadena de ADN debido a la ausencia delgrupo 3'-hidroxilo necesario para la elongación del ADN. La polimerasa celular del ADN es también

9sensible a la inhibición por la estavudina trifosfato, mientras que las polimerasas celulares y seinhiben a concentraciones 4.000 y 40 veces superiores, respectivamente, a las necesarias para inhibirla transcriptasa inversa del VIH.Se puede elegir el tratamiento con estavudina y/o mantener mutaciones asociadas a la resistencia azidovudina. Los cultivos que contienen estas mutaciones permanecen sensibles a estavudina. No seconoce la relevancia clínica de estos descubrimientos.La actividad de la estavudina se ve afectada por la resistencia multi-fármaco asociada a mutacionestales como Q151 M. Se ha comunicado una reducción de hasta más de 10 veces de la sensibilidad dela estavudina frente a algunas cepas que reducen la sensibilidad de zidovudina y lamivudina. No sehan identificado in vivo mutaciones asociadas con un alto grado de resistencia específica a laestavudina.

Eficacia clínica

Zerit ha sido estudiado en combinación con otros agentes antirretrovirales, p.e. didanosina,lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz y nelfinavir.

El estudio AI455-099 fue de 48 semanas, randomizado, doble-ciego, con Zerit (40 mg dos veces aldía) en combinación con lamivudina (150 mg dos veces al día) más efavirenz (600 mg una vez al día),en 391 pacientes no tratados previamente, con una mediana de recuento de células CD4 de 272células/mm3 (rango entre 61 y 1.215 células/mm3) y una mediana de ARN de VIH-1 plasmático de4,80 log10 copias/ml (rango 2,6 a 5,9 log10 copias/ml) en estado basal. Los pacientes eranprincipalmente varones (70%) y no blancos (58%) con una media de edad de 33 años (rango de 18 a68 años).

El estudio AI455-096 fue de 48 semanas, randomizado, doble ciego, con Zerit (40 mg dos veces aldía) en combinación con lamivudina (150 mg dos veces al día) más efavirenz (600 mg una vez al día),en 76 pacientes no tratados previamente, con una mediana de recuento de células CD4 de 261células/mm3 (rango entre 63 y 962 células/mm3) y una mediana de ARN de VIH-1 plasmático de 4,63log10 copias/ml (rango 3,0 a 5,9 log10 copias/ml) en estado basal. Los pacientes eran principalmentevarones (76%) y blancos (66%) con una media de edad de 34 años (rango de 22 a 67 años).

Los resultados de AI455-099 y AI455-096 se presentan en la tabla siguiente:Estudio Porcentaje de Porcentaje de Cambio medio Cambio medio deAI455-099 (48 semanas)bZerit+ lamivudina + 73 55 -2,83 +182efavirenz (n = 391)

AI455-096 (48 semanas)bZerit+ lamivudina + 66 38 -2,64 +195efavirenz (n = 76)aPorcentaje de pacientes que tienen ARN del VIH < 400 c/ml ó < 50 c/ml y que no cumplieron ningúncriterio de fracaso de tratamiento incluyendo el desarrollo de un nuevo evento definitorio de SIDA.bEstos estudios fueron diseñados para comparar dos formulaciones de Zerit. Se presentan solamentelos datos de la formulación comercializada.

En pacientes adolescentes, pediátricos y lactantes la administración de estavudina está avalada por losresultados de estudios adecuados y bien controlados en adultos con datos adicionales defarmacocinética y seguridad en pacientes pediátricos (Ver también las secciones 4.8 y 5.2).

105.2 Propiedades farmacocinéticas

Adultos

Absorción: la biodisponibilidad absoluta es del 86±18%. Tras la administración de dosis oralesmúltiples de 0,5-0,67 mg/kg, se obtuvo un valor de Cmax de 810±175 ng/ml. Cmax y AUC aumentaronproporcionalmente con la dosis en los rangos de dosis intravenosa de 0,0625-0,75 mg/kg, y oralde 0,033-4,0 mg/kg. En ocho pacientes que recibieron 40 mg de estavudina dos veces al día en ayunas,la AUC en estado de equilibrio fue 1284± 227 ngh/ml (18%) (media ± DS [% CV], la Cmáx fue536±146 ng/ml (27%), y la Cmin fue 9±8 ng/ml (89%).Un estudio realizado en pacientes asintomáticosdemostró que la exposición sistémica es similar mientras que la Cmax es más baja y la Tmax másprolongada, cuando estavudina se administra con una ingesta estándar rica en grasas en comparacióncon la administración en ayunas. Se desconoce la significación clínica de este aspecto.

