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ZIDOVUDINA RATIOPHARM 100MG 100 CAPSULAS

RATIOPHARM ESPAÑA, S.A.

RESUMEN DE CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO - F I C H A T E C N I C A

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zidovudina ratiopharm 100 mg, Cápsulas EFGZidovudina ratiopharm 250 mg, Cápsulas EFG


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una cápsula de Zidovudina ratiopharm 100 mg contiene: 100 mg de zidovudina.Una cápsula de Zidovudina ratiopharm 250 mg contiene: 250 mg de zidovudina.


3. FORMA FARMACEUTICA

Cápsulas de gelatina dura


4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones Terapeuticas

Zidovudina ratiopharm está indicada para el tratamiento de pacientes con enfermedadavanzada por VIH, tales como pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida(SIDA) o complejo relacionado con SIDA (CRS).

En pacientes adultos con infección por VIH, zidovudina ratiopharm está indicada también:En pacientes con sintomatología inicial con número de células CD4 menor de 500/mm3.En pacientes asintomáticos con indicadores de riesgo de progresión de la enfermedadincluyendo recuentos repetidos CD4 menores de 200/mm3 o con recuentos DC4 entre500/mm3 y 200/mm3 en descenso rápido.

Zidovudina ratiopharm, asimismo, está indicada en niños con infección por VIH quepresenten síntomas relacionados con el VIH, o bien asintomáticos con marcadoresindicativos de inmunosupresión significativa relacionada con el VIH.

Se deberá considerar el uso de Zidovudina ratiopharm en mujeres embarazadas VIHpositivas (pasadas las cuatro semanas de gestación) y en sus niños recién nacidos ya que seha demostrado que reduce la transmisión materno-fetal del VIH.

4.2 Posologia y Forma de Administracion

Zidovudina ratiopharm se administrará por vía oral.

Dosis en adultosLa dosis óptima no se ha establecido, pudiendo variar de un paciente a otro y según elestadio de la enfermedad.

En pacientes asintomáticos:

Se ha utilizado una dosis diaria de 500 mg a 1500 mg. El tratamiento puede iniciarse con500 mg diarios pero, si la patología progresa, se recomienda aumentar la dosis, siempre quesea bien tolerada (ver a continuación).

En pacientes sintomáticos:Se recomienda comenzar el tratamiento con una dosis de 200 mg cada 4 horas (1200 mgdiarios), para un paciente de 70 kg. En aquellos pacientes con enfermedad avanzada quetoleren peor el tratamiento, puede utilizarse una dosis de mantenimiento de 100 mg cada 4horas (600 mg/día). En pacientes con sintomatología inicial, no se conoce la eficacia dedosis reducidas. Se desconoce, asimismo, la eficacia de dosis más bajas en el tratamientoo prevención de alteraciones neurológicas y neoplasias asociadas al VIH.

En la práctica, la dosis diaria puede administrarse en 4 ó 5 tomas. No se ha establecidotodavía la eficacia de una dosificación menos frecuente (a intervalos superiores a 6 horas).

Dosis en niñosEn niños mayores de 3 meses la dosis inicial recomendada es de 180 mg/m2 de área desuperficie corporal cada seis horas (720 mg/m2/día). La dosis máxima no deberá excederlos 200 mg cada 6 horas.

El régimen óptimo de dosificación permanece sin determinar y puede variar de paciente apaciente. Se ha utilizado un intervalo de dosis generalmente entre 120 y 180 mg/m2 de áreade superficie corporal cada 6 horas (entre 480 y 720 mg/m2/día). Se desconoce la eficaciade dosis inferiores en el tratamiento o prevención de alteraciones neurológicas y neoplasiasasociadas al VIH. No se ha establecido todavía la eficacia de una dosificación menosfrecuente en niños.

En el caso de niños menores de 3 meses, los datos limitados de los que se dispone no sonsuficientes para hacer recomendaciones posológicas específicas (ver PropiedadesFarmacocinéticas).

Dosis en la prevención de la transmisión materno-fetalAunque no se ha identificado la posología óptima, el siguiente régimen de dosificación hademostrado ser eficaz. Las mujeres embarazadas (de más de 14 semanas de gestación)deberán recibir 500 mg/día por vía oral (repartidos en varias dosis) hasta el parto, momentoen que deberá administrarse Zidovudina IV.

