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ZIAGEN 300MG 60 COMPRIMIDOS

GLAXO GROUP LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ziagen 300 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de abacavir (como sulfato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos ranurados son amarillos, biconvexos con forma de cápsula y van marcados con GX623 en ambas caras.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ziagen está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección porel Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

La demostración del beneficio del tratamiento con Ziagen se basa principalmente en los resultados delos estudios realizados con un régimen de dos veces al día en pacientes adultos no tratadospreviamente administrado en combinación (ver sección 5.1)

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debería llevar a cabo una prueba de detección del aleloHLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. Debido alhistorial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe emplear en pacientesportadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica para estos pacientes(ver sección 4.4 y 4.8).

4.2 Posología y forma de administración

Ziagen debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Ziagen puede administrarse con o sin alimentos.

Ziagen está disponible como una solución oral para su uso en niños mayores de tres meses y que pesenmenos de 14 kg y para pacientes para los que los comprimidos sean inadecuados.

Adultos y adolescentes (mayores de 12 años): la dosis recomendada de Ziagen es de 600 mg al día.Esta dosis puede administrarse como 300 mg (un comprimido) dos veces al día o como 600 mg (doscomprimidos) una vez al día (ver secciones 4.4 y 5.1).

Los pacientes que cambian a la pauta de una vez al día deberían tomar 300 mg dos veces al día ycambiar a 600 mg una vez al día a la mañana siguiente. Cuando se prefiere una pauta de una vez al díapor la noche, deberían tomar 300 mg de Ziagen sólo en la primera mañana, seguido de 600 mg por lanoche. Cuando se vuelve al régimen de dos veces al día, los pacientes deberían completar los días detratamiento y comenzar con 300 mg dos veces al día la mañana siguiente.

2Niños (menores de 12 años) Se recomienda la administración de Ziagen comprimidos en función degrupos de peso. El régimen de dosis para pacientes pediátricos que pesan entre 14-30 kg está basadoprincipalmente en un modelado farmacocinético. Puede tener lugar una sobreexposiciónfarmacocinética de abacavir, ya que no puede conseguirse una dosis tan precisa con esta formulación.Por tanto, se recomienda un estrecho seguimiento de la seguridad en estos pacientes.

Niños de al menos 30 kg de peso: debe tomarse la dosis de adultos de 300 mg dos veces al día.

Niños de peso entre 21 kg y 30 kg: medio comprimido de Ziagen por la mañana y un comprimidoentero por la noche.

Niños de peso entre 14 kg y 21 kg: medio comprimido de Ziagen dos veces al día.

Niños menores de tres meses: los datos disponibles sobre el uso de Ziagen en este grupo de edad sonmuy escasos (ver sección 5.2.).

Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis de Ziagen en pacientes con disfunción renal. Noobstante, se debe evitar la administración de Ziagen en pacientes con enfermedad renal en faseterminal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática: abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No pueden hacerserecomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se dispone de datos enpacientes con alteración hepática moderada, por tanto, no se recomienda el empleo de abacavir enpacientes con alteración hepática moderada a menos que se estime necesario. En pacientes coninsuficiencia hepática leve y moderada se requiere un estrecho control, y, si es posible, se recomiendacontrolar los niveles plasmáticos de abacavir (ver sección 5.2). Abacavir está contraindicado enpacientes con alteración hepática grave (ver secciones 4.3 y 4.4).

Ancianos: actualmente no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.

4.3 Contraindicaciones

Ziagen está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o acualquiera de los excipientes. Ver la INFORMACIÓN SOBRE REACCIONES DEHIPERSENSIBILIDAD CONTENIDAS EN EL RECUADRO en las secciones 4.4. y 4.8.

Ziagen está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacción de Hipersensibilidad (ver también sección 4.8):

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 5% de los individuos que reciben abacavir desarrollanuna reacción de hipersensibilidad; en alguno de estos casos la reacción representó un riesgo para lavida y produjo la muerte a pesar de las precauciones tomadas.

Los ensayos han demostrado una asociación entre ser portador del alelo HLA-B*5701 y un mayorriesgo de reacción de hipersensibilidad a abacavir. En base a los datos del ensayo prospectivo CNA106030 (PREDICT-1), la detección antes del inicio del tratamiento del alelo HLA-B*5701 y laposterior no administración de abacavir en pacientes con este alelo reduce de forma significativa laincidencia de reacciones de hipersensibilidad a abacavir. En poblaciones similares a las incluidas en elensayo PREDICT-1, se estima que del 48% al 61% de los pacientes con el alelo HLA-B*5701desarrollarán una reacción de hipersensibilidad durante el curso de tratamiento con abacavircuando se compara con un 0% a 4% de pacientes que no poseen el alelo HLA-B*5701.

Estos resultados son coherentes con aquellos obtenidos de ensayos retrospectivos previos.

Como consecuencia, antes de iniciar el tratamiento con abacavir se debe llevar a cabo un ensayo dedetección del alelo HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente delorigen racial. Debido al historial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debeemplear en pacientes portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opciónterapéutica para estos pacientes (ver sección 4.1).

En cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnóstico clínico de sospecha de reacción dehipersensibilidad debe ser la base de la decisión clínica a tomar. Hay que destacar que entre lospacientes con sospecha de reacción de hipersensibilidad, una proporción de ellos no era portadora delalelo HLA-B*5701. Por lo tanto, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701, es importante suspenderde forma permanente el tratamiento con abacavir y no volverse a exponer a abacavir si la reacción dehipersensibilidad a abacavir no puede descartarse en términos clínicos, debido a que es una reacciónpotencial grave o incluso mortal.

Los ensayos de parches en la piel se han empleado como herramienta de investigación para el ensayoPREDICT-1, aunque no tienen utilidad en el tratamiento clínico de los pacientes y por tanto no debenusarse en clínica.

· Descripción clínica

Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por la aparición de síntomas indicativos de quevarios órganos se encuentran implicados. En casi todas las reacciones de hipersensibilidad apareceránfiebre y/o erupción como parte del síndrome.

Otros signos y síntomas pueden incluir signos y síntomas respiratorios tales como disnea, dolor degarganta, tos y hallazgos anormales en radiografías torácicas (predominantemente infiltrados, quepueden ser localizados), síntomas gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos, diarrea o dolorabdominal, y pueden conducir a realizar un diagnóstico equivocado de enfermedad respiratoria(neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis en lugar de hipersensibilidad. Otros signos osíntomas frecuentemente observados de la reacción de hipersensibilidad pueden incluir letargo omalestar y síntomas musculoesqueléticos (mialgia, raramente miolisis, artralgia).

Los síntomas relacionados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran al continuar el tratamientoy pueden poner en peligro la vida del paciente. Generalmente, estos síntomas se resuelven trassuspender la administración de Ziagen.

· Tratamiento clínico

Los síntomas de la reacción de hipersensibilidad aparecen normalmente en las primeras seis semanasde tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momentodurante el tratamiento. Se debe controlar estrechamente a los pacientes, especialmente durante losdos primeros meses del tratamiento con Ziagen, programándose una consulta con el paciente cada dossemanas.

Los pacientes a los que se les diagnostique una reacción de hipersensibilidad estando en tratamiento,DEBEN interrumpir Ziagen inmediatamente.

NUNCA SE DEBE reiniciar el tratamiento con Ziagen o con cualquier otro medicamento quecontenga abacavir (Kivexa, Trizivir) en pacientes que lo han interrumpido a causa de unareacción de hipersensibilidad. El reinicio del tratamiento con abacavir después de una reacción dehipersensibilidad conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Estarecurrencia normalmente es más grave que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión conriesgo para la vida y desenlace de muerte.

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción dehipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente eltratamiento con Ziagen si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticos

4sean posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a otrosmedicamentos).

Es necesario tener un cuidado especial en aquellos pacientes que comienzan simultáneamente eltratamiento con Ziagen y otros medicamentos que producen toxicidad cutánea (como los inhibidoresde la transcriptasa inversa no nucleósidos- INNTI). Esto se debe a que actualmente es difícildiferenciar entre las erupciones inducidas por estos productos y las reacciones de hipersensibilidadrelativas a abacavir.

· Tratamiento tras la interrupción del tratamiento con Ziagen

Si por cualquier razón se ha interrumpido el tratamiento con Ziagen y se considera la posibilidad dereiniciar el tratamiento, se debe determinar la causa de la interrupción para valorar si el paciente tuvoalgún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. Si no puede descartarse una reacción dehipersensibilidad, no debe reiniciarse el tratamiento con Ziagen o con cualquier otromedicamento que contenga abacavir (Kivexa, Trizivir).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones queponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con Ziagen en pacientesque habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción cutánea,fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y malestar) antesde interrumpir el tratamiento con Ziagen. El síntoma aislado de una reacción dehipersensibilidad más frecuente fue una erupción cutánea. Además, en muy raras ocasiones sehan notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamientoy no habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. En amboscasos, si se decide reiniciar el tratamiento con Ziagen, esto debe realizarse en un medio en el que laasistencia médica esté fácilmente disponible.

· Información importante para el paciente

Los prescriptores deben asegurarse que los pacientes estén completamente informados en relacióna la siguiente información sobre la reacción de hipersensibilidad:

- Se debe concienciar a los pacientes de la posibilidad de que aparezca una reacción dehipersensibilidad a abacavir que puede originar una reacción que represente un riesgo para lavida o la muerte.

- Los pacientes que desarrollen signos o síntomas posiblemente relacionados con la reacción dehipersensibilidad DEBEN PONERSE EN CONTACTO con su médicoINMEDIATAMENTE.

- Debe recordarse a los pacientes hipersensibles a abacavir que nunca deben volver a tomarZiagen o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Kivexa, Trizivir).

- Con el fin de evitar el reinicio del tratamiento con Ziagen, se debe pedir a los pacientes quehayan experimentado una reacción de hipersensibilidad que devuelvan a la farmacia loscomprimidos o la solución oral de Ziagen restantes.

- Se debe aconsejar a los pacientes que por cualquier motivo hayan interrumpido el tratamientocon Ziagen y especialmente cuando se haya debido a posibles reacciones adversas oenfermedad que se pongan en contacto con su médico antes de reiniciarlo.

- Se debe informar a los pacientes acerca de la importancia de tomar Ziagen de forma regular.

- Se debe recordar a cada paciente que lea el prospecto incluido en el envase de Ziagen. Se lesdebe recordar la importancia de separar la Tarjeta Informativa incluida en el envase y dellevarla siempre consigo.

5Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosisláctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolorabdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallohepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomáticay acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles deaminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial,mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedadhepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes conhepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo deriesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido ynucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunciónmitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Losprincipales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudotransitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos sontransitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido,incluso los niños VIH negativo, debe someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso designos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunciónmitocondrial. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales nacionales para utilizartratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasacorporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen lasconsecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo esincompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y eltratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores dela transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo delipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados conel fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicosasociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de lagrasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condicionesde ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (versección 4.8).

Pancreatitis: Se ha comunicado la aparición de pancreatitis, pero la relación causal con el tratamientocon Ziagen es incierta.

Terapia triple con nucleósidos: En pacientes con elevada carga viral (>100.000 copias/ml) la elecciónde una combinación triple con abacavir, lamivudina y zidovudina necesita una consideración especial(ver sección 5.1).

Ha habido informes de una elevada tasa de fallo virológico y de aparición de resistencias en una fasetemprana cuando abacavir se combinaba con tenofovir disoproxil fumarato y lamivudina en unrégimen de una vez al día.

Administración una vez al día (abacavir 600 mg): el beneficio de abacavir como régimen una vez aldía está basado principalmente en un estudio realizado en combinación con efavirenz y lamivudina enpacientes adultos no tratados previamente con antirretrovirales (ver sección 5.1)

Enfermedad hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ziagen en pacientes contrastornos hepáticos subyacentes significativos. Ziagen está contraindicado en pacientes coninsuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Los pacientes con hepatitis B o C crónicas tratados conterapia antirretrovírica combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves ypotencialmente mortales. En caso de tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, porfavor, consúltese también la información relevante del producto para estos fármacos.

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, es mayor lafrecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado ydeben ser controlados de acuerdo a la práctica estándar. Si existe evidencia de empeoramiento de laenfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión deltratamiento.

Se ha realizado un estudio farmacocinético en pacientes con alteración hepática leve. Sin embargo, noes posible una recomendación definitiva acerca de la reducción de la dosis debido a la variabilidadsustancial de la exposición al fármaco (AUC) en esta población de pacientes (ver sección 5.2). Losdatos de seguridad clínica disponibles para abacavir en pacientes con alteración hepática son muylimitados. A causa de los potenciales incrementos de la exposición en algunos pacientes, se requiereun estrecho control. No se dispone de datos en pacientes con alteración hepática moderada o grave. Seespera que las concentraciones plasmáticas se eleven sustancialmente en estos pacientes. Por tanto, nose recomienda el empleo de abacavir en pacientes con alteración hepática moderada a menos que seestime necesario y se requiere un estrecho control de estos pacientes. Ziagen está contraindicado enpacientes con alteración hepática grave (ver sección 4.3).

Enfermedad renal: No se debe administrar Ziagen a pacientes con enfermedad renal en fase terminal(ver sección 5.2).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o unempeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplosrelevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquiersíntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumode alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a lospacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular odificultad para moverse.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que estén recibiendo Ziagen o cualquier otro tratamientoantirretroviral aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infecciónpor VIH. En consecuencia, los pacientes deben permanecer bajo estrecha observación clínica pormédicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas al VIH.

7Transmisión: Se debe informar a los pacientes de que el tratamiento antirretroviral actual, incluyendoZiagen, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a los demás a través del contactosexual o contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En función de los resultados de las pruebas in vitro y de las principales vías metabólicas conocidas deabacavir, la posibilidad de que tengan lugar interacciones con otros medicamentos en las que estéimplicado abacavir, mediadas por el citocromo P450, es baja. El P450 no desempeña una funciónprincipal en el metabolismo de abacavir y abacavir no inhibe el metabolismo mediado por la CYP3A4. También se ha demostrado in vitro que abacavir no inhibe las enzimas CYP 3A4, CYP2C9 oCY2D6 a concentraciones clínicamente relevantes. En los estudios clínicos no se ha observadoinducción del metabolismo hepático. Por lo tanto, la posibilidad de que existan interacciones con IPsantirretrovirales y otros medicamentos metabolizados por las principales enzimas P450, es escasa. Losestudios clínicos han demostrado que no se dan interacciones clínicamente significativas entreabacavir, zidovudina y lamivudina.

Potentes inductores enzimáticos como rifampicina, fenobarbital y fenitoína pueden disminuirligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por su acción sobre las UDP-glucuroniltransferasas.

Etanol: El metabolismo de abacavir se ve alterado por la administración concomitante de etanoloriginándose un incremento de alrededor de un 41% en el AUC de abacavir. Estos hallazgos no seconsideran clínicamente significativos. Abacavir carece de efecto sobre el metabolismo de etanol.

Metadona: En un estudio farmacocinético, la administración conjunta de 600 mg de abacavir dosveces al día con metadona mostró una reducción del 35% en la Cmax de abacavir, y un retraso de unahora en el tmax, si bien el valor de AUC no se vio alterado. Los cambios en la farmacocinética deabacavir no se consideran clínicamente relevantes. En este estudio abacavir aumentó el aclaramientosistémico medio de la metadona un 22%. Por tanto, no puede excluirse la inducción de los enzimasmetabolizadores del fármaco. En los pacientes tratados con metadona y abacavir debería controlarse laevidencia de síntomas de abandono que indican una infra-dosificación, ya que ocasionalmente puederequerirse un reajuste en la dosis de metadona.

Retinoides: Los compuestos retinoides se eliminan mediante la alcohol deshidrogenasa. Es posible lainteracción con abacavir pero no ha sido estudiada.

4.6 Embarazo y lactancia

No se recomienda el uso de Ziagen durante el embarazo. No se ha demostrado el uso seguro deabacavir en el embarazo humano. Se ha demostrado que tiene lugar transferencia placentaria deabacavir y/o sus metabolitos relacionados en animales. En ratas, apareció toxicidad en el embrión endesarrollo y en el feto, pero no así en conejos (ver sección 5.3.). No se pudo establecer el potencialteratogénico de abacavir a partir de estudios en animales.

Abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas en periodo de lactancia. Es de esperar queéstos también se excreten en la leche humana, aunque esto no ha sido confirmado. No se dispone dedatos sobre la seguridad de abacavir cuando se administra a niños menores de tres meses.Por lo tanto, se recomienda que las madres no den el pecho a sus hijos mientras estén en tratamientocon abacavir. Además, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sushijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

84.8 Reacciones adversas

Hipersensibilidad (ver también sección 4.4):

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 5% de los individuos que recibieron abacavirdesarrollaron una reacción de hipersensibilidad. En ensayos clínicos realizados con abacavir 600 mguna vez al día, la tasa de hipersensibilidad comunicada permaneció dentro del rango establecido paraabacavir 300 mg dos veces al día.

Alguna de estas reacciones de hipersensibilidad representó un riesgo para la vida y produjo la muerte apesar de las precauciones tomadas. Esta reacción se caracteriza por la aparición de síntomasindicativos de que varios órganos/sistemas corporales se encuentran implicados.

Casi todos los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre y/oerupción (normalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome, aunque puedenaparecer reacciones sin erupción o fiebre.

A continuación se relacionan los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad. Ellos se hanidentificado a partir bien de ensayos clínicos bien del seguimiento de farmacovigilancia tras lacomercialización. Los notificados en al menos un 10% de pacientes con una reacción dehipersensibilidad están en negrita.

Cutáneos Erupción (generalmente maculopapular o urticariforme)

Tracto gastrointestinal Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras bucales

Tracto respiratorio Disnea, tos, dolor de garganta, síndrome de distress respiratorio en el

Otros Fiebre, letargo, malestar, edema, linfoadenopatía, hipotensión,

Neurológicos/Psiquiátricos Cefalea, parestesias

Hematológicos Linfopenia

Hepáticos/Pancreáticos Pruebas de función hepática elevadas, hepatitis, fallo hepático

Musculoesqueléticos Mialgia, raramente miolisis, artralgia, creatina fosfoquinasa elevada

Urológicos Creatinina elevada, fracaso renal

La erupción (81% frente a 67% respectivamente) y las manifestaciones gastrointestinales (70%frente a 54% respectivamente) se comunicaron con más frecuencia en niños que en adultos.