Distribución: el volumen aparente de distribución en estado estacionario es de 46±21 l. No es posibledetectar niveles de estavudina en líquido cefalorraquídeo (LCR) hasta transcurridas al menos 2 horasdespues de la administración oral. Cuatro horas después de la administración, la relación LCR/plasmafue de 0,39±0,06. No se observó acumulación significativa de estavudina con administracionesrepetidas cada 6, 8, ó 12 horas.La unión de estavudina a las proteínas plasmáticas fue despreciablepara un rango de concentración de 0.01 a 11.4µg/ml. La estavudina se distribuye igualmente entre losglóbulos rojos y el plasma.

Metabolismo: No se ha determinado el metabolismo de la estavudina en humanos. Los estudiosrealizados en monos indican que la mayor parte de la dosis que no se excreta inalterada en orina(aproximadamente el 50%) se hidroliza a timina y azúcar.

Eliminación: la vida media de eliminación terminal es de 1,3±0,2 horas tras una dosis única, yde 1,4±0,2 horas tras dosis múltiples, y es independiente de la dosis. In vitro, el trifosfato deestavudina tiene una vida media intracelular de 3,5 horas en las células T-CEM (una línealinfoblastoide T humana) y en las células sanguíneas periféricas mononucleares, avalando ladosificación de dos veces al día.El aclaramiento total de estavudina es de 594±164 ml/min, y el aclaramiento renal esde 237±98 ml/min, indicando la presencia de secreción tubular activa añadida a la filtraciónglomerular. Tras la administración i.v., el 42±7% de la dosis se excreta inalterada en la orina. Losvalores correspondientes tras la administración oral de una dosis única y dosis múltiples son 34±5%y 40±12%,respectivamente. El 60% del fármaco restante se elimina presumiblemente por viasendógenas. La vida media de estavudina es aproximadamente de 2 horas.La farmacocinética de la estavudina fue independiente del tiempo, ya que la relación entre AUC(ee) enestado estacionario y AUC(0-t) tras la primera dosis fue aproximadamente de 1. Tras la administraciónoral, la variación intra- e interindividual en las características farmacocinéticas de la estavudina esbaja, aproximadamente un 15% y un 25%, respectivamente.

Poblaciones especiales

Adolescentes, niños y lactantes: La exposición total a estavudina fue comparable entre adolescentes,niños y lactantes de más de 14 días que recibieron 2 mg/kg/día y adultos que recibieron 1 mg/kg/día.El aclaramiento oral aparente fue aproximadamente de 14 ml/min/kg en pacientes de 5 semanas a 15años, 12 ml/min/kg en lactantes de 14 a 28 días y 5 ml/min/kg en el día del nacimiento. De 2 a 3 horasdespués de la administración, la relación LCR/plasma de estavudina osciló en el rango de 16% hasta el125% (media de 59±35%).

Insuficiencia renal: el aclaramiento de la estavudina disminuye cuando disminuye el aclaramiento decreatinina; por tanto, se recomienda ajustar la dosificación de Zerit en pacientes con función renaldisminuida (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática: la farmacocinética de la estavudina en pacientes con insuficiencia hepática fuesimilar a la observada en pacientes con función hepática normal.

