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ZEVALIN 1,6MG/ML 1 EQUIPO REACTIVO PARA RA

BAYER SCHERING PHARMA AG

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zevalin 1,6 mg/ml, equipo reactivo para la preparación de un radiofármaco para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Ibritumomab tiuxetan* 1,6 mg por ml

Un vial contiene 3,2 mg de ibritumomab tiuxetan.

*producido a partir de un cultivo de células de ovario de hámster chino obtenida por ingenieríagenética, conjugada con el agente quelante MX-DTPA.

Zevalin se suministra en forma de equipo para la preparación de ibritumomab tiuxetan marcado conitrio-90. La formulación final tras el marcaje radiactivo contiene 2,08 mg de ibritumomab tiuxetan enun volumen total de 10 ml

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Equipo reactivo para la preparación de un radiofármaco para perfusión.

Solución transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) está indicado como tratamiento de consolidación después de laremisión de la inducción en pacientes con linfoma folicular no tratados anteriormente. No se haestablecido el beneficio de Zevalin después de rituximab asociado a la quimioterapia.

Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfomano Hodgkin (LNH) folicular de células B CD20+ en recaída o refractario a rituximab.

4.2 Posología y forma de administración

Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) sólo debe ser manipulado y administrado por personal cualificado,legalmente autorizado para utilizar y manipular radionucleidos, en un centro asistencial autorizado. Supreparación, uso, transporte, almacenamiento y eliminación están sometidos a las disposiciones y/oautorizaciones correspondientes. Las perfusiones deben administrarse bajo estrecha supervisión de unmédico experimentado, siempre que se disponga de los medios necesarios para la realización demedidas de reanimación de forma inmediata (para las precauciones con el radiofármaco, consultetambién las secciones 4.4, 6.6 y 12).

Zevalin debe utilizarse previo tratamiento con rituximab.

Los detalles del uso de rituximab deben consultarse en su ficha técnica.

La solución para perfusión preparada debe administrarse por vía intravenosa lentamente durante 10minutos. No debe administrarse en forma de bolo intravenoso.

2La solución de Zevalin radiomarcado con itrio-90 (90Y) debe prepararse como se indica en la sección12. Para las instrucciones de eliminación, ver sección 6.6.

Antes de la administración al paciente, debe comprobarse el porcentaje de radiactividad asociada aZevalin marcado con itrio-90 (90Y) según el procedimiento que se señala en la sección 12.

La preparación no debe administrarse si la pureza radioquímica media es menor del 95%.

La dosis de radiactividad recomendada para los pacientes que reciben Zevalin como monoterapia es:

En pacientes con un recuento de plaquetas de 150.000 /mm3 o superior: 15 MBq de Zevalin-marcado con itrio-90 (90Y) por kg de peso corporal hasta un máximo de 1200 MBq.

En pacientes con menos de 150.000 pero más de 100.000 plaquetas/mm3: 11 MBq de Zevalin-marcado con itrio-90 (90Y) por kg de peso corporal hasta un máximo de 1200 MBq.La dosis de radiactividad recomendada para los pacientes que reciben Zevalin como tratamiento deconsolidación después de la remisión de la inducción es:- En pacientes con un recuento de 150.000 plaquetas por mm³ o superior: 15 MBq de Zevalinmarcado con itrio-90 (90Y) por kg de peso corporal, hasta un máximo de 1.200 MBq.- Los pacientes con menos de 150.000 plaquetas por mm³ no deberán recibir tratamiento deconsolidación con Zevalin.

La perfusión de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) se puede realizar directamente, deteniendo el flujode la bolsa de perfusión y administrándolo directamente en la vía. Es necesario colocar un filtro de 0,2ó 0,22 micras y baja unión a proteínas en la vía entre el paciente y el sistema de perfusión. Tras laperfusión de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y), la vía debe lavarse con, al menos, 10 ml de suerosalino fisiológico al 0,9 % (9 mg/ml).

El tratamiento consiste en la administración intravenosa de dos dosis de rituximab y una dosis deZevalin marcado con itrio-90 (90Y) en el siguiente orden:

Día 1: perfusión intravenosa de rituximab.Pauta de perfusión de rituximab: 250 mg/m2 de rituximab.

Día 7, 8 o 9: perfusión intravenosa de rituximab poco antes de la administración de Zevalin marcadocon itrio-90 (90Y).Pauta de perfusión de rituximab: 250 mg/m2 de rituximab.

Perfusión de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y): perfusión intravenosa de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) administrada en 10 minutos, hasta una dosis máxima de 1.200 MBq. La preparación no debeadministrarse si la pureza radioquímica media es menor del 95%.

Uso repetidoNo se dispone de datos sobre tratamientos repetidos en pacientes con Zevalin marcado con itrio-90(90Y).

Niños:No hay experiencia en niños o adolescentes menores de 18 años.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a ibritumomab tiuxetan, cloruro de itrio, rituximab u otras proteínas murinaso a alguno de los excipientes.- Embarazo y lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoComo la pauta de administración de Zevalin incluye el uso de rituximab, ver también la ficha técnicade rituximab.

Los radiofármacos sólo deben ser utilizados por personal cualificado para el uso y manipulación deradionucleidos por las autoridades competentes. Este radiofármaco sólo puede ser recibido, utilizado yadministrado por personas autorizadas en centros designados a tal efecto. Su recepción,almacenamiento, uso, transporte y eliminación están sujetos a las normas y/o autorizacionescorrespondientes por parte de los organismos oficiales competentes. Los radiofármacos sólo deben serpreparados por el usuario de manera que satisfagan tanto los requisitos de seguridad radiológica comode calidad farmacéutica. Deben aplicarse los procedimientos adecuados para cumplir las Normas deCorrecta Fabricación de medicamentos.

En la mayoría de los pacientes, la administración de Zevalin provoca una citopenia grave y prolongadaque es reversible generalmente.

En un ensayo clínico en el que se administró Zevalin como tratamiento de consolidación después de laquimioterapia de primera línea se observó una frecuencia más alta de neutropenia y trombocitopeniagraves y prolongadas en pacientes que habían recibido Zevalin durante los 4 meses siguientes a lafinalización de una pauta de quimioterapia combinada de fludarabina con mitoxantrona y/ociclofosfamida, comparados con los pacientes que habían recibido otra pauta de quimioterapia. Portanto, el riesgo de toxicidad hematológica puede aumentar cuando se administra Zevalin poco después(< 4 meses) de pautas que contienen fludarabina.

Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) no debe administrarse a los pacientes que puedan desarrollarsignos de toxicidad hematológica que amenacen la vida. Los pacientes que reciban Zevalin comotratamiento de consolidación deberán haberse recuperado de la quimioterapia de inducción y haberalcanzado un recuento de neutrófilos >1.500/mm³ y un recuento plaquetario >150.000/mm³ antes de laadministración de Zevalin.No debe administrarse Zevalin a los pacientes que se mencionan a continuación, ya que no se hanestablecido su seguridad y eficacia:

- pacientes con infiltración de la médula ósea por células linfomatosas en una proporción superioral 25%;- pacientes tratados previamente con radioterapia externa sobre más del 25% de la médula óseaactiva;pacientes que reciban Zevalin como monoterapia con recuentos de plaquetas <100.000/mm3 y-pacientes que reciban Zevalin como tratamiento de consolidación, después de la remisión de lainducción, con recuentos de plaquetas <150.000/mm3;pacientes con recuentos de neutrófilos <1.500/mm3;-- pacientes sometidos previamente a trasplante de médula ósea o a tratamiento de soporte concélulas madre hematopoyéticas;- niños y adolescentes menores de 18 años de edad.

Los pacientes no deberán recibir tratamiento con factores de crecimiento, por ejemplo G-CSF, durantelas dos semanas previas al tratamiento con Zevalin, y tampoco durante las dos semanas tras finalizar lapauta de tratamiento, debido a la posible sensibilidad a la radiación de las células mieloides condivisión rápida.

Se deben adoptar precauciones especiales en casos de depleción de la médula ósea.

En los pacientes que hayan recibido proteínas de origen murino antes del tratamiento con Zevalin sedebe analizar la presencia de anticuerpos antimurinos humanos (HAMA). Los pacientes que hayandesarrollado HAMA pueden presentar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad cuando son tratadoscon Zevalin u otras proteínas de origen murino.

4Pueden producirse reacciones graves a la infusión durante la infusión con rituximab o después, quepueden asociarse con dolor torácico, shock cardiógeno, infarto de miocardio, edema pulmonar,fibrilación ventricular, apnea, broncoespasmo, disnea, hipoxia, edema angioneurótico, sofocos,hipotensión, SSRA e infiltración pulmonar. Las reacciones relacionadas con la infusión, debidas aZevalin, son menos frecuentes y menos intensas.

Se han notificado reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad de otro tipo en menos del 1% de lospacientes después de la administración de proteínas por vía intravenosa. Debe disponerse demedicamentos para el tratamiento de las reacciones por hipersensibilidad, tales como adrenalina,antihistamínicos y corticosteroides, para su empleo inmediato en caso de reacción alérgica durante laadministración de rituximab y Zevalin radiomarcado.

Tras la administración de Zevalin se debe determinar la presencia de HAMA antes de cualquiertratamiento futuro con proteínas de origen murino.

Raramente se han comunicado reacciones mucocutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson con desenlace mortal, en asociación con el régimen terapéutico de Zevalin, que incluyerituximab y Zevalin radiomarcado. El tiempo de aparición de las reacciones varió entre unos días ymeses. Los pacientes que sufran una reacción mucocutánea no deben ser tratados posteriormente conninguno de los componentes del régimen terapéutico de Zevalin.

No se han realizado estudios a largo plazo en animales sobre los efectos en la fertilidad y la funciónreproductora. Dada la naturaleza del medicamento, las mujeres en edad fértil y también los varonesdeben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Zevalin y los 12 mesessiguientes.

La seguridad de la inmunización con cualquier vacuna, especialmente con las vacunas de virus vivos,después del tratamiento con Zevalin no ha sido estudiada. Tampoco se ha estudiado la capacidad paragenerar una respuesta humoral primaria o de memoria a cualquier vacuna.No se dispone de datos en pacientes con linfoma del SNC, ya que estos pacientes no fueron incluidosen los estudios clínicos. Durante la inyección de Zevalin es necesario mantener una monitorizaciónestrecha en busca de evidencias indicativas de extravasación, con el fin de evitar daños tisularessecundarios a la radiación. En caso de producirse algún signo o síntoma de extravasación, la perfusióndebe detenerse inmediatamente y reanudarse en otra vena.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No existen interacciones conocidas con otros medicamentos. No se han realizado estudios deinteracciones.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios sobre el efecto de ibritumomab tiuxetan en la reproducción de animales.Dado que se sabe que la IgG atraviesa la placenta y que se emplea radiación, Zevalin no debeutilizarse durante el embarazo. Debe descartarse la existencia de embarazo antes del inicio deltratamiento en mujeres. Las mujeres en edad fértil y también los varones deben utilizar métodosanticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Zevalin y los 12 meses siguientes. Cuando seanecesario administrar Zevalin a mujeres en edad fértil, deberá obtenerse siempre información sobre laexistencia de embarazo. Hay que asumir que toda mujer con una falta en el período menstrual estáembarazada mientras no se demuestre lo contrario. En dicho caso deben considerarse tratamientosalternativos que no impliquen la utilización de radiación ionizante.

Se desconoce si ibritumomab tiuxetan se excreta por la leche humana. Dado que la IgG se excreta enla leche humana y que se desconoce la posibilidad de absorción e inmunosupresión en el lactante, lasmujeres deben suspender la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

5Zevalin puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pues se han notificado mareoscomo efecto secundario frecuente.

4.8 Reacciones adversas

La dosis de radiación resultante de la exposición terapéutica puede dar como resultado la aparición desegundas neoplasias y de defectos hereditarios. Es necesario asegurarse de que los riesgos de laradiación son menores que los de la propia enfermedad.

Se puede esperar que la mayoría de los pacientes experimenten reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas comunicadas a continuación (muy frecuentes 1/10;frecuentes 1/100 a <1/10; poco frecuentes 1/1.000 a <1/100; raras 1/10.000 a <1/1.000; muy raras<1/10.000) se basa en los datos de los ensayos clínicos. Las reacciones adversas procedentes de laexperiencia posterior a la comercialización se describen por separado. Las reacciones adversas estánclasificadas, al menos, como posiblemente relacionadas con el régimen terapéutico de Zevalin, queincluye rituximab y Zevalin radiomarcado.

Reacciones anafilácticas e hipersensibilidadSe han notificado reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad de otro tipo en menos del 1% de lospacientes después de la administración de proteínas por vía intravenosa. Debe disponerse demedicamentos para el tratamiento de las reacciones por hipersensibilidad, tales como adrenalina,antihistamínicos y corticosteroides, para su empleo inmediato en caso de reacción alérgica durante laadministración de Zevalin.

Reacciones adversas hematológicasLa toxicidad hematológica ha sido observada con mucha frecuencia en los ensayos clínicos,representando un factor limitante de la dosis. La mediana de los tiempos hasta alcanzar los nadires enlos recuentos de plaquetas y granulocitos fue de unos 60 días después de la administración de Zevalin.En ensayos clínicos con la indicación de linfoma no Hodgkin (LNH) en recaída o refractarios, senotificó trombocitopenia de grado 3 ó 4, con medianas de tiempo hasta la recuperación de 13 y 21días, y neutropenia de grado 3 ó 4, con medianas de tiempo hasta la recuperación de 8 y 14 días. Trasla administración de Zevalin como tratamiento de consolidación después de la remisión de lainducción en primera línea, las medianas del tiempo hasta la recuperación fueron de 20 días y de35 días en el caso de la trombocitopenia de grado 3 ó 4, y de 20 días y 28 días en el caso de laneutropenia de grado 3 ó 4.InfeccionesDurante las 13 primeras semanas tras el tratamiento con Zevalin, es muy frecuente que los pacientesdesarrollen infecciones. Se notificaron infecciones de grado 3 y 4 con frecuencia. Durante elseguimiento las infecciones fueron frecuentes. De éstas, las de grado 3 fueron frecuentes y las degrado 4 poco frecuentes.

Segundas neoplasiasSe han comunicado casos de mielodisplasia/leucemia mieloide aguda (LMA) en 5 de los 211 pacientesasignados al tratamiento con Zevalin. El riesgo de desarrollar mielodisplasia o leucemia secundaria altratamiento con agentes alquilantes es bien conocido. Puesto que todos estos pacientes recibierontratamiento previo con agentes alquilantes, los resultados disponibles hasta la fecha no ofrecen datossuficientes para saber si Zevalin contribuye a aumentar o prolongar el riesgo de mielodisplasia.

Incidencia de reacciones adversas por clasificación de órganos del sistema MedDRA.En la siguiente tabla se muestran las reacciones adversas por clasificación de órganos del sistemaMedDRA. :En total, la incidencia de infecciones de cualquier etiología fue muy frecuente, pero se mencionan enla tabla con el término concreto notificado.

6Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Rarasórganos y sistemas(MedDRA) (1/10) (1/100 a <1/10) (1/1.000 a (1/10.000 a

Infección*,Infecciones einfestacionesNeoplasias benignas,malignas y noespecificadas (incl.quistes y pólipos)Trastornos de lasangre y del sistema Leucopenia,linfático Neutropenia,Trastornos delsistemainmunológicoTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornospsiquiátricosTrastornos delsistema nervioso

TaquicardiaTrastornoscardíacosTrastornosvascularesTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosTrastornosgastrointestinalesTrastornos de la piely del tejidosubcutáneo

Artralgia,Trastornosmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivo

7Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Rarasórganos y sistemas(MedDRA) (1/10) (1/100 a <1/10) (1/1.000 a (1/10.000 a

Dolor,Trastornosgenerales y Fiebre,alteraciones en el Escalofríoslugaradministración

*Se han descrito casos mortales tanto en ensayos clínicos como en la experiencia posterior a lacomercialización

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sussinónimos y trastornos relacionados. La representación de los términos de las reacciones adveras sebasa en MedDRA, versión 9.1.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

La progresión de la enfermedad es la evolución natural de la enfermedad subyacente.En el estudio con 204 pacientes que recibieron Zevalin como tratamiento de consolidación después dela remisión de la inducción en primera línea, se observaron infecciones con mayor frecuencia que ladescrita en la tabla anterior (muy frecuentes).

Además, en este estudio se observaron las siguientes reacciones adversas medicamentosas:

· MedDRA SOC Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fatiga (muyfrecuente).

· MedDRA SOC Trastornos vasculares: petequias (muy frecuentes), hipertensión (frecuente),hipotensión (frecuente).

· MedDRA SOC Trastornos del aparato reproductor y de la mama: amenorrea (frecuente).

Experiencia posterior a la comercialización:

MedDRA SOC Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoRaramente se han notificado reacciones mucocutáneas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, condesenlace mortal, en la experiencia posterior a la comercialización.

MedDRA SOC Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Se han recibido informes aislados de extravasación con la consiguiente reacción en el lugar de laperfusión, como dermatitis, descamación y úlcera en dicho lugar.

Se han recibido informes aislados en los que se constata que la radiación asociada a Zevalin puedecausar daños al tejido que circunda al linfoma y complicaciones debidas a la tumefacción del linfoma.

Puesto que la pauta de administración de Zevalin incluye el uso de rituximab, ver también la fichatécnica de rituximab.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos se produjeron sobredosis que alcanzaron los 19,2 MBq/kg. de Zevalinmarcado con itrio-90 (90Y). Se observó la toxicidad hematológica esperada, incluyendo los grados 3 ó4. Los pacientes se recuperaron de estos signos de toxicidad y las sobredosis no se asociaron adesenlaces graves o mortales.

No se conoce un antídoto específico para la sobredosis por Zevalin marcado con itrio-90 (90Y). Eltratamiento consiste en la suspensión de Zevalin y tratamiento de apoyo, que puede incluir factores decrecimiento. Si se dispone de ellas, se deben administrar como soporte células madre autólogas para elmanejo de la toxicidad hematológica.

En caso de administración accidental del precursor puro del radiofármaco itrio-90, consulte la fichatécnica de itrio-90.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Productos radiofármacos terapéuticos, varios.Código ATC: V10XX02.

Ibritumomab tiuxetan es un anticuerpo monoclonal recombinante murino tipo IgG1 kappa específicopara el antígeno CD20 de las células B. Ibritumomab tiuxetan se une específicamente al antígenoCD20, que se localiza en la superficie de los linfocitos B malignos y normales. Durante la maduraciónde las células B, el CD20 se expresa por primera vez en el estadio medio del linfoblasto B(prolinfocito B) y desaparece durante el estadio final de maduración de las células B hacia célulasplasmáticas. No se desprende de la superficie celular ni se interna en la célula al unirse al anticuerpo.El anticuerpo conjugado tiene una constante de afinidad aparente por el antígeno CD20 deaproximadamente 17 nM. El patrón de unión es muy limitado, sin reactividad cruzada con otrosleucocitos u otros tipos de tejido humano.

Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) se une específicamente a las células B, incluyendo las célulasmalignas que expresan el CD20. El isótopo itrio-90 es un emisor puro con un alcance medio de 5mm aproximadamente. Esto le otorga su capacidad de destruir las células diana y las células vecinas.

El tratamiento previo con rituximab es necesario para eliminar las células B circulantes, permitiendoque Zevalin libere la radiación a los linfomas de un modo más específico. Se administra una dosis derituximab reducida en comparación con la monoterapia autorizada.

El tratamiento con Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) también produce depleción de las células BCD20+ normales. Los estudios farmacodinámicos demostraron que se trata de un efecto temporal; larecuperación de las células B normales empezó en un plazo de 6 meses, y la mediana del recuento decélulas B se normalizó en los 9 meses siguientes al tratamiento.

La seguridad y la eficacia del tratamiento con Zevalin se evaluaron en dos ensayos multicéntricos enlos que participaron un total de 197 sujetos. El tratamiento con Zevalin se administró en dos fases (verla sección 4.2). En un tercer estudio en el que participaron un total de 30 pacientes contrombocitopenia leve (recuento de plaquetas de 100.000 a 149.000/mm3) se definió mejor la eficacia yla toxicidad de una variación del tratamiento con Zevalin utilizando una actividad reducida de Zevalin-(90Y).