Ajustes de posología en pacientes con reacciones adversas hematológicas:Puede ser necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con reacciones adversashematológicas, lo cual es más probable en pacientes con una reserva pobre de la médulaósea antes del tratamiento, particularmente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada.Si el nivel de hemoglobina disminuye entre 9 g/dl (5,59 mmol/l) y 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) oel recuento de neutrófilos disminuye entre 1,0x109/l y 0,75x109/l, la dosis diaria puedereducirse hasta que exista evidencia de recuperación medular; alternativamente, larecuperación puede incrementarse por interrupción, durante un breve espacio de tiempo (2 a4 semanas), del tratamiento con Zidovudina. Si se considera una reducción de la dosis, ladosis diaria puede, por ejemplo, reducirse a la mitad e incrementarse posteriormente hastala dosis original en función de la tolerancia del paciente.

El tratamiento con Zidovudina debe ser suspendido si el nivel de hemoglobina disminuye amenos de 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) o el recuento de neutrófilos disminuye por debajo de0,75x109/l. La recuperación medular se observa generalmente en las 2 semanas siguientes,momento en el cual puede ser reinstituído el tratamiento con Zidovudina en dosisreducidas. Después de otras 2 a 4 semanas se puede incrementar gradualmente la dosis,dependiendo de la tolerancia del paciente, hasta que se alcance la dosis original.

Posología en ancianosNo se dispone de datos específicos; sin embargo, se recomienda cuidado especial en estegrupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, tales como un descenso en lafunción renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Posología en caso de función renal alteradaLos pacientes con alteración renal avanzada tienen una concentración plasmática máximade Zidovudina un 50% mayor comparada con la de sujetos sanos. La exposición sistémica(medida como área bajo la curva de concentración-tiempo de Zidovudina) se incrementa un100%. La semivida no se ve alterada de forma significativa. En los casos de alteración renalexiste una acumulación sustancial del metabolito principal, el glucurónido, pero no pareceque produzca toxicidad. Los pacientes con alteración renal avanzada deberán recibir elmenor rango de dosis de Zidovudina.

Los parámetros hematológicos y la respuesta clínica pueden influir sobre la necesidad de unajuste de dosis posterior.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen efecto significativo sobre la eliminaciónde Zidovudina, mientras que la eliminación del metabolito glucurónido se ve aumentada.

Posología en caso de función hepática alteradaLos datos limitados de que se dispone en pacientes con cirrosis sugieren la posibleacumulación de Zidovudina en pacientes con alteración hepática debido a una disminuciónde la glucuronidación. Puede ser necesario ajustar la dosis; sin embargo, no se puedenrealizar por el momento recomendaciones precisas. Si no fuera factible la monitorización delos niveles plasmáticos de Zidovudina, el médico debe prestar una especial atención a lossignos de intolerancia e incrementar los intervalos de dosis cuando sea apropiado.

4.3. Contraindicaciones

Zidovudina ratiopharm está contraindicada en pacientes con conocida hipersensibilidad aZidovudina o a cualquiera de los componentes de la formulación.

Zidovudina ratiopharm no se debe administrar a pacientes con recuentos de neutrofilosanormalmente bajos (menos de 0,75x109/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos(menos de 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).

Zidovudina ratiopharm está contraindicada en recién nacidos con hiperbilirrubinemia queprecisen otro tratamiento distinto a fototerapia, o con niveles incrementados detransaminasas con un valor cinco veces el límite superior normal.

4.4. Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo

El tratamiento con Zidovudina no elimina la infección por VIH por lo cual los pacientescorren el riesgo de desarrollar enfermedades asociadas a inmunosupresión, incluyendoinfecciones oportunistas y neoplasias. Aunque se ha demostrado que reduce el riesgo deinfecciones oportunistas, se dispone de datos limitados sobre su influencia en el desarrollode neoplasias, incluyendo linfomas. Los datos que se encuentran disponibles de pacientestratados por infección avanzada por VIH indican que el riesgo de desarrollo de linfomas esconsistente con el observado en pacientes no tratados. Se desconoce el riesgo de desarrollode linfomas en pacientes con enfermedad inicial por VIH sometidos a tratamiento a largoplazo.

Zidovudina debe administrarse bajo la supervisión de un médico experto en el tratamientode pacientes con infección por VIH o SIDA/CRS. Para realizar un tratamiento adecuado serequiere el acceso a equipos adecuados, por ejemplo poder realizar si fuera necesariomonitorizaciones hematológicas, incluyendo determinación de linfocitos CD4+ ytransfusiones sanguíneas.

Las mujeres embarazadas que consideren el uso de Zidovudina durante el embarazo para laprevención de la transmisión de VIH a sus hijos deben ser informadas de que la transmisiónse puede producir en algunos casos, a pesar del tratamiento.

Reacciones adversas hematológicasEn pacientes con la enfermedad avanzada sintomática por VIH tratados con Zidovudina,puede aparecer anemia (normalmente no se observa antes de las primeras 6 semanas detratamiento con Zidovudina, aunque ocasionalmente ocurre antes), neutropenia(normalmente no se observa antes de las 4 semanas de tratamiento si bién, ocasionalmente,aparece antes) y leucopenia (normalmente secundaria a la neutropenia), por lo que losparámetros hematológicos deben ser cuidadosamente monitorizados. Para pacientescon enfermedad avanzada sintomática por VIH, generalmente es recomendable hacerrecuentos hematológicos al menos cada dos semanas durante los 3 primeros meses detratamiento y después, por lo menos, una vez al mes.

Se debe tener particular cuidado en los pacientes con una reserva pobre de médula ósea pre-existente, por ejemplo, nivel de hemoglobina menor de 9 g/dl (5,59 mmol/l) o recuento deneutrófilos menor de 1,0x109/l. Para tales pacientes puede ser apropiada la administraciónde dosis diarias más bajas desde el comienzo del tratamiento.

En pacientes con infección inicial por VIH (donde la reserva de médula ósea es buena) sonpocos frecuentes las reacciones adversas hematológicas. En función del estado general delpaciente, las pruebas sanguíneas pueden ser realizadas menos frecuentemente, por ejemplo,cada 1-3 meses. Disminuciones en el nivel de hemoglobina de más del 25% con respecto ala línea de base y caídas en el recuento de neutrófilos de más del 50% con respecto a lalínea de base pueden precisar una monitorización más frecuente.

Se sugiere realizar ajustes de dosis si aparecen anemia grave o mielosupresión (verPosología y Forma de Administración). Tales alteraciones revierten rápidamente con lasuspensión del tratamiento. En pacientes con anemia significativa, los ajustes de dosis noeliminan necesariamente la necesidad de transfusión.

Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosisSe han comunicado casos raros, potencialmente mortales, de acidosis láctica, en ausenciade hipoxemia, así como casos de hepatomegalia grave con esteatosis. No se sabe si estosefectos están etiológicamente relacionados con Zidovudina pero han sido comunicados porpacientes VIH-positivos sin SIDA. Se debe suspender el tratamiento con Zidovudina si seelevan rápidamente los niveles de aminotransferasa, si aparece hepatomegalia progresiva oacidosis metabólica/láctica de etiología desconocida (ver Reacciones adversas).

Se debe tener precaución al administrar Zidovudina a cualquier paciente, en especial a lasmujeres obesas, con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos deenfermedad hepática. Debe realizarse un estrecho seguimiento de tales pacientes mientrasestén recibiendo tratamiento con Zidovudina.

Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo que supone la automedicación conjunta(ver Interacción con otros medicamentos).

Los pacientes deben ser advertidos de que no se ha demostrado que el tratamiento conZidovudina prevenga la transmisión de VIH a otras personas a través del contacto sexual ocontaminación sanguínea.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dado que la experiencia de las interacciones medicamentosas con Zidovudina es limitadatodavía, se deberá tener cuidado cuando se combine con otros regímenes farmacológicos.Las interacciones que se relacionan a continuación no deben ser consideradas exhaustivas,aunque son representativas del tipo de sustancias con las que se debe poner especialprecaución.

Existen informes sobre los bajos niveles sanguíneos de fenitoína en algunos pacientestratados con Zidovudina, mientras que en un paciente se observó un nivel elevado. Estasobservaciones sugieren que los niveles sanguíneos de fenitoína deben ser cuidadosamentemonitorizados en pacientes que reciban conjuntamente ambas sustancias.

La administración de paracetamol durante el tratamiento con Zidovudina en un ensayocontrolado con placebo se asoció con una mayor incidencia de neutropenia, especialmentetras un tratamiento crónico. De todas formas, los datos farmacocinéticos disponiblesindican que el paracetamol no incrementa los niveles plasmáticos de Zidovudina ni de sumetabolito glucurónido.