115.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en animales muestran toxicidad embriofetal a niveles muy elevados de exposición. unestudio ex vivo empleando un modelo de placenta humana demostró que la estavudina alcanza lacirculación fetal por simple difusión. Un estudio en rata también mostró la transferencia de laestavudina a la placenta, con una concentración en el tejido fetal de aproximadamente 50% de laconcentración plasmática materna.La estavudina fue genotóxica en los ensayos in vitro en linfocitos humanos con actividadtrifosforilante (en los cuales no se establecieron los niveles sin efecto), en fibroblastos de ratón, y en elensayo in vivo de aberraciones cromosómicas. Con otros análogos nucleósidos se han observadoefectos similares.Estavudina fue carcinogénica en ratón (tumores hepáticos) y rata (tumores hepáticos colangiocelular,hepatocelular, hepatocolangiocelular, y/o vascular, y carcinomas de vejiga urinaria) a niveles deexposición muy elevados. No se observó carcinogenicidad a dosis de 400 mg/kg/día en ratóny 600 mg/kg/día en rata, correspondiendo, a exposiciones ~ 39 y 168 veces, respectivamene, laesperada en humanos, lo que sugiere un potencial carcinogénico no significativo de estavudina en laterapia clínica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo de la cápsula:LactosaEstearato de magnesioCelulosa microcristalinaAlmidón glicolato sódico

Cubierta de la cápsula:GelatinaColorante óxido de hierro (E172)Dióxido de siliconaLaurilsulfato sódicoDióxido de titanio (E171)

Las cubiertas de las cápsulas están marcadas utilizando tinta de impresión comestible de color negroque contiene:ShellacPropilenglicolAgua purificadaHidróxido de potasioOxido de hierro (E172)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.Conservar en su envase original.

126.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapa hermética de seguridad (60 cápsulas duras porfrasco), o blisters de aclar/aluminio con 14 cápsulas duras por blister y 4 blisters (56 cápsulas duras)por estuche.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con lasexigencias locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMMERCIALIZACIÓN

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIGUxbridge Business ParkSanderson RoadUxbridge UB8 1DHReino Unido


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/009/001 - 002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la Primera Autorización: 8 de mayo de 1996Renovación de la última autorización: 8 de junio de 2001

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{mes año}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Zerit 20 mg cápsula dura


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 20 mg de estavudina.Para la lista completa de Excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.La cápsula dura es marron opaca y lleva las siglas BMS sobre un código de BMS "1965" marcadas enuna parte y "20" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zerit está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales, en el tratamiento de pacientesinfectados por el VIH.

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral.

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH (vertambién sección 4.4).

Adultos: la dosis recomendada es:Peso del paciente Dosis de Zerit< 60 kg 30 mg dos veces al día (cada 12 horas)60 kg 40 mg dos veces al día

Adolescentes, niños y lactantes mayores de 3 meses: la dosis recomendada es:Edad y/o Peso del paciente Dosis de Zerit< 30 kg 1 mg/kg dos veces al día (cada 12 horas)30 kg dosis recomendada para adultos

Para conseguir una absorción óptima, Zerit debe administrarse con el estómago vacío (es decir, almenos una hora antes de las comidas), si esto no fuera posible, se puede tomar con una comida ligera.Zerit puede también administrarse abriendo cuidadosamente la cápsula y mezclando el contenido conlos alimentos.

Lactantes menores de 3 meses: consultar la Ficha técnica de la formulación, polvo para solución oral.

Ancianos: Zerit no se ha estudiado específicamente en pacientes mayores de 65 años.

Ajuste de la dosis

Neuropatía Periférica: si se desarrollan síntomas de neuropatía periférica (caracterizada generalmentepor entumecimiento persistente, hormigueo o dolor en los pies y/o las manos) (Ver sección 4.4)debería considerarse la posibilidad de cambiar a los pacientes a un tratamiento alternativo, si fueraadecuado. En los casos poco habituales en los que esto no fuese conveniente, debería considerarse la

14reducción de la dosis de estavudina, siempre que los síntomas de neuropatía periférica estén bajomonitorización y el mantenimiento de la supresión viral sea satisfactorio. Los posibles beneficios deuna reducción de dosis deberán sopesarse en cada caso, en función de los riesgos que podría provocaresta medida (como, concentraciones intracelulares más bajas).

Insuficiencia hepática: no es necesario un ajuste de la dosis inicial.

Insuficiencia renal: se recomiendan las dosis siguientes:Peso del paciente 26-50 ml/min 25 ml/min< 60 kg 15 mg dos veces al día 15 mg cada 24 horas60 kg 20 mg dos veces al día 20 mg cada 24 horas* Los pacientes en hemodiálisis deberán tomar Zerit al finalizar la sesión de hemodiálisis, y a lamisma hora en los días sin sesión de diálisis.

Teniendo en cuenta que en los pacientes pediátricos, la vía urinaria es la principal vía de eliminaciónde estavudina, el aclaramiento de estavudina podria estar alterado en los pacientes pediátricos coninsuficiencia renal. Aunque no se dispone de datos suficientes para recomendar un ajuste específico dela dosificación de Zerit en esta población de pacientes, debería considerarse una reducción de la dosisy/o un incremento del intervalo de tiempo entre dosis tal como se considera en el caso de los adultos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a estavudina o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Neuropatía periférica: los pacientes con antecedentes de neuropatía periférica presentan un riesgo máselevado de desarrollar neuropatía. Si es necesario administrar Zerit en este tipo de pacientes, esesencial una monitorización clínica cuidadosa. Los síntomas de neuropatía periférica se caracterizanpor entumecimiento persistente, hormigueo o dolor en los pies y/o las manos.

Pancreatitis: los pacientes tratados con Zerit, con antecedentes de pancreatitis tienen una incidencia depancreatitis de aproximadamente un 5%, en comparación con aproximadamente un 2% en pacientessin dicho antecedente. Se debe vigilar de cerca la aparición de síntomas de pancreatitis en pacientes dealto riesgo o en aquéllos que estén recibiendo productos que se sabe están asociados con la apariciónde pancreatitis.

Acidosis láctica: con el uso de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) se hacomunicado acidosis láctica, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Losprimeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas,vómitos y dolor abdominal), malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomasrespiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).La acidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático, fallorenal o parálisis motora.La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.El tratamiento con nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) debe interrumpirse si seproducen síntomas de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica/metabólica, hepatomegaliaprogresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas.Deberá tenerse precaucióncuando se administren NRTIs a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis uotros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertosmedicamentos y el alcohol). Los pacientes con infección concomitante de hepatitis C y tratados coninterferón alfa y ribavarina pueden tener un riesgo especial.

Deberá realizarse un seguimiento pormenorizado de estos pacientes de mayor riesgo. (Ver tambiénsección 4.6).

Disfunción hepática: se han registrado casos de hepatitis o insuficiencia hepática, que en ocasioneshan sido fatales. No se ha establecido la seguridad y eficacia de estavudina en pacientes con trastornoshepáticos subyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados conmedicamentos antirretrovirales de combinación tienen un mayor riesgo de acontecimientos adversoshepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante parahepatitis B o C, se debe consultar también la información relacionada con estas especialidadesfarmacéuticas.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan unamayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinadoy deben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatíaen estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

En el caso de elevaciones rápidas de los niveles de transaminasas (ALT/AST > 5 veces el límitenormal superior, LNS), debería considerarse la interrupción del tratamiento con Zerit y cualquier otromedicamento potencialmente hepatotóxico.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada(TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuestainflamatoria frente a patógenos oportunistas residuales o asintomáticos y provocar situaciones clínicasgraves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en lasprimeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunosejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se deberá evaluar cualquiersíntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando fuese necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con unaredistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH positivo. Actualmente sedesconocen las consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos. El conocimiento actual sobre elmecanismo de acción es incompleto. Se ha planteado la hipótesis de una relación entre la lipomatosisvisceral y los Inhibidores de la Proteasa, y la lipoatrofia y los nucleósidos inhibidores de laTranscriptasa Inversa (NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factoresindividuales tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco tales como unalarga duración del tratamiento antirretroviral o trastornos metabólicos asociados. El examen clínicodebe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener encuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre. Los trastornos lipídicos deben tratarsecomo se considere clínicamente apropiado (véase sección 4.8).

En los pacientes a tratamiento con estavudina, existen evidencias de que la toxicidad ADNmitocondrial podría estar asociada con características específicas de lipoatrofia. Esto debería tenerseen cuenta cuando se considere iniciar una terapia antirretroviral de combinación con estavudina.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo dealcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientesque consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

Ancianos: Zerit no se ha estudiado específicamente en pacientes mayores de 65 años.

Lactantes menores de 3 meses: se dispone de datos de seguridad provenientes de estudios clínicos dehasta 6 semanas de tratamiento realizados en 179 pacientes recién nacidos y lactantes menores de 3meses (ver sección 4.8).

16Se deberá tener en especial consideración la historia del tratamiento antirretroviral administrado a lamadre y el perfil de resistencia de la cepa VIH de la misma.

Disfunción mitocondrial: se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y denucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunciónmitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido (verademás sección 4.8). Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornoshematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estosacontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos deaparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si lostrastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos denucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínicoy de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada unaposible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales parautilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical delVIH.

Combinaciones no recomendadas: en pacientes infectados por VIH que fueron tratados con estavudinaasociada con hidroxiurea y didanosina, se detectaron casos de pancreatitis (mortal y no mortal) yneuropatía periférica (grave en algunos casos). En pacientes infectados con VIH, tratados conmedicamentos antirretrovirales y hidroxiurea, durante el seguimiento post-comercialización deseguridad del medicamento, se han encontrado casos de hepatotoxicidad y fallo hepático que enalgunos casos terminó en muerte, las alteraciones hepáticas mortales se detectaron con más frecuenciaen los pacientes tratados con estavudina, hidroxiurea y didanosina. Por lo tanto, no se recomienda laadministración de hidroxiurea en el tratamiento de la infección por VIH.

Intolerancia a la lactosa: la cápsula dura contiene lactosa (180 mg). Los pacientes con problemashereditarios poco comunes de intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorciónde glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Ya que estavudina se secreta activamente por los túbulos renales, son posibles las interacciones conotros medicamentos secretados activamente, por ejemplo, con trimetoprim. Sin embargo no se haobservado ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante con lamivudina.

Zidovudina y estavudina son fosforiladas por el enzima celular (timidina quinasa), que fosforilapreferencialmente zidovudina, disminuyendo de este modo la fosforilación de estavudina a su formaactiva trifosfato. Por ello, no se recomienda la utilización de zidovudina en combinación conestavudina.

Los estudios in vitro indicaron que la activación de estavudina es inhibida por doxorubicina yribavirina, pero no por otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la infección por el VIH queigualmente se fosforilan, (por ej: didanosina, zalcitabina, ganciclovir y foscarnet). Por lo tanto, lacoadministración de estavudina con doxorrubicina o ribavirina deberá asumirse con precaución. No seha investigado la influencia de estavudina sobre las cinéticas de fosforilación de otros análogos denucleósidos distintos de zidovudina.

No se han observado interacciones clínicamente significativas de estavudina o de estavudina ydidanosina con nelfinavir.

La estavudina no inhibe a las principales isoformas del citocromo P450, CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 por lo tanto, es poco probable que haya interacciones farmacológicasclínicamente significaticas con medicamentos que sean metabolizados por estas vías.

Como la estavudina no se une a las proteínas plasmáticas, no se espera que afecte a la farmacocinéticade los medicamentos unidos a estas proteínas.

No se han realizado estudios específicos de interacción con otros fármacos.

4.6 Embarazo y lactancia

Zerit no debería administrarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario.

La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada, pero se han observado casos de anomalíascongénitas y abortos.

El estudio AI455-094, realizado en Sudáfrica, fue un estudio de prevención de la transmisión madre-hijo en el que se incluyeron 362 parejas madre-hijo. Las mujeres embarazadas sin tratamiento previofueron incluidas en el estudio en la semana 34-36 de la gestación y tratadas hasta el momento delparto. Como profilaxis antirretroviral se administró a los recién nacidos la misma medicación que sehabía administrado a la madre durante las 36 horas posteriores al parto y hasta las 6 semanas de vida.En las ramas de tratamiento del estudio en que se incluía estavudina, los recién nacidos eran tratadoscon 1 mg/Kg de estavudina, dos veces al día durante 6 semanas. El tiempo máximo fue en algunoscasos hasta 24 semanas de edad.Las parejas madre-hijo fueron randomizadas según el tratamiento recibido, estavudina (N= 91),didanosina (N= 94), estavudina + didanosina (N= 88) o zidovudina (N= 89).Los promedios de intervalos de confianza 95% para la transmisión madre a hijo fueron de, 5.4-19.3%(estavudina); 5.2-18.7% (didanosina); 1.3-11.2% (estavudina + didanosina) y 1.9-12.6% parazidovudina.

Los datos de seguridad preliminares de este estudio (ver también sección 4.8) mostraron unincremento de la mortalidad infantil en el grupo tratado con estavudina + didanosina (10%) encomparación con los grupos tratados con estavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), conuna incidencia más elevada de partos con fetos muertos en el grupo estavudina + didanosina.

En este estudio no se recogieron datos sobre el contenido de ácido láctico en suero. Sin embargo, se hanotificado acidosis láctica (ver sección 4.4), en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas que recibieronla combinación de didanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento anti-retroviral. En animales,solamente se ha observado toxicidad embriofetal a niveles elevados de exposición. Estudiospreclínicos han demostrado transferencia de estavudina a traves de la placenta (ver sección 5.3).Hastaque se disponga de datos adicionales, Zerit debe administrarse durante el embarazo sólo después dehaberlo considerado cuidadosamente, la información de que se dispone es insuficiente pararecomendar Zerit en la prevención de la transmisión madre a hijo del VIH. Además, la combinación deestavudina y didanosina deberá ser utilizada con precaución durante el embarazo y se recomendarásolamente si el beneficio potencial prevalece claramente sobre el riesgo potencial.

Se recomiendan que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten bajo ninguna circunstancia, paraevitar la transmisión del VIH a los niños.Los datos disponibles sobre la excreción de estavudina en la leche humana, son insuficientes paraestablecer el riesgo en el lactante. Estudios en ratas lactantes demostraron que estavudina se excreta enla leche materna. Por esta razón debe recomendarse a las madres interrumpir la lactancia antes detomar Zerit.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En base a las propiedades farmacodinámicas de estavudina, es poco probable que Zerit afecte a lacapacidad para conducir y utilizar maquinaria.

184.8 Reacciones adversas

Adultos: existe disponible una amplia experiencia de seguridad con Zerit utilizado en monoterapia yen regímenes de combinación. Muchas de las reacciones adversas graves notificadas con estavudinafueron compatibles con el curso de la infección por VIH o con los efectos secundarios de tratamientosconcomitantes.

Neuropatía periférica: En los estudios en combinación de Zerit con lamivudina más efavirenz, lafrecuencia de los síntomas neurológicos periféricos fue del 19% (6% de moderado a grave), con unpromedio de discontinuación debido a la neuropatía del 2%.En los estudios en monoterapia con Zerit la neuropatía periférica fue dosis-dependiente y requiriómodificación de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4). Los pacientes generalmente experimentaronresolución de los síntomas tras la interrupción o la reducción de la dosis.

Pancreatitis: la pancreatitis, en ocasiones fatal, se presentó en hasta un 2-3% de los pacientesreclutados en ensayos clínicos de monoterapia (ver sección 4.4). La pancreatitis fue detectada en < 1%de los pacientes en los estudios de terapia de combinación con Zerit.

Acidosis láctica: se han notificado casos de acidosis láctica, en ocasiones fatal, generalmente asociadacon hepatomegalia y esteatosis hepática graves, con el uso de análogos de nucleósidos (versección 4.4).

Se han notificado casos de hepatitis o fallo hepático, fatales en algunos casos, con el uso de estavudinay con otros análogos de nucleósidos (ver sección 4.4).

Síndrome de Reactivación Inmune: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientesinfectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente ainfecciones oportunistas latentes o asintomáticas (véase sección 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con unaredistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasasubcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de lasmamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia(véase sección 4.4).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores deriesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada altratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa(ver sección 4.4).

