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ZOFENIL 30 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 COMPRIMIDOS

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ZOFENIL 7,5 mg comprimidos recubiertos con películaZOFENIL 15 mg comprimidos recubiertos con películaZOFENIL 30 mg comprimidos recubiertos con películaZOFENIL 60 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de ZOFENIL 7,5 mg contiene 7,2 mg de zofenopril (DOE), como 7,5 mg dezofenopril cálcico.Cada comprimido de ZOFENIL 15 mg contiene 14,3 mg de zofenopril (DOE), como 15 mg dezofenopril cálcico.Cada comprimido de ZOFENIL 30 mg contiene 28,7 mg de zofenopril (DOE), como 30 mg dezofenopril cálcico.Cada comprimido de ZOFENIL 60 mg contiene 57,3 mg de zofenopril (DOE), como 60 mg dezofenopril cálcico.Para los excipientes ver el punto 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.ZOFENIL 7,5 mg:Comprimidos recubiertos con película de color blanco, redondos con caras convexas.ZOFENIL 15 mg:Comprimidos recubiertos con película de color blanco, oblongos y ranurados.ZOFENIL 30 mg:Comprimidos recubiertos con película de color blanco, oblongos y ranurados.ZOFENIL 60 mg:Comprimidos recubiertos con película de color blanco, oblongos y ranurados.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Hipertensión:ZOFENIL está indicado en el tratamiento de la hipertensión esencial leve a moderada.

Infarto agudo de miocardio:ZOFENIL está indicado para el tratamiento, iniciado dentro de las primeras 24 horas, de pacientescon infarto agudo de miocardio con o sin signos y síntomas de insuficiencia cardíaca,hemodinámicamente estables, que no hayan recibido terapia con trombolíticos.

4.2. Posología y forma de administración

ZOFENIL se puede tomar antes, durante o después de las comidas. La dosis se debe ajustar segúnla respuesta terapéutica del paciente.

Hipertensión:La necesidad del ajuste de dosis se debe determinar midiendo la tensión arterial justo antes de lasiguiente dosis.La dosis se debe incrementar en un intervalo de cuatro semanas.

Pacientes sin depleción de sal o de volumen:El tratamiento se debería iniciar con 15 mg una vez al día e ir aumentando la dosis hastaconseguir un control óptimo de la tensión arterial.La dosis efectiva usual es de 30 mg una vez al día.La dosis máxima diaria es de 60 mg al día administrados en una dosis única o dividido en dosdosis.En caso de respuesta inadecuada se pueden añadir otros agentes antihipertensivos tales comodiuréticos.

Pacientes con posible depleción de sal o de volumen:Puede aparecer hipotensión tras la primera dosis en pacientes de alto riesgo (ver Advertencias yprecauciones especiales de empleo). El inicio de la terapia con IECAs requiere la corrección delas deficiencias de sal y/o de volumen, la retirada del tratamiento con diuréticos dos o tres díasantes de la inhibición de la ECA, y una dosis inicial de 15 mg al día. Si esto no es posible, la dosisinicial debe ser de 7,5 mg al día.

Los pacientes con un alto riesgo de hipotensión severa aguda deberán ser atentamentemonitorizados preferiblemente en un hospital, durante el tiempo necesario hasta producirse elmáximo efecto esperado después de la primera dosis, y cada vez que se aumente la dosis de IECAy/o diurético. Esto también es aplicable en pacientes con angina de pecho o enfermedadcerebrovascular en los cuales una hipotensión excesiva podría causar un infarto de miocardio o enun accidente cerebrovascular.

Posología en pacientes con afección renal y diálisis:En pacientes hipertensos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina > 45 ml/min) sepuede emplear la misma dosis y posología, de una toma de ZOFENIL al día, que en pacientes conuna función renal normal. En pacientes con insuficiencia moderada a severa (aclaramiento decreatinina < 45 ml/min) se deberá administrar la mitad de la dosis terapéutica de ZOFENIL, nosiendo necesario modificar la posología de una toma al día.La dosis inicial y la posología de ZOFENIL para pacientes hipertensos sometidos a diálisis deberáser un cuarto de la dosis utilizada para pacientes con función renal normal.Observaciones clínicas recientes han mostrado una elevada incidencia de reacciones de tipoanafilactoide en pacientes tratados con IECAs durante hemodiálisis con membrana de diálisis dealto flujo o durante aféresis LDL (Ver punto 4.4 "Advertencias y precauciones especiales deempleo").