Otros fármacos (incluyendo, pero no sólo, ácido acetilsalicílico, codeína, morfina,indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxacepam, loracepam, cimetidina, clofibrato,dapsona e isoprinosina) pueden también alterar el metabolismo de Zidovudina al inhibir laglucuronidación o directamente inhibiendo el metabolismo microsomal hepático. Se debeprestar especial atención a las posibilidades de interacciones medicamentosas antes deutilizar dichas sustancias, particularmente en tratamiento crónico, combinadas conZidovudina.

El tratamiento simultáneo, especialmente la terapia aguda, con fármacos potencialmentenefrotóxicos o mielosupresores (dapsona, pentamidina sistémica, anfotericina,pirimetamina, cotrimoxazol, flucitosina, ganciclovir, interferon, vincristina, vinblastina ydoxorrubicina) pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas debidas a Zidovudina. Sies necesario el tratamiento conjunto con cualquiera de estos fármacos, se deberá tenerprecaución especial y se monitorizará la función renal y los parámetros hematológicos y, sies necesario, se reducirá la dosis de uno o más fármacos.

Ribavirina, análogo de nucleósido, antagoniza la actividad antiviral in vitro de Zidovudinay, por lo tanto, se deberá evitar el uso conjunto con este fármaco.

Los pacientes tratados con Zidovudina pueden continuar experimentando infeccionesoportunistas; por lo tanto, se deberá considerar el uso conjunto de un tratamientoprofiláctico antimicrobiano con sustancias tales como cotrimoxazol, pentamidina enaerosol, pirimetamina y aciclovir. Los datos limitados de los ensayos clínicos no indican unriesgo significativamente aumentado de reacciones adversas a Zidovudina con estosfármacos.

Datos limitados sugieren que probenecid aumenta la vida media y el área bajo la curva de laconcentración plasmática de Zidovudina al disminuir la glucuronidación. La excreciónrenal del glucurónido (y posiblemente la de Zidovudina) se reduce en presencia deprobenecid.

4.6. Embarazo y lactancia

EmbarazoEl uso de Zidovudina en mujeres embarazadas de más de 14 semanas de gestación, con eltratamiento subsiguiente a sus niños recién nacidos, ha demostrado reducir de formasignificativa la frecuencia de transmisión materno-fetal de VIH en base a cultivos virales enniños.

El análisis provisional de un estudio piloto en USA controlado con placebo indicó queZidovudina reducía la transmisión materno-fetal en, aproximadamente, un 70%. En esteestudio, los hijos recién nacidos cuyas madres tuvieron recuentos de células CD4+ de 200 a1818/mm3 (media 550/mm3) y que empezaron la terapia con Zidovudina entre las semanas14 y 34 de gestación sin indicaciones clínicas para el tratamiento con Zidovudina,recibieron Zidovudina hasta las 6 semanas de edad.

La decisión de reducir el riesgo de transmisión materno-fetal del VIH se debe basar en elequilibrio entre beneficio y riesgo potencial. Las embarazadas que consideren el uso deZidovudina durante el embarazo para la prevención de la transmisión del VIH a sus hijos,deben ser informadas de que la transmisión todavía puede ocurrir en algunos casos a pesardel tratamiento.

Se desconoce la eficacia de Zidovudina para reducir la transmisión materno-fetal enmujeres previamente sometidas a un tratamiento prolongado con Zidovudina u otrosagentes antiretrovirales o en mujeres infectadas con cepas de VIH con sensibilidad reducidaa Zidovudina.

No se sabe si existen otras consecuencias en el útero y en el niño debidas a laadministración a largo plazo de Zidovudina. En base a los hallazgos decarcinogenicidad/ mutagenicidad en animales, no se puede excluir un riesgo carcinogénicoen humanos (ver apartado 5.3). Zidovudina ha demostrado ser mutagénica en algunos, perono en todos, ensayos piloto in vitro e in vivo. Aunque el valor predictivo de los ensayos decarcinogenicidad en roedores para humanos es incierto, se han visto tumores vaginales deaparición tardía (que aparecen tras 19 semanas de dosificación diaria contínua) en roedorestras un tratamiento de por vida con Zidovudina. Se desconoce la relevancia de estoshallazgos con respecto tanto a niños infectados como no infectados expuestos aZidovudina. De todas formas, las embarazadas que consideren la utilización de Zidovudinadurante el embarazo deben ser conscientes de estos hallazgos.