Inicialmente se pensaba que algunos pacientes con reacciones de hipersensibilidad presentabangastroenteritis, enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o una afección de tipo gripal.Este retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad ha dado lugar a que continuase el tratamiento ovolviera a tratarse con Ziagen, conduciendo a reacciones de hipersensibilidad más graves o muerte.Por lo tanto, en aquellos pacientes que presenten síntomas de estas enfermedades se debe considerarcuidadosamente un diagnóstico de reacción de hipersensibilidad.

Generalmente, los síntomas aparecieron en las primeras seis semanas (mediana de tiempo de apariciónde 11 días) de tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momentodurante la terapia. Durante los dos primeros meses se requiere una estrecha supervisión médica,debiendo programarse una consulta con el paciente cada dos semanas.

Es probable que el tratamiento intermitente pueda incrementar el riesgo de desarrollar sensibilizacióny, por lo tanto, de que tengan lugar reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas. Enconsecuencia, se debe informar a los pacientes de la importancia de tomar Ziagen de forma regular.

El reinicio del tratamiento con Ziagen después de una reacción de hipersensibilidad conduce a que, encuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta recurrencia puede ser más grave que en lapresentación inicial, y puede incluir hipotensión con riesgo para la vida y desenlace de muerte. Lospacientes que desarrollen esta reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamientocon Ziagen y nunca deben volver a ser tratados con Ziagen o con cualquier otro medicamentoque contenga abacavir (Kivexa, Trizivir).

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción dehipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente eltratamiento con Ziagen si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticosson posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a otrosmedicamentos).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones queponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con Ziagen en pacientesque habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción cutánea,fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y malestar) antesde interrumpir el tratamiento con Ziagen. El síntoma aislado de una reacción dehipersensibilidad más frecuente fue una erupción cutánea. Además, en muy raras ocasiones sehan notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamientoy no habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. En amboscasos, si se decide reiniciar el tratamiento con Ziagen esto debe realizarse en un medio en el que laasistencia médica esté fácilmente disponible.

Se debe advertir a cada paciente sobre esta reacción de hipersensibilidad a abacavir.

En el caso de otras muchas reacciones adversas comunicadas, no está claro si están relacionados conZiagen, con el amplio número de medicamentos utilizados en el tratamiento de la infección por VIH osi son consecuencia del proceso de la enfermedad.

Muchas de las reacciones enumeradas a continuación se producen frecuentemente (náuseas, vómitos,diarrea, fiebre, letargo, erupción) en pacientes con hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, en lospacientes con cualquiera de estos síntomas debe evaluarse cuidadosamente la aparición de estareacción de hipersensibilidad. Si se ha interrumpido el tratamiento con Ziagen en los pacientes porhaber experimentado cualquiera de estos síntomas y se decide reiniciar el tratamiento con unmedicamento que contenga abacavir, esto debe realizarse teniendo en cuenta que la asistencia médicaesté fácilmente disponible (ver sección 4.4.). Muy raramente se han comunicado casos de eritemamultiforme, Síndrome de Stevens Johnson y necrolisis epidérmica tóxica en los que no se puededescartar hipersensibilidad a abacavir. En estos casos debe interrumpirse permanentemente eltratamiento con medicamentos que contengan abacavir.

Muchas de las reacciones adversas no han sido limitantes del tratamiento. Se ha empleado el siguientecriterio para su clasificación: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes(1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000).

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: anorexia

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: dolor de cabeza

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: náuseas, vómitos, diarreaRaras: pancreatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: erupción (sin síntomas sistémicos)Muy raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: fiebre, letargo, fatiga

Con el uso de análogos de nucleósidos se han comunicado casos de acidosis láctica, a veces mortales,normalmente asociada a hepatomegalia grave y esteatosis hepática (ver sección 4.4).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumentode la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasadorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia(ver sección 4.4).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientesinfectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente ainfecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

Alteraciones de laboratorioEn estudios clínicos controlados, no fueron comunes las alteraciones de laboratorio relacionadas con eltratamiento con Ziagen, no observándose diferencias en cuanto a la incidencia entre pacientes tratadoscon Ziagen y las ramas control.

4.9 Sobredosis

Se han administrado dosis únicas de hasta 1200 mg y dosis diarias de hasta 1800 mg de Ziagen a lospacientes en los estudios clínicos. No se comunicaron reacciones adversas inesperadas. Se desconocenlos efectos de dosis mayores. Si tiene lugar una sobredosis el paciente debe ser controlado para ladetección de signos de toxicidad (ver sección 4.8) y aplicarse el tratamiento estándar de apoyo si esnecesario. Se desconoce si abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, CódigoATC: J05A F06

Mecanismo de acción: Abacavir es un INTI. Es un potente inhibidor selectivo del VIH-1 y VIH-2.Abacavir es metabolizado intracelularmente a su fracción activa, carbovir 5´-trifosfato (TP). Losestudios in vitro han demostrado que su mecanismo de acción en relación con el VIH consiste en lainhibición de la enzima transcriptasa inversa del VIH, lo cual da lugar a la terminación de la cadena y

11a la interrupción del ciclo de replicación viral. Abacavir muestra sinergia in vitro en combinación connevirapina y zidovudina. Ha demostrado ser aditivo en combinación con didanosina, lamivudina yestavudina.

Resistencia in vitro: Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se hanrelacionado con cambios genotípicos específicos en los codones (M184V, K65R, L74V y Y115F) dela transcriptasa inversa (TI). La resistencia viral a abacavir se desarrolla relativamente despacio invitro, precisando múltiples mutaciones para un incremento clínicamente significativo en la CE50 sobreel virus de tipo salvaje.

Resistencia in vivo (pacientes no tratados previamente): En ensayos clínicos pivotales seseleccionaron aislados de la mayoría de pacientes que experimentaron fracaso virológico con unrégimen que contenía abacavir, que no mostraron cambios relacionados con INTI respecto al estadobasal (45%) o sólo se seleccionó M184V ó M184I (45%). La frecuencia de selección global paraM184V ó M184I fue alta (54%) y menos frecuente fue la selección de L74V (5%), K65R (1%) eY115F (1%). Se ha encontrado que la inclusión de zidovudina en el régimen reduce la frecuencia deselección de L74V y K65R en presencia de abacavir (con zidovudina: 0/40, sin zidovudina 15/192,8%).