Posología en ancianos:En ancianos con aclaramiento de creatinina normal no es necesario ningún ajuste.En ancianos con aclaramiento de creatinina reducido (menos de 45 ml/min) se recomienda lamitad de la dosis diaria.El aclaramiento de creatinina puede ser estimado a partir de la creatinina sérica mediante lafórmula siguiente:Aclaramiento de creatinina (ml/min) =

El método anterior proporciona el aclaramiento de creatinina sérica en hombres. Para las mujeresel valor obtenido debe multiplicarse por 0,85.

Posología en enfermedad hepática:En pacientes hipertensos con cirrosis, la dosis inicial de ZOFENIL debe ser la mitad de la dosisrecomendada para los pacientes con función hepática normal.En pacientes hipertensos con enfermedad hepática grave ZOFENIL está contraindicado.

Niños:No se ha establecido el uso seguro o eficaz de ZOFENIL en niños. Por tanto, no deberá usarse enniños.

Infarto agudo de miocardio:El tratamiento con ZOFENIL debe empezar dentro de las siguientes 24 horas después del iniciode los síntomas del infarto agudo de miocardio y debe ser continuado durante seis semanas.La posología debe ser la siguiente:1er y 2º día: 7,5 mg cada 12 horas.3º y 4º día: 15 mg cada 12 horasA partir del 5º día en adelante: 30 mg cada 12 horas.La dosis diaria no debe incrementarse en caso de presión arterial sistólica baja (120mmHg) alinicio del tratamiento o durante los primeros tres días siguientes al infarto de miocardio. En casode hipotensión (100mmHg), el tratamiento puede ser continuado con la dosis que ha sidotolerada previamente. En caso de hipotensión severa (presión arterial sistólica menor de 90 mmHgen dos medidas consecutivas separadas en al menos una hora), el tratamiento con ZOFENIL debeser discontinuado.Los pacientes deben ser re-evaluados después de 6 semanas de tratamiento, y el tratamientodebería ser discontinuado en pacientes sin signos de disfunción ventricular izquierda oinsuficiencia cardíaca. Si estos signos se mantienen, el tratamiento se podría continuar a largoplazo.Los pacientes también pueden recibir, si resulta apropiado, el tratamiento estándar tal comonitratos, aspirina o beta-bloqueantes.

Posología en ancianosZOFENIL se debe usar con precaución en pacientes con infarto de miocardio mayores de 75 años.

Posología en pacientes con enfermedad renal y sometidos a diálisisNo ha sido establecida la eficacia y seguridad de ZOFENIL en pacientes con enfermedad renalcon infarto de miocardio y que están siendo sometidos a diálisis. Por lo tanto, ZOFENIL no sedebe administrar a estos pacientes.

Posología en pacientes con enfermedad hepáticaNo ha sido establecida la eficacia y seguridad de ZOFENIL en pacientes con enfermedad hepáticacon infarto de miocardio. Por lo tanto, no se debe utilizar en estos pacientes.

4.3. Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a zofenopril cálcico, a cualquier otro IECA o a cualquiera de los excipientes.· Historial de angioedema asociado a un tratamiento previo con IECA.· Angioedema hereditario / idiopático.· Enfermedad hepática grave.· Embarazo.· Periodo de lactancia.· Mujeres en edad fértil a menos que utilicen un método anticonceptivo eficaz.· Estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral de la arteria renal en casos de riñónúnico.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión:Como otros IECAs, ZOFENIL puede causar una importante caída de la tensión arterialespecialmente después de la primera dosis. Es rara la hipotensión sintomática en pacienteshipertensos sin complicaciones. Es más probable que ocurra en pacientes con depleción devolumen por terapia con diuréticos, restricción de la sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos. Seha descrito principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave con o sin insuficienciarenal asociada. Es más probable en pacientes tratados con altas dosis de diuréticos de asa, o enaquellos con hiponatremia o alteración renal funcional. En estos pacientes el tratamiento debeiniciarse bajo estricta supervisión médica preferiblemente en un hospital, con dosis bajas y uncuidadoso ajuste de las mismas.Si es posible, el tratamiento con diuréticos se debe interrumpir temporalmente cuando se inicie laterapia con ZOFENIL. Tales consideraciones también son aplicables a los pacientes con angina depecho o enfermedad cerebrovascular, en los cuales una excesiva hipotensión podría causar uninfarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.Si se desarrolla hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición de decúbito supino. Puederequerirse la repleción de volumen con administración de suero salino intravenoso. La apariciónde hipotensión después de una dosis inicial no excluye un cuidadoso ajuste de dosis posterior delfármaco tras un control efectivo.