Dada la existendia de datos limitados sobre el uso general de Zidovudina en el embarazo,ésta debe utilizarse antes de la semana 14 de gestación sólo cuando el potencial beneficiopara la madre supere el riesgo para el feto.

MINISTERIOEstudios en ratas y conejas preñadas tratadas con Zidovudina por vía oral, a niveles dedosis de 450 y 500 mg/kg/día respectivamente, durante la fase principal de la organogénesisno han revelado evidencia de teratogenicidad. Hubo, sin embargo, un incrementoestadísticamente significativo en las resorciones fetales en ratas tratadas con 150-450mg/kg/día y en conejas tratadas con 500 mg/kg/día. Un estudio separado, comunicadoposteriormente, encontró que ratas tratadas con 3000 mg/kg/día, dosis muy cercana a ladosis letal media por vía oral (3683 mg/kg), originó una marcada toxicidad en la madre yun incremento en la incidencia de malformaciones fetales. No se tuvo evidencia deteratogenicidad en este estudio a las dosis más bajas estudiadas (600 mg/kg/día oinferiores).

LactanciaLos datos limitados de que se dispone indican que Zidovudina se excreta en la lecheanimal. Se desconoce si se excreta en la leche materna.

Dado que Zidovudina puede pasar a la leche materna, se recomienda a las madres tratadascon Zidovudina que no alimenten a sus hijos mediante lactancia natural.

FertilidadSe desconoce si Zidovudina puede afectar la fertilidad humana. No se dispone de datosrelacionados con el efecto de Zidovudina sobre la fertilidad de la mujer. En el hombre,Zidovudina no ha mostrado tener efecto sobre la cantidad, morfología o motilidad delesperma humano.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se han realizado estudios que investiguen el efecto de Zidovudina sobre la capacidadpara conducir y manejar maquinaria peligrosa. Es más, no se puede predecir un efecto endetrimento de tales actividades a partir de la farmacología del producto. No obstante, sedeberá tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos deZidovudina cuando se considere la capacidad para conducir y utilizar maquinaria delpaciente.

4.8. Reacciones adversas

AdultosLas reacciones adversas más graves incluyen: anemia (pueden requerir transfusiones),neutropenia y leucopenia. Estas reacciones se presentan con más frecuencia a las dosis másaltas (1200 a 1500 mg/día), en los pacientes con la enfermedad avanzada por VIH(especialmente cuando hay una reserva pobre de la médula ósea antes del tratamiento) yparticularmente en pacientes con una proporción de células CD4+ menor de 100/mm3.Puede ser necesaria la reducción de la dosis o suspensión del tratamiento (ver Posología yforma de administración).La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyo recuento deneutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos alcomenzar la terapia con Zidovudina, así como en aquellos pacientes que tomaronparacetamol simultáneamente (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas deinteracción).

Otros efectos secundarios frecuentes comunicados en extensos ensayos clínicos controladoscon placebo han sido: náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, dolor de cabeza,erupción, fiebre, mialgia, parestesia, insomnio, malestar, astenia y dispepsia. Excepto lasnáuseas, que fueron más frecuentes en todos los estudios en pacientes tratados conZidovudina, el resto de los efectos adversos no fueron más comunes que en el grupo depacientes tratado con placebo. Dolor de cabeza severo, mialgia e insomnio fueron máscomunes en pacientes con enfermedad avanzada por VIH tratados con Zidovudina,mientras que los vómitos, anorexia, malestar y astenia fueron más comunes en pacientestratados con Zidovudina con enfermedad inicial por VIH.

Otros efectos adversos registrados incluyeron somnolencia, diarrea, aturdimiento,sudoración, disnea, flatulencia, alteración del sabor, dolor pectoral, pérdida de agudezamental, ansiedad, frecuencia urinaria, depresión, dolor generalizado, escalofríos, tos,urticaria, prurito y síndrome semejante a influenza. La incidencia de éstos y otros efectosadversos menos frecuentes fue similar en los grupos tratados bien con Zidovudina o conplacebo.

Los datos disponibles, procedentes de estudios controlados con placebo y abiertos, indicanque la incidencia de náuseas y otros efectos adversos clínicos frecuentemente notificadosdisminuyen con el tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con Zidovudina.