El estudio 1 constaba de un único grupo de 54 pacientes con linfoma folicular en recaída refractario altratamiento con rituximab. Se consideró refractarios a los pacientes cuyo último tratamiento previocon rituximab no había provocado una respuesta completa o parcial, así como a aquellos en los que eltiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad (TPE) había sido menor de 6 meses. Lavariable principal de eficacia fue la tasa de respuesta global (TRG) utilizando los InternationalWorkshop Response Criteria (IWRC). Las variables secundarias de eficacia fueron el tiempo

9transcurrido hasta la progresión de la enfermedad (TPE) y la duración de la respuesta (DR). En unanálisis secundario en el que se comparó la respuesta objetiva al tratamiento con Zevalin con laobservada con el tratamiento más reciente con rituximab, la mediana de la duración de la respuestadespués del tratamiento con Zevalin fue de 6 meses frente a 4 meses. En la Tabla 1 se resumen losdatos de eficacia de este estudio.

El estudio 2 fue un estudio aleatorizado, controlado, multicéntrico, en el que se comparó el tratamientocon Zevalin frente al tratamiento con rituximab. El ensayo se realizó en 143 pacientes con linfoma noHodgkin (LNH) folicular o de bajo grado en recaída o refractario, o LNH de células B transformadas.Un total de 73 pacientes recibieron el tratamiento con Zevalin y 70 pacientes fueron tratados concuatro dosis semanales de 375 mg/m2 de rituximab en perfusión i.v. La variable principal de eficaciadel estudio fue la determinación de la TRG utilizando los IWRC (véase la Tabla 1). La TRG fuesignificativamente más alta (80% frente al 56%, p = 0,002) en los pacientes tratados con la pautaterapéutica de Zevalin. No hubo diferencias significativas en las variables secundarias, la duración dela respuesta y el tiempo hasta la progresión, entre los dos grupos de tratamiento.

Tabla 1.

Estudio 1 Estudio 2Tasa de Respuesta Global(%)Tasa de RespuestaCompleta (%)2Tasa de RCnc (%) 0 4 4Mediana de DR3,4(Meses) 6,4 13,9 11,8[Rango5] [0,5-24,9+] [1,0-30,1+] [1,2-24,5]Mediana del TPE3,6(Meses) 6,8 11,2 10,1[Rango5] [1,1-25,9+] [0,8-31,5+] [0,7-26,1]1IWRC: International Workshop Response Criteria2RCnc: Respuesta Completa no confirmada3Valor estimado en el rango observado.4Duración de la Respuesta: intervalo comprendido entre el comienzo de la respuesta y la progresión dela enfermedad.5"+" indica respuesta continuada6Tiempo hasta la Progresión de la Enfermedad: intervalo comprendido entre la primera perfusión y laprogresión de la enfermedad.

El estudio 3 se realizó en un único grupo de 30 pacientes con LNH de bajo grado, folicular o decélulas B transformadas, en recaída o refractario, que presentaban trombocitopenia leve (recuento deplaquetas de 100.000 a 149.000 células/mm3). Se excluyó del estudio a los pacientes que presentabaninfiltración linfomatosa de la médula ósea al 25% y/o afectación de la reserva medular ósea. Seconsideró que tenían afectación de la reserva medular ósea si presentaban alguno de los antecedentessiguientes: tratamiento mieloablativo previo con soporte de células madre; radiación externa previa demás del 25 % de la médula activa; recuento de plaquetas <100.000 células/mm3; o recuento deneutrófilos <1.500 células/mm3. En este estudio se utilizó una modificación de la pauta de tratamientocon Zevalin utilizando menor actividad de Zevalin-(90Y) por peso corporal (11 MBq/kg.). Seobservaron respuestas clínicas duraderas objetivas [TRG 67% (IC 95%: 48-85%), mediana de DR de11,8 meses (rango: 4-17 meses)], con una mayor incidencia de toxicidad hematológica (véase lasección 4.8) que en los estudios 1 y 2.

10En el estudio 4 se investigaron la eficacia y la seguridad del tratamiento de consolidación con Zevalinen pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado que respondieron a la quimioterapia de primeralínea. Los principales criterios de inclusión fueron: linfoma folicular de grado 1 ó 2, CD20-positivo;estadio III o IV en el diagnóstico; recuentos celulares normales en sangre periférica; <25% deafectación en la médula ósea; edad 18 años, y respuesta completa (RC/RCnc) o respuesta parcial(RP) después de la quimioterapia de primera línea, determinada mediante exploración física, TC obiopsia de la médula ósea. Después de finalizar el tratamiento de inducción, los pacientes fueronasignados aleatoriamente para recibir Zevalin (250 mg/m2 de rituximab en el día -7 y en el día 0,seguido de Zevalin en el día 0, 15 MBq por kg de peso corporal; dosis máxima, 1200 MBq; [n = 208])o sin tratamiento posterior (control; n = 206). Los tratamientos de inducción consistieron en CVPn = 106, CHOP (de tipo) n = 188, asociaciones con fludarabina n = 22, clorambucilo n = 39 yasociaciones de quimioterapia con rituximab n = 59. Con una mediana del tiempo de seguimiento de2,9 años, la mediana de la supervivencia libre de progresión aumentó de 13,5 meses (control) a37 meses (Zevalin; p <0,0001; HR 0,465). En los subgrupos de pacientes en remisión parcial ocompleta después de la inducción, la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 6,3 encomparación con 29,7 meses (p <0,0001; HR 0,304), y de 29,9 en comparación con 54,6 meses(p = 0,015; HR 0,613), respectivamente. Después del tratamiento de consolidación con Zevalin, el77% de los pacientes en remisión parcial después del tratamiento de inducción se convirtió enremisión completa. Los pacientes cuyo estado de respuesta cambió, después de la administración deZevalin, de respuesta a parcial a respuesta completa, mostraron una mediana del tiempo desupervivencia sin progresión significativamente más prolongada (986 días), en comparación con lospacientes que se mantuvieron en respuesta parcial (mediana del tiempo de supervivencia sinprogresión de 460 días, p = 0,0004). En total, el 87% de los pacientes estaba en remisión completa(confirmada o no confirmada); el 76%, en remisión completa, y el 11% en remisión completa noconfirmada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En pacientes tratados con perfusiones i.v. de 250 mg/m2 de rituximab, seguidas de inyecciones i.v. de15 MBq/kg. de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y), la mediana de la semivida efectiva en suero deZevalin marcado con itrio-90 (90Y) fue de 28 horas.

Como el itrio-90 forma un complejo estable con ibritumomab tiuxetan, la biodistribución del fármacoradiomarcado sigue la biodistribución del anticuerpo. La irradiación por las partículas beta emitidaspor el itrio-90 se produce en un radio de 5 mm alrededor del isótopo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios pre-clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos en base alos estudios de toxicidad a dosis única y a dosis repetida.

La estimación de la dosis de radiación en humanos obtenida a partir de los estudios de biodistribuciónrealizados en ratones con ibritumomab tiuxetan marcado con itrio-90 (90Y) o con indio-111 (111In)indicó una radiación aceptable para el tejido humano normal, con niveles limitados de radiación alesqueleto y a la médula ósea. El enlace de tiuxetan quelado forma un complejo estable con losradioisótopos itrio-90 e indio-111 y sólo cabe esperar una degradación insignificante por radiolisis.

Los estudios de toxicidad de dosis única y dosis repetida del compuesto no radiactivo realizados enmonos cinomolgus no indicaron ningún otro riesgo, aparte de la esperada depleción de células Bprovocada por la utilización de ibritumomab tiuxetan sólo o en asociación con rituximab.

No se han realizados estudios de toxicidad reproductiva ni de toxicidad para el desarrollo (versecciones 4.4 y 4.6).

No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico y carcinogénico de Zevalin. Debido a laexposición a radiación ionizante derivada del radiomarcaje, deberá tenerse en cuenta el riesgo deefectos mutagénicos y carcinogénicos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Vial de ibritumomab tiuxetan:Cloruro de sodioAgua para preparaciones inyectables

Vial de acetato de sodio:Acetato de sodioAgua para preparaciones inyectables

Vial con solución tampón:Solución de albúmina humanaCloruro de sodioFosfato de disodio dodecahidratoHidróxido de sodioDihidrógeno fosfato de potasioCloruro de potasioÁcido pentéticoÁcido clorhídrico diluidoAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, a excepción de los mencionados en la sección 12.

No se han observado incompatibilidades entre Zevalin y los sistemas de perfusión.

6.3 Período de validez

4 años.

Se recomienda utilizarlo inmediatamente después del radiomarcado. Se ha demostrado estabilidadquímica y física en uso durante 8 horas a 2 ºC ­ 8 ºC y protegido de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del producto radiomarcado, ver sección 6.3.

Los procedimientos de conservación deben cumplir los requisitos locales sobre materiales radiactivos.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial con 2 ml de solución de ibritumomab tiuxetan (vidrio de tipo I) con tapón de goma (bromobutilorecubierto de teflón).

Vial con 2 ml de solución de acetato de sodio (vidrio de tipo I) con tapón de goma (bromobutilorecubierto de teflón).

Vial con 10 ml de solución tampón (vidrio de tipo I) con tapón de goma (bromobutilo recubierto deteflón).

Vial de reacción de 10 ml vacío (vidrio de tipo I) con tapón de goma (bromobutilo recubierto deteflón).

Cada envase contiene 1 equipo.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación

Debe emplearse una técnica aséptica adecuada y se deben adoptar las precauciones necesarias para elmanejo de materiales radiactivos.

En la preparación y durante la determinación de la pureza radioquímica de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) deben utilizarse guantes impermeables. Para las instrucciones de preparación, ver sección 12.

Radioprotección

Deben adoptarse las precauciones de radioprotección establecidas en la legislación local, puesto que laadministración de radiofármacos supone un riesgo para otras personas por la radiación externa o lacontaminación originada por salpicaduras de orina, vómitos, etc.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Los materiales contaminados deben eliminarsecomo desechos radiactivos por la vía autorizada.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Schering Pharma AG13342 BerlínAlemania

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/264/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16 de enero de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

11. DOSIMETRÍA

El itrio-90 decae mediante la emisión de partículas beta de alta energía, con una semivida física de64,1 horas (2,67 días). El producto derivado del decaimiento radiactivo es el zirconio-90 estable. Elalcance de la emisión beta (90) del itrio-90 en los tejidos es de 5 mm.

Los análisis para estimar la dosis de radiación absorbida se realizaron utilizando técnicas cuantitativasde imagen con Zevalin marcado con el emisor gamma indio-111 (111In), muestras de sangre y elprograma informático MIRDOSE3. La dosis Zevalin marcado con indio-111 (111In) para la obtenciónde imágenes se administró en todos los casos inmediatamente después de una perfusión de rituximab adosis de 250 mg/m² para agotar las células CD20+ periféricas y optimizar la biodistribución. Despuésde la administración de Zevalin marcado con indio-111 (111In), se realizaron rastreos de cuerpo enterohasta en 8 momentos distintos, obteniéndose imágenes en proyección anterior y posterior. Seextrajeron muestras de sangre, utilizadas para calcular los tiempos de permanencia en el tejidohematopoyético, hasta en ocho momentos diferentes.

Basándose en estudios de dosimetría con Zevalin marcado con indio-111 (111In), se calculó ladosimetría de la radiación estimada para cada órgano tras la administración de Zevalin marcado conitrio-90 (90Y) a dosis de 15 MBq/kg. y 11 MBq según la Medical Internal Radiation Dosimetry(MIRD) (Tabla 2). Las dosis estimadas de radiación absorbida en los órganos normales estuvieronmuy por debajo de los límites superiores de seguridad reconocidos. Los resultados de la dosimetría depacientes individuales no fueron predictivos de la toxicidad de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y).

Dosis estimadas de radiación absorbida procedente de Zevalin-(90Y)

Zevalin-(90Y) mGy/MBqÓrgano

Bazo1 9,4 1,8 ­ 20,0HígadoPared del colondescendente1Pared del colonascendente1Pared cardíaca1 2,9 1,5 - 3,2PulmonesTestículosIntestino delgado1 1,4 0,8 ­ 2,1Tejido hematopoyetico2 1,3 0,6 - 1,8Pared de la vejigaurinaria3Superficies óseas2 0,9 0,5 - 1,2Ovarios3 0,4 0,3 - 0,53ÚteroSuprarrenalesCerebro3 0,3 0,2 - 0,5Mamas3 0,3 0,2 - 0,5Pared de la vesículabiliar3Músculo3 0,3 0,2 - 0,5Páncreas3 0,3 0,2 - 0,5Piel3 0,3 0,2 - 0,5Estómago3TimoTiroides3 0,3 0,2 - 0,5Riñones1 0,1 0,0 - 0,3Total en organismo3 0,5 0,4 - 0,71Región de interés en el órgano2Región de interés en el sacro3Región de interés: total en organismo

12. INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS

El producto no utilizado o el material de desecho se debe eliminar según los requerimientos locales.

Leer detenidamente las instrucciones de uso antes de comenzar el procedimiento de preparación.

Se debe utilizar una técnica aséptica y las precauciones adecuadas para manipular materialesradiactivos.

Para la preparación y durante la determinación de la pureza radioquímica de Zevalin marcado conitrio-90 (90Y) deben usarse guantes impermeables.

Características del itrio-90

· Se recomiendan las siguientes características mínimas para el itrio-90:

Concentración radiactiva en el momento de la 1,67 a 3,34 GBq/mlutilización

Actividad extraíble total para liberar en el momento 1,48 GBq, que corresponden a 0,44 mlde su utilización a 0,89 ml de solución de itrio-90

Concentración de HCl 0,035-0,045 M

Identificación de cloruros Positiva

Identificación del itrio Positiva

Pureza radioquímica de la solución de cloruro de 95 % del itrio-90 iónico libreitrio-90

150 UE/mlEndotoxinas bacterianas

Esterilidad Ausencia de crecimientos

0,74 MBq de estroncio90 /Pureza radionuclídica del contenido en estroncio-90

Impurezas de metalesMetales totales*Cada uno de los metales** La inclusión de metales debe basarse en el proceso específico de fabricación. El control de estosmetales puede realizarse mediante el ensayo de validación del proceso o pruebas de liberación.

· Pruebas adicionales que podrían solicitarse para la valoración de la idoneidad:

Impurezas específicas del procesoCarbono orgánico total (p. ej. quelantes orgánicos) Por debajo del límite de cuantificación*Residuos del proceso (p. ej. amoníaco, nitrato) Por debajo del límite de cuantificación*Impurezas alfa totales Por debajo del límite de cuantificación*Otras impurezas beta totales (no estroncio-90) Por debajo del límite de cuantificación*Impurezas gamma totales Por debajo del límite de cuantificación*

* Si están por encima del límite de cuantificación, es necesario que se incluyan como prueba deliberación o que sean controlados mediante el proceso de validación.

Instrucciones para el radiomarcado de Zevalin con itrio-90:

Para la preparación de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y) se debe utilizar cloruro de itrio-90 estérilapirógeno de la calidad que se ha especificado.

Antes del radiomarcado, hay que dejar que el equipo de Zevalin refrigerado se equilibre con latemperatura ambiente (25 °C).

Limpiar los tapones de caucho de todos los viales del equipo reactivo frío y del vial de cloruro de itrio-90 con una torunda de alcohol adecuada y dejar secar al aire.

Colocar el vial de reacción del equipo frío en un envase adecuado para dispensación (plásticorecubierto de plomo).

Paso 1: Transferir la solución de acetato de sodio al vial de reacción

Se utiliza una jeringa estéril de 1 ml para transferir solución de acetato de sodio al vial de reacción. Elvolumen de solución de acetato de sodio añadido es equivalente a 1,2 veces el volumen de cloruro deitrio-90 que se va a transferir en el paso 2.

Paso 2: Transferir cloruro de itrio-90 al vial de reacción

Transferir en condiciones asépticas 1.500 MBq de cloruro de itrio-90 con una jeringa estéril de 1 ml alvial de reacción que contiene la solución de acetato de sodio transferida en el paso 1. Mezclar bienrecubriendo la totalidad de la superficie interna del vial de reacción. Mezclar mediante inversión,balanceando el envase, sin agitarlo y evitando que la solución haga espuma

Paso 3: Transferir solución de ibritumomab tiuxetan al vial de reacción

Con una jeringuilla estéril de 2-3 ml, transferir 1,3 ml de solución de ibritumomab tiuxetan al vial dereacción. Mezclar totalmente recubriendo toda la superficie interna del vial de reacción. Mezclarmediante inversión, balanceando el envase, sin agitarlo y evitando que la solución haga espuma.

Incubar la solución de cloruro de itrio-90/acetato/ibritumomab tiuxetan a temperatura ambientedurante cinco minutos. Los tiempos de marcaje superiores a seis minutos o inferiores a cuatro daráncomo resultado una radioincorporación defectuosa.

Paso 4: Añadir la solución tampón al vial de reacción

Con una jeringa de 10 ml y una aguja de calibre grande (18-20 G), extraer la solución tampón queservirá para conseguir un volumen total combinado de 10 ml.

Después del período de incubación de cinco minutos, añadir la solución tampón al vial de reacción,finalizando así la incubación. Inmediatamente antes de añadir esta última solución, hay que retirar un

17volumen igual de aire del vial de reacción para normalizar la presión. Añadir suavemente la solucióntampón por un lateral del vial de reacción. No hacer espuma, ni agitar la mezcla.

Paso 5: Determinar la radiactividad específica de la solución de Zevalin marcado con itrio-90 (90Y)

La pureza radioquímica de la preparación radiomarcada se mantiene siempre que más del 95 % delitrio-90 esté incorporado al anticuerpo monoclonal.

Antes de administrar al paciente Zevalin radiomarcado con itrio-90 (90Y), hay que comprobar suporcentaje de radioincorporación siguiendo el procedimiento que se describe a continuación.

Precaución: La dosis del paciente no debe superar los 1200 MBq.

Instrucciones para determinar el porcentaje de radioincorporación.

La valoración de la radioincorporación para determinar la pureza radioquímica se realiza mediantecromatografía en capa fina instantánea (Instant Thin Layer Chromatography [ITLC]) y debe ajustarseal siguiente procedimiento.

Materiales necesarios no suministrados en el equipo de Zevalin:

- Cubeta para cromatografía- Fase móvil: solución de cloruro de sodio al 0,9 %, sin bacteriostáticos- Tiras de ITLC (p. ej, láminas de gel de sílice (SG) para ITLC n.º ref. 61885, Gelman Sciences,Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, o equivalente; dimensiones: 0,5 cm x 6 cm, origen: 1,4cm, línea de corte: 3,5 cm, frente de disolvente: 5,4 cm)- Viales de centelleo- Preparado de centelleo líquido (p. ej, Ultima Gold, nº de catálogo 6013329, PackardInstruments, Estados Unidos, o equivalente)

Procedimiento del ensayo:

1.) Añadir aproximadamente 0,8 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % a la cubeta, de modo queel líquido no toque la marca de origen de 1,4 cm de la tira de ITLC.

2.) Con una jeringuilla de insulina de 1 ml y una aguja del 25 a 26 G, depositar una gota (7-10 µl) deZevalin marcado con itrio-90 (90Y) en el origen de la tira de ITLC. Marcar sólo una tira cada vez ypasar tres tiras ITLC. Puede ser necesario realizar una dilución (1:100) antes de aplicar Zevalinmarcado con itrio-90 (90Y) a las tiras de ITLC.

3.) Depositar la tira de ITLC en la cubeta para cromatografía y dejar que el disolvente se desplacehasta sobrepasar la marca de 5,4 cm.

4.) Retirar la tira de ITLC y cortar en dos mitades por la línea de corte a los 3,5 cm. Colocar cadamitad en un vial de centelleo distinto, a los que añadirá 5 ml de preparado LSC (p. ej,. Ultima Gold, nºde catálogo 6013329, Packard Instruments, Estados Unidos, o equivalente). Realizar el recuento detodos los viales en un contador beta o en un contador adecuado durante un minuto (CPM), registrar losrecuentos netos, corregidos en función del fondo.

5.) Calcular la pureza radioquímica (PRQ) media de la siguiente forma:

6.) % PRQ media = CPM neto en la mitad inferior x 100

7.) La preparación no debe administrarse si la pureza radioquímica media es menor del 95%.

18

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S)BIOLÓGICO(S) ACTIVO(S) Y TITULAR(ES) DE LAAUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOSLOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULARDE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓNDE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico

Biogen IDEC, Inc.14 Cambridge CenterCambridge, MA 02142EE.UU.