Hipotensión en infarto agudo de miocardio:No debe ser iniciado el tratamiento con ZOFENIL en pacientes con infarto agudo de miocardio sihay riesgo adicional de depresión hemodinámica severa subsiguiente al tratamiento convasodilatador. Se trata de pacientes con una presión arterial sistólica <100mmHg o con shockcardiogénico. El tratamiento con ZOFENIL en pacientes con infarto agudo de miocardio puededar lugar a una hipotensión severa. Debe discontinuarse el tratamiento con ZOFENIL en caso dehipotensión persistente (presión sanguínea sistólica <90mmHg durante más de una hora). Enpacientes con insuficiencia cardíaca severa posterior a un infarto de miocardio agudo, ZOFENILsolo debería administrarse si el paciente está hemodinámicamente estable.

Pacientes con infarto de miocardio con daños en la función hepática:No se ha establecido la eficacia y seguridad de ZOFENIL en pacientes con infarto de miocardiocon la función hepática deteriorada. Por lo tanto, no se debe utilizar en estos pacientes.

Ancianos:ZOFENIL se debe utilizar con precaución en pacientes con infarto de miocardio de edad 75años.

Pacientes con hipertensión renovascular:Hay un riesgo incrementado de hipotensión severa e insuficiencia renal cuando se trata conIECAs a pacientes con hipertensión renovascular y estenosis bilateral pre-existente de la arteriarenal o estenosis de la arteria de un riñón único. El tratamiento con diuréticos puede ser un factoragravante. Se puede producir pérdida de la función renal solamente con ligeras modificaciones enla creatinina sérica, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal. Si se consideraabsolutamente necesario, el tratamiento con ZOFENIL debe iniciarse en un hospital bajo estrictasupervisión médica, con dosis bajas y un cuidadoso ajuste de las mismas. Cuando se inicia laterapia con ZOFENIL debe interrumpirse temporalmente el tratamiento diurético y debecontrolarse la función renal durante las primeras semanas de la terapia.

MINISTERIOPacientes con insuficiencia renal:ZOFENIL debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal ya que requieren dosisreducidas. Si se considera adecuado, se deberá monitorizar estrictamente la función renal durantela terapia. Se ha descrito insuficiencia renal en asociación con IECAs, principalmente en pacientescon una insuficiencia cardíaca grave o con enfermedad renal subyacente, incluyendo la estenosisde la arteria renal. Algunos pacientes, aparentemente sin enfermedad renal pre-existente handesarrollado incrementos de la concentración de urea y creatinina en sangre, particularmentecuando se está administrando concomitantemente un diurético. Puede requerirse reducción de ladosis del IECA y/o la retirada del tratamiento con el diurético. Se recomienda que la función renalsea atentamente monitorizada durante las primeras semanas del tratamiento.No se ha establecido la eficacia y seguridad de ZOFENIL en pacientes con infarto de miocardiocon la función renal deteriorada. Por lo tanto, no se recomienda el uso de ZOFENIL en caso dedeterioro renal e infarto de miocardio (creatinina sérica 2,1 mg/dl y proteinuria 500 mg/dia).

Pacientes en hemodiálisis:En los pacientes que son dializados mediante membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo ytratados con IECAs es probable la aparición de reacciones anafilactoides tales como hinchazónfacial, enrojecimiento, hipotensión y disnea a los pocos minutos del inicio de la hemodiálisis. Serecomienda el uso de una membrana alternativa u otro fármaco antihipertensivo.No se ha establecido la eficacia y seguridad de ZOFENIL en pacientes con infarto de miocardiosometidos a tratamiento de hemodiálisis. Por lo tanto, no se recomienda el uso de ZOFENIL enestos pacientes.

Pacientes en aféresis LDL:Los pacientes tratados con un IECA sometidos a aféresis LDL con sulfato de dextrano puedenexperimentar reacciones anafilactoides similares a aquellas observadas en pacientes sometidos ahemodiálisis con membranas de alto flujo (ver punto anterior). En estos pacientes se recomiendala utilización de un agente antihipertensivo de otra clase.

Reacciones anafilácticas durante desensibilización o después de picaduras de insectos:Raramente, pacientes tratados con IECAs durante la desensibilización o después de picaduras deinsectos han experimentado reacciones anafilactoides que pueden comprometer la vida delpaciente. Estas reacciones se evitan interrumpiendo temporalmente la terapia con el IECA antesde cada desensibilización.

Trasplante de riñón:No hay experiencia sobre la administración de ZOFENIL en pacientes con trasplante de riñónreciente.

Adosteronismo primario:Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a los fármacosantihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Porconsiguiente el uso de este producto no está recomendado.

Angioedema:En pacientes tratados con IECAs puede producirse angioedema de la cara, extremidades, labios,membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe, el cual ocurre más frecuentemente durante lasprimeras semanas de tratamiento. Sin embargo, en casos raros puede desarrollarse angioedemasevero después de un tratamiento a largo plazo con un IECA. Se deberá interrumpirinmediatamente el tratamiento con IECAs y reemplazarlo por un agente perteneciente a otra clasede fármacos.El angioedema afectando lengua, glotis o laringe puede ser fatal. Se debe aplicar una terapia deemergencia incluyendo, pero no necesariamente limitada a ello, una solución de adrenalinasubcutánea al 1:1000 (0,3 a 0,5 ml) de forma inmediata ó 1 mg/ml de adrenalina por víaintravenosa lenta (la cual deberá ser diluida según las instrucciones) con atenta monitorización delECG y de la tensión arterial. El paciente debe ser hospitalizado y mantenerse en observacióndurante al menos 12 a 24 horas, y no se debe dar de alta hasta que los síntomas hayandesaparecido completamente.

Tos:Durante el tratamiento con ZOFENIL puede producirse tos seca y no productiva, la cualdesaparece al suspender el tratamiento con ZOFENIL.

Hiperpotasemia:Se puede producir hiperpotasemia durante el tratamiento con un IECA, especialmente enpresencia de insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca. Generalmente no se recomiendansuplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio, ya que pueden conducir aincrementos significativos del potasio en plasma. Si el uso concomitante de los agentesmencionados anteriormente se considera apropiado, éstos deberán administrarse realizando unafrecuente monitorización de los niveles séricos de potasio.

Cirugía / Anestesia:Los IECAs pueden causar hipotensión o incluso shock por hipotensión en pacientes sometidos acirugía mayor o durante la anestesia. Si no es posible evitar el uso de IECAs, se deberámonitorizar cuidadosamente el volumen intravascular y plasmático.

Estenosis aórtica / Cardiomiopatía hipertróficaLos IECAs deben usarse con precaución en pacientes con obstrucción del tracto de eyección delventrículo izquierdo.

Neutropenia / Agranulocitosis:El riesgo de neutropenia parece estar relacionado con la dosis y el tipo, y es dependiente delestado clínico del paciente. Raramente aparece en pacientes sin complicaciones pero puede ocurriren pacientes con algún grado de alteración renal, especialmente cuando está asociada conenfermedades vasculares del colágeno, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia ytratamiento con agentes inmunosupresores. Es reversible al suspender el tratamiento con IECA.

Psoriasis:Los IECAs deben utilizarse con precaución en pacientes con psoriasis.

Proteinuria:La proteinuria puede ocurrir particularmente en pacientes con alteración de la función renal otratados con dosis relativamente altas de IECAs.

4.5. lnteracción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Asociaciones no recomendadas:

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio: Los IECAs disminuyen la pérdidade potasio inducida por los diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio, por ejemplo,espironolactona, triamtereno, o amilorida, los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal quecontienen potasio pueden llevar a incrementos significativos en el potasio sérico. Si se indica eluso concomitante a causa de una hipopotasemia documentada, se deberán usar con precaución ycon monitorización frecuente del nivel de potasio en suero.

Usar con precaución:

Diuréticos: Los pacientes tratados con diuréticos y especialmente aquellos con depleción de sal ode volumen, pueden experimentar una excesiva reducción de la tensión arterial después del iniciode la terapia con un IECA. La posibilidad de los efectos hipotensores puede reducirse iniciando laterapia con dosis del IECA más bajas.Posteriores incrementos de la dosis deberán realizarse con precaución.

Litio: La administración concomitante de IECAs con litio puede reducir la excreción de litio. Sedeberán monitorizar frecuentemente los niveles séricos de litio.

Anestésicos: Los IECAs pueden intensificar los efectos hipotensores de ciertos anestésicos.

Narcóticos / Antipsicóticos: Puede producirse hipotensión postural.

Agentes antihipertensivos: -bloqueantes, -bloqueantes y diuréticos pueden incrementar elefecto hipotensor de los IECAs.

Cimetidina: Puede aumentar el riesgo de efecto hipotensor.

Ciclosporina: Riesgo incrementado de disfunción renal cuando se usa concurrentemente conIECAs.

Alopurinol: Riesgo incrementado de reacciones de hipersensibilidad cuando se usa conjuntamentecon IECAs. Datos de otros IECAs indican un riego incrementado de leucopenia cuando se utilizanconjuntamente.

Insulina o hipoglucemiantes orales: Riesgo incrementado de hipoglucemia cuando se usanconjuntamente con IECAs.

Hemodiálisis con membrana de alto flujo: Incrementa el riesgo de reacciones anafilactoidescuando se usan conjuntamente con IECAs.

Agentes citostáticos o inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida: Laadministración concomitante con IECAs puede dar lugar a un riesgo incrementado de leucopenia.

A tener en cuenta:

Antiinflamatorios no esteroideos: La administración de antiinflamatorios no esteroideos puedereducir el efecto antihipertensivo de un IECA. Además, se ha descrito que los AINEs y los IECAsejercen un efecto aditivo sobre el incremento del potasio sérico mientras que la función renalpuede disminuir. Estos efectos son en principio reversibles y tienen lugar especialmente enpacientes con la función renal comprometida.

Antiácidos: Reducen la biodisponibilidad de los IECAs.

Simpaticomiméticos: Pueden reducir el efecto antihipertensivo de los IECAs.

Alcohol: Aumenta el efecto hipotensor.

MINISTERIOAlimentos: Pueden reducir la velocidad, pero no la magnitud de la absorción del zofenoprilcálcico.

Otras interacciones con fármacos:

No hay datos clínicos disponibles sobre la interacción de zofenopril con otros fármacos que semetabolizan por las enzimas CYP. Sin embargo, estudios de metabolismo in vitro con zofenoprilhan demostrado que no hay interacción potencial con los fármacos que son metabolizadosmediante enzimas CYP.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo: ZOFENIL está contraindicado en el embarazo y no debe usarse en mujeres en edadfértil, a menos que utilicen un método anticonceptivo eficaz.La exposición fetal a los IECA durante el segundo y el tercer trimestre se ha asociado conhipotensión neonatal, insuficiencia renal, deformidades de la cara o del cráneo y/o muerte.También se ha descrito oligohidramnios materna reflejando una disminución de la función renalen el feto. En asociación con el oligohidramnios se han descrito contracciones de lasextremidades, deformidades cráneo-faciales, desarrollo pulmonar hipoplásico y retraso delcrecimiento uterino. Los niños expuestos en el útero a IECAs deben ser observados atentamentepara detectar una posible hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. La oliguria debe tratarse consoporte de la tensión arterial y perfusión renal.Se desconoce si la exposición limitada durante el primer trimestre puede afectar adversamente alfeto. Las mujeres que se queden embarazadas mientras están siendo tratadas con un IECA debenser informadas del riesgo potencial para el feto.Lactancia: Debido a que el zofenopril cálcico se excreta por la leche materna, ZOFENIL no debeusarse en las madres lactantes.

4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria

No hay estudios sobre el efecto de ZOFENIL en la capacidad de conducción de vehículos. Alconducir vehículos o manejar maquinaria se debe tener en cuenta que ocasionalmente puedeproducirse somnolencia, vértigo o fatiga.

4.8. Reacciones adversas

La tabla siguiente muestra las reacciones adversas que han sido descritas durante la prácticaclínica en pacientes tratados con ZOFENIL. Han sido clasificadas según los órganos del sistema yordenadas por frecuencia según el criterio siguiente: muy frecuentes (=1/10),frecuentes (=1/100,<1/10), poco frecuentes (=>1/1.000, <1/100), raras( 1/10.000, <1/1.000) y muy raras(=<1/10.000).

Transtornos generales y condiciones en el punto de administraciónFrecuentes: fatigaPoco frecuentes: debilidadTranstornos gastrointestinalesFrecuentes: Nauseas/vómitosTranstornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseosPoco frecuentes: Calambres muscularesTranstornos del sistema nerviosoFrecuentes: Vértigo, cefaleaTranstornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: tosTranstornos del tejido de la piel y subcutáneosPoco frecuentes: Erupción cutáneaRaros: angioedema

Se han observado las siguientes reacciones adversas asociadas a la terapia con IECAs:

Sistema cardiovascular: Se ha presentado hipotensión severa después del inicio de la terapia oincremento de la dosis. Ello ocurre especialmente en ciertos grupos de riesgo (ver Advertencias yprecauciones especiales de empleo). Pueden aparecer síntomas como vértigo, sensación dedebilidad, visión alterada, y raramente, alteraciones de la consciencia (síncope).Se han descrito casos individuales de taquicardia, palpitaciones, arritmias, angina de pecho,infarto de miocardio, ataques isquémicos pasajeros y hemorragia cerebral, para IECAs enasociación con hipotensión.Muy raramente se han descrito edema periférico, hipotensión ortostática y dolor torácico.

Sistema musculoesquelético: Ocasionalmente pueden producirse mialgias y calambresmusculares.

Sistema renal: Puede producirse insuficiencia renal o intensificarse ésta. Se ha descritoinsuficiencia renal aguda (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Sistema respiratorio: Se ha documentado la inducción de tos por los IECA en un númerosustancial de pacientes. Raramente se han descrito disnea, sinusitis, rinitis, glositis, bronquitis ybroncoespasmo. Se ha asociado el ataque de edema angioneurótico con IECAs en un pequeñoconjunto de pacientes, afectando a la cara y a los tejidos orofaríngeos. En casos aislados el edemaangioneurótico afectando a las vías respiratorias altas causó una obstrucción fatal de las víasaéreas.

Tracto gastrointestinal: Ocasionalmente puede producirse náusea, dolor abdominal, vómitos,diarreas, estreñimiento y sequedad de boca.Se han descrito casos individuales de ictericia colestática, hepatitis, pancreatitis e íleo enasociación con IECAs.

Piel y apéndices: Pueden darse ocasionalmente reacciones alérgicas y de hipersensibilidad, comoerupción cutánea, prurito, urticaria, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisisepidérmica tóxica, erupciones de tipo psoriasis y alopecia. Ello puede ir acompañado por fiebre,mialgia, artralgia, eosinofilia y/o título de los ANA incrementado.

Sistema nervioso: Ocasionalmente, cefalea, vértigo, fatiga; raramente, depresión, cambios dehumor, alteraciones del sueño, parestesias, impotencia, alteraciones del equilibrio, confusión,tinnitus, visión borrosa y disgeusia.

Parámetros de laboratorio: Pueden producirse incrementos de urea en sangre e incrementos decreatinina en plasma reversibles al suspender el tratamiento, especialmente en presencia deinsuficiencia renal, insuficiencia cardíaca severa e hipertensión renovascular. En un númeroreducido de pacientes se han descrito disminuciones en hemoglobina, hematocrito, plaquetas yrecuento de glóbulos blancos. Esto incluye agranulocitosis y pancitopenia.Existen casos de anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6- fosfatodeshidrogenasa. También se han observado incrementos en niveles séricos de enzimas hepáticas yde bilirrubina.

General: Raramente se produce sudoración incrementada, enrojecimiento y micción anormal.

4.9. Sobredosis

MINISTERIOLos síntomas de sobredosificación son hipotensión grave, shock, letargo, bradicardia, alteracionesde los electrolitos e insuficiencia renal.Tras la ingestión de una sobredosis, los pacientes deben mantenerse bajo atenta supervisión,preferiblemente en una unidad de cuidados intensivos. Se deben monitorizar frecuentemente losniveles séricos de creatinina y electrolitos. Las medidas terapéuticas dependen de la naturaleza ygravedad de los síntomas. Si la ingestión es reciente, se pueden poner en práctica medidas paraprevenir la absorción tales como el lavado gástrico y la administración de adsorbentes y sulfatosódico. Si aparece hipotensión, el paciente se colocará en posición supina y se considerara el usoracional de expansores de volumen y/o el tratamiento con angiotensina II. La bradicardia o lasreacciones vagales generalizadas deben tratarse administrando atropina. Se puede considerar eluso de un marcapasos. Los IECAs se pueden eliminar de la circulación mediante hemodiálisis. Sedebe evitar el uso de membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: C09AA15.

Los efectos beneficiosos de ZOFENIL en la hipertensión y el infarto agudo de miocardio resultanfundamentalmente de la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona del plasma. Lainhibición del ECA (Ki 0,4 nM en pulmón de conejo para la sal de arginina del zofenoprilato)produce una disminución de la angiotensina II en plasma, la cual conduce a una disminución de laactividad vasopresora y una reducción de la secreción de aldosterona. Aunque esta últimadisminución es limitada, pueden producirse pequeños incrementos de las concentraciones depotasio sérico, junto con pérdidas de sodio y fluidos. El cese de la retroalimentación negativa dela angiotensina II sobre la secreción de renina produce un incremento de la actividad renina enplasma.La actividad del ECA en plasma es suprimida en aproximadamente el 53,4% y el 74,4% a las 24horas después de la administración de dosis únicas orales de 30 mg y 60 mg de zofenopril cálcico,respectivamente.La inhibición del ECA produce un incremento de la actividad del sistema calicreína-kinina local ycirculante, el cual contribuye a la vasodilatación periférica por activación del sistema de lasprostaglandinas. Es posible que este mecanismo esté relacionado con el efecto hipotensor dezofenopril cálcico y sea responsable de ciertos efectos secundarios.