Los siguientes efectos secundarios han sido notificados en pacientes tratados conZidovudina, aunque también pueden ocurrir como parte del proceso de la enfermedad ocomo resultado del amplio rango de fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedadpor VIH. La relación entre estos efectos y el empleo de Zidovudina es difícil de evaluar,particularmente en situaciones médicamente complicadas que se caracterizan por unainfección avanzada por VIH. Si la gravedad de los síntomas lo requiere, una reducción osuspensión del tratamiento con Zidovudina puede ayudar a la evaluación y tratamiento deestas alteraciones:

miopatía; pigmentación de la uñas, piel y mucosa oral; pancitopenia con hipoplasia medulary trombocitopenia aislada; pancreatitis; acidosis láctica en ausencia de hipoxemia,alteraciones hepáticas tales como hepatomegalia grave con esteatosis, niveles elevados deenzimas hepáticos y bilirrubina.

También se han comunicado convulsiones y otros efectos cerebrales en pacientesrecibiendo tratamiento abierto con Zidovudina. De todas formas, la relación entre estosefectos y el tratamiento con Zidovudina es difícil de evaluar. Además, la evidencia indicaun beneficio general de Zidovudina sobre los desórdenes neurológicos asociados con elVIH.NiñosDebido a la ausencia de estudios controlados con placebo, sólo se dispone de datoslimitados de estudios abiertos-marcados en niños con infección sintomática por VIH.

Como en adultos, las reacciones adversas más graves incluyen anemia (pueden requerirtransfusiones), neutropenia y leucopenia. Pueden ser necesarios ajustes de dosis (verPosología y forma de administración). El perfil de efectos adversos en niños y en adultostratados con Zidovudina parece ser similar.

En un estudio controlado por placebo, las anomalías en las pruebas de laboratorio y losefectos clínicos adversos en general fueron similares para las mujeres tratadas conZidovudina y para los grupos tratados con placebo. De todas formas, hubo una tendencia ala aparición de anemia leve y moderada, observada más frecuentemente antes del parto enlas mujeres tratadas con Zidovudina.

MINISTERIOEn el mismo ensayo, las concentraciones de hemoglobina en niños expuestos a Zidovudinapara esta indicación fueron marginalmente menores a los de los niños en el grupo deplacebo, pero no se necesitó transfusión. La anemia se resolvió en las 6 semanas siguientesa la terminación de la terapia con Zidovudina. Otros efectos adversos clínicos y alteracionesen los ensayos de laboratorio fueron similares en los grupos de Zidovudina y de placebo.Las consecuencias de la administración a largo plazo de Zidovudina en útero y en lactantesson desconocidas aún.

4.9. Sobredosificacion

Síntomas y signosSe dispone de datos limitados sobre la consecuencia de sobredosis aguda tanto en adultoscomo en niños. No hubo muertes y todos los pacientes se recuperaron. El nivel sanguíneode Zidovudina más alto fue de 185 M (49,4 g/ml). No se han identificado síntomas osignos específicos después de la sobredosificación

Dos pacientes con infección avanzada por VIH han recibido dosis tan altas como 1250 mgde Zidovudina por vía oral, cada 4 horas durante 4 semanas; uno experimentó anemia yneutropenia, mientras que el otro no manifestó ningún efecto secundario.

TratamientoLos pacientes deben ser observados cuidadosamente para determinar la toxicidad (verEfectos secundarios) y se les administrará el tratamiento soporte necesario.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre laeliminación de Zidovudina; sin embargo, aumentan la eliminación del metabolitoglucurónido.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinamicas

Zidovudina pertenece al grupo farmacoterapéutico de los fármacos antivirales. Es un agentemuy activo in vitro frente a los retrovirus, incluyendo el Virus de la InmunodeficienciaHumana (VIH).

Mecanismo de acciónLa fosforilación de Zidovudina, análogo estructural de la timidina, es catalizadaintracelularmente por la timidina kinasa celular, originando el derivado monofosfato (MP),tanto en células infectadas como en células sanas. El paso de monofosfato a difosfato deZidovudina está catalizado por la timidilato kinasa celular y la formación subsiguiente detrifosfato (TP) por kinasas no específicas. Zidovudina TP actúa como sustrato e inhibidorde la transcriptasa inversa del virus, quedando bloqueada la formación del DNA proviralpor incorporación de Zidovudina TP a la cadena.

El efecto competitivo que ejerce Zidovudina TP sobre la transcriptasa inversa del VIH esunas 100 veces mayor que para la -DNA polimerasa celular.