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Bayer Schering Pharma AGMüllerstrasse 17813342 BerlinALEMANIA

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver anexo I: Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto, ver sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

Plan de Gestión de Riesgos

El titular de la autorización de comercialización se compromete a realizar los estudios y las actividadesadicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, de acuerdo a loestablecido en la versión 1.1 del Plan de Gestión de Riesgos (PGR) presentado en el Módulo 1.8.2 dela Solicitud de la Autorización de Comercialización y cualquier actualización posterior del PGRacordada con el CHMP.

De acuerdo a la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos de los medicamentos parauso humano, se debe presentar un PGR actualizado al mismo tiempo que se presenta el siguienteInforme Periódico de Seguridad (IPS).

Adicionalmente, debe presentarse una actualización del PGR

· Cuando se reciba nueva información que pueda alterar la Especificación de Seguridadvigente, el Plan de Farmacovigilancia o las actividades de minimización del riesgo· Dentro de los 60 días posteriores a la consecución de un hito importante (farmacovigilancia ominimización del riesgo)· A requerimiento de la EMEA

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

21A. ETIQUETADO

22INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zevalin 1,6 mg/ mlEquipo para la preparación de un radiofármaco para perfusiónIbritumomab tiuxetan


2. PRINCIPIOS ACTIVOS

Un ml contiene ibritumomab* tiuxetan 1,6 mg por ml

Un vial contiene 3,2 mg de ibritumomab tiuxetan

*producido a partir de un cultivo de células de ovario de hámster chino obtenidas por ingenieríagenética, conjugada con el agente quelante MX-DTPA.


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Equipo para la preparación de un radiofármaco para perfusión (en viales):

3,2 mg de ibritumomab tiuxetan en solución de cloruro de sodio

2 ml de solución de acetato de sodio

10 ml de solución tampón compuesta de: solución de albúmina humana, cloruro de sodio, fosfato dedisodio dodecahidrato, hidróxido de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, cloruro de potasio, ácidopentético, ácido clorhídrico diluido, agua para preparaciones inyectables.

Vial de reacción vacío (10 ml)


5. FORMA Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

Debe ser combinado con itrio-90 (90Y) antes de su administración intravenosa.Consultar en el resumen de las características del producto itrio-90 las instrucciones de preparación yuso.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Debe ser administrado sólo por personal autorizado.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

Se recomienda utilizar inmediatamente tras el radiomarcaje. Se ha demostrado estabilidad química yfísica en uso durante 8 horas a 2 ºC ­ 8 ºC con el producto protegido de la luz.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar a 2 ºC ­ 8 ºC (en nevera)No congelar.Conservar en el envase original protegido de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NOUTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CONEL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlín, Alemania

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/264/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS (VIAL)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

Zevalin 1,6 mg/mlSolución de ibritumomab tiuxetan


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

3,2 mg/2 ml


6. OTROS

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS (VIAL)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

Zevalin 1,6 mg/mlSolución de acetato de sodio


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

2 ml


6. OTROS

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS (VIAL)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

Zevalin 1,6 mg/mlSolución tampón


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

10 ml


6. OTROS

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS (VIAL)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

Zevalin 1,6 mg/ mlVial para reacción


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

vacío


6. OTROS

B. PROSPECTO

5

Zevalin 1,6 mg/ml, equipo reactivo para la preparación de un radiofármaco para perfusión.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de que le administren este medicamento.- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquierefecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Zevalin y para qué se utiliza2. Antes de usar Zevalin3. Cómo usar Zevalin4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Zevalin6. Información adicional

1. QUÉ ES ZEVALIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Zevalin se suministra en un equipo para la preparación de ibritumomab tiuxetan marcado con itrio-90.

Zevalin pertenece a un grupo de medicamentos (denominados anticuerpos monoclonales selectivos)dirigidos contra ciertas células del organismo. Se suministra en forma de solución, en un equipo quecontiene cuatro viales. Se utiliza con una sustancia radiactiva denominada itrio, que proporciona aZevalin una pequeña carga radiactiva para utilizar cuando alcanza su objetivo.

Zevalin se utiliza para tratar el linfoma no Hodgkin. Este linfoma es una enfermedad maligna deciertos glóbulos blancos de la sangre denominados linfocitos. Zevalin se utiliza después de lograr laremisión de la inducción o en caso de que un tratamiento anterior no ha sido eficaz o ha dejado deserlo.

Normalmente, los linfocitos forman parte de la defensa del organismo contra las enfermedades. En laspersonas con linfoma no Hodgkin, el organismo produce demasiados linfocitos anómalos, que nofuncionan adecuadamente y que pueden desplazar a las células sanas en la médula ósea (donde seforman la mayor parte de las células sanguíneas nuevas) y en la sangre. Esto puede dar lugar ainfecciones, anemia, hematomas, hemorragias excesivas o incluso insuficiencia funcional de losórganos. La enfermedad puede provocar asimismo aumento de tamaño de los ganglios linfáticos y deotros órganos, como el hígado y el bazo.

Zevalin es un tratamiento dirigido que se fija a los glóbulos blancos anómalos. Una vez combinadocon la sustancia radiactiva itrio, Zevalin lleva pequeñas dosis de radiación a los lugares de crecimientode las células anormales y las destruye.

Antes de recibir Zevalin le administrarán otro medicamento denominado rituximab. Por lo tanto, sidesea obtener información adicional sobre el tratamiento y los posibles efectos de rituximab, consultetambién el prospecto de dicho medicamento.


2. ANTES DE USAR ZEVALIN

No use Zevalin:

Si es alérgico (hipersensible) a ibritumomab tiuxetan, a cloruro de itrio, a rituximab, a otras-proteínas derivadas de roedores, o a cualquiera de los demás componentes de Zevalin. Vea unlistado de los componentes en la sección 6.

Si está o puede estar embarazada. No debe recibir Zevalin si está embarazada; vea la-advertencia detallada en la sección "Embarazo".

Si está dando el pecho. No debe recibir Zevalin si está dando el pecho; vea la advertencia-detallada en la sección "Lactancia". Consulte a su médico.

Consulte a su médico si cree que alguna de las circunstancias anteriores es aplicable a usted.

Tenga especial cuidado con Zevalin:Si observa cansancio, infecciones frecuentes, que sangra más de lo habitual después de unaherida, o fiebre, consulte con su médico. En la mayoría de los pacientes tratados con Zevalin seproduce una disminución grave del número de células sanguíneas que tarda algún tiempo ennormalizarse después del tratamiento. El riesgo de que se reduzca el número de células sanguíneas esmayor si usted recibe Zevalin durante 4 meses o menos después de recibir otro tipo de quimioterapiaen la que esté incluido el medicamento fludarabina.Si usted presenta una tendencia especial a sufrir estos síntomas, que incluso pueden poner en peligrosu vida, no debe recibir Zevalin.Antes de que le empiecen a administrar Zevalin después de la quimioterapia, el número de susplaquetas deberá ser superior a 150.000/mm3, y el número de sus glóbulos blancos deberá ser superiora 1.500/mm3.