En pacientes con hipertensión, la administración de ZOFENIL produce una disminución de latensión arterial de aproximadamente el mismo grado tanto en posición supina como enbipedestación, sin incremento compensatorio del ritmo cardíaco. La resistencia vascular sistémicamedia tiende a disminuir después de la administración de ZOFENIL.

Para conseguir una reducción óptima de la tensión arterial se pueden requerir varias semanas detratamiento en algunos pacientes. Los efectos antihipertensivos se mantienen durante la terapia alargo plazo.La supresión brusca del tratamiento no se ha asociado con un incremento rápido de la tensiónarterial. En la actualidad no se dispone de datos sobre los efectos de ZOFENIL en la morbilidad ymortalidad de pacientes hipertensos.

Aunque se han encontrado efectos antihipertensivos en todas las razas estudiadas, los pacienteshipertensos de raza negra (normalmente población hipertensa con bajo nivel de renina) presentanuna respuesta media menor a la monoterapia con un IECA que los pacientes que no son de razanegra. Esta diferencia desaparece cuando se añade un diurético.

El efecto clínico resultante del uso temprano de ZOFENIL durante el curso del infarto demiocardio está relacionado con numerosos factores tales como la reducción de los nivelesplasmáticos de angiotensina II (limitando de esta manera el proceso de remodelado ventricular elcuál puede afectar negativamente el pronóstico vital del paciente con infarto) y el incremento delas concentraciones plasmáticas/tisulares de sustancias vasodilatadoras (sistema kinina-prostaglandinas).Se realizó con zofenopril un estudio clínico randomizado, controlado con placebo, con 1556pacientes con infarto de miocardio anterior que no habían recibido terapia trombolítica. Eltratamiento se inició dentro de las primeras 24 horas y se continuó durante 6 semanas. Laincidencia del parámetro principal combinado (insuficiencia cardíaca severa y/o muerte a las 6semanas) se redujo en los pacientes tratados con zofenopril (zofenopril 7,1%; placebo 10,6%). Alcabo de un año, el porcentaje de supervivencia fue mejor en el gupo de zofenopril.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Zofenopril cálcico es un profármaco, ya que el inhibidor activo es el compuesto sulfhidrilo libre,zofenoprilato, que resulta de la hidrólisis del tio-éster.

Absorción:Zofenopril cálcico se absorbe rápida y completamente por vía oral y sufre una conversión casicompleta a zofenoprilato, el cual alcanza su pico plasmático a las 1,5 h después de una dosis oralde ZOFENIL. Las cinéticas a dosis únicas son lineales en un rango de dosis de 10-80 mg dezofenopril cálcico y no se produce acumulación tras la administración de 15-60 mg de zofenoprilcálcico durante 3 semanas. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce lavelocidad de absorción pero no su magnitud, y las AUC del zofenoprilato son prácticamenteidénticas en situación de ayuno o post-pandrial.

Distribución:Aproximadamente el 88% de la radioactividad circulante medida ex vivo después de una dosis dezofenopril cálcico radiomarcado está ligada a proteínas plasmáticas, y en el estado de equilibrio elvolumen de distribución es de 96 litros.

Metabolismo:Ocho metabolitos, que representan el 76% de la radioactividad urinaria, fueron identificados en laorina humana después de una dosis de zofenopril cálcico radiomarcado. El principal metabolito eszofenoprilato (22%), el cual es entonces metabolizado a través de varias vías, incluyendo laglucuronoconjugación (17%), ciclación y glucuronoconjugación (13%), conjugación con cisteína(9%) y S-metilación del grupo tiol (8%). La vida media del zofenoprilato es de 5,5 h y suaclaramiento corporal total es de 1300 ml/min después de la administración oral de zofenoprilcálcico.

Excreción:El zofenoprilato radiomarcado administrado por vía intravenosa se elimina por orina (76%) yheces (16%) mientras que después de una dosis oral de zofenopril cálcico radiomarcado, el 69% yel 26% de la radioactividad se recupera en orina y en heces respectivamente, indicando una rutadual de eliminación (riñón e hígado).

Farmacocinética en ancianos:En los ancianos, no se requiere ajuste de dosis cuando la función renal es normal.