Microbiología

Se está investigando la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a Zidovudina y larespuesta clínica al tratamiento. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sidonormalizadas; por tanto, los resultados pueden variar según la metodología utilizada.

Se ha registrado una reducida sensibilidad in vitro a Zidovudina para aislados de VIH depacientes que han recibido regímenes prolongados de tratamiento con Zidovudina. Lainformación disponible indica que para la enfermedad inicial por VIH, la frecuencia ygrado de reducción de la sensibilidad in vitro es notablemente menor que para laenfermedad avanzada.

5.2. Propiedades farmacocineticas

Farmacocinética en adultosZidovudina presenta una buena absorción intestinal con una biodisponibilidad del 60-70%para todas las dosis estudiadas. En un estudio en Fase 1, las medias de la concentraciónplasmática máxima en estado de equilibrio (CSSmax) y de la concentración plasmáticamínima en estado de equilibrio (CSSmin) presentan valores de 7,1 y 0,4 micromolar (M)(equivalente a 1,9 y 0,1 g/ml) respectivamente, después de la administración oral de dosisde 5 mg/kg de Zidovudina (en solución) cada 4 horas. A partir de un estudio debioequivalencia, se vió que los niveles medios de CSSmax y CSSmin tras la administraciónpor vía oral de cápsulas de Zidovudina cada 4 horas, a una dosis normalizada de 200 mg,fueron de 4,5 M (1,2 g/ml) y 0,4 M (0,1 g/ml) respectivamente.En estudios realizados con Zidovudina administrada por vía intravenosa, el valor de lasemivida plasmática terminal fue 1,1 h, el aclaramiento medio corporal total fue 1900ml/min/70 kg (27,1 ml/min/kg) y el volumen de distribución aparente fue 1,6 l/kg. Lasecreción tubular fue significativa como se deduce del valor del aclaramiento renal deZidovudina, que excede ampliamente el aclaramiento de creatinina.

El principal metabolito de Zidovudina en plasma y orina es el derivado 5'-glucurónido,siendo el 50-80% de la dosis eliminada por excreción renal. Adicionalmente, tras laadministración intravenosa se ha identificado otro metabolito de Zidovudina.

Los datos farmacocinéticos de Zidovudina en pacientes con alteración renal o hepática sonlimitados (ver Posología y Forma de Administración). También se dispone de datoslimitados sobre la farmacocinética de Zidovudina en mujeres embarazadas.

No se dispone de datos específicos sobre la farmacocinética de Zidovudina en ancianos.

Farmacocinética en niñosEn niños mayores de 5-6 meses el perfil farmacocinético de Zidovudina es similar al de losadultos.

Zidovudina presenta una buena absorción intestinal. La biodisponibilidad fue del 60-74% atodos los niveles estudiados, con una media del 65%. Las CSSmax fueron 4,45 M (1,19g/ml) tras la administración de una dosis de 120 mg de Zidovudina (en solución)/m2 y 7,7M (2,06 g/ml) con dosis de 180 mg/m2 de área de superficie corporal.

La administración a niños de dosis de 180 mg/m2 cuatro veces al día dió lugar a uncomportamiento sistémico similar (AUC a las 24 horas = 40,0 hM ó 10,7 hg/ml) al dedosis de 200 mg seis veces al día en adultos (40,7 hM ó 10,9 hg/ml).

Los datos recogidos tras la administración de Zidovudina intravenosa indican que lasemivida plasmática terminal y el aclaramiento corporal total fueron 1,5 h y 30,9 ml/min/kgrespectivamente. El principal metabolito es el 5'-glucurónido. Después de la administraciónintravenosa, el 29% de la dosis administrada se recuperó inalterada por la orina y el 45% seexcretó como derivado glucurónido. La secreción tubular fue significativa como se deducedel valor del aclaramiento renal de Zidovudina que excede ampliamente el aclaramiento decreatinina.

Los datos limitados disponibles sobre la farmacocinética en neonatos y niños pequeñosindican que la glucuronidación de Zidovudina está reducida, con el consecuente incrementoen la biodisponibilidad, reducción del aclaramiento y una semivida más larga en niñosmenores de 14 días aunque, posteriormente, la farmacocinética es similar a la registrada enadultos.

DistribuciónEn adultos, la media de la relación entre la concentración de Zidovudina en el fluídocerebroespinal/concentración en plasma fue 0,5 aproximadamente, una vez transcurridas de2-4 horas después de la administración de la dosis.Los datos que indican que Zidovudina atraviesa la placenta y que aparece en el líquidoamniótico y sangre fetal, son limitados. También se ha detectado Zidovudina en el semen.