Abacavir +Tratamiento TotalNúmero depacientesNúmero defracasosvirológicosNúmero degenotipos entratamientoK65RL74VY115FM184V/IMATs3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)1. Combivir es una combinación a dosis fija de lamivudina y zidovudina2. Incluye tres fracasos no virológicos y cuatro fracasos virológicos no confirmados.3. Número de pacientes con 1 Mutaciones de Análogos de Timidina (MATs).

Las MATs pueden ser seleccionadas cuando los análogos de timidina se asocian con abacavir. En unmetaanálisis de seis ensayos clínicos, no se seleccionaron MATs en regímenes que contenían abacavirsin zidovudina (0/127), pero sí se seleccionaron en regímenes que contenían abacavir y el análogo detimidina, zidovudina (22/86, 26%).

Resistencia in vivo (pacientes tratados previamente): Se ha demostrado una reducción de lasusceptibilidad a abacavir clínicamente significativa en aislados clínicos de pacientes con replicaciónviral no controlada que han sido pretratados y son resistentes a otros inhibidores de nucleósido. En unmetaanálisis de cinco ensayos clínicos donde se añadió abacavir para intensificar el tratamiento, de166 pacientes, 123 (74%) presentaron M184V/I, 50 (30%) presentaron T215Y/F, 45 (27%)presentaron M41L, 30 (18%) presentaron K70R y 25 (15%) presentaron D67N. K65R no apareció yL74V e Y115F fueron poco frecuentes (<3%). El modelo de regresión logística del valor predictivopara el genotipo (ajustado según el ARN del VIH-1 plasmático basal [ARNv], el recuento de célulasCD4+, el número y duración de los tratamientos antirretrovirales previos) mostró que la presencia de 3o más mutaciones asociadas a resistencia a INTI se relacionó con la respuesta reducida en la Semana 4(p=0,015) ó 4 ó más mutaciones en la Semana 24 (p<0,012). Además, la inserción de un complejo enla posición 69 o la mutación Q151M, frecuentemente encontrada en combinación con A62V, V75I,F77L y F116Y, causa un alto nivel de resistencia a abacavir.

Estado basal demutación de latranscriptasa inversa nNingunaM184V solaUna mutación INTIDos mutacionesasociadas a INTITres mutacionesasociadas a INTICuatro o másmutaciones asociadasa INTI

Resistencia fenotípica y resistencia cruzada: La resistencia fenotípica a abacavir requiere M184V conal menos otra mutación seleccionada con abacavir, o M184V con múltiples TAMs.La resistencia cruzada fenotípica a otros INTI con la mutación M184V ó M184I sola es limitada.Zidovudina, didadosina, estavudina y tenofovir mantienen su actividad antirretroviral frente a esasvariantes del VIH-1. La presencia de M184V con K65R provoca aumento de la resistencia cruzadaentre abacavir, tenofovir, didadosina y lamivudina, mientras que M184V con L74V provoca aumentode la resistencia cruzada entre abacavir, didadosina y lamivudina.La presencia de M184V con Y115F provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir ylamivudina. El empleo adecuado de abacavir puede realizarse siguiendo los algoritmos de resistenciaactualmente recomendados.

No es probable la aparición de resistencias cruzadas entre abacavir y otras clases de fármacosantirretrovirales, por ej. IPs o INNTI.

Experiencia clínica

La demostración del beneficio de Ziagen se basa principalmente en resultados de estudios realizadosen pacientes adultos no tratados previamente, empleando un régimen de Ziagen 300 mg dos veces aldía en combinación con zidovudina y lamivudina.

Administración dos veces al día (300 mg)

· Pacientes no tratados previamente:

En adultos tratados con abacavir en combinación con lamivudina y zidovudina, la proporción depacientes con niveles indetectables de carga viral (< 400 copias/ml) fue del 70%, aproximadamente(análisis de pacientes con intención de ser tratados a las 48 semanas) con el correspondienteincremento de las células CD4.

Un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en adultos ha comparado lacombinación de abacavir, lamivudina y zidovudina con la combinación de indinavir, lamivudina yzidovudina. Debido a la elevada proporción de interrupciones prematuras del tratamiento (el 42% delos pacientes interrumpieron el tratamiento aleatorio en la semana 48), no se pueden extraerconclusiones definitivas relativas a la equivalencia entre los regímenes de tratamiento en la semana 48.Aunque se observó un efecto antiviral similar entre los regímenes que contenían abacavir e indinaviren términos de proporción de pacientes con una carga viral indetectable (400 copias/ml; análisis de la

13población con intención de tratar (ITT), 47% frente al 49%; como análisis de la población tratada (AT)86% frente a 94%, para las combinaciones con abacavir e indinavir, respectivamente) los resultadosfavorecieron la combinación con indinavir, particularmente en el subgrupo de pacientes con unaelevada carga viral (>100.000 copias/ml a nivel basal, ITT 46% frente a 55%, AT 84% frente a 93%para abacavir e indinavir, respectivamente).

En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, controlado (CNA30024), 654 pacientes infectadospor el VIH, no tratados previamente con terapia antirretroviral, fueron asignados aleatoriamente pararecibir abacavir 300 mg dos veces al día ó zidovudina 300 mg dos veces al día, ambos en combinacióncon lamivudina 150 mg dos veces al día y efavirenz 600 mg una vez al día. La duración deltratamiento doble ciego fue de al menos 48 semanas. En la Población con Intención de Tratar (ITT), el70 % de los pacientes en el grupo del abacavir, en comparación con el 69 % de los pacientes en elgrupo de zidovudina, alcanzaron una respuesta virológica de ARN VIH-1 plasmático < 50 copias/mlen la Semana 48 (punto estimado para la diferencia del tratamiento: 0,8; 95 %IC -6,3; 7,9). En elanálisis por protocolo, la diferencia entre ambos brazos de tratamiento fue más evidente (88 % de lospacientes en el grupo de abacavir, en comparación con el 95% de los pacientes del grupo de lazidovudina (punto estimado para la diferencia del tratamiento: -6,8; 95%IC -11,8; -1,7). Sin embargo,ambos análisis eran compatibles con una conclusión de no-inferioridad entre ambos grupos.

ACTG5095 fue un ensayo, aleatorizado (1:1:1), doble ciego, controlado con placebo realizado en1147 adultos infectados por el VIH-1 no tratados previamente con antirretrovirales, que comparó 3regímenes de tratamiento: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV)frente a ZDV/3TC/EFV frente a ZDV/3TC/ABC.Tras una mediana de seguimiento de 32 semanas, la triple terapia con los 3 nucleósidosZDV/3TC/ABC mostró ser virológicamente inferior a los otros dos grupos a pesar de la carga viralbasal (< o > de 100.000 copias /ml) con un 26% de individuos en el grupo de ZDV/3TC/ABC, un 16%en el grupo de ZDV/3TC/EFV y un 13% en el grupo de la cuádruple terapia, categorizados como quetenían fracaso virológico (VIH ARN > 200 copias/ml). En la semana 48 la proporción de pacientescon VIH ARN<50 copias/ml fue de 63%, 80% y 86% para los grupos tratados con ZDV/3TC/ABC,ZDV/3TC/EFV y ZDV/3TC/ABC/EFV, respectivamente. En este momento del estudio el Comité deMonitorización de Datos de Seguridad interrumpió el grupo tratado con ZDV/3TC/ABC basándose enla alta proporción de pacientes con fracaso virológico. Los grupos restantes continuaron en un ensayociego.Tras una mediana de seguimiento de 144 semanas, un 25% de los individuos del grupo deZDV/3TC/ABC/EFV y un 26% en el de ZDV/3TC/EFV fueron categorizados como que tenían fracasovirológico. No hubo diferencia significativa en el tiempo entre los dos grupos hasta el primer fracasovirológico (p=0,73; prueba del orden logarítmico). En este estudio, la incorporación de ABC aZDV/3TC/EFV no mejoró significativamente la eficacia.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFVFracaso virológico 32 semanas 26% 16% 13%(VIH ARN >200 144 semanas - 26% 25%copias/ml)

Éxito virológico (48 63% 80% 86%semanas VIH ARN <50 copias/ml)

· Niños no tratados previamente

En un estudio abierto en el que se comparaban combinaciones de INTI (con o sin nelfinavir) en niños,una proporción superior de niños tratados con abacavir y lamivudina (71%) o con abacavir yzidovudina (60%), presentó 400 copias/ml de ARN de VIH-1 a las 48 semanas en comparación conaquellos tratados con lamivudina y zidovudina(47%) [p=0,09, análisis de pacientes con intención deser tratados]. De forma similar, una mayor proporción de niños tratados con combinacionesconteniendo abacavir presentó 50 copias/ml de ARN de VIH a las 48 semanas (53%, 42% y 28%respectivamente, p=0,07).

14· Pacientes tratados con anterioridad

En adultos moderadamente expuestos a terapia antirretroviral, la adición de abacavir al tratamiento decombinación antirretroviral, proporcionó modestos beneficios en cuanto a la reducción de la cargaviral (mediana del cambio 0,44 log10 copias/ml a las 16 semanas).

En pacientes previamente tratados intensamente con INTI, la eficacia de abacavir es muy escasa. Elgrado de beneficio como parte de una nueva combinación dependerá de la naturaleza y duración deltratamiento anterior que podría haber seleccionado variantes del VIH-1 con resistencia cruzada aabacavir.

Administración una vez al día (600 mg)

· Adultos no tratados previamente

Se ha investigado el régimen de tratamiento de una vez al día de abacavir y lamivudina en un estudiode 48 semanas, multicéntrico, doble-ciego, controlado (CNA30021) con 770 adultos infectados por elVIH, no tratados previamente. Estos fueron principalmente pacientes infectados por el VIHasintomáticos (CDC estado A). Fueron asignados aleatoriamente para recibir 600 mg de abacavir(ABC) una vez al día o 300 mg de abacavir dos veces al día, ambos en combinación con 300 mg delamivudina una vez al día y 600 mg de efavirenz una vez al día. Se observó un éxito clínico similar enambos regímenes (punto estimado para la diferencia de tratamiento: -1,7; 95% IC -8,4; 4,9). De estosresultados, se puede concluir con un 95% de confianza, que la diferencia real no es mayor de un 8,4%a favor del régimen de dos veces al día. Esta diferencia potencial es suficientemente pequeña paraconcluir la no-inferioridad del régimen de abacavir una vez al día respecto al régimen de abacavir dosveces al día.

La incidencia total de fallo virológico (carga viral > 50 copias/ml) fue baja y similar en ambos gruposde tratamiento de una vez y dos veces al día (10% y 8% respectivamente). En el pequeño tamaño demuestra utilizado para los análisis genotípicos, hubo una tendencia hacia mayor grado de mutacionesasociadas a INTI en el régimen de abacavir una vez al día frente a dos veces al día. Debido a loslimitados datos obtenidos de este ensayo, no se pueden extraer conclusiones firmes. Datos a largoplazo con abacavir utilizado como régimen una vez al día (durante 48 semanas) son limitados.

· Pacientes tratados previamente

En el ensayo CAL30001, 182 pacientes con fallo virológico tratados con anterioridad fueron asignadosaleatoriamente y recibieron tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina (FDC)una vez al día o abacavir 300 mg dos veces al día más lamivudina 300 mg una vez al día, ambos encombinación con tenofovir y un IP o un INNTI durante 48 semanas.Los resultados indican que el grupo tratado con FDC fue no-inferior al grupo tratado con abacavir dosveces al día, basado en reducciones similares del ARN del VIH-1 medido como el área bajo la curvamedio menos el basal (AAUCMB, -1,65 log10 copias/ml versus -1,83 log10 copias/ml respectivamente,95% IC -0,13; 0,38). Las proporciones de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (50% frente a 47%) y < 400copias/ml (54% frente a 57%) fueron también similares en cada grupo (población ITT). No obstante,estos resultados deben interpretarse con precaución ya que en este ensayo sólo se incluyeron pacientestratados previamente de forma moderada, con desequilibrio entre ambos grupos en relación con lacarga viral basal.

En el ensayo ESS30008, 260 pacientes con supresión virológica en un régimen terapéutico en primeralínea con abacavir 300 mg más lamivudina 150 mg, ambos administrados dos veces al día y un IP o unINNTI, fueron asignados aleatoriamente para continuar este régimen o cambiar a abacavir/lamivudina(FDC), más un IP o un INNTI durante 48 semanas. Los resultados indicaron que el grupo tratado conFDC fue asociado con un similar resultado virológico (no-inferior) comparado con el grupo tratado

con abacavir más lamivudina, basado en las proporciones de individuos con ARN del VIH-1 < 50copias/ml (90% y 85% respectivamente, 95% IC -2,7; 13,5)

Información adicional

Todavía no se ha evaluado completamente la seguridad y eficacia de Ziagen en una serie de distintascombinaciones múltiples de fármacos (especialmente en combinación con INNTI).

Abacavir penetra en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (ver sección 5.2) y ha demostrado reducir losniveles de ARN de VIH-1 en el LCR. No obstante, no se observaron efectos sobre el comportamientoneuropsicológico cuando se administró a pacientes con demencia asociada a SIDA.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: abacavir se absorbe bien y rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidadabsoluta de abacavir oral en adultos es de un 83%. Tras la administración oral, el tiempo medio (tmax)para alcanzar las concentraciones máximas en suero es de alrededor de 1,5 horas para el comprimido yde 1,0 horas para la solución.

A dosis de 300 mg dos veces al día, la Cmax y Cmin medias (CV) en el estado de equilibrio de abacavirson aproximadamente de 3,00 µg/ml (30%) y 0,01 µg/ml (99%), respectivamente. La AUC mediadurante un intervalo de dosis de 12 horas fue de 6,02 µg.h/ml (29%), equivalente a una AUC diaria deaproximadamente 12,0 µg.h/ml. El valor de Cmax para la solución oral es ligeramente más elevado quepara el comprimido. Tras una dosis de comprimidos de abacavir de 600 mg, la Cmax media de abacavirfue aproximadamente de 4,26 µg/ml (28%) y la AUC media (CV) de 11,95 µg.h/ml (21%).Los alimentos retrasaron la absorción y disminuyeron la Cmax, pero no afectaron las concentracionesglobales en plasma (AUC). En consecuencia, Ziagen puede tomarse con o sin alimentos.

Distribución: Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución aparente fue de 0,8 l/kgindicando que abacavir penetra libremente en los tejidos corporales.

Estudios realizados en pacientes infectados por VIH han demostrado buena penetración de abacavir enel líquido cefalorraquídeo (LCR) con una razón LCR con respecto al AUC plasmática entre el 30 y el44%. Los valores observados de las concentraciones máximas son 9 veces superiores a la CI50 deabacavir de 0,08 µg/ml ó 0,26 µM cuando se administran 600 mg de abacavir dos veces al día.

Los estudios in vitro de unión a proteínas indican que abacavir se une sólo baja a moderadamente(49%) a las proteínas del plasma humano a concentraciones terapéuticas. Esto indica una escasaprobabilidad de interacciones con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínasplasmáticas.

Metabolismo: Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un2% de la dosis administrada por vía renal, como compuesto inalterado. Las principales víasmetabólicas en el hombre son la de la alcohol deshidrogenasa y por glucuronidación para producir elácido 5'-carboxílico y el 5'-glucurónido que representan alrededor del 66% de la dosis en la orina.

Eliminación: El valor medio de la semivida de abacavir es de, aproximadamente, 1,5 horas. Tras laadministración de múltiples dosis de 300 mg de abacavir dos veces al día por vía oral, no se produceuna acumulación significativa de abacavir. La eliminación de abacavir tiene lugar a través delmetabolismo hepático con la posterior excreción de metabolitos principalmente en la orina. Losmetabolitos y el abacavir inalterado representan un 83% de la dosis administrada de abacavir en laorina. El resto es eliminado en heces.

Farmacocinética intracelular

En un estudio con 20 pacientes infectados por el VIH que recibían 300 mg de abacavir dos veces aldía, con una única toma de 300 mg en las 24 horas previas al período de muestreo, la media

16geométrica de la vida media terminal del carbovir-TP intracelular en el estado de equilibrio fue de20,6 horas, en comparación con la media geométrica de la vida media plasmática de abacavir en esteestudio de 2,6 horas. En un ensayo cruzado con 27 pacientes infectados por el VIH, las exposiciones acarbovir-TP intracelular fueron mayores para el régimen de abacavir de 600 mg una vez al día(AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % y Cmin + 18 %) en comparación con el régimen de abacavir de 300mg dos veces al día. En general, estos datos apoyan el empleo de 600 mg de abacavir una vez al díapara el tratamiento de los pacientes con infección por el VIH. Adicionalmente, se ha demostrado laeficacia y seguridad de abacavir administrado una vez al día en un estudio clínico pivotal (CNA30021-ver sección 5.1 Experiencia Clínica).

Poblaciones especiales:

Con alteración hepática: Abacavir es metabolizado principalmente en el hígado. Se ha estudiado lafarmacocinética de abacavir en pacientes con alteración hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6)que recibían una única dosis de 600 mg. Los resultados indicaron que, por término medio, el valor deAUC de abacavir aumentó 1,89 veces [1.32; 2.70], y que la semivida de abacavir aumentó 1,58 veces[1.22; 2.04]. No es posible una recomendación acerca de la reducción de la dosis en pacientes conalteración hepática leve debido a la variabilidad sustancial de la exposición a abacavir.

Con alteración renal: Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándoseaproximadamente un 2% de abacavir inalterado en orina. La farmacocinética de abacavir en pacientescon enfermedad renal en fase terminal es similar a la de pacientes con función renal normal. Por lotanto, no se precisa reducción de dosis en pacientes con alteración renal. En función de la limitadaexperiencia, se debe evitar la administración de Ziagen a pacientes con enfermedad renal en faseterminal.

Niños: De acuerdo a los ensayos clínicos realizados en niños, abacavir se absorbe bien y rápidamentea partir de una solución oral administrada a los niños. Los parámetros farmacocinéticos globales enniños son comparables a los de los adultos, con una variabilidad superior en las concentracionesplasmáticas. La dosis recomendada en niños de tres meses a 12 años es de 8 mg/kg dos veces al día.Esta dosis proporcionará concentraciones plasmáticas medias ligeramente superiores en niños,asegurando que la mayoría alcanzará concentraciones terapéuticas equivalentes a 300 mg dos veces aldía en adultos.

No existen datos de seguridad suficientes para recomendar el uso de Ziagen en bebés menores de tresmeses. Los escasos datos disponibles indican que una dosis de 2 mg/kg en neonatos de menos de 30días proporciona valores de AUC parecidos o superiores en comparación con la dosis de 8 mg/kgadministrada a niños mayores.

Ancianos: No se ha estudiado la farmacocinética de abacavir en pacientes mayores de 65 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Abacavir no resultó mutagénico en las pruebas bacterianas pero mostró actividad in vitro en el ensayode aberración cromosómica de linfocito humano, en el ensayo de linfoma de ratón y en la prueba delmicronúcleo in vivo. Esto concuerda con la actividad conocida de otros análogos de nucleósidos. Estosresultados indican que abacavir tiene escasas posibilidades de originar lesiones cromosómicas tanto invitro como in vivo a concentraciones de estudio elevadas.

Los estudios de carcinogenicidad realizados con abacavir administrado por vía oral en ratones y ratas,demostraron un incremento en la incidencia tanto de tumores malignos como no malignos. Lostumores malignos aparecieron en la glándula del prepucio de machos y en el clítoris de hembras deambas especies así como en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y debajo de la piel dehembras de rata.

La mayoría de estos tumores aparecieron a la concentración de abacavir más elevada de 330 mg/kg/díaen ratones y de 600 mg/kg/día en ratas. El tumor de la glándula del prepucio resultó ser una excepción,

17apareciendo a una dosis de 110 mg/kg. La exposición sistémica en el nivel de no-efecto en ratas yratones fue equivalente a 3 y 7 veces la exposición sistémica en humanos durante el tratamiento.Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en humanos, estos datos indican que el riesgo decarcinogenicidad en el hombre se ve compensado por el posible beneficio clínico.

En los estudios toxicológicos preclínicos, el tratamiento con abacavir demostró incrementar el peso delhígado en ratas y monos. Se desconoce la relevancia clínica de este hecho. No existe evidencia a partirde los estudios clínicos de que abacavir sea hepatotóxico. Además, en el hombre no se ha observadoautoinducción del metabolismo de abacavir o inducción del metabolismo de otros fármacosmetabolizados en el hígado.

Se observó una leve degeneración del miocardio en el corazón de ratones y ratas tras la administraciónde abacavir durante dos años. Las exposiciones sistémicas resultaron equivalentes a 7 ­ 24 veces laexposición sistémica esperada en humanos. No se ha determinado la relevancia clínica de estehallazgo.

En los estudios de toxicidad reproductiva se ha observado toxicidad embrionaria y fetal en rata, perono así en conejo. Estos hallazgos incluyeron disminución del peso corporal fetal, edema fetal, y unincremento de las variaciones en el esqueleto/malformaciones, muertes intrauterinas prematuras yabortos. No se pueden sacar conclusiones en relación al potencial teratogénico de abacavir debido aesta toxicidad embrionaria y fetal.

Un estudio de fertilidad en la rata ha demostrado que abacavir carecía de efecto sobre la fertilidad demachos o hembras.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo:Celulosa microcristalinaCarboximetilalmidón sódicoEstearato de magnesioSílice coloidal anhidra.

Recubrimiento:TriacetinaHipromelosaDióxido de titanioPolisorbato 80Óxido de hierro amarillo.

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Embalaje alveolar (blister) de poli cloruro de vinilo/aluminio conteniendo 60 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group LtdGreenfordMiddlesex UB6 0NNReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/112/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 8 Julio 1999

Fecha de la revalidación: 8 Julio 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ziagen 20 mg/ml solución oral


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Solución oral que contiene 20 mg/ml de abacavir (como sulfato).

Excipientes

Sorbitol (E420) 340 mg/mlParahidroxibenzoato de metilo (E218) 1,5 mg/mlParahidroxibenzoato de propilo (E216) 0,18 mg/ml

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.

La solución oral es una solución acuosa amarillenta límpida o ligeramente opalescente.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ziagen está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección porel Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

La demostración del beneficio del tratamiento con Ziagen se basa principalmente en los resultados delos estudios realizados con un régimen de dos veces al día en pacientes adultos no tratadospreviamente administrado en combinación (ver sección 5.1).

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debería llevar a cabo una prueba de detección del aleloHLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. Debido alhistorial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe emplear en pacientesportadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica para estos pacientes(ver sección 4.4 y 4.8).

4.2 Posología y forma de administración

Ziagen debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Adultos y adolescentes: la dosis recomendada de Ziagen es de 600 mg (30 ml) al día. Esta dosis puedeadministrarse como 300 mg (15 ml) dos ves al día) o como 600 mg (30 ml) una vez al día (versecciones 4.4 y 5.1).

Los pacientes que cambian a la pauta de una vez al día deberían tomar 300 mg (15 ml) dos veces al díay cambiar a 600 mg (30 ml) una vez al día a la mañana siguiente. Cuando se prefiere una pauta de unavez al día por la noche, deberían tomar 300 mg de Ziagen sólo en la primera mañana, seguido de600 mg (30 ml) por la noche. Cuando se vuelve al régimen de dos veces al día, los pacientes deberíancompletar los días de tratamiento y comenzar con 300 mg (15 ml) dos veces al día la mañanasiguiente.

Niños de tres meses a 12 años: la dosis recomendada es de 8mg/kg dos veces al día hasta un máximode 600 mg (30 ml) al día.

Niños menores de tres meses: los datos disponibles sobre el uso de Ziagen en este grupo de edad sonmuy escasos (ver sección 5.2).

Ziagen puede tomarse con o sin alimentos.

Ziagen también se encuentra disponible en comprimidos.

Alteración renal: no es necesario ajustar la dosis de Ziagen en pacientes con disfunción renal. Noobstante, se debe evitar la administración de Ziagen en pacientes con enfermedad renal en faseterminal (ver sección 5.2).

Alteración hepática: abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No pueden hacerserecomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se dispone de datos enpacientes con alteración hepática moderada, por tanto, no se recomienda el empleo de abacavir enpacientes con alteración hepática moderada a menos que se estime necesario. En pacientes coninsuficiencia hepática leve y moderada se requiere un estrecho control, y, si es posible, se recomiendacontrolar los niveles plasmáticos de abacavir (ver sección 5.2). Abacavir está contraindicado enpacientes con alteración hepática grave (ver secciones 4.3 y 4.4).

Ancianos: actualmente no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.

4.3 Contraindicaciones

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