MINISTERIOFarmacocinética en disfunción renal:En base a la comparación de los parámetros farmacocinéticos principales del zofenoprilatomedidos después de la administración oral de zofenopril cálcico radiomarcado, los pacientes condisfunción renal leve (aclaramiento de creatinina >45 y <90 ml/min) eliminan el zofenopril delorganismo a la misma velocidad que los individuos normales (aclaramiento de creatinina > 90ml/min).

En pacientes con disfunción renal moderada a severa (7­44 ml/min), la velocidad de eliminaciónse reduce a un 50% de la normal. Esto indica que a estos pacientes se les debe administrar lamitad de la dosis inicial habitual de ZOFENIL.En pacientes con enfermedad renal terminal tratados con hemodiálisis y diálisis peritoneal, lavelocidad de eliminación se reduce a un 25% de la normal. Ello indica que a estos pacientes se lesdebe administrar una cuarta parte de la dosis inicial habitual de ZOFENIL.

Farmacocinética en disfunción hepática:En pacientes con disfunción hepática leve a moderada, a los que administró dosis únicas dezofenopril cálcico radiomarcado, los valores de Cmáx y Tmáx para el zofenoprilato fueronsimilares a los hallados en individuos normales. Sin embargo, los valores de AUC en pacientescirróticos fueron alrededor del doble que los obtenidos en individuos normales, indicando que ladosis inicial de ZOFENIL para pacientes con disfunción hepática leve a moderada deberá ser lamitad de la dosis que para los pacientes con función hepática normal.No existen datos farmacocinéticos de zofenopril y zofenoprilato en pacientes con disfunciónhepática grave, por consiguiente zofenopril está contraindicado en estos pacientes.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad a dosis repetidas por vía oral realizados en tres especies de mamíferos, lamayoría de los efectos relacionados con el tratamiento fueron aquellos descritos usualmente paralos IECA. Estos cambios incluyeron una disminución en los parámetros eritrocíticos, unincremento del nitrógeno ureico sérico, una disminución del peso del corazón e hiperplasia de lascélulas yuxta-glomerulares, que se produjeron a dosis mucho más elevadas que la máximarecomendada en humanos. En estudios de toxicidad a dosis repetidas por vía oral en el perro, a losniveles de dosis superiores se produjeron discrasias sanguíneas mediadas inmunológicamente,específicas de la especie.No se han observado cambios significativos en la actividad enzimática del citocromo P450 en unestudio de toxicidad por vía oral a dosis repetida de un año en el mono.En estudios de toxicidad de la reproducción, zofenopril causó una reducción dosis dependiente dela tasa de crecimiento en la camada y también nefrotoxicidad y viabilidad postnatal reducida adosis de 90 y 270 mg/kg en la generación F1. El tratamiento con zofenopril durante la gestacióncausó toxicidad fetal y en el desarrollo de la camada en la rata y también embrio- y feto-toxicidaden el conejo pero solo a dosis tóxicas para la madre.

Los estudios de genotoxicidad mostraron que el zofenopril no es mutagénico ni clastogénico.Estudios de carcinogénesis realizados en ratones y ratas no revelaron ninguna evidencia decarcinogenicidad. Se produjo un incremento de la incidencia de atrofia testicular sólo en el estudioen ratones, cuya significación clínica se desconoce.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, almidón, estearato de magnesio, sílicecoloidal anhidra.Recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, macrogol 6000.

6.2. Incompatibilidades

No aplicable.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blister (aluminio/PVC/PVDC) en envases de:ZOFENIL 7,5 mg - 12, 14, 15, 28, 30, 48, 50, 50 unidosis, 56, 56 unidosis ó 100 comprimidosrecubiertos con película.ZOFENIL 15 mg - 12, 14, 15, 28, 30, 50, 50 unidosis, 56, 56 unidosis ó 100 comprimidosrecubiertos con película.ZOFENIL 30 mg ­ 7, 14, 15, 28, 30, 50, 50 unidosis, 56, 56 unidosis ó 100 comprimidosrecubiertos con película.ZOFENIL 60 mg - 14, 15, 28, 30, 50, 50 unidosis, 56, 56 unidosis ó 100 comprimidos recubiertoscon película.(No todos los formatos están comercializados)

6.6. Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

No requiere condiciones especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Menarini International Operations Luxembourg S.A.1, Avenue de la GareL-1611 Luxembourg


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.677 - 80

9. FECHA DE PRIMERA AUTORIZACION / RENOVACION DE LAAUTORIZACION

Julio 2003

10. FECHA DE REVISION (PARCIAL) DEL TEXTO

Marzo 2004

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