En niños, la media de la relación de la concentración de Zidovudina en el fluídocerebroespinal/plasma presenta valores entre 0,52 y 0,85, determinados 0,5 a 4 horasdespués de la dosificación. Cuando se determinó esta relación durante la terapiaintravenosa, entre 1-5 horas después de una infusión de 1 hora, alcanzó un valor de 0,87.Durante la infusión intravenosa contínua, la media de la relación de la concentración en elfluído cerebroespinal/plasma en el estado de equilibrio fue 0,24.

La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (34-38%). No se han previstointeracciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión.

5.3. Datos preclinicos de seguridad

MutagenicidadNo se ha observado evidencia de mutagenicidad en el test de Ames. Sin embargo,Zidovudina fue débilmente mutagénica en la prueba del linfoma celular del ratón y positivaen las pruebas de transformación celular in vitro. Los efectos clastogénicos (lesionescromosómicas) se observaron en los estudios in vitro en linfocitos humanos y en estudios invivo de micronúcleos, con dosis repetidas por vía oral, en ratas y ratones. Un estudiocitogenético in vivo en ratas no mostró daño cromosómico. Un estudio de los linfocitos enla sangre periférica de 11 pacientes con SIDA mostró una mayor frecuencia de dañocromosómico en aquellos que habían recibido Zidovudina, en comparación con los que nola habían recibido.

CarcinogenicidadSe administró Zidovudina por vía oral en tres niveles de dosis a grupos separados deratones y ratas (60 hembras y 60 machos en cada grupo). Las dosis iniciales únicas diariasfueron 30, 60 y 120 mg/kg/día y 80, 220 y 600 mg/kg/día en ratones y ratasrespectivamente. Las dosis en ratones se redujeron a 20, 30 y 40 mg/kg/día después del día90 debido a la aparición de anemia relacionada con el tratamiento, mientras que en ratassólo se redujo la dosis más alta (a 450 y 300 mg/kg/día en los días 91 y 279,respectivamente).En ratones aparecieron a la dosis más alta 7 neoplasias vaginales (5 carcinomas escamosos,un papiloma escamoso y un pólipo escamoso) de aparición tardía (después de 19 meses).En la vagina de un animal tratado con la dosis intermedia apareció un papiloma escamosode aparición tardía. A la dosis más baja no se encontraron tumores vaginales.

En ratas, a las dosis más altas aparecieron dos carcinomas vaginales escamosos deaparición tardía (después de 20 meses). No aparecieron tumores vaginales a las dosisintermedias o bajas.

No se han observado otros tumores relacionados con el producto en ninguno de los dossexos de ninguna de las dos especies.

El valor predictivo de los estudios de carcinogenicidad en roedores para los humanos esincierto. No está clara la significación clínica de estos hallazgos.

TeratogenicidadVer Embarazo y Lactancia.

FertilidadZidovudina no alteró la fertilidad de machos o hembras en ratas tratadas con dosis orales dehasta 450 mg/kg/día.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Almidón de maíz, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sodio, estearatomagnésico.Cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E-171) y indigotina (E-132)

6.2. Incompatibilidades

Ninguna.

6.3. Periodo de validez

2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservacion

Conservar por debajo de 30ºC, en lugar seco y protegido de la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Zidovudina ratiopharm 100 mg cápsulas se presenta en cápsulas de gelatina dura,acondicionadas en blister de aluminio/PVC y envasadas en estuches de 60 y 100 cápsulas.

Zidovudina ratiopharm 250 mg cápsulas se presenta en cápsulas de gelatina dura,acondicionadas en blister de aluminio/PVC y envasadas en estuches de 40 cápsulas.

MINISTERIO6.6. Instrucciones de uso y manipulacion

No se requieren instrucciones especiales.

6.7. Nombre y domicilio del titular de la autorización de comercialización

ratiopharm España, S.A.Avda. de Burgos, 16 D, 5ª Planta. 28036 Madrid.


7. NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Zidovudina ratiopharm 100 mg cápsulas: Nº Registro: 62.035Zidovudina ratiopharm 250 mg cápsulas; Nº Registro: 62.036

8. FECHA DE LA APROBACION/REVISION DEL RCP

Junio, 2000

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