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ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml solucion para perfusion, 5 bolsas de 100 ml

G.E.S. GENERICOS ESPAÑOLES LABORATORIO, S.A.

FICHA TÉCNICA DE ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml Solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución contiene 2 mg de zidovudina.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.ZIDOVUDINA G.E.S. es una solución acuosa estéril, límpida y casi incolora, con un pH deaproximadamente 5,5


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión está indicado para el tratamiento a cortoplazo de las manifestaciones graves de la infección producida por el Virus de laInmunodeficiencia Humana (VIH) en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida(SIDA) que no pueden ser tratados con otras formas orales. Si es posible, ZIDOVUDINA G.E.S.2 mg/ml, Solución para perfusión no debe utilizarse en monoterapia para esta indicación (véase5.1. Propiedades farmacodinámicas).La quimioprofilaxis con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión está indicadapara ser utilizada en mujeres embarazadas VIH positivas (con más de 14 semanas de gestación)para prevenir la transmisión materno-fetal del VIH y para profilaxis primaria de la infecciónproducida por el VIH en niños recién nacidos. ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución paraperfusión sólo debe utilizarse cuando no es posible aplicar el tratamiento por vía oral (exceptodurante el parto y fase expulsiva ­ véase sección 4.2. Dosis en la prevención de la transmisiónmaterno-fetal).

4.2. Posología y forma de administración

La dosis requerida de ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión debe seradministrada por perfusión I.V. lenta del producto en un periodo de 1 hora.ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión NO se debe administrar por víaintramuscular.

Dosis en adultosUna dosis de ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión de 1 ó 2 mg dezidovudina/kg cada 4 horas representa una exposición similar (AUC) a la de una dosis por vía oralde 1,5 ó 3 mg de zidovudina/kg cada 4 horas (600 ó 1200 mg/día para un paciente de 70 kg). Ladosis actual recomendada por vía oral de zidovudina es de 500-600 mg/día administrada en dos otres tomas. Esta dosis actual se administra como parte de un tratamiento con variosmedicamentos.

Los pacientes deben recibir ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión únicamentehasta que pueda administrarse un tratamiento por vía oral.

Dosis en niñosSe dispone de datos limitados relativos al empleo de ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Soluciónpara perfusión en niños. Se ha utilizado un rango de dosis entre 80-160 mg/m2 cada 6 horas (320-640 mg/m2/día). La exposición tras la dosis de 120 mg/m2 cada 6 horas se correspondeaproximadamente a una dosis oral de 180 mg/m2 cada 6 horas. La dosis actualmente recomendadapor vía oral de zidovudina como parte de un programa de tratamiento con varios medicamentos esde 360 a 480 mg/m2 al día administrados en 3 o 4 tomas que se corresponde, aproximadamente,con una dosis por vía intravenosa de 240-320 mg/m2/día administrados en 3 o 4 veces.

Dosis en la prevención de la transmisión materno-fetalAunque no se ha identificado la posología óptima, el siguiente régimen de dosificación hademostrado ser eficaz. Las mujeres embarazadas (de más de 14 semanas de gestación) deberánrecibir 500 mg/día por vía oral (100 mg cinco veces al día) hasta el comienzo del parto. Durantetodo el proceso del parto y fase expulsiva se deberá administrar ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml,Solución para perfusión por vía intravenosa a 2 mg/kg de peso corporal administrados durante unahora, seguidos de una perfusión intravenosa continua a 1 mg/kg/hora hasta que se corte el cordónumbilical.Los niños recién nacidos deberán recibir 2 mg/kg de peso corporal por vía oral cada 6 horasempezando en las 12 horas siguientes al nacimiento y continuando hasta las 6 semanas de edad(por ej. para un neonato de 3 kg se requeriría una dosis de 0,6 ml de solución oral cada 6 horas).Los niños que no puedan recibir la dosificación por vía oral deberán recibir ZIDOVUDINAG.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión por vía intravenosa a 1,5 mg/kg de peso corporalperfundido en periodos de 30 minutos cada 6 horas.En caso de cesárea programada, la perfusión debe comenzar 4 horas antes de la operación. Encaso de que el parto no se hubiera iniciado realmente, debe interrumpirse la perfusión conZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión y reiniciarse el tratamiento por vía oral.

Ajustes de dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas

Se puede precisar una reducción de la dosis o una interrupción del tratamiento conZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión en pacientes cuyos niveles dehemoglobina disminuyan a valores entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) y 9 g/dl (5,59 mmol/l) o cuyosrecuentos de neutrófilos disminuyan a valores entre 0,75 x 109/l y 1,0 x 109/l (véase 4.3.Contraindicaciones y 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Dosis en ancianosNo se ha estudiado la farmacocinética de zidovudina en pacientes de más de 65 años y no sedispone de datos específicos. Sin embargo, dado que se aconseja tener un cuidado especial en estegrupo de pacientes a causa de cambios relacionados con la edad como disminución de la funciónrenal y alteraciones en los parámetros hematológicos, se recomienda un control adecuado a estospacientes antes y durante el uso de ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión.

Dosis en caso de alteración renal.En comparación con individuos sanos, los pacientes con fallo renal avanzado presentan unaconcentración plasmática máxima de zidovudina un 50 % más elevada tras la administración porvía oral. La exposición sistémica (medida como el área bajo la curva de concentración dezidovudina frente al tiempo), se incrementa un 100%, no alterándose la semivida de formasignificativa. En caso de fallo renal, existe una acumulación sustancial del principal metabolitoglucurónido, pero no parece que ello origine toxicidad.

MINISTERIOEn pacientes con alteración renal grave, la dosis recomendada por vía intravenosa es de 1 mg/kg3-4 veces al día. Ésta es equivalente a la dosis actual diaria recomendada para este grupo depacientes por vía oral de 300-400 mg con una biodisponibilidad por vía oral del 60-70 %. Losparámetros hematológicos y la respuesta clínica pueden influir en la necesidad de un ajuste dedosis posterior.La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no ejercen un efecto significativo sobre la eliminación dezidovudina mientras que la eliminación del metabolito glucurónido se ve aumentada.

Dosis en caso de alteración hepáticaLos datos de pacientes con cirrosis, sugieren la posible acumulación de zidovudina en pacientescon alteración hepática debido a una disminución de la glucuronidación. Puede ser necesarioreducir la dosis pero, dado que sólo se dispone de datos limitados, no se pueden realizarrecomendaciones precisas. Si no fuera factible la monitorización de los niveles plasmáticos dezidovudina, el médico necesitará controlar los signos de intolerancia, tales como la aparición dereacciones adversas hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia) y reducir la dosis y/oaumentar el intervalo entre dosis según sea apropiado (véase la sección 4.4.).

4.3. ContraindicacionesZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión está contraindicado en pacientes conconocida hipersensibilidad a zidovudina o a cualquiera de los componentes de la formulación.ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión no se debe administrar a pacientes conrecuentos de neutrófilos anormalmente bajos (menos de 0,75 x 109/l) o niveles de hemoglobinaanormalmente bajos (menos de 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión está contraindicado en recién nacidoscon hiperbilirrubinemia que precisen otro tratamiento distinto a fototerapia, o con nivelesincrementados de transaminasas con un valor cinco veces el límite superior normal.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleoEl tratamiento con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión no elimina lainfección por VIH, por lo cual los pacientes corren el riesgo de desarrollar enfermedadesasociadas a depresión inmunitaria, incluyendo infecciones oportunistas y neoplasias. Aunque hademostrado reducir el riesgo de infecciones oportunistas, se dispone de datos limitados sobre suinfluencia en el desarrollo de neoplasias, incluyendo linfomas. Los datos que se encuentrandisponibles de pacientes tratados por infección avanzada por VIH, indican que el riesgo dedesarrollo de linfomas es consistente con el observado en pacientes no tratados. Se desconoce elriesgo de desarrollo de linfomas en pacientes con enfermedad inicial por VIH sometidos atratamiento a largo plazo.ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión debe administrarse bajo la supervisiónde un médico experto en el tratamiento de pacientes con infección por VIH o SIDA. Para realizarun tratamiento adecuado se requiere el acceso a equipos adecuados, por ejemplo poder realizar sifuera necesario monitorizaciones hematológicas, incluyendo determinación de la carga viral, delinfocitos CD4+ y transfusiones sanguíneas.Debe evitarse el uso concomitante de rifampicina, ribavirina o estavudina con zidovudina (véasesección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Reacciones adversas hematológicas: En pacientes tratados con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml,Solución para perfusión puede aparecer anemia (normalmente no se observa antes de las primerasseis semanas de tratamiento con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión aunque,ocasionalmente, ocurre antes), neutropenia (normalmente no se observa antes de las primerascuatro semanas de tratamiento, aunque en algunas ocasiones ocurre antes) y leucopenia(normalmente secundaria a la neutropenia). Estos efectos aparecían más frecuentemente a lasdosis más elevadas (1200-1500 mg/día por vía oral) y en pacientes con la función medularreducida antes del tratamiento, especialmente con enfermedad avanzada por VIH.Los parámetros hematológicos se deben controlar cuidadosamente. Es recomendable practicaranálisis de sangre al menos una vez a la semana a pacientes tratados con ZIDOVUDINA G.E.S. 2mg/ml, Solución para perfusión.Si el nivel de hemoglobina disminuye a valores entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) y 9 g/dl (5,59mmol/l), o el recuento de neutrófilos disminuye a valores entre 0,75 x 109/l y 1,0 x 109/l, se puedereducir la dosis diaria hasta que sea evidente la recuperación de la médula ósea; de formaalternativa, se puede favorecer la recuperación mediante una breve interrupción (2-4 semanas) deltratamiento con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión. La recuperaciónmedular normalmente se observa en el espacio de 2 semanas después de las cuales se puedevolver a iniciar el tratamiento con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión a unadosis reducida. Se dispone de pocos datos sobre la utilización de ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml,Solución para perfusión durante periodos de más de 2 semanas. En pacientes con anemiaimportante, los ajustes de dosis no eliminan necesariamente la necesidad de transfusiones (véase4.3. Contraindicaciones).

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosisláctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolorabdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallohepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomáticay acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles deaminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial,mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedadhepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes conhepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo deriesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Toxicidad mitocondrial: Se ha demostrado que los análogos de nucleósidos y nucleótidos causantanto in vitro como in vivo daño mitocondrial de diferente grado. Se han observado casos dedisfunción mitocondrial en niños VIH-negativos expuestos durante la gestación y/o tras elnacimiento a análogos de nucleósidos. Los principales efectos adversos comunicados sontrastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia,hiperlipasemia). Estos efectos son a menudo transitorios. Se han comunicado algunos trastornosneurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal).Actualmente se desconoce si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Deberealizarse un seguimiento clínico y de laboratorio a cualquier niño expuesto durante la gestación aanálogos de nucleótidos y nucleósidos, incluso los niños VIH-negativos, y debe llevarse a cabouna investigación completa para determinar la posibilidad de que tengan una disfunciónmitocondrial en caso de aparición de signos o síntomas relevantes. Estos hallazgos no afectan alas actuales recomendaciones de empleo del tratamiento antirretroviral para prevenir latransmisión vertical del VIH en mujeres embarazadas.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de lagrasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen lasconsecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo esincompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre entre lipomatosisvisceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamientocon inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado unmayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y confactores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamientoantirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluaciónde los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidosen suero y de glucosa en sangre en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarsecomo se considere clínicamente apropiado (véase apartado 4.8. Reacciones adversas).

Enfermedad hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de zidovudina en pacientes contrastornos hepáticos significativos subyacentes.Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretrovírica combinada tienenun mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso detratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor consúltese también lainformación relevante del producto para estos fármacos.En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe unincremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamientoantirretroviral combinado, y deberían ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual.Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debeconsiderar la interrupción o suspensión del tratamiento (véase la sección 4.2.).Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo que supone la automedicación conjunta (véase4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).Los pacientes deben ser advertidos de que no se ha demostrado que el tratamiento conZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión prevenga la transmisión de VIH a otraspersonas a través del contacto sexual o contaminación sanguínea.

Este medicamento contiene 354 mg (15,4 mmol) de sodio por cada 100 ml, lo que debe ser tenidoen cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Datos limitados sugieren que la administración de zidovudina con rifampicina disminuye el AUC(área bajo la curva de concentración plasmática) de zidovudina en un 48 ± 34%. Esto puede darlugar a una pérdida parcial o total de la eficacia de zidovudina (véase 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo).Zidovudina administrada en combinación tanto con ribavirina como con estavudina resultanantagónicos entre sí in vitro. Deberá evitarse el uso de cualquiera de estos fármacos conzidovudina (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

MINISTERIOProbenecid aumenta el AUC de zidovudina en un 106 % (intervalo 100 a 170 %). Los pacientesque reciban ambos fármacos deberán ser estrechamente vigilados para determinar la aparición detoxicidad hematológica.Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 %) para zidovudina al administrarsecon lamivudina, sin embargo, la exposición general (AUC) no se vio alterada de formasignificativa. Zidovudina carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina.Existen informes sobre los bajos niveles sanguíneos de fenitoína en algunos pacientes tratados conZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión, mientras que en un paciente se detectóun nivel elevado. Estas observaciones sugieren que los niveles sanguíneos de fenitoína debencontrolarse cuidadosamente en pacientes que reciban ambos fármacos.En un estudio farmacocinético, la administración conjunta de zidovudina y atovacuona, mostróuna disminución del aclaramiento de zidovudina tras su administración por vía oral que condujo aun incremento del 35 % ± 23 % en el AUC de zidovudina en plasma. Se desconoce el significadoclínico de este hecho a causa de los datos limitados de los que se dispone.Se ha demostrado que, cuando se administran ácido valproico, fluconazol o metadona conzidovudina, se incrementa el AUC con el correspondiente descenso en el aclaramiento. Aldisponerse sólo de datos limitados, no está claro el significado clínico de estos hallazgos, pero sise administra zidovudina junto con ácido valproico, con fluconazol o con metadona, debecontrolarse estrechamente a los pacientes para detectar una posible toxicidad de la zidovudina.El tratamiento simultáneo, especialmente la terapia aguda, con fármacos potencialmentenefrotóxicos o mielosupresores (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina,cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina ydoxorrubicina) puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina. Si es necesario eltratamiento conjunto con cualquiera de estos fármacos, se deberá tener precaución especial y secontrolará la función renal y los parámetros hematológicos y, si es necesario, se reducirá la dosisde uno o más fármacos.Los pacientes tratados con zidovudina pueden continuar experimentando infecciones oportunistas,por lo tanto, se deberá considerar una terapia profiláctica antimicrobiana. La profilaxis ha incluidocotrimoxazol, pentamidina aerosolizada, pirimetamina y aciclovir. Los datos limitados de losensayos clínicos controlados no indican un riesgo significativamente aumentado de reaccionesadversas a zidovudina con estos fármacos cuando se usan dosis para profilaxis.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo: El uso de ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión en mujeresembarazadas de más de 14 semanas de gestación, con el tratamiento subsiguiente a sus niñosrecién nacidos, ha demostrado reducir de forma significativa la incidencia de transmisiónmaterno-fetal de VIH en base a cultivos virales en niños.Los resultados del estudio pivotal de USA controlado con placebo, indicaron que ZIDOVUDINAG.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión reducía la transmisión materno-fetal en,aproximadamente, un 70 %. En este estudio, los hijos recién nacidos cuyas madres tuvieronrecuentos de células CD4 de 200 a 1818/mm3 (mediana 560/mm3 en el grupo tratado) queempezaron el tratamiento entre las semanas 14 y 34 de gestación sin indicaciones clínicas para eltratamiento con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión, recibieronZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión hasta las 6 semanas de edad.La decisión de reducir el riesgo transmisión materno-fetal del VIH se debe basar en el equilibriode los beneficios y el riesgo potenciales. Las embarazadas que consideren el uso deZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión durante el embarazo para la prevenciónde la transmisión del VIH a sus hijos, deben ser informadas de que la transmisión todavía puedeocurrir en algunos casos a pesar del tratamiento.Se desconoce la eficacia de zidovudina para reducir la transmisión materno-fetal en mujerespreviamente sometidas a un tratamiento prolongado con zidovudina u otros agentesantirretrovirales o en mujeres infectadas con cepas de VIH con sensibilidad reducida azidovudina.Se desconoce si existen consecuencias a largo plazo de la exposición in utero y en niños aZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión.En base a los hallazgos de carcinogenicidad/mutagenicidad en animales, no se puede excluir unriesgo de carcinogenicidad en humanos (véase la sección 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad).Se desconoce la relevancia de estos hallazgos con respecto tanto a niños infectados como noinfectados expuestos a ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión. De todasformas, las embarazadas que consideren la utilización de ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml,Solución para perfusión durante el embarazo deben ser conscientes de estos hallazgos.Dada la existencia de datos limitados sobre el uso general de ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml,Solución para perfusión en el embarazo, éste debe utilizarse antes de la semana 14 de gestaciónsólo cuando el potencial beneficio para la madre y el feto supere los riesgos. Estudios en ratas yconejas preñadas tratadas con zidovudina por vía oral a niveles de dosis de 450 y 500 mg/kg/díarespectivamente durante la fase principal de la organogénesis, no han revelado evidencia deteratogenicidad. Hubo, sin embargo, un incremento estadísticamente significativo en lasresorciones fetales en ratas tratadas con 150 - 450 mg/kg/día y en conejas tratadas con 500mg/kg/día.En otro estudio, informado posteriormente, se vio que en ratas tratadas con 3000 mg/kg/día, dosismuy cercana a la dosis letal media por vía oral (3683 mg/kg), originó una marcada toxicidad en lamadre y un incremento en la incidencia de malformaciones fetales. No se tuvo evidencia deteratogenicidad en este estudio a las dosis más bajas estudiadas (600 mg/kg/día o inferiores).

Fertilidad:Zidovudina no produjo ninguna alteración en la fertilidad de ratas machos o hembras a las que seadministraron dosis orales de hasta 450 mg/kg/día. No se dispone de datos sobre el efecto deZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión sobre la fertilidad de la mujer. En elhombre, ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión no ha mostrado tener efectosobre la cantidad, morfología o motilidad del esperma.

Lactancia:Profesionales sanitarios recomiendan que las mujeres infectadas con el VIH no amamanten a sushijos para evitar la transmisión del VIH. Tras la administración de una dosis única de 200 mg dezidovudina a mujeres infectadas con el VIH, la concentración media de zidovudina en la lechehumana y en el suero fue similar. Por lo tanto, dado que el fármaco y el virus pasan a la leche, serecomienda que las madres que estén tomando ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución paraperfusión no amamanten a sus hijos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión generalmente se emplea en pacienteshospitalizados, por lo que normalmente resulta irrelevante la información relativa a la capacidadde conducir vehículos y utilizar maquinaria. No se han realizado estudios que investiguen elefecto de ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión sobre la capacidad paraconducir vehículos y manejar maquinaria. Es más, no se puede predecir un efecto en detrimentode tales actividades, a partir de la farmacología del producto. No obstante, se deberá tener encuenta el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de ZIDOVUDINA G.E.S. 2mg/ml, Solución para perfusión, cuando se considere la capacidad para conducir y utilizarmaquinaria del paciente.

4.8. Reacciones adversas

El perfil de reacciones adversas parece similar en niños y en adultos. Las reacciones adversas másgraves incluyen: anemia (puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estasreacciones ocurrieron con más frecuencia a las dosis más altas (1200 a 1500 mg/día) en lospacientes con la enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando la función de la médulaósea es escasa antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con un recuento de célulasCD4 inferior a 100/mm3. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o la suspensión deltratamiento (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos,niveles de hemoglobina y de vitamina B12 fueron bajos al comenzar la terapia con ZIDOVUDINAG.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión.Con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de casos de acidosis láctica,a veces fatales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática graves (véase 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo).El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la grasacorporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH incluyendo la pérdida de grasaperiférica y subcutánea facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, ginecomastia yacumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).Se ha asociado el tratamiento antirretroviral combinado con alteraciones metabólicas comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia ehiperlactatemia (véase sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).Los siguientes efectos han sido comunicados en pacientes tratados con ZIDOVUDINA G.E.S. 2mg/ml, Solución para perfusión. Pueden ocurrir también como parte del proceso de la enfermedado estar relacionados con otros fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad por VIH. Larelación entre estos efectos y el empleo de ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución paraperfusión es difícil de evaluar, particularmente en situaciones médicamente complicadas quecaracterizan una infección avanzada por VIH. Puede ser necesario reducir la dosis o suspender eltratamiento con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión para controlar estasalteraciones:Los acontecimientos adversos que se consideran al menos posiblemente relacionados con eltratamiento se relacionan a continuación ordenados por sistema corporal, órgano y frecuenciaabsoluta. Las frecuencias se definen de esta forma: Muy frecuentes (mayor del 10 %), Frecuentes(1-10 %), Poco frecuentes (0,1-1 %), Raras (0,01-0,1 %) y Muy raras (menos del 0,01 %).Trastornos del sistema linfático y sanguíneoFrecuentes: Anemia, neutropenia y leucopeniaPoco frecuentes: Trombocitopenia y pancitopenia con hipoplasia medularRaros: aplasia de células rojas puraMuy raros: anemia aplásica.

Trastornos del metabolismo y nutriciónRaros: Anorexia y acidosis láctica en ausencia de hipoxemia.

Trastornos psiquiátricosRaros: Ansiedad y depresión.Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: Dolor de cabezaFrecuentes: MareosRaros: Insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de agudeza mental, convulsiones.

Trastornos cardíacosRaros: Cardiomiopatía.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosPoco frecuentes: DisneaRaros: Tos.

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: NáuseasFrecuentes: Vómitos, dolor abdominal y diarreaPoco frecuentes: FlatulenciaRaros: Pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto y dispepsia. Pancreatitis.

Trastornos hepatobiliaresFrecuentes: Elevación de los niveles en sangre de enzimas hepáticas y bilirrubinaRaros: Alteraciones hepáticas tales como hepatomegalia grave con esteatosis.

Trastornos de la piel y subcutáneosPoco frecuentes: Erupción y pruritoRaros: Pigmentación de las uñas y piel, urticaria y sudoración.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivoFrecuentes: MialgiaPoco frecuentes: Miopatía.

Trastornos renales y urinariosRaros: Micción frecuente.

Trastornos del sistema reproductor y de la mamaRaros: Ginecomastia.

Trastornos generales y condiciones en el punto de administraciónFrecuentes: MalestarPoco frecuentes: Fiebre, dolor generalizado y asteniaRaros: Escalofríos, dolor en el pecho y síndrome gripal.

La experiencia con el tratamiento con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusiónsolución para perfusión por periodos superiores a dos semanas es limitada, aunque algunospacientes han recibido tratamiento durante un tiempo de hasta 12 semanas. Los efectos adversosmás frecuentes fueron anemia, neutropenia y leucopenia. Las reacciones locales fueron pocofrecuentes.

Los datos disponibles procedentes de estudios con las formas orales de ZIDOVUDINA G.E.S. 2mg/ml, Solución para perfusión indican que la incidencia de náuseas y otros efectos adversos

MINISTERIOclínicos frecuentemente informados, disminuye con el tiempo durante las primeras semanas detratamiento con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión.

Reacciones adversas con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión en laprevención de la transmisión materno-fetal:En un estudio controlado con placebo, las anormalidades en las pruebas de laboratorio y losefectos clínicos adversos en general fueron similares para las mujeres tratadas conZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión y para los grupos de placebo. Sinembargo, hubo una tendencia a la aparición de anemia leve y moderada, observada másfrecuentemente antes del parto en las mujeres tratadas con zidovudina.

En el mismo ensayo, las concentraciones de hemoglobina en niños expuestos a ZIDOVUDINAG.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión para esta indicación fueron marginalmente menores a lasde los niños en el grupo de placebo, no precisándose transfusión. La anemia se resolvió en las seissemanas siguientes a la terminación de la terapia con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Soluciónpara perfusión. Otros efectos adversos clínicos y alteraciones en los ensayos de laboratorio fueronsimilares en los grupos de ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión y de placebo.Se desconoce si existen consecuencias a largo plazo de la exposición in utero y en niños aZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión.

4.9. Sobredosis

Síntomas y signos: Se han administrado dosis de hasta 7,5 mg/kg por infusión, cada 4 horas,durante dos semanas, a cinco pacientes. Un paciente experimentó una reacción de ansiedadmientras que en los otros cuatro no aparecieron efectos.

No se han identificado síntomas o signos específicos tras una sobredosis aguda con zidovudinaaparte de los enumerados como efectos indeseables, es decir, fatiga, dolor de cabeza, vómitos einformes ocasionales de alteraciones hematológicas. Tras la comunicación de que un pacientehabía tomado una cantidad inespecífica de zidovudina, con niveles en sangre que secorrespondían con una sobredosis superior a 17 g, no se identificaron, sin embargo, secuelasclínicas, bioquímicas o hematológicas a corto plazo.

Tratamiento: Los pacientes deben ser observados cuidadosamente para determinar la toxicidad(véase 4.8. Reacciones adversas) y se les administrará el tratamiento de apoyo necesario.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la eliminación dezidovudina, sin embargo favorecen la eliminación del metabolito glucurónido.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Análogo de nucleósido, código ATC: J05A F01

Modo de acción: Zidovudina es un agente antiviral muy activo in vitro frente a los retrovirus,incluyendo el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).La fosforilación de zidovudina al derivado monofosfato (MP) es catalizada por la timidina kinasacelular tanto en células infectadas como en células sanas. El paso de monofosfato a difosfato dezidovudina está catalizado por la timidilato kinasa celular y la formación del trifosfato (TP) porkinasas no específicas. El derivado (TP) actúa como sustrato e inhibidor de la transcriptasainversa del virus, quedando bloqueada la formación del ADN proviral por incorporación dezidovudina-MP a la cadena y posterior terminación de la misma. El efecto competitivo que ejercezidovudina-TP sobre la transcriptasa inversa del VIH es unas cien veces mayor que para laADN polimerasa celular.Virología clínica: Se está investigando la relación entre la sensibilidad in vitro del VIH azidovudina y la respuesta clínica al tratamiento. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sidonormalizadas, por tanto, los resultados pueden variar según la metodología utilizada. Se haregistrado una reducida sensibilidad in vitro a zidovudina para aislados de VIH de pacientes quehan recibido ciclos prolongados de tratamiento con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Soluciónpara perfusión. La información disponible indica que, en caso de enfermedad inicial por VIH, lafrecuencia y grado de reducción de la sensibilidad in vitro es notablemente menor que en laenfermedad avanzada.La reducción de la sensibilidad con la aparición de cepas resistentes a zidovudina limitaclínicamente la utilidad de la monoterapia con zidovudina. En los ensayos clínicos, los datoscorrespondientes a los parámetros de eficacia clínica indican que zidovudina, especialmente encombinación con lamivudina, y también con didanosina o zalcitabina, da lugar a una reducciónsignificativa del riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad. El uso de un inhibidor de laproteasa en una combinación de zidovudina y lamivudina, ha demostrado aportar un beneficioadicional retrasando la progresión de la enfermedad y mejorando la supervivencia en comparacióncon la combinación doble.Se está investigando la eficacia antiviral in vitro de combinaciones de agentes antirretrovirales.Estudios clínicos e in vitro de zidovudina en combinación con lamivudina, indican que aislados devirus resistentes a zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquierensimultáneamente resistencia a lamivudina. Además, existe evidencia clínica de que lacombinación de zidovudina con lamivudina retrasa la aparición de resistencia a zidovudina enpacientes que reciben por primera vez tratamiento antirretroviral.En algunos estudios in vitro, zidovudina ha demostrado actuar aditiva o sinérgicamente con unaserie de agentes anti-VIH como lamivudina, didanosina e interferón alfa, inhibiendo la replicacióndel VIH en cultivo celular. Sin embargo, los estudios in vitro indican que combinaciones triplesde análogos de nucleósido o de dos análogos de nucleósido y un inhibidor de la proteasa son máseficaces en la inhibición de efectos citopáticos inducidos por el VIH-1 que las combinaciones deuno o de dos fármacos.La resistencia a los análogos de timidina (uno de los cuales es zidovudina) está bien caracterizaday se produce debido a una acumulación gradual de hasta seis mutaciones específicas en latranscriptasa inversa del VIH en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquierenresistencia fenotípica a los análogos de timidina a través de la combinación de mutaciones en loscodones 41 y 215 o por la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estasmutaciones de análogos de timidina, solas, no causan resistencias cruzadas de alto nivel acualquiera de los otros nucleósidos, permitiendo el uso posterior de cualquiera de los otrosinhibidores de la transcriptasa inversa autorizados.Dos modelos de mutaciones de resistencia a varios fármacos, el primero caracterizado pormutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151 y el segundoimplicando una mutación T69S más la inserción de 6 pares de bases en la misma posición, danlugar a una resistencia fenotípica tanto al AZT como a los demás inhibidores de la transcriptasainversa análogos de nucleósidos autorizados. Ninguno de estos dos modelos de mutación deresistencia a varios análogos de nucleósido limita gravemente futuras opciones terapéuticas.En el ensayo US ACTG076, se demostró que ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución paraperfusión era eficaz en la reducción de la incidencia de transmisión materno-fetal del VIH-1 (tasade infección del 23 % para placebo frente al 8 % para zidovudina), cuando se administró (100 mgcinco veces al día) a mujeres embarazadas VIH-positivas (desde la semana 14-34 de embarazo) ya sus hijos recién nacidos (2 mg/kg cada 6 horas) hasta las 6 semanas de edad. En el estudio demás corta duración en el Centro para el Control de Enfermedades de Tailandia de 1998, el uso deterapia oral con ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión solamente (300 mg dosveces al día), desde la semana 36 de embarazo hasta el parto, también se redujo la incidencia detransmisión materno-fetal del VIH (porcentaje de infección del 19 % con placebo respecto al 9 %con zidovudina). Estos datos, y los datos procedentes de un estudio publicado en el que secompararon regímenes de tratamiento con zidovudina para prevenir la transmisión materno-fetalhan demostrado que los tratamientos a corto plazo en las madres (desde la semana 36 deembarazo) son menos eficaces que los tratamientos más prolongados en las madres (desde lasemana 14-34 de embarazo) en la reducción de la transmisión perinatal del VIH.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética en adultos:

Se observó una cinética independiente de la dosis en pacientes tratados con infusiones de una horade duración de 1 a 5 mg/kg 3-6 veces al día. Las concentraciones plasmáticas medias en el estadode equilibrio máxima y mínima (Css max) y (Css min) en adultos tras una infusión de una hora de2,5 mg/kg cada 4 horas fueron de 4,0 y 0,4 µM respectivamente (o 1,1 y 0,1 µg/ml).La semivida plasmática terminal media fue de 1,1 horas, el aclaramiento corporal total medio fuede 27,1 ml/min/kg y el volumen aparente de distribución fue de 1,6 litros/kg. El aclaramientorenal de zidovudina sobrepasa ampliamente el aclaramiento de creatinina, lo cual indica que tienelugar una secreción tubular significativa.Zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática en forma de un metabolitoglucuronizado inactivo. El principal metabolito de zidovudina en plasma y orina es el derivado 5'-glucurónido, siendo aproximadamente el 50-80 % de la dosis administrada eliminada porexcreción renal. Se ha identificado 3'-amino-3'-desoxitimidina (AMT) como un metabolito dezidovudina tras la administración intravenosa.Los datos farmacocinéticos de zidovudina en pacientes con alteración renal o hepática sonlimitados (véase 4.2. Posología y forma de administración). No se dispone de datos específicosrelativos a la farmacocinética de zidovudina en ancianos.

Farmacocinética en niños:En niños mayores de 5-6 meses, el perfil farmacocinético de zidovudina es similar al de adultos.Los niveles Css max fueron de 1,46 µg/ml tras una dosis intravenosa de 80 mg de zidovudina/m2de área de superficie corporal, 2,26 µg/ml tras una dosis de 120 mg de zidovudina /m2 y de 2,96µg/ml tras una dosis de 160 mg/m2.Después de la administración intravenosa, la semivida plasmática terminal y el aclaramientocorporal total fueron de 1,5 horas y 30,9 ml/min/kg respectivamente. El principal metabolito es el5'-glucurónido. Después de la administración intravenosa, el 29 % de la dosis administrada serecuperó inalterada en orina y el 45 % se excretó como derivado glucurónido. La secrecióntubular fue significativa como se deduce del valor del aclaramiento renal de zidovudina queexcede ampliamente el aclaramiento de creatinina.Los datos disponibles sobre farmacocinética en neonatos y en niños pequeños, indican que laglucuronidación de zidovudina es reducida con un consecuente incremento de labiodisponibilidad, reducción del aclaramiento y una semivida más larga en niños menores de 14días aunque, posteriormente, la farmacocinética es similar a la registrada en adultos.

MINISTERIOFarmacocinética en el embarazo:Se ha investigado la farmacocinética de zidovudina en un estudio con ocho mujeres durante elúltimo trimestre del embarazo. A medida que avanzaba la gestación, no se observó acumulacióndel fármaco. La farmacocinética de zidovudina resultó similar a la de mujeres adultas noembarazadas. En concordancia con la transmisión pasiva del fármaco a través de la placenta, lasconcentraciones de zidovudina en el plasma del niño al nacer fueron básicamente iguales a las delplasma materno en el parto.

Distribución:En adultos, la media de la relación de la concentración de zidovudina en el líquidocefalorraquídeo/plasma fue 0,5 aproximadamente, una vez transcurridas de 2 a 4 horas después deuna administración crónica intermitente por vía oral. Los datos indican que zidovudina atraviesala placenta y que aparece en el líquido amniótico y sangre fetal. También se ha detectadozidovudina en el semen y en la leche.En niños, la media de la relación de la concentración de zidovudina en el líquidocefalorraquídeo/plasma, osciló entre 0,52-0,85, determinada transcurridas 0,5 - 4 horas después dela administración de la dosis por vía oral con un valor de 0,87 durante el tratamiento intravenoso1-5 horas después de una infusión de 1 hora. Durante la infusión intravenosa continua la media dela relación de la concentración en el líquido cefalorraquídeo/plasma en el estado de equilibrio fuede 0,24.La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (34 a 38 %) y no se han previstointeracciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Mutagenicidad: No se ha observado mutagenicidad en el test de Ames. Sin embargo, zidovudinaresultó débilmente mutagénica en la prueba del linfoma celular del ratón y positiva en las pruebasde transformación celular in vitro. Se observaron efectos clastogénicos (lesiones cromosómicas)en un estudio in vitro en linfocitos humanos y en estudios in vivo de micronúcleos con dosisrepetidas por vía oral en ratas y ratones. Un estudio citogenético in vivo en ratas no mostró lesióncromosómica. Un estudio de los linfocitos en sangre periférica de once pacientes con SIDAmostró una mayor frecuencia de ruptura cromosómica en aquéllos que habían recibidoZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión en comparación con los que no lohabían recibido. En un estudio piloto se demostró que zidovudina se incorpora en el DNA delnúcleo de los leucocitos en adultos, incluyendo mujeres embarazadas, que toman zidovudina parael tratamiento de la infección por VIH-1 o para la prevención de la transmisión viral de la madreal niño. Zidovudina también se incorporó en el DNA de leucocitos en sangre del cordón umbilicalprocedente de niños de madres tratadas con zidovudina. Se desconoce el significado clínico deestos hallazgos.

Carcinogenicidad: En los estudios de carcinogenicidad con zidovudina por vía oral en ratones yratas, se observaron tumores del epitelio vaginal de aparición tardía. Un estudio posterior decarcinogenicidad intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales se debían a laexposición local a largo plazo del epitelio vaginal del roedor a concentraciones elevadas dezidovudina no metabolizada en orina. No se observaron otros tumores relacionados con elfármaco en ninguno de los dos sexos de ninguna de las dos especies.Se han realizado, además, dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. En uno delos estudios, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer de USA, se administró zidovudina alas dosis máximas toleradas a ratones desde el día 12 al 18 de la gestación. Un año después delnacimiento, hubo un incremento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y aparatoreproductor femenino de la descendencia expuesta al nivel de dosis más elevado (420 mg/kg depeso corporal al final de la gestación).En un segundo estudio, se administró zidovudina a dosis de hasta 40 mg/kg a los ratones durante24 meses, comenzando la exposición en periodo prenatal en el día 10 de la gestación. Loshallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores del epitelio vaginal de aparicióntardía, cuya incidencia y tiempo de aparición fueron similares a los del estudio estándar decarcinogenicidad por vía oral. Por lo tanto, el segundo estudio no evidenció el hecho de quezidovudina actuara como un carcinógeno transplacentario.Se concluye que los datos de toxicidad transplacentaria procedentes del primer estudiorepresentan un riesgo hipotético, mientras que la reducción del riesgo de transmisión materno-fetal del VIH al niño no infectado por el uso de zidovudina durante el embarazo ha sidoampliamente probado.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Cloruro de sodioAcido clorhídrico (para ajuste de pH)Hidróxido de sodio (para ajuste de pH)Agua para inyección

MINISTERIO6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez1 año

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar las bolsas en el embalaje original paraprotegerlas de la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Envases de 5 bolsas de poli (cloruro de vinilo) (PVC) de 50 ml o 5 bolsas de poli (cloruro devinilo) (PVC) de 100 ml.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

ZIDOVUDINA G.E.S. 2 mg/ml, Solución para perfusión contiene 2 mg/ml de zidovudina y estálista para su utilización sin manipulación posterior.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

G.E.S. GENÉRICOS ESPAÑOLES LABORATORIO, S.A.C/ Cólquide, 6 ­ Edificio Prisma ­ Portal 2 ­ 1ª planta ­ oficina F28230 - Las Rozas (Madrid)


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNJulio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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