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ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg capsulas , 300 capsulas

COMBINO PHARM, S.L.

FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 100 mg cápsulas EFGZIDOVUDINA COMBINO PHARM 250 mg cápsulas EFGZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg cápsulas EFGZIDOVUDINA COMBINO PHARM 50 mg / 5 ml Solución oral EFGZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg Comprimidos EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 100 mg cápsulas EFG contiene:Zidovudina (DCI) 100 mg.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 250 mg cápsulas EFG contiene:Zidovudina (DCI) 250 mg.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg cápsulas EFG contiene:Zidovudina (DCI) 300 mg.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 50 mg / 5 ml Solución oral EFG contiene:Zidovudina (DCI) 50 mg por cada 5 ml de solución.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg Comprimidos EFG contiene:Zidovudina (DCI) 300 mg.

Para excipientes, ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 100 mg cápsulas EFG:Cápsulas duras de gelatina con cuerpo y tapa de color verde opaco, rotuladas con el texto"ZIDOVUDINA 100" en la tapa y "COMBINO PHARM" en el cuerpo.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 250 mg cápsulas EFG:Cápsulas duras de gelatina con cuerpo y tapa de color blanco, rotuladas con el texto"ZIDOVUDINA 250" en la tapa y "COMBINO PHARM" en el cuerpo.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg cápsulas EFG:Cápsulas duras de gelatina con cuerpo y tapa de color amarillo opaco, rotuladas con el texto"ZIDOVUDINA 300" en la tapa y "COMBINO PHARM" en el cuerpo.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 50 mg / 5 ml Solución oral EFG:Solución oral transparente prácticamente incolora o ligeramente amarilla y con olor a fresa.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg Comprimidos EFG:Comprimidos blancos, circulares, biconvexos.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Las formulaciones de administración oral de Zidovudina están indicadas, en combinación conotros agentes antirretrovirales (excepto cuando se utilicen en mujeres embarazadas), para eltratamiento de la infección producida por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) enadultos y niños. Zidovudina en monoterapia está indicado en mujeres embarazadas VIH positivas(con más de 14 semanas de gestación) y en sus hijos recién nacidos para profilaxis primaria de latransmisión materno-fetal del VIH-1.

4.2. Posología y forma de administración

Dosis en adultos:La dosis usual recomendada de Zidovudina en combinación con otros agentes antirretrovirales esde 500 ó 600 mg/día divididos en dos o tres dosis. No se ha demostrado la eficacia de dosis deZidovudina inferiores a 1000 mg/día para el tratamiento o prevención de alteracionesneurológicas relacionadas con el VIH.

Dosis en niños:

3 meses-12 años:La dosis recomendada de Zidovudina es de 360 a 480 mg/m2 al día, divididos en 3 ó 4 dosis encombinación con otros agentes antirretrovirales. Se desconoce la eficacia de dosis inferiores a 720mg/m2 al día (180 mg/m2 cada seis horas) para el tratamiento o prevención de alteraciónneurológica asociada con el VIH. La dosis máxima no debe superar los 200 mg cada 6 horas.

<3 meses:Los datos limitados de los que se dispone, resultan insuficientes para proponer recomendacionesde dosis específicas (Véase a continuación ­ Dosis en la prevención de la transmisión materno-fetal y Propiedades farmacocinéticas).

Dosis en la prevención de la transmisión materno-fetal:Aunque no se ha identificado la posología óptima, el siguiente régimen de dosificación hademostrado ser eficaz. Las mujeres embarazadas (de más de 14 semanas de gestación) deberánrecibir 500 mg/día por vía oral (100 mg cinco veces al día) hasta el comienzo del parto. Durantetodo el proceso del parto y fase expulsiva se deberá administrar Zidovudina por vía intravenosa a2 mg/kg de peso corporal administrados durante una hora, seguidos de una perfusión intravenosacontinua a 1 mg/kg/hora hasta que se corte el cordón umbilical.

Los niños recién nacidos deberán recibir 2 mg/kg de peso corporal por vía oral cada 6 horasempezando en las 12 horas siguientes al nacimiento y continuando hasta las 6 semanas de edad.Los niños que no puedan recibir la dosificación por vía oral deberán recibir Zidovudina por víaintravenosa a 1,5 mg/kg de peso corporal perfundido en periodos de 30 minutos cada 6 horas.

En caso de cesárea programada, la infusión debe comenzar 4 horas antes de la operación.

En caso de que el parto no se hubiera iniciado realmente, debe interrumpirse la infusión conZidovudina y reiniciarse el tratamiento por vía oral.

Ajustes de dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas:Se puede precisar una reducción de la dosis o una interrupción del tratamiento con Zidovudina enpacientes cuyos niveles de hemoglobina disminuyan a valores entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) y 9g/dl (5,59 mmol/l), o cuyos recuentos de neutrófilos disminuyan a valores entre 0,75 x 109/l y 1,0x 109/l (véanse las secciones de Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Dosis en ancianos:No se ha estudiado la farmacocinética de zidovudina en pacientes de más de 65 años y no sedispone de datos específicos. Sin embargo, dado que se aconseja tener un cuidado especial en estegrupo de pacientes a causa de cambios relacionados con la edad como disminución de la funciónrenal y alteraciones en los parámetros hematológicos, se recomienda un control adecuado de estospacientes antes y durante el uso de Zidovudina.

Dosis en caso de alteración renal:En pacientes con alteración renal grave, el aclaramiento aparente de zidovudina tras laadministración oral de zidovudina fue de, aproximadamente, el 50% del valor obtenido enindividuos sanos con función renal normal. Por lo tanto, se recomienda una reducción de dosis de300-400 mg al día para pacientes con alteración renal grave con un aclaramiento de creatinina 10ml/min. Los parámetros hematológicos y la respuesta clínica pueden influir sobre la necesidad deun ajuste de dosis posterior.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen efecto significativo sobre la eliminación dezidovudina, mientras que la eliminación del metabolito glucurónido se ve aumentada.

Dosis en caso de alteración hepática:Los datos de pacientes con cirrosis sugieren la posible acumulación de zidovudina en pacientescon alteración hepática debido a una disminución de la glucuronidación. Puede ser necesarioajustar la dosis pero, dado que sólo se dispone de datos limitados, no se pueden realizar por elmomento recomendaciones precisas. Si no fuera factible la monitorización de los nivelesplasmáticos de zidovudina el médico necesitará controlar los signos de intolerancia y ajustar ladosis y/o aumentar el intervalo entre dosis según sea apropiado.

4.3. Contraindicaciones

Las formulaciones orales de Zidovudina están contraindicadas en pacientes con conocidahipersensibilidad a zidovudina o a cualquiera de los componentes de las formulaciones.

Las formulaciones orales de Zidovudina no se deben administrar a pacientes con recuentos deneutrófilos anormalmente bajos (menos de 0,75 x 109/l), o niveles de hemoglobina anormalmentebajos (menos de 7,5 g/dl ó 4,65 mmol/litro).

Zidovudina está contraindicada en recién nacidos con hiperbilirrubinemia que precisen otrotratamiento distinto a fototerapia, o con niveles incrementados de transaminasas con un valorcinco veces el límite superior normal.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con Zidovudina no elimina la infección por VIH por lo cual los pacientes corren elriesgo de desarrollar enfermedades asociadas a depresión inmunitaria, incluyendo infeccionesoportunistas y neoplasias. Aunque ha demostrado reducir el riesgo de infecciones oportunistas, sedispone de datos limitados sobre su influencia en el desarrollo de neoplasias, incluyendo linfomas.Los datos que se encuentran disponibles de pacientes tratados por infección avanzada por VIHindican que el riesgo de desarrollo de linfomas es consistente con el observado en pacientes notratados. Se desconoce el riesgo de desarrollo de linfomas en pacientes con enfermedad inicial porVIH sometidos a tratamiento a largo plazo.

Zidovudina debe administrarse bajo la supervisión de un médico experto en el tratamiento depacientes con infección por VIH o SIDA. Para realizar un tratamiento adecuado se requiere elacceso a equipos adecuados, por ejemplo poder realizar si fuera necesario monitorizacioneshematológicas, incluyendo determinación de la carga viral, de linfocitos CD4+ y transfusionessanguíneas.

Reacciones adversas hematológicas: En pacientes tratados con Zidovudina , puede apareceranemia (normalmente no se observa antes de las primeras seis semanas de tratamiento conZidovudina , aunque ocasionalmente ocurre antes), neutropenia (normalmente no se observa antesde las primeras cuatro semanas de tratamiento aunque en algunas ocasiones ocurre antes) yleucopenia (normalmente secundaria a la neutropenia). Estos efectos aparecían másfrecuentemente a las dosis más elevadas (1200-1500 mg/día) y en pacientes con la funciónmedular reducida antes del tratamiento, especialmente con enfermedad avanzada por VIH.

Los parámetros hematológicos se deben controlar cuidadosamente. Para pacientes conenfermedad avanzada sintomática por VIH, generalmente es recomendable hacer análisis desangre al menos cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento y después, por lomenos, una vez al mes. En pacientes con enfermedad inicial por VIH (en los que la funciónmedular está conservada), son poco frecuentes las reacciones adversas hematológicas.Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse con menosfrecuencia, por ejemplo cada 1-3 meses.

Si el nivel de hemoglobina disminuye a valores entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) y 9 g/dl (5,59mmol/l), o el recuento de neutrófilos disminuye a valores entre 0,75 x 109/l y 1,0 x 109/l, se puedereducir la dosis diaria hasta que sea evidente la recuperación de la médula ósea; de formaalternativa, se puede favorecer la recuperación mediante una breve interrupción (2-4 semanas) deltratamiento con Zidovudina. La recuperación medular normalmente se observa en el espacio de 2semanas después de las cuales se puede volver a iniciar el tratamiento con Zidovudina a una dosisreducida. En pacientes con anemia importante, los ajustes de dosis no eliminan necesariamente lanecesidad de transfusiones (véase la sección de Contraindicaciones).

Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis: con el uso de análogos de nucleósidos, sehan comunicado casos de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia) normalmente asociada ahepatomegalia grave y esteatosis hepática. Se debe interrumpir el tratamiento con análogos denucleósidos si se elevan rápidamente los niveles de aminotransferasa, si aparece hepatomegaliaprogresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida. (Véase la sección deReacciones Adversas).

Se debe tener precaución al administrar análogos de nucleósidos a cualquier paciente, (en especiala las mujeres obesas), con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos deenfermedad hepática. Debe realizarse un estrecho seguimiento de tales pacientes.

Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo que supone la automedicación conjunta (véaseInteracción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

MINISTERIOLos pacientes deben ser advertidos de que no se ha demostrado que el tratamiento con Zidovudinaprevenga la transmisión de VIH a otras personas a través del contacto sexual o contaminaciónsanguínea.

Uso en Ancianos y en Pacientes con Alteración Renal o Hepática: véase Posología y forma deadministración.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática en forma de un metabolitoglucuronizado inactivo. Los fármacos que se eliminan principalmente por metabolismo hepáticoespecialmente a través de glucuronidación, pueden potencialmente inhibir el metabolismo dezidovudina. Las interacciones que se relacionan a continuación no deben ser consideradasexhaustivas, aunque son representativas del tipo de sustancias con las que se debe tener especialprecaución.

Datos limitados sugieren que la administración conjunta de zidovudina y rifampicina disminuye elAUC de zidovudina en un 48% ± 34%. Sin embargo, se desconoce el significado clínico de estehecho.

Datos limitados sugieren que el probenecid aumenta la semivida y el área bajo la curva de laconcentración plasmática de zidovudina al disminuir la glucuronidación. La excreción renal delglucurónido (y posiblemente de Zidovudina) se reduce en presencia de probenecid.

Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28%) para zidovudina al administrarsecon lamivudina, sin embargo, la exposición general (AUC) no se vio alterada de formasignificativa. Zidovudina carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina.

Existen informes sobre los bajos niveles sanguíneos de fenitoina en algunos pacientes tratados conZidovudina, mientras que en un paciente se detectó un nivel elevado. Estas observacionessugieren que los niveles sanguíneos de fenitoina deben controlarse cuidadosamente en pacientesque reciban ambos fármacos.

En un estudio farmacocinético, la administración conjunta de zidovudina y atovaquona, mostróuna disminución del aclaramiento oral de zidovudina que condujo a un incremento del 35%±23%en el AUC de zidovudina en plasma. Se desconoce el significado clínico de este hecho a causa delos datos limitados de los que se dispone.

Se ha demostrado que, cuando se administran ácido valpróico o metadona con zidovudina, seincrementa el AUC y disminuye el aclaramiento. Al disponerse sólo de datos limitados, sedesconoce el significado clínico.

Otros fármacos incluyendo, pero no solo aspirina, codeína, morfina, indometacina, ketoprofeno,naproxeno, oxacepam, loracepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina pueden tambiénalterar el metabolismo de la Zidovudina al inhibir de forma competitiva la glucuronidación odirectamente inhibiendo el metabolismo microsomal hepático. Se debe prestar especial atención alas posibles interacciones medicamentosas antes de utilizar dichas sustancias, particularmente entratamiento crónico combinadas con Zidovudina.

Zidovudina administrado en combinación tanto con ribavirina como con estavudina, resultanantagónicos entre sí in vitro. Debe evitarse el uso de cualquiera de estos fármacos conZidovudina.

El tratamiento simultáneo, especialmente la terapia aguda, con fármacos potencialmentenefrotóxicos o mielosupresores (dapsona, pentamidina sistémica, anfotericina, pirimetamina,cotrimoxazol, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) puedenaumentar el riesgo de reacciones adversas a Zidovudina. Si es necesario el tratamiento conjuntocon cualquiera de estos fármacos, se deberá tener precaución especial y se controlará la funciónrenal y los parámetros hematológicos, y, si es necesario, se reducirá la dosis de uno o másfármacos.

Los pacientes tratados con Zidovudina pueden continuar experimentando infeccionesoportunistas, por lo tanto se deberá considerar una terapia profiláctica antimicrobiana. Laprofilaxis ha incluido cotrimoxazol, pentamidina aerosolizada, pirimetamina y aciclovir. Losdatos limitados de los ensayos clínicos no indican un riesgo significativamente aumentado dereacciones adversas a Zidovudina con estos fármacos.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo:El uso de Zidovudina en mujeres embarazadas de más de 14 semanas de gestación, con eltratamiento subsiguiente a sus niños recién nacidos, ha demostrado reducir de forma significativala incidencia de transmisión materno-fetal de VIH en base a cultivos virales en niños.Los resultados del estudio pivotal de USA controlado con placebo indicaron que Zidovudinareducía la transmisión materno-fetal en, aproximadamente, un 70%. En este estudio los hijosrecién nacidos cuyas madres tuvieron recuentos de células CD4+ de 200 a 1818/mm3 (media560/mm3) y que empezaron el tratamiento entre las semanas 14 y 34 de gestación sin indicacionesclínicas para el tratamiento con Zidovudina, recibieron Zidovudina hasta las 6 semanas de edad.

La decisión de reducir el riesgo de transmisión materno-fetal del VIH se debe basar en elequilibrio de los beneficios y el riesgo potenciales. Las embarazadas que consideren el uso deZidovudina durante el embarazo para la prevención de la transmisión del VIH a sus hijos, debenser informadas de que la transmisión todavía puede ocurrir en algunos casos a pesar deltratamiento.

Se desconoce la eficacia de zidovudina para reducir la transmisión materno-fetal en mujerespreviamente sometidas a un tratamiento prolongado con zidovudina u otros agentesantirretrovirales o en mujeres infectadas con cepas de VIH con sensibilidad reducida azidovudina.

No se sabe si existen otras consecuencias a largo plazo de la exposición in utero y del niño aZidovudina. En base a los hallazgos de carcinogenicidad/mutagenicidad en animales, no se puedeexcluir un riesgo de carcinogenicidad en humanos (véase la sección Datos preclínicos deseguridad). Se desconoce la relevancia de estos hallazgos con respecto tanto a niños infectadoscomo no infectados expuestos a Zidovudina. De todas formas, las embarazadas que consideren lautilización de Zidovudina durante el embarazo deben ser conscientes de estos hallazgos.

Dada la existencia de datos limitados sobre el uso general de Zidovudina en el embarazo, éstadebe utilizarse antes de la semana 14 de gestación sólo cuando el potencial beneficio para lamadre supere el riesgo para el feto. Estudios en ratas y conejas preñadas tratadas con zidovudinapor vía oral a niveles de dosis de 450 y 500 mg/kg/día respectivamente durante la fase principalde la organogénesis no han revelado evidencia de teratogenicidad. Hubo, sin embargo, unincremento estadísticamente significativo en las resorciones fetales en ratas tratadas con 150 - 450mg/kg/día y en conejas tratadas con 500 mg/kg/día.

En otro estudio, informado posteriormente, se vio que en ratas tratadas con 3000 mg/kg/día, dosismuy cercana a la dosis letal media por vía oral (3683 mg/kg), originó una marcada toxicidad en lamadre y un incremento en la incidencia de malformaciones fetales. No se tuvo evidencia deteratogenicidad en este estudio a las dosis más bajas estudiadas (600 mg/kg/día o inferiores).

MINISTERIOFertilidad:Zidovudina no produjo ninguna alteración en la fertilidad de ratas machos o hembras a las que seadministraron dosis orales de hasta 450 mg/kg/día. No se dispone de datos sobre el efecto deZidovudina sobre la fertilidad de la mujer. En el hombre, Zidovudina no ha mostrado tener efectosobre la cantidad, morfología o motilidad del esperma.

Lactancia:Algunos profesionales sanitarios recomiendan que las mujeres infectadas con el VIH noamamanten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH. Tras la administración de una dosisúnica de 200 mg de zidovudina a mujeres infectadas con el VIH, la concentración media dezidovudina en la leche humana y en el suero fue similar. Por lo tanto, dado que el fármaco y elvirus pasan a la leche, se recomienda que las madres que estén tomando Zidovudina noamamanten a sus hijos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se han realizado estudios que investiguen el efecto de Zidovudina sobre la capacidad paraconducir vehículos y manejar maquinaria. Es más, no se puede predecir un efecto en detrimentode tales actividades, a partir de la farmacología del producto. No obstante, se deberá tener encuenta el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de Zidovudina cuando seconsidere la capacidad para conducir y utilizar maquinaria del paciente.

4.8. Reacciones adversas

El perfil de reacciones adversas parece similar en niños y en adultos. Las reacciones adversas másgraves incluyen: anemia (puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estasreacciones ocurrieron con más frecuencia a las dosis más altas (1200 a 1500 mg/día),en lospacientes con la enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando la función de la médulaósea es escasa antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con un recuento de célulasCD4+ inferior a 100/mm3. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o suspensión deltratamiento (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos,niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al comenzar la terapia conZidovudina.

Con el uso de análogos de nucleósidos se han comunicado casos de acidosis láctica, normalmenteasociada a hepatomegalia grave y esteatosis hepática.

Los siguientes efectos han sido comunicados en pacientes tratados con Zidovudina. Puedenocurrir también como parte del proceso de la enfermedad o estar relacionados con otros fármacosutilizados en el tratamiento de la enfermedad por VIH. La relación entre estos efectos y el empleode Zidovudina es difícil de evaluar, particularmente en situaciones médicamente complicadas quecaracterizan una infección avanzada por VIH. Puede ser necesario reducir la dosis o suspender eltratamiento con Zidovudina para controlar estas alteraciones:

Tracto gastrointestinal:Náuseas, vómitos, pigmentación de la mucosa oral, dolor abdominal, dispepsia, anorexia, diarrea,flatulencia.

Hematológicas:Anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia con hipoplasia medular.MINISTERIODE SANIDADY CONSUMOAgencia Española deMedicamentos yProductos SanitariosHígado/páncreas:Alteraciones hepáticas como hapatomegalia grave con esteatosis, elevación de los niveles ensangre de enzimas hepáticas y bilirrubina, pancreatitis.

Metabólicas/endocrinas:Acidosis láctica en ausencia de hipoxemia.

Musculoesqueléticas:Mialgia, miopatía.

Neurológicas/psiquiatría:Dolor de cabeza, mareos, insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de agudeza mental,convulsiones, ansiedad, depresión.

Tracto respiratorio:Disnea, tos.

Piel:Pigmentación de uñas y piel, erupción, urticaria, prurito, sudoración.

Varias:Micción frecuente, alteración del gusto, fiebre, malestar, dolor generalizado, escalofríos, dolor enel pecho, síndrome gripal, ginecomastia, astenia.

Los datos disponibles procedentes de estudios controlados con placebo y abiertos indican que laincidencia de náuseas y otros efectos adversos clínicos frecuentemente informados, disminuyecon el tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con Zidovudina.

Reacciones adversas con Zidovudina en la prevención de la transmisión materno-fetal:

En un estudio controlado por placebo, las anormalidades en las pruebas de laboratorio y losefectos clínicos adversos en general fueron similares para las mujeres tratadas con Zidovudina ypara los grupos de placebo. Sin embargo, hubo una tendencia a la aparición de anemia leve ymoderada, observada más frecuentemente antes del parto en las mujeres tratadas con zidovudina.

En el mismo ensayo, las concentraciones de hemoglobina en niños expuestos a Zidovudina paraesta indicación fueron marginalmente menores a las de los niños en el grupo de placebo, noprecisándose transfusión. La anemia se resolvió en las seis semanas siguientes a la terminación dela terapia con Zidovudina. Otros efectos adversos clínicos y alteraciones en los ensayos delaboratorio fueron similares en los grupos de Zidovudina y de placebo. Las consecuencias a largoplazo de la exposición in utero y en lactantes de Zidovudina son desconocidas aún.

4.9. Sobredosificación

Síntomas y signos:No se han identificado síntomas o signos específicos tras una sobredosis aguda con zidovudinaaparte de los enumerados como efectos indeseables, es decir fatiga, dolor de cabeza, vómitos einformes ocasionales de alteraciones hematológicas. Tras la comunicación de que un pacientehabía tomado una cantidad inespecífica de zidovudina, con niveles en sangre que secorrespondían con una sobredosis superior a 17 g, no se identificaron, sin embargo, secuelasclínicas, bioquímicas o hematológicas a corto plazo.

MINISTERIOTratamiento:Los pacientes deben ser observados cuidadosamente para determinar la toxicidad (véase lasección de Reacciones Adversas) y se les administrará el tratamiento de apoyo necesario.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la eliminación dezidovudina, sin embargo favorecen la eliminación del metabolito glucurónido.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Modo de acción:

Zidovudina es un agente antiviral muy activo in vitro frente a los retrovirus, incluyendo el Virusde la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

La fosforilación de zidovudina al derivado monofosfato (MP) es catalizada por la timidina kinasacelular tanto en células infectadas como en células sanas. El paso de monofosfato a difosfato dezidovudina está catalizado por la timidilato kinasa celular y la formación del trifosfato (TP) porkinasas no específicas. El derivado (TP) actúa como substrato e inhibidor de la transcriptasainversa del virus, quedando bloqueada la formación del DNA proviral por incorporación de lazidovudina-MP a la cadena y posterior terminación de la misma.

El efecto competitivo que ejerce la zidovudina-TP sobre la transcriptasa inversa del VIH es unascien veces mayor que para la DNA polimerasa celular.

Virología clínica:

Se está investigando la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a zidovudina, y larespuesta clínica al tratamiento. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido normalizadas, portanto, los resultados pueden variar según la metodología utilizada. Se ha registrado una reducidasensibilidad in vitro a zidovudina para aislados de VIH de pacientes que han recibido ciclosprolongados de tratamiento con Zidovudina. La información disponible indica que, en caso deenfermedad inicial por VIH, la frecuencia y grado de reducción de la sensibilidad in vitro esnotablemente menor que en la enfermedad avanzada.

La reducción de la sensibilidad con la aparición de cepas resistentes a zidovudina limitaclínicamente la utilidad de la monoterapia con zidovudina. En los ensayos clínicos, los datoscorrespondientes a los parámetros de eficacia clínica indican que zidovudina, especialmente encombinación con lamivudina, y también con didanosina o zalzitabina, da lugar a una reducciónsignificativa del riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad. La adición de un inhibidorde la proteasa a una combinación de zidovudina y lamivudina, ha demostrado aportar un beneficioadicional retrasando la progresión de la enfermedad y mejorando la supervivencia en comparacióncon la combinación doble.

Se está investigando la eficacia antiviral in-vitro de combinaciones de agentes antirretrovirales.Estudios clínicos e in-vitro de zidovudina en combinación con lamivudina, indican que aisladosde virus resistentes a zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquierensimultáneamente resistencia a lamivudina. Además, existe evidencia clínica de que lacombinación de zidovudina con lamivudina retrasa la aparición de resistencia a zidovudina enpacientes que reciben por primera vez tratamiento antirretroviral. En algunos estudios in vitro,zidovudina ha demostrado actuar aditiva o sinérgicamente con una serie de agentes anti-VIHcomo lamivudina, didanosina e interferón alfa, inhibiendo la replicación del VIH en cultivocelular. Sin embargo, los estudios in vitro indican que combinaciones triples de análogos denucleósido o de dos análogos de nucleósido y un inhibidor de la proteasa son más eficaces en lainhibición de efectos citopáticos inducidos por el VIH-1 que las combinaciones de uno o de dosfármacos.

Se ha demostrado que Zidovudina es eficaz en la reducción de la incidencia de transmisiónmaterno-fetal del VIH-1 (tasa de infección del 23% para placebo frente al 8% para zidovudina),cuando se administra a mujeres embarazadas VIH-positivas (de más de 14 semanas de gestación)y a sus hijos recién nacidos.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética en adultos:Zidovudina presenta una buena absorción intestinal con una biodisponibilidad del 60 - 70% paratodas las dosis estudiadas. De un estudio en Fase I, la media de la concentración plasmáticamáxima en estado de equilibrio (Cssmax) y de la concentración plasmática mínima en estado deequilibrio (Cssmin) presenta valores de 7,1 y 0,4 microMolar (µM) respectivamente (ó 1,9 y 0,1microgramos (µg)/ml), después de la administración oral de dosis de 5 mg/kg de Zidovudina (ensolución) cada 4 horas. A partir de un estudio de bioequivalencia, se vió que los niveles medios deCssmax y Cssmin tras la administración por vía oral de Zidovudina cápsulas cada 4 horas, a unadosis normalizada a 200 mg, fueron de 4,5 µM (ó 1,2 µg/ml) y 0,4 µM (ó 0,1 µg/ml)respectivamente.

En estudios realizados con Zidovudina administrado por vía intravenosa, el valor de semividaplasmática terminal fue 1,1 horas, el aclaramiento medio corporal total fue de 27,1 ml/min/kg y elvolumen de distribución aparente fue 1,6 litros/kg. La secreción tubular fue significativa como sededuce del valor del aclaramiento renal de la zidovudina que excede ampliamente el aclaramientode creatinina.

El principal metabolito de zidovudina en plasma y orina es el derivado 5'-glucurónido, siendo el50-80% de la dosis eliminada por excreción renal. Se ha identificado 3'-amino-3'-deoxitimidina(AMT) como un metabolito de zidovudina tras la administración intravenosa. Los datosfarmacocinéticos de zidovudina en pacientes con alteración renal o hepática son limitados, (véasePosología y forma de administración). No se dispone de datos específicos sobre lafarmacocinética de zidovudina en ancianos.

Farmacocinética en niños:En niños mayores de 5-6 meses el perfil farmacocinético de zidovudina es similar al de losadultos. Zidovudina presenta una buena absorción intestinal. La biodisponibilidad fue del 60-74%a todos los niveles estudiados, con una media del 65%. Las Css max fueron 4,45 µM (1,19 µg/ml)después de la administración de una dosis de 120 mg de Zidovudina (en solución)/m2 y 7,7 µM(2,06 µg/ml) con dosis de 180 mg/m2 de área de superficie corporal. La administración a niños dedosis de 180 mg/m2 cuatro veces al día dió lugar a una exposición sistémica similar (AUC a las 24horas: 40,0 hr.µM ó 10,7 hr.µg/ml) al de dosis de 200 mg, seis veces al día en adultos (40,7 hr.µMó 10,9 hr.µg/ml).

Después de la administración intravenosa, la semivida plasmática terminal y el aclaramientocorporal total fueron 1,5 horas y 30,9 ml/min/kg respectivamente. El principal metabolito es el 5'-glucurónido. Después de la administración intravenosa, el 29% de la dosis administrada serecuperó inalterada en orina y el 45% se excretó como derivado glucurónido. La secreción tubularfue significativa como se deduce del valor del aclaramiento renal de zidovudina que excedeampliamente el aclaramiento de creatinina.Los datos disponibles sobre farmacocinética en neonatos y en niños pequeños, indican que laglucuronidación de zidovudina es reducida con un consecuente incremento de labiodisponibilidad, reducción del aclaramiento y una semivida más larga en niños menores de 14días aunque, posteriormente, la farmacocinética es similar a la registrada en adultos.

Farmacocinética en el embarazo:Se ha investigado la farmacocinética de zidovudina en un estudio con ocho mujeres durante eltercer trimestre del embarazo. A medida que avanzaba la gestación, no se observó acumulacióndel fármaco. La farmacocinética de zidovudina resultó similar a la de mujeres adultas noembarazadas. En concordancia con la transmisión pasiva del fármaco a través de la placenta, lasconcentraciones de zidovudina en el plasma del niño al nacer fueron básicamente iguales a las delplasma materno en el parto.

Distribución:En adultos, la media de la relación de la concentración de zidovudina en el líquidocefalorraquídeo/plasma fue 0,5 aproximadamente, una vez transcurridas de 2 a 4 horas después dela administración de la dosis. Los datos indican que Zidovudina atraviesa la placenta y queaparece en el líquido amniótico y sangre fetal. También se ha detectado zidovudina en el semen yen la leche.

En niños, la media de la relación de la concentración de zidovudina en el líquidocefalorraquídeo/plasma, osciló entre 0,52-0,85, determinada transcurridas 0,5 - 4 horas después dela administración de la dosis por vía oral con un valor de 0,87 durante el tratamiento intravenoso1-5 horas después de una infusión de 1 hora. Durante la infusión intravenosa continua la media dela relación de la concentración en el líquido cefalorraquídeo/plasma en el estado de equilibrio fuede 0,24.

La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (34 a 38%) y no se han previstointeracciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

MUTAGENICIDADNo se ha observado mutagenicidad en el Test de Ames. Sin embargo, zidovudina fue débilmentemutagénica en la prueba del linfoma celular del ratón y positiva en las pruebas de transformacióncelular in vitro. Se observaron efectos clastogénicos en un estudio in vitro, en linfocitos humanosy en estudios de micronúcleos in vivo con dosis repetidas por vía oral en ratas y ratones. Unestudio citogenético in vivo en ratas no mostró lesión cromosómica. Un estudio de los linfocitosde la sangre periférica de once pacientes con SIDA mostró una mayor frecuencia de lesióncromosómica en aquellos que habían recibido Zidovudina, en comparación con los que no lohabían recibido. No está claro el significado clínico de estos hallazgos.

Carcinogenicidad:En los estudios de carcinogenicidad con zidovudina por vía oral en ratones y ratas, se observarontumores del epitelio vaginal de aparición tardía. Un estudio posterior de carcinogenicidadintravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales se debían a la exposición local alargo plazo del epitelio vaginal del roedor a concentraciones elevadas de zidovudina nometabolizada en orina. No se observaron otros tumores relacionados con el fármaco en ningunode los dos sexos de ninguna de las dos especies.Se han realizado además dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. En uno delos estudios, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer de US, se administró zidovudina a lasdosis máximas toleradas a ratones desde el día 12 al 18 de la gestación. Un año después delnacimiento, hubo un incremento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y aparatoreproductor femenino de la descendencia expuesta al nivel de dosis más elevado (420 mg/kg depeso corporal al final de la gestación).

En un segundo estudio, se administró zidovudina a dosis de hasta 40 mg/kg a los ratones durante24 meses, comenzando la exposición en periodo prenatal en el día 10 de la gestación. Loshallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores del epitelio vaginal de aparicióntardía, cuya incidencia y tiempo de aparición fueron similares a los del estudio estándar decarcinogenicidad por vía oral. Por lo tanto, el segundo estudio no evidenció el hecho de quezidovudina actuara como un carcinógeno transplacentario.

Se concluye que los datos de toxicidad transplacentaria procedentes del primer estudiorepresentan un riesgo hipotético, mientras que la reducción del riesgo de transmisión materno-fetal del VIH al niño no infectado por el uso de zidovudina durante el embarazo ha sidoampliamente probado.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Relación de excipientes

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 100 mg, 250 mg y 300 mg cápsulas contienen:Almidón de maíz, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y estearato magnésico.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 50 mg/5 ml Solución oral contiene:Jarabe de glucosa hidrogenado, glicerol, ácido cítrico, benzoato sódico, sacarina sódica, aroma defresa y agua purificada.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg Comprimidos contiene:Celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, almidón glicolato sódico estearato de magnesio ydióxido de titanio.

6.2. Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3. Período de validez

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 100 mg, 250 mg y 300 mg cápsulas: 3 años

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 50 mg/5 ml Solución oral:Período de validez: 2 añosPeríodo de validez después de abrir el envase: 28 días

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg Comprimidos: 2 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 100, 250 y 300 mg cápsulas:No requieren condiciones especiales de conservación.ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 50 mg/5 ml Solución oral:No conservar a temperatura superior a 30 ºC.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg Comprimidos:Conservar protegido de la luz y a temperatura no superior a 30ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 100 mg cápsulas EFG:- envase de 100 cápsulas en blíster PVC-PVdC/Al.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 250 mg cápsulas EFG:- envase de 40 cápsulas en blíster PVC-PVdC/Al.- envase clínico de 300 cápsulas en blíster PVC-PVdC/Al.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg cápsulas EFG:- envase de 60 cápsulas en blíster PVC-PVdC/Al.- envase clínico de 300 cápsulas en blíster PVC-PVdC/Al.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 50 mg/5 ml Solución oral EFG:- envase PET topacio de 200 ml. El envase contiene una jeringa dosificadora de 10 mlque debe ser ajustada al frasco para permitir una correcta dosificación.

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg Comprimidos EFG:- envase normal de 60 comprimidos en blister PVC/Al- envase clínico de 300 comprimidos en blister PVC/Al

6.6. Instrucciones de uso / manipulación

No se requieren instrucciones especiales en la presentación de cápsulas.No se requieren instrucciones especiales en la presentación de comprimidos.

Solución oral:1. Quitar el tapón metálico del frasco.2. Ajustar el adaptador de plástico al cuello del frasco.3. Insertar la jeringa al adaptador.4. Colocar el frasco en posición invertida.5. Tirar el émbolo de la jeringa hacia fuera hasta retirar el volumen correcto.6. Colocar el frasco en su posición original y quitar la jeringa del adaptador.7. Cerrar bien el frasco con el tapón de plástico que se incluye.8. Administrar la dosis.9. Aclarar la jeringa con agua limpia.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

COMBINO PHARM S.L., C/ Fructuós Gelabert 6-8, 08970 Sant Joan Despí, Barcelona


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTERIOZIDOVUDINA COMBINO PHARM 100 mg cápsulas EFG: 60.926

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 250 mg cápsulas EFG: 60.925

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg cápsulas EFG:62.758

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 50 mg/5 ml Solución oral EFG: 64.213

ZIDOVUDINA COMBINO PHARM 300 mg Comprimidos EFG: 64.212

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Febrero 1996.

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2002.

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