La frecuencia de reacciones adversas listadas a continuación está definida aplicando la siguienteconvención: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1,000, < 1/100);rara (> 1/10,000, < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000). Las reacciones adversas se presentan en ordendecreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Reacciones adversas (moderadas a graves) fueron notificadas por 467 pacientes tratados con Zerit encombinación con lamivudina y efavirenz en dos ensayos clínicos aleatorios y un estudio decontinuación a largo plazo (investigación total llevada a cabo: 56 semanas de mediana extendiendose a119 semanas). Las siguientes reacciones adversas están posiblemente relacionadas con el régimen delestudio en base a atribución de los investigadores y han sido identificadas como frecuentes:

Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: ginecomastia

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: diarrea; dolor abdominal, náusea; vómitos; dispepsia

Alteraciones generales y Frecuentes: fatigacondiciones en el punto de Poco frecuentes: asteniaadministración:

Alteraciones hepatobiliares: Poco frecuentes: hepatitis o ictericia

Trastornos nutricionales y del Frecuentes: lipoatrofia*, lipodistrofiametabolismo: Poco frecuentes: acidosis láctica (incluyendo debilidad motora en

Trastornos musculoesqueléticos Poco frecuentes: artralgia, mialgiay del tejido conectivo:

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: síntomas neurológicos periféricos incluyendo

Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: depresión

Trastornos de la piel y tejidos Frecuentes: erupción, pruritosubcutáneos: Poco frecuentes: urticaria

* Fue observada lipoatrofia en un estudio de seguimiento a largo plazo de estavudina en combinacióncon lamivudina y efavirenz (seguimiento total: una mediana de 148 semanas hasta 207 semanas).

Los porcentajes de interrupción del tratamiento debido a los efectos indeseables fueron de 7% para lospacientes tratados con Zerit.

Fueron notificadas anomalías en los parámetros de laboratorio en estos dos ensayos clínicos y en otroestudio de seguimiento que están en desarrollo incluyendo elevaciones de GPT (> 5 x LNS) en un 3%,de GOT (> 5 x LNS) en un 2% y de lipasa ( 2,1 LNS) en un 3%, de los pacientes en el grupo deZerit. Se ha notificado neutropenia (< 750 células/mm3) en un 5%, trombocitopenia (plaquetas< 50.000/mm3) en un 2%, y baja hemoglobina (< 8 g/dl) en < de 1% de los pacientes que recibieronZerit.En estos estudios no fue evaluada la macrocitosis, pero en un estudio realizado anteriormente sedetectó que Zerit estaba asociado con ella (MCV > 112 fl en 30% de los pacientes con Zerit.

Adolescentes, niños y lactantes: los efectos adversos y las anomalías graves en los parámetros delaboratorio comunicados en pacientes pediátricos en el rango de edad comprendida entre el nacimientoy la adolescencia que recibieron estavudina en estudios clínicos, fueron en general, similares en tipo yfrecuencia a los observados en adultos. No obstante, es menos frecuente la neuropatía periféricaclínicamente significativa. Estos estudios incluyen el ACTG 240, en el que 105 pacientes pediátricosde edades entre 3 meses y 6 años recibieron 2 mg/kg/día de Zerit durante una media de 6.4 meses; unestudio clínico controlado donde 185 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/kg/día de Zerit solo oen combinación con didanosina, desde el nacimiento hasta las 6 semanas de edad y un estudio clínicodonde 8 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/kg/día de Zerit en combinación con didanosina ynelfinavir, desde el nacimiento hasta las 4 semanas de edad.

En el estudio AI455-094 (ver también sección 4.6) el período de seguimiento de la seguridad fuelimitado, de sólo 6 meses, lo que resulta insuficiente para detectar a largo plazo, reacciones adversas

20neurológicas y toxicidad mitocondrial. Anomalías importantes en los parámetros de laboratorio degrado 3-4 detectadas en el grupo de 91 lactantes tratados con estavudina fueron: neutrófilos bajos enun 7%, hemoglobina baja en un 1%, incremento de ALT en un 1%, y sin anomalías en cuanto a lalipasa. Las posibles alteraciones del ácido láctico en suero, no fueron recogidas. No se detectarondiferencias notables en la frecuencia de las reacciones adversas entre los grupos de tratamiento. Hubo,sin embargo, un incremento de la mortalidad infantil en el grupo de estavudina + didanosina (10%) encomparación con los grupos tratados con estavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), conuna incidencia muy elevada de partos con fetos muertos en el grupo estavudina + didanosina.

Post-comercialización

Las siguientes reacciones adversas fueron comunicadas espontáneamente despues del lanzamiento delproducto, durante su comercialización:

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