Su médico tendrá que plantearse cuidadosamente si le administra Zevalin en algunos casos:

Si más de la cuarta parte de su médula ósea está infiltrada por células malignas anómalas.-

Si ha recibido radiación externa en haces (un tipo de radioterapia) que afecte a más de la cuarta-parte de su médula ósea.

Si ha recibido Zevalin solo y el número de sus plaquetas es inferior a 100.000/mm3.-

Si el número de sus plaquetas es inferior a 150.000/mm3 después de la quimioterapia.-

Si el número de sus glóbulos blancos es inferior a 1.500/mm3.-

Si ha sido sometido en el pasado a trasplante de médula ósea o a transfusión de células-madre.

Si ha recibido otros tipos de tratamiento con anticuerpos antes de comenzar con Zevalin, es másprobable que pueda padecer una reacción alérgica (de hipersensibilidad). Por tanto, deberá realizárseleuna prueba para determinar la presencia de anticuerpos especiales. Su médico le dirá si esto esaplicable en su caso.

Después del tratamiento con Zevalin, y si su médico tiene previsto tratarle con algún otroanticuerpo, infórmele sobre el tratamiento con Zevalin. Esto ayudará a evitar posibles reaccionesalérgicas (de hipersensibilidad).

Durante el tratamiento con rituximab o después pueden producirse reacciones graves a laperfusión. Rituximab es el medicamento que se le administra el día 1 o inmediatamente antes de

7Zevalin (vea la sección "3. Cómo usar Zevalin"). Son posibles síntomas asociados con las reacciones ala perfusión dolor torácico, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, dificultad para respirar,dificultad grave para respirar, broncoespasmo, acumulación de líquido en los tejidos con laconsiguiente hinchazón principalmente de la cara (edema angioneurótico), rubor, tensión baja. Siobserva estos síntomas, avise inmediatamente a su médico.

Estos síntomas relacionados con la perfusión son menos frecuentes y menos graves durante o despuésdel tratamiento con Zevalin.

Si observa una reacción en la piel y las membranas mucosas durante o después del tratamientocon la pauta de Zevalin, informe inmediatamente a su médico, pues en casos raros estas reacciones hanevolucionado hasta convertirse en graves, incluso mortales. Esta reacción puede aparecer días o mesesdespués de que reciba Zevalin y/o rituximab. Si sufre alguna reacción en la piel y las membranasmucosas, su médico debe parar de administrarle los componentes del régimen terapéutico de Zevalin.

La seguridad de la inmunización con cualquier vacuna, especialmente con las vacunas de virusvivos, después del tratamiento con Zevalin no ha sido estudiada. Tampoco se ha estudiado lacapacidad de respuesta del organismo a las vacunas.

Si nota dolor, quemazón, pinchazos u otra reacción en el lugar de la perfusión durante eltratamiento con Zevalin, informe a su médico. Éste detendrá inmediatamente la perfusión y lareanudará en otra vena. Su médico le vigilará estrechamente durante la perfusión de Zevalin con el finde evitar que se produzcan pérdidas hacia el tejido circundante (extravasación).

No hay experiencia con Zevalin en los pacientes con linfoma que afecte al cerebro y/o la médulaespinal.

Uso de otros medicamentos:Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta.Especialmente si está tomando:· Factores de crecimiento como G-CSF, ya que su médico deberá interrumpir este tratamiento(dos semanas) antes de administrarle Zevalin.

Uso de Zevalin con los alimentos y bebidas:Zevalin se administra en una vena. Por tanto, no se espera ninguna influencia de alimentos o bebidas.

Embarazo:

Si esta en edad fértil (se puede quedar embarazada), utilice un método anticonceptivo eficaz-(p. ej. anticonceptivos orales, implantes, capuchones cervicales, preservativos o DIUs). Debeexcluirse el embarazo antes de comenzar el tratamiento, durante el mismo y hasta un año despuésde finalizado el tratamiento.

Los hombres a los que se ha administrado Zevalin y que puedan ser padres deben utilizar un-método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta un año después de terminado elmismo.

Lactancia:Consulte a su médico antes de comenzar el periodo de lactancia después de terminado eltratamiento, ya que los anticuerpos pasan a la leche humana.

Conducción y uso de máquinas:

8Es posible que Zevalin afecte a su capacidad para conducir y utilizar herramientas o máquinas, pues elmareo es un efecto secundario muy frecuente. Tenga cuidado y no trate de conducir o manejarmáquinas hasta estar seguro de no verse afectado.

Niños y adolescentes:Los niños y adolescentes no deben recibir Zevalin. Todavía no se ha estudiado la seguridad de Zevalinni como actúa en ellos.


3. CÓMO USAR ZEVALIN

Sólo le administrará Zevalin un profesional experimentado y sólo será manipulado por personaladecuadamente cualificado del hospital. Antes de recibir Zevalin y con objeto de mejorar su efecto, sele administrará otro medicamento denominado rituximab. Por lo tanto, las dos primeras perfusionesque recibirá al comienzo del tratamiento serán en realidad de rituximab.

Realizará dos visitas al hospital, con una semana de intervalo.

En la primera visita (día 1) recibirá:-Una perfusión de rituximab-

En la segunda visita (día 7, 8 o 9) recibirá:-o Una perfusión de rituximabo Inmediatamente después, una perfusión de Zevalin.

Recibirá un total de tres perfusiones. Ese será el final del tratamiento.

Una perfusión significa que el medicamento se administra mediante un gotero en el interior de unavena. Las perfusiones de Zevalin suelen durar aproximadamente 10 minutos. La administración de lasperfusiones de rituximab puede durar una o dos horas.

¿Qué cantidad de Zevalin se administra?El médico calculará su dosis individual. Dependerá de su peso y de su recuento de plaquetas ensangre.

Después de usar Zevalin:La cantidad de radiación a la que se verá expuesto su organismo durante un ciclo de Zevalin es menorque la recibida con la radioterapia.Con este tipo de radiactividad no existe un efecto directo de la radiación fuera del organismo. No estáexponiendo a otras personas a la radiación.Una pequeña cantidad de la radiactividad se eliminará de su organismo por la orina. El resto se irádegradando en su organismo sin dejar residuos radiactivos. Sólo debe tomar una precaución sencilladebido a la radiactividad:

Lávese las manos con especial cuidado después de orinar, durante la semana siguiente a la-perfusión de Zevalin.

Su médico le extraerá pequeñas muestras de sangre a intervalos regulares para vigilar los recuentossanguíneos de plaquetas y glóbulos blancos. Estos tienden a mostrar una reducción hacia el día 60desde el inicio del tratamiento. En este sentido, su médico se asegurará de tomar todas las medidasnecesarias en caso de aparición de infecciones.

Si ha recibido más Zevalin del que debiera:En caso de que se le haya administrado demasiado Zevalin, su médico detendrá la administración delmismo y tratará los síntomas que usted presente (p. ej., con factores de crecimiento). En tal caso,también es posible que se le administren células madre con el fin de tratar los efectos tóxicos en sus

9células sanguíneas. En caso de que pueda haber recibido únicamente la sustancia radiactiva itrio, suSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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