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ZOMETA 4MG 1 VIAL 5ML SOL PERF

NOVARTIS EUROPHARM LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zometa 4 mg polvo y disolvente para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 4 mg de ácido zoledrónico (anhidro), equivalentes a 4,264 mg de ácido zoledrónicomonohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución para perfusión


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

- Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, compresiónmedular, radiación o cirugía ósea, o hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes conneoplasias avanzadas con afectación ósea.

- Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor (HIT).

4.2 Posología y forma de administración

Zometa solo debe ser utilizado por clínicos experimentados en la administración intravenosa debisfosfonatos.

La solución de Zometa reconstituida no debe mezclarse con otras soluciones para perfusión quecontengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, debiendoadministrarse como una solución intravenosa única en una vía de perfusión distinta.

Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas conafectación ósea.Adultos y personas de edad avanzadaLa dosis recomendada en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes conneoplasias avanzadas con afectación ósea es de 4 mg de Zometa solución para perfusión, reconstituidoy posteriormente diluido (diluido con 100 ml de cloruro sódico al 0,9% p/V estéril o solución deglucosa al 5% p/V), administrados como perfusión intravenosa durante 15 minutos como mínimo cada3 ó 4 semanas.

Deberá administrarse a los pacientes diariamente un suplemento oral de calcio de 500 mg y 400 UI devitamina D.

Tratamiento de la HITAdultos y personas de edad avanzadaLa dosis recomendada en hipercalcemia (concentración corregida de calcio sérico respecto a laalbúmina 12,0 mg/dl ó 3,0 mmol/l) es de 4 mg de Zometa solución para perfusión, reconstituido yposteriormente diluido (diluido con 100 ml de cloruro sódico al 0,9% p/V estéril o solución de glucosaal 5% p/V), administrados como perfusión intravenosa única durante 15 minutos como mínimo. Lospacientes deben mantenerse bien hidratados antes y después de la administración de Zometa.

Insuficiencia renalHIT:Deberá considerarse solamente el tratamiento con Zometa en los pacientes con HIT que tambiénsufran insuficiencia renal grave tras la evaluación de los riesgos y los beneficios del tratamiento. Enlos ensayos clínicos, se excluyeron a los pacientes con creatinina sérica > 400 mol/l ó > 4,5 mg/dl.No se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con HIT con una creatinina sérica < 400 mol/l ó< 4,5 mg/dl (ver sección 4.4).

Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas conafectación ósea:Cuando se inicia el tratamiento con Zometa en pacientes con mieloma múltiple o con lesionesmetastásicas óseas de tumores sólidos, se deberá determinar la creatinina sérica y el aclaramiento decreatinina (CrCl). El CrCl se calcula a partir de la creatinina sérica utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault. No se recomienda Zometa en los pacientes que presenten insuficiencia renal grave, definidapara esta población como CrCl < 30 ml/min, antes del inicio del tratamiento. En los ensayos clínicoscon Zometa, se excluyeron los pacientes con creatinina sérica > 265 mol/l ó > 3,0 mg/dl.

En pacientes con metástasis óseas que presentaban insuficiencia renal de leve a moderada, definidapara esta población como CrCl 30­60 ml/min, antes del inicio de tratamiento se recomienda lasiguiente dosis de Zometa (ver también sección 4.4):

Aclaramiento de creatinina basal (ml/min) Dosis recomendada de Zometa**Las dosis se han calculado asumiendo un AUC objetivo de 0,66 (mg·hr/l) (CrCl = 75 ml/min). Seespera que en los pacientes con insuficiencia renal las dosis reducidas alcancen la misma AUC que laobservada en los pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.

Una vez iniciado el tratamiento deberá medirse la creatinina sérica antes de cada dosis de Zometa y eltratamiento deberá interrumpirse si se ha deteriorado la función renal. En los ensayos clínicos, eldeterioro renal se definió como se indica a continuación:Para pacientes con creatinina sérica basal normal (< 1,4 mg/dl ó < 124 mol/l), un aumento de-0,5 mg/dl ó 44 mol/l;Para pacientes con creatinina basal anormal (> 1,4 mg/dl ó > 124 mol/l), un aumento de-1,0 mg/dl ó 88 mol/l.

En los ensayos clínicos, el tratamiento con Zometa se reanudó únicamente cuando el nivel decreatinina volvió a hallarse dentro de un 10% del valor basal (ver sección 4.4). El tratamiento conZometa deberá reanudarse a la misma dosis que tenía antes de la interrupción del tratamiento.

Instrucciones para preparar dosis reducidas de ZometaRetirar un volumen apropiado de la solución reconstituida (4 mg/5 ml) según sea necesario:- 4,4 ml para una dosis de 3,5 mg- 4,1 ml para una dosis de 3,3 mg- 3,8 ml para una dosis de 3,0 mg

Para información sobre la reconstitución y dilución de Zometa, ver sección 6.6. La cantidad desolución reconstituida retirada deberá diluirse en 100 ml de solución estéril de cloruro sódico al 0,9%p/V o en solución de glucosa al 5% p/V. La dosis deberá administrarse como perfusión intravenosaúnica durante 15 minutos como mínimo.

No se ha estudiado el uso de Zometa en pacientes pediátricos. No deberá utilizarse Zometa en estapoblación de pacientes hasta que no se disponga de más datos.

34.3 Contraindicaciones

Zometa polvo para solución para perfusión está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia yen pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa al ácido zoledrónico, otros bisfosfonatoso a alguno de los excipientes de la formulación de Zometa.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GeneralLos pacientes deben ser evaluados antes de la administración de Zometa para asegurar que estánadecuadamente hidratados.

Debe evitarse la sobrehidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.

Los parámetros metabólicos habituales relacionados con la hipercalcemia, como las concentracionesséricas de calcio, fosfato y magnesio, deben ser cuidadosamente vigilados después de iniciar la terapiacon Zometa. Puede ser necesario un tratamiento adicional a corto plazo si se produce hipocalcemia,hipofosfatemia o hipomagnesemia. Los pacientes con hipercalcemia no tratada, presentangeneralmente algún grado de alteración de la función renal, por lo tanto, deberá considerarse lamonitorización cuidadosa de la función renal.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Zometa en pacientes pediátricos.

Insuficiencia renalDeberá evaluarse apropiadamente a los pacientes con HIT y evidencia de deterioro de la función renal,teniendo en consideración si el beneficio potencial del tratamiento con Zometa supera el posibleriesgo.

La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para la prevención de eventos relacionados conel esqueleto deberá tener en consideración que el inicio del efecto del tratamiento es de 2­3 meses.

Al igual que sucede con otros bisfosfonatos, Zometa se ha asociado con descripciones de disfunciónrenal. Los factores que pueden aumentar el riesgo de deterioro de la función renal incluyendeshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos múltiples de Zometa y otros bisfosfonatos ytambién el uso de otros fármacos nefrotóxicos. A pesar de que el riesgo se reduce con una dosis deZometa 4 mg administrada durante 15 minutos, puede presentarse todavía deterioro de la funciónrenal. Se han notificado casos de deterioro de la función renal con progresión a insuficiencia renal ydiálisis después de la administración de la dosis inicial o de una dosis única de Zometa. En algunospacientes con administración crónica de Zometa a las dosis recomendadas para prevención de eventosrelacionados con el esqueleto también se presentan aumentos de creatinina sérica, aunque con menorfrecuencia.

Antes de cada dosis de Zometa deberán valorarse los niveles de creatinina sérica de los pacientes. Alinicio del tratamiento de pacientes con metástasis óseas con insuficiencia renal de leve a moderada, serecomiendan dosis más bajas de Zometa. En pacientes que muestren evidencia de deterioro renaldurante el tratamiento, deberá interrumpirse la administración de Zometa. Solamente deberáreanudarse el tratamiento con Zometa cuando la creatinina sérica vuelva a hallarse dentro de un 10%del valor basal (ver sección 4.2).

En vista del impacto potencial de los bisfosfonatos incluyendo Zometa sobre la función renal, laausencia de datos clínicos de seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (definida en losensayos clínicos como creatinina sérica 400 µmol/l o 4,5 mg/dl para pacientes con HIT y265 µmol/l o 3,0 mg/dl para pacientes con cáncer y metástasis óseas, respectivamente) a nivelbasal y los limitados datos de farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal grave a nivel basal(aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), no se recomienda el uso de Zometa en pacientes coninsuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepáticaDado que sólo se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave, nopueden darse recomendaciones específicas para esta población de pacientes.

Osteonecrosis de mandíbulaSe ha observado osteonecrosis de mandíbula predominantemente en pacientes con cáncer, tratados conbisfosfonatos, incluyendo Zometa. Muchos de estos pacientes también recibían quimioterapia ycorticosteroides. La mayoría de los casos descritos se han asociado con procesos dentales, tales comouna extracción dental. Muchos mostraron signos de infección local incluyendo osteomielitis.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitante (p.ej. cáncer, quimioterapia,corticosteroides, una higiene oral pobre), deberá considerarse un examen dental con una apropiadaodontología preventiva, antes de iniciar el tratamiento con bisfosfonatos.

Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procesos dentales invasivos. Lacirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbuladurante la terapia con bisfosfonatos. No hay datos disponibles que indiquen si la interrupción deltratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula en pacientes queprecisen procesos dentales. La valoración clínica del médico, debe orientar sobre cómo proceder concada paciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo).

Dolor musculoesqueléticoEn la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de dolor óseo, articular y musculargrave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman bisfosfonatos. Sin embargo, estosinformes han sido infrecuentes. Esta categoría de fármacos incluye Zometa (ácido zoledrónico). Eltiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio deltratamiento. La mayor parte de los pacientes mejoró al suspender el tratamiento. Un subgrupo presentórecurrencia de los síntomas al administrar otra vez el mismo fármaco u otro bisfosfonato.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En ensayos clínicos, Zometa se ha administrado simultáneamente con agentes anticancerosos,diuréticos, antibióticos y analgésicos utilizados comúnmente sin que ocurrieran interaccionesclínicamente evidentes. In vitro, el ácido zoledrónico no se une considerablemente a proteínasplasmáticas y no inhibe las enzimas humanas del citocromo P450 (ver sección 5.2), aunque no se hanrealizado ensayos clínicos estrictos de interacciones. Se recomienda precaución cuando se administranbisfosfonatos con aminoglucósidos, dado que ambos agentes pueden ejercer un efecto aditivo, dandocomo resultado una menor concentración de calcio sérico durante periodos más largos de losnecesarios. Se recomienda precaución cuando se utilice Zometa junto con otros fármacospotencialmente nefrotóxicos. También debe prestarse atención a la posibilidad de que se desarrollehipomagnesemia durante el tratamiento.

En los pacientes con mieloma múltiple, el riesgo de disfunción renal puede verse aumentado cuando seutilicen bisfosfonatos por vía intravenosa en combinación con talidomida.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas.Estudios de reproducción en animales con ácido zoledrónico han mostrado toxicidad para lareproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Zometa no debe utilizarsedurante el embarazo.

Se desconoce si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna. Zometa está contraindicado enmujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas para Zometa 4 mg está basada principalmente en la recogidade datos de tratamiento crónico. Las reacciones adversas con Zometa son similares a las observadascon otros bisfosfonatos y puede esperarse que tengan lugar en aproximadamente un tercio de lospacientes. La administración intravenosa se ha asociado comúnmente con un síndrome similar a lagripe en aproximadamente el 9% de los pacientes, incluyendo dolor óseo (9,1%), fiebre (7,2%), fatiga(4,1%) y escalofríos (2,9%). Ocasionalmente se han descrito casos de artralgia y mialgia enaproximadamente el 3%. No se dispone de información sobre la reversibilidad de estas reaccionesadversas.

Con frecuencia, la reducción de la excreción renal de calcio se acompaña de un descenso de lasconcentraciones séricas de fosfato (en aproximadamente el 20% de los pacientes), el cual esasintomático y no requiere tratamiento. El calcio sérico puede descender hasta concentracioneshipocalcémicas asintomáticas en aproximadamente el 3% de los pacientes.

Se han descrito reacciones gastrointestinales, como náuseas (5,8%) y vómitos (2,6%), después de laperfusión intravenosa de Zometa. Ocasionalmente también se han observado reacciones locales en elpunto de perfusión, como enrojecimiento o tumefacción y/o dolor en menos del 1% de los pacientes.

En el 1,5% de los pacientes tratados con Zometa 4 mg se ha descrito anorexia.

Se han observado pocos casos de erupción o prurito (inferior al 1%).

Al igual que con otros bisfosfonatos, se han descrito casos de conjuntivitis en aproximadamente el 1%de los pacientes.

Ha habido algunos casos de disfunción renal, (2,3%) a pesar de que la etiología parece ser en muchoscasos multifactorial.

En base a un análisis conjunto de estudios controlados con placebo, se describió anemia grave (Hb< 8,0 g/dl) en el 5,2% de los pacientes que recibieron Zometa, frente al 4,2% de los pacientes conplacebo.

Las siguientes reacciones adversas del fármaco (Tabla 1) se han recopilado de los ensayos clínicosprincipalmente tras el tratamiento crónico con ácido zoledrónico:

Tabla 1

Las reacciones adversas están ordenadas de mayor a menor frecuencia, utilizando la siguienteestimación: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100),raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoTrastornos del sistema nervioso

Trastornos psiquiátricosTrastornos ocularesTrastornos gastrointestinalesTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoTrastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseosTrastornos cardiovascularesTrastornos renales y urinariosTrastornos del sistema inmunológicoTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónExploraciones complementarias

En un ensayo clínico controlado, doble ciego, aleatorizado y de 3 años de duración que evaluó la

7eficacia y seguridad de 5 mg de ácido zoledrónico administrados una vez al año frente a placebo en eltratamiento de la osteoporosis (OP) postmenopáusica, la incidencia global de fibrilación auricular enpacientes que recibieron tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico y con placebo fue de un 2,5% (96de 3.862) y 1,9% (75 de 3.852), respectivamente. La proporción de reacciones adversas graves defibrilación auricular fue de 1,3% (51 de 3.862) y 0,6% (22 de 3.852) en pacientes que recibieron 5 mgde ácido zoledrónico y placebo, respectivamente. La diferencia observada en este ensayo se hadescrito en otros ensayos con ácido zoledrónico, incluyendo los ensayos con Zometa (ácidozoledrónico) 4 mg, administrado cada 3-4 semanas en pacientes oncológicos. Se desconoce elmecanismo causante del aumento de la incidencia de fibrilación auricular en este ensayo clínico enparticular.

Experiencia post-comercializaciónSe han notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-autorización de Zometa.Se han descrito casos de osteonecrosis (especialmente de las mandíbulas) predominantemente enpacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, incluyendo Zometa. Muchos de estos pacientespresentaron signos de infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría de los informes hacenreferencia a pacientes con cáncer tras una extracción dentaria u otras cirugías dentales. Laosteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo documentados, incluyendo cáncerdiagnosticado, tratamientos concomitantes (p.ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) ysituaciones comórbidas (p.ej. anemia, coagulopatías, infección, afección oral preexistente. Aunque nose ha determinado la causalidad, es prudente evitar la cirugía dental ya que la recuperación puede serlarga (ver sección 4.4).

En casos muy raros, se han notificado las siguientes reacciones adversas: síncope o colapsocirculatorio secundarios a hipotensión, sobretodo en pacientes con factores de riesgo subyacentes,fibrilación auricular, somnolencia, broncoconstricción, reacción/shock anafiláctico y urticaria. Debidoa que estas notificaciones provienen de una población de un tamaño incierto y están sujetas a factoresde confusión, es difícil evaluar la causalidad y estimar las tasas de incidencia de los acontecimientos.

4.9 Sobredosis

La experiencia clínica sobre la sobredosis con Zometa es limitada. Los pacientes que han recibidodosis superiores a las recomendadas deben someterse a una monitorización estrecha, dado que se hanobservado alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y valores anómalos de loselectrolitos séricos (incluyendo calcio, fósforo y magnesio). Si se produce una hipocalcemia, debeadministrarse perfusiones de gluconato cálcico, según criterio clínico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bisfosfonatos, código ATC: M05 BA 08

El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos y actúa principalmente en el hueso. Esun inhibidor de la resorción ósea osteoclástica.

La acción ósea selectiva de los bisfosfonatos se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado,pero el mecanismo molecular preciso que da lugar a la inhibición de la actividad osteoclástica aún noestá claro. En estudios de larga duración en animales, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sinperjudicar la formación, mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

Además de ser un muy potente inhibidor de la resorción ósea, el ácido zoledrónico también poseevarias propiedades antitumorales que pueden contribuir a su eficacia general en el tratamiento de lametástasis ósea. Se han demostrado las siguientes propiedades en ensayos preclínicos:- In vivo: Inhibición de la resorción ósea osteoclástica, lo que altera el microentorno de la médulaósea haciéndolo menos favorable al crecimiento de la célula tumoral, actividad antiangiogénica

8y actividad analgésica.- In vitro: Inhibición de la proliferación osteoblástica, actividad citostática directa y pro-apoptótica sobre las células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacosanticancerígenos, actividad antiadhesiva/invasiva.

Resultados de los ensayos clínicos en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto enpacientes con neoplasias avanzadas con afectación óseaEl primer estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo comparó Zometa con placebo parala prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) en pacientes con cáncer de próstata.Zometa 4 mg disminuyó significativamente la proporción de pacientes que experimentaron al menosun evento relacionado con el esqueleto (ERE), retrasó la mediana de tiempo hasta el primer ERE enmás de 5 meses y redujo la incidencia anual de eventos por paciente ­ tasa de morbididad esquelética.El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 36% en el desarrollo de ERE en elgrupo de Zometa en comparación con placebo. Los pacientes que recibieron Zometa registraron unmenor incremento del dolor que los que recibieron placebo, alcanzando diferencias significativas enlos meses 3, 9, 21 y 24. Un menor número de pacientes tratados con Zometa sufrió fracturaspatológicas. Los efectos del tratamiento fueron menos pronunciados en pacientes con lesionesblásticas. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 2.

En un segundo estudio, que incluía tumores sólidos diferentes del cáncer de mama y de próstata,Zometa 4 mg redujo significativamente la proporción de pacientes con un ERE, retrasó la mediana detiempo hasta el primer ERE en más de 2 meses y redujo la tasa de morbididad esquelética. El análisisde eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 30,7% en el desarrollo de ERE en el grupode Zometa en comparación con placebo. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 3.

Tabla 2: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de próstata que recibían terapia hormonal)

Algún ERE (+HIT) Fracturas* Radioterapia enN 214 208 214 208 214 208Proporción de 38 49 17 25 26 33pacientes con ERE(%)Valor p 0,028 0,052 0,119Mediana de tiempo 488 321 NA NA NA 640hasta ERE (días)Valor p 0,009 0,020 0,055Tasa de morbididad 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89esqueléticaValor p 0,005 0,023 0,060Reducción del riesgo 36 - NAp NAp NAp Napde sufrir eventosmúltiples** (%)Valor p 0,002 NAp NAp* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales** Tiene en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total así como el tiempo hasta cadaevento durante el ensayoNA No AlcanzadoNAp No aplicable

Tabla 3: Resultados de eficacia ( tumores sólidos distintos de cáncer de mama o próstata)

Algún ERE (+HIT) Fracturas* Radioterapia enN 257 250 257 250 257 250Proporción de 39 48 16 22 29 34pacientes con ERE(%)Valor p 0,039 0,064 0,173Mediana de tiempo 236 155 NA NA 424 307hasta ERE (días)Valor p 0,009 0,020 0,079Tasa de morbididad 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89esqueléticaValor p 0,012 0,066 0,099Reducción del riesgo 30,7 - NAp NAp NAp NApde sufrir eventosmúltiples** (%)Valor p 0,003 NAp NAp* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales** Tiene en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total así como el tiempo hasta cadaevento durante el ensayoNA No AlcanzadoNAp No aplicable

En un tercer ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, se comparó Zometa 4 mg con pamidronato90 mg cada 3 o 4 semanas en pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama con al menos unalesión ósea. Los resultados demostraron que Zometa 4 mg mostraba una eficacia comparable apamidronato 90 mg en la prevención de ERE. El análisis de eventos múltiples reveló una reducciónsignificativa del riesgo del 16% en pacientes tratados con Zometa en comparación con los pacientesque recibieron pamidronato. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama o mieloma múltiple)

Algún ERE (+HIT) Fracturas* Radioterapia enN 561 555 561 555 561 555Proporción de 48 52 37 39 19 24pacientes con ERE(%)Valor p 0,198 0,653 0,037Mediana de tiempo 376 356 NA 714 NA NAhasta ERE (días)Valor p 0,151 0,672 0,026Tasa de morbididad 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71esqueléticaValor p 0,084 0,614 0,015Reducción del riesgo 16 - NAp NAp NAp NApde sufrir eventosmúltiples** (%)Valor p 0,030 NAp NAp* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales** Tiene en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total así como el tiempo hasta cadaevento durante el ensayoNA No AlcanzadoNAp No aplicable

Se estudió también Zometa en un ensayo controlado con placebo, randomizado y doble ciego en228 pacientes con metástasis óseas documentadas a partir de cáncer de mama, para evaluar el efecto deZometa sobre la tasa de eventos relacionados con el esqueleto (ERE), calculada como el número totalde eventos ERE (excluyendo hipercalcemia y ajustado para fractura previa), dividido por el periodototal de riesgo. Los pacientes recibieron 4 mg de Zometa o placebo cada cuatro semanas durante unaño. Los pacientes se distribuyeron a partes iguales entre los grupos tratados con Zometa y conplacebo.

La tasa de ERE (eventos/persona año) fue 0,628 para Zometa y 1,096 para placebo. La proporción depacientes con al menos un ERE (excluyendo hipercalcemia) fue de 29,8% en el grupo tratado conZometa frente a 49,6% en el grupo con placebo (p=0,003). La mediana de tiempo hasta el inicio delprimer ERE no se alcanzó en el brazo de tratamiento con Zometa al final del ensayo y fuesignificativamente prolongada comparado con placebo (p=0,007). En un análisis de evento múltipleZometa redujo el riesgo de EREs en un 41% (RR=0,59, p=0,019) comparado con placebo.

En el grupo tratado con Zometa, se observó una mejoría estadísticamente significativa en lapuntuación de medida del dolor (utilizando el "Brief Pain Inventory", BPI) a las 4 semanas y en cadapunto de tiempo posterior durante el estudio, en comparación a placebo (Figura 1). La puntuación enla escala de dolor obtenida con Zometa fue consistentemente inferior a la basal y la reducción de dolorse acompañó de una tendencia decreciente en las puntuaciones obtenidas en la escala de uso deanalgésicos.

Figura 1. Cambios medios en la puntuación de BPI respecto al valor basal. Las diferenciasestadísticamente significativas están marcadas (*p<0,05) para las comparaciones entre tratamientos(Zometa frente a Placebo)

Cambio medio de BPI a partir del valor

basal

Resultados de los ensayos clínicos en el tratamiento de la HITLos ensayos clínicos en hipercalcemia inducida por tumor (HIT) demostraron que el ácido zoledrónicose caracteriza por disminuir el calcio sérico y la excreción urinaria de calcio. En los estudios de Fase Ide búsqueda de dosis en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT) de leve a moderada,las dosis efectivas ensayadas estuvieron en el rango de aproximadamente 1,2­2,5 mg.

Para valorar los efectos de Zometa frente a 90 mg de pamidronato, se combinaron los resultados dedos ensayos multicéntricos principales en pacientes con HIT en un análisis previamente planificado.Hubo una normalización más rápida de las concentraciones corregidas de calcio sérico en el día 4 para8 mg de Zometa, y en el día 7 para 4 mg y 8 mg de Zometa. Se observaron las proporciones derespuesta siguientes:

Tabla 5: Proporción de individuos con respuesta completa por día en estudios combinados de HIT

Día 4 Día 7 Día 10Zometa 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*Zometa 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*Pamidronato 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%*valores de p comparados con pamidronato.

La mediana de tiempo hasta la normocalcemia fue de 4 días. La mediana de tiempo hasta la recaída(reelevación de los valores de calcio sérico corregidos respecto a la albúmina 2,9 mmol/l) fue de 30a 40 días para los pacientes tratados con Zometa frente a 17 días para los tratados con 90 mg depamidronato (valores de p: 0,001 para 4 mg y 0,007 para 8 mg). No hubo diferencias estadísticamentesignificativas entre las dos dosis de Zometa.

En los ensayos clínicos a 69 pacientes que recayeron o fueron refractarios al tratamiento inicial(Zometa 4 mg, 8 mg o pamidronato 90 mg) se les repitió el tratamiento con Zometa 8 mg. La tasa derespuesta en estos pacientes fue de aproximadamente el 52%. Dado que a estos pacientes se les repitióel tratamiento solo con la dosis de 8 mg, no se dispone de datos que permitan la comparación con la

12dosis de 4 mg.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT), el perfilde seguridad global de los tres grupos de tratamiento (4 mg y 8 mg de ácido zoledrónico y 90 mg depamidronato) fue similar en cuanto a tipo y gravedad.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Perfusiones únicas y múltiples durante 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en64 pacientes con metástasis ósea dieron como resultado los datos farmacocinéticos siguientes,observándose que son independientes de la dosis.

Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del fármacoaumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido de un rápidodescenso hasta < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con unperiodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico antesde la segunda perfusión del fármaco el día 28.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por un proceso trifásico: eliminaciónbifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t1/2 0,24 y t1/2 1,87 horas, seguida poruna fase de eliminación prolongada con una semivida de eliminación terminal de t1/2 146 horas.Después de dosis múltiples del fármaco cada 28 días no hubo acumulación de éste en plasma. El ácidozoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que la restante se uneprincipalmente al tejido óseo. Del tejido óseo se libera muy lentamente volviendo a la circulaciónsistémica y se elimina por vía renal. El aclaramiento corporal total es 5,04 ± 2,5 l/h, independiente dela dosis, y no está afectado por el sexo, edad, raza ni peso corporal. Incrementando el tiempo deperfusión de 5 a 15 minutos se produjo un descenso del 30% en la concentración de ácido zoledrónicoal final de la perfusión, sin afectar al área bajo la curva de la concentración plasmática frente altiempo.

La variabilidad entre pacientes de los parámetros farmacocinéticos para el ácido zoledrónico fueelevada, tal como se ha visto con otros bisfosfonatos.

No se dispone de datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni enpacientes con insuficiencia hepática. El ácido zoledrónico no inhibe las enzimas humanas delcitocromo P450 in vitro, no acusa biotransformación, y en estudios con animales, < 3% de la dosisadministrada se recuperó en heces, lo cual indica que la función hepática no desempeña una funciónimportante en la farmacocinética del ácido zoledrónico.

El aclaramiento renal del ácido zoledrónico se correlacionó significativamente de forma positiva conel aclaramiento de creatinina, representando el aclaramiento renal el 75 ± 33% del aclaramiento decreatinina, que mostró una media de 84 ± 29 ml/min (rango de 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientescon cáncer estudiados. El análisis de la población mostró que para un paciente con un aclaramiento decreatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal grave), o 50 ml/min (insuficiencia moderada), elcorrespondiente aclaramiento esperado de ácido zoledrónico sería de 37% ó 72% respectivamente, delde un paciente con un aclaramiento de creatinina de 84 ml/min. Sólo se dispone de datosfarmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina< 30 ml/min).

El ácido zoledrónico carece de afinidad por los componentes celulares de la sangre; su unión aproteínas plasmáticas es baja (aproximadamente 56%) e independiente de la concentración de ácidozoledrónico.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad agudaLa dosis única intravenosa máxima no letal fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y 0,6 mg/kgen ratas.

Toxicidad crónica y subcrónicaEl ácido zoledrónico fue bien tolerado cuando se administró por vía subcutánea a ratas y por víaintravenosa a perros en dosis de hasta 0,02 mg/kg diarios durante 4 semanas. La administración de0,001 mg/kg/día por vía subcutánea a ratas y 0,005 mg/kg por vía intravenosa una vez cada 2­3 días aperros durante 52 semanas inclusive también fue bien tolerada.

El hallazgo más frecuente en estudios de dosis repetidas consistió en un aumento de la sustanciaesponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos de animales en crecimiento a prácticamente todaslas dosis, hecho que refleja la actividad farmacológica antiresortiva del compuesto.

Los márgenes de seguridad relativos a los efectos renales fueron estrechos en estudios con animales alargo plazo con dosis parenterales repetidas pero los niveles sin efectos adversos (NOAELs)acumulados en estudios de dosis única (1,6 mg/kg) y dosis múltiples durante un mes (0,06­0,6 mg/kg/día) no indicaron efectos renales a dosis equivalentes o superiores a la dosis terapéuticamayor recomendada en humanos. La administración a más largo plazo de dosis repetidas próximas a lamayor dosis terapéutica recomendada en humanos de ácido zoledrónico produjo efectos toxicológicosen otros órganos incluyendo el tracto gastrointestinal, hígado, bazo y pulmones y en los lugares deinyección intravenosa.

Toxicidad en la reproducciónEl ácido zoledrónico fue teratógeno en ratas en dosis subcutáneas 0,2 mg/kg. No se observóteratogenicidad o fetotoxicidad en los conejos, pero sí toxicidad materna. Se observó distocia con ladosis mínima ensayada en ratas (0,01 mg/kg de peso corporal).

Mutagenicidad y potencial carcinogénicoEl ácido zoledrónico no fue mutagénico en los ensayos de mutagenicidad realizados y los ensayos decarcinogénesis no revelaron signo alguno de potencial carcinogénico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Vial de polvo: ManitolAmpolla disolvente: Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Para evitar incompatibilidades potenciales, la solución reconstituida de Zometa se diluye con unasolución de cloruro sódico al 0,9% p/V o una solución de glucosa al 5% p/V.

La solución de Zometa reconstituida no debe mezclarse con otras soluciones para perfusión quecontengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, debiendoadministrarse como una solución intravenosa única en una vía de perfusión distinta.

Los estudios realizados con frascos de vidrio y con diferentes tipos de bolsas para perfusión y líneasde perfusión de cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (previamente llenadas con clorurosódico al 0,9% p/V o solución de glucosa al 5% p/V) no revelaron incompatibilidad con Zometa.

146.3 Periodo de validez

3 años.

La solución reconstituida es química y físicamente estable durante 24 horas a 2°C ­ 8°C.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

Después de la reconstitución y dilución asépticas, conviene utilizar el producto reconstituido y diluidoinmediatamente. Si éste no se usa enseguida, el tiempo y las condiciones de conservación antes de suutilización son responsabilidad del manipulador. El tiempo transcurrido entre la reconstitución,dilución y conservación en nevera a 2°C ­ 8°C y el final de la administración no debe exceder de24 horas.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Zometa 4 mg polvo para solución para perfusión se suministra en envases que contienen 1, 4 ó10 viales y 1, 4 ó 10 ampollas de agua para preparaciones inyectables, respectivamente. Puede que noestén comercializados todos los tamaños de envase.

Vial de polvo: vial de vidrio incoloro de 6 ml, vidrio hidrolítico tipo I (Ph. Eur.).

Ampolla de disolvente: ampolla de vidrio incoloro de 5 ml.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El polvo debe ser primero reconstituido en el vial utilizando los 5 ml de agua para preparacionesinyectables de la ampolla suministrada. La disolución debe ser completa antes de extraer la solución.La cantidad de solución reconstituida requerida se diluye posteriormente con 100 ml de una soluciónpara perfusión exenta de calcio (solución de cloruro sódico al 0,9% p/V o solución de glucosa al 5%p/V). La solución, si se ha refrigerado, deberá alcanzar la temperatura ambiente antes de laadministración.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/176/001-003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20.03.2001Fecha de la primera renovación: 20.03.2006

1510. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zometa 4 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial con 5 ml de concentrado contiene 4 mg de ácido zoledrónico (anhidro).

Un ml de concentrado contiene ácido zoledrónico (como monohidrato) equivalente a 0,8 mg de ácidozoledrónico (anhidro).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

- Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, compresiónmedular, radiación o cirugía ósea, o hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes conneoplasias avanzadas con afectación ósea.

- Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor (HIT).

4.2 Posología y forma de administración

Zometa solo debe ser utilizado por clínicos experimentados en la administración intravenosa debisfosfonatos.

Zometa concentrado no debe mezclarse con otras soluciones para perfusión que contengan calcio uotros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, debiendo administrarse como unasolución intravenosa única en una vía de perfusión distinta.

Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas conafectación ósea.Adultos y personas de edad avanzadaLa dosis recomendada en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes conneoplasias avanzadas con afectación ósea es de 4 mg de ácido zoledrónico. El concentrado debe serdiluido con 100 ml de cloruro sódico al 0,9% p/V estéril o solución de glucosa al 5% p/V yadministrado como perfusión intravenosa durante 15 minutos como mínimo cada 3 ó 4 semanas.

Deberá administrarse a los pacientes diariamente un suplemento oral de calcio de 500 mg y 400 UI devitamina D.

Tratamiento de la HITAdultos y personas de edad avanzadaLa dosis recomendada en hipercalcemia (concentración corregida de calcio sérico respecto a laalbúmina 12,0 mg/dl ó 3,0 mmol/l) es de 4 mg de ácido zoledrónico. El concentrado debe ser diluidocon 100 ml de cloruro sódico al 0,9% p/V estéril o solución de glucosa al 5% p/V, y administradocomo perfusión intravenosa única durante 15 minutos como mínimo. Los pacientes deben mantenersebien hidratados antes y después de la administración de Zometa.

17Insuficiencia renalHIT:Deberá considerarse solamente el tratamiento con Zometa en los pacientes con HIT que tambiénsufran insuficiencia renal grave tras la evaluación de los riesgos y los beneficios del tratamiento. Enlos ensayos clínicos, se excluyeron a los pacientes con creatinina sérica > 400 mol/l ó > 4,5 mg/dl.No se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con HIT con una creatinina sérica < 400 mol/l ó< 4,5 mg/dl (ver sección 4.4).

Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas conafectación ósea:Cuando se inicia el tratamiento con Zometa en pacientes con mieloma múltiple o con lesionesmetastásicas óseas de tumores sólidos, se deberá determinar la creatinina sérica y el aclaramiento decreatinina (CrCl). El CrCl se calcula a partir de la creatinina sérica utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault. No se recomienda Zometa en los pacientes que presenten insuficiencia renal grave, definidapara esta población como CrCl < 30 ml/min, antes del inicio del tratamiento. En los ensayos clínicoscon Zometa, se excluyeron los pacientes con creatinina sérica > 265 mol/l ó > 3,0 mg/dl.

En pacientes con metástasis óseas que presentaban insuficiencia renal de leve a moderada, definidapara esta población como CrCl 30­60 ml/min, antes del inicio de tratamiento se recomienda lasiguiente dosis de Zometa (ver también sección 4.4):

Aclaramiento de creatinina basal (ml/min) Dosis recomendada de Zometa**Las dosis se han calculado asumiendo un AUC objetivo de 0,66 (mg·hr/l) (CrCl = 75 ml/min). Seespera que en los pacientes con insuficiencia renal las dosis reducidas alcancen la misma AUC que laobservada en los pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.

Una vez iniciado el tratamiento deberá medirse la creatinina sérica antes de cada dosis de Zometa y eltratamiento deberá interrumpirse si se ha deteriorado la función renal. En los ensayos clínicos, eldeterioro renal se definió como se indica a continuación:Para pacientes con creatinina sérica basal normal (< 1,4 mg/dl ó < 124 mol/l), un aumento de-0,5 mg/dl ó 44 mol/l;Para pacientes con creatinina basal anormal (> 1,4 mg/dl, ó > 124 mol/l), un aumento de-1,0 mg/dl ó 88 mol/l.

En los ensayos clínicos, el tratamiento con Zometa se reanudó únicamente cuando el nivel decreatinina volvió a hallarse dentro de un 10% del valor basal (ver sección 4.4). El tratamiento conZometa deberá reanudarse a la misma dosis que tenía antes de la interrupción del tratamiento.

Instrucciones para preparar dosis reducidas de ZometaRetirar un volumen apropiado del concentrado necesario, como se indica a continuación:- 4,4 ml para una dosis de 3,5 mg- 4,1 ml para una dosis de 3,3 mg- 3,8 ml para una dosis de 3,0 mg

La cantidad de concentrado retirada debe diluirse posteriormente en 100 ml de solución estéril decloruro sódico al 0,9% p/V o en solución de glucosa al 5% p/V. La dosis deberá administrarse comoperfusión intravenosa única durante 15 minutos como mínimo.

No se ha estudiado el uso de Zometa en pacientes pediátricos. No deberá utilizarse Zometa en estapoblación de pacientes hasta que no se disponga de más datos.

4.3 Contraindicaciones

Zometa concentrado está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia y en pacientes conhipersensibilidad clínicamente significativa al ácido zoledrónico, otros bisfosfonatos o a alguno de losexcipientes de la formulación de Zometa.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GeneralLos pacientes deben ser evaluados antes de la administración de Zometa para asegurar que estánadecuadamente hidratados.

Debe evitarse la sobrehidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.

Los parámetros metabólicos habituales relacionados con la hipercalcemia, como las concentracionesséricas de calcio, fosfato y magnesio, deben ser cuidadosamente vigilados después de iniciar la terapiacon Zometa. Puede ser necesario un tratamiento adicional a corto plazo si se produce hipocalcemia,hipofosfatemia o hipomagnesemia. Los pacientes con hipercalcemia no tratada, presentangeneralmente algún grado de alteración de la función renal, por lo tanto, deberá considerarse lamonitorización cuidadosa de la función renal.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Zometa en pacientes pediátricos.

Insuficiencia renalDeberá evaluarse apropiadamente a los pacientes con HIT y evidencia de deterioro de la función renal,teniendo en consideración si el beneficio potencial del tratamiento con Zometa supera el posibleriesgo.

La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para la prevención de eventos relacionados conel esqueleto deberá tener en consideración que el inicio del efecto del tratamiento es de 2­3 meses.

Al igual que sucede con otros bisfosfonatos, Zometa se ha asociado con descripciones de disfunciónrenal. Los factores que pueden aumentar el riesgo de deterioro de la función renal incluyendeshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos múltiples de Zometa y otros bisfosfonatos ytambién el uso de otros fármacos nefrotóxicos. A pesar de que el riesgo se reduce con una dosis deZometa 4 mg administrada durante 15 minutos, puede presentarse todavía deterioro de la funciónrenal. Se han notificado casos de deterioro de la función renal con progresión a insuficiencia renal ydiálisis después de la administración de la dosis inicial o de una dosis única de Zometa. En algunospacientes con administración crónica de Zometa a las dosis recomendadas para prevención de eventosrelacionados con el esqueleto también se presentan aumentos de creatinina sérica, aunque con menorfrecuencia.

Antes de cada dosis de Zometa deberán valorarse los niveles de creatinina sérica de los pacientes. Alinicio del tratamiento de pacientes con metástasis óseas con insuficiencia renal de leve a moderada, serecomiendan dosis más bajas de Zometa. En pacientes que muestren evidencia de deterioro renaldurante el tratamiento, deberá interrumpirse la administración de Zometa. Solamente deberáreanudarse el tratamiento con Zometa cuando la creatinina sérica vuelva a hallarse dentro de un 10%del valor basal (ver sección 4.2).

En vista del impacto potencial de los bisfosfonatos incluyendo Zometa sobre la función renal, laausencia de datos clínicos de seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (definida en losensayos clínicos como creatinina sérica 400 µmol/l o 4,5 mg/dl para pacientes con HIT y265 mol/l o 3,0 mg/dl para pacientes con cáncer y metástasis óseas, respectivamente) a nivelbasal y los limitados datos de farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal grave a nivel basal(aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), no se recomienda el uso de Zometa en pacientes coninsuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepáticaDado que sólo se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave, nopueden darse recomendaciones específicas para esta población de pacientes.

Osteonecrosis de mandíbulaSe ha observado osteonecrosis de mandíbula, predominantemente en pacientes con cáncer, tratadoscon bisfosfonatos, incluyendo Zometa. Muchos de estos pacientes también recibían quimioterapia ycorticosteroides. La mayoría de los casos descritos se han asociado con procesos dentales, tales comouna extracción dental. Muchos mostraron signos de infección local incluyendo osteomielitis.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitante (p.ej. cáncer, quimioterapia,corticosteroides, una higiene oral pobre), deberá considerarse un examen dental con una apropiadaodontología preventiva, antes de iniciar el tratamiento con bisfosfonatos.

Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procesos dentales invasivos. Lacirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbuladurante la terapia con bisfosfonatos. No hay datos disponibles que indiquen si la interrupción deltratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula en pacientes queprecisen procesos dentales. La valoración clínica del médico, debe orientar sobre cómo proceder concada paciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo).

Dolor musculoesqueléticoEn la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de dolor óseo, articular y musculargrave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman bisfosfonatos. Sin embargo, estosinformes han sido infrecuentes. Esta categoría de fármacos incluye Zometa (ácido zoledrónico). Eltiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio deltratamiento. La mayor parte de los pacientes mejoró al suspender el tratamiento. Un subgrupo presentórecurrencia de los síntomas al administrar otra vez el mismo fármaco u otro bisfosfonato.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En ensayos clínicos, Zometa se ha administrado simultáneamente con agentes anticancerosos,diuréticos, antibióticos y analgésicos utilizados comúnmente sin que ocurrieran interaccionesclínicamente evidentes. In vitro, el ácido zoledrónico no se une considerablemente a proteínasplasmáticas y no inhibe las enzimas humanas del citocromo P450 (ver sección 5.2), aunque no se hanrealizado ensayos clínicos estrictos de interacciones. Se recomienda precaución cuando se administranbisfosfonatos con aminoglucósidos, dado que ambos agentes pueden ejercer un efecto aditivo, dandocomo resultado una menor concentración de calcio sérico durante periodos más largos de losnecesarios. Se recomienda precaución cuando se utilice Zometa junto con otros fármacospotencialmente nefrotóxicos. También debe prestarse atención a la posibilidad de que se desarrollehipomagnesemia durante el tratamiento.

En los pacientes con mieloma múltiple, el riesgo de disfunción renal puede verse aumentado cuando seutilicen bisfosfonatos por vía intravenosa en combinación con talidomida.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas.Estudios de reproducción en animales con ácido zoledrónico han mostrado toxicidad para lareproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Zometa no debe utilizarsedurante el embarazo.

Se desconoce si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna. Zometa está contraindicado enmujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas para Zometa 4 mg está basada principalmente en la recogidade datos de tratamiento crónico. Las reacciones adversas con Zometa son similares a las observadascon otros bisfosfonatos y puede esperarse que tengan lugar en aproximadamente un tercio de lospacientes. La administración intravenosa se ha asociado comúnmente con un síndrome similar a lagripe en aproximadamente el 9% de los pacientes, incluyendo dolor óseo (9,1%), fiebre (7,2%), fatiga(4,1%) y escalofríos (2,9%). Ocasionalmente se han descrito casos de artralgia y mialgia enaproximadamente el 3%. No se dispone de información sobre la reversibilidad de estas reaccionesadversas.

Con frecuencia, la reducción de la excreción renal de calcio se acompaña de un descenso de lasconcentraciones séricas de fosfato (en aproximadamente el 20% de los pacientes), el cual esasintomático y no requiere tratamiento. El calcio sérico puede descender hasta concentracioneshipocalcémicas asintomáticas en aproximadamente el 3% de los pacientes.

Se han descrito reacciones gastrointestinales, como náuseas (5,8%) y vómitos (2,6%), después de laperfusión intravenosa de Zometa. Ocasionalmente también se han observado reacciones locales en elpunto de perfusión, como enrojecimiento o tumefacción y/o dolor en menos del 1% de los pacientes.

En el 1,5% de los pacientes tratados con Zometa 4 mg se ha descrito anorexia.

Se han observado pocos casos de erupción o prurito (inferior al 1%).

Al igual que con otros bisfosfonatos, se han descrito casos de conjuntivitis en aproximadamente el 1%de los pacientes.

Ha habido algunos casos de disfunción renal, (2,3%) a pesar de que la etiología parece ser en muchoscasos multifactorial.

En base a un análisis conjunto de estudios controlados con placebo, se describió anemia grave (Hb< 8,0 g/dl) en el 5,2% de los pacientes que recibieron Zometa, frente al 4,2% de los pacientes conplacebo.

Las siguientes reacciones adversas del fármaco (Tabla 1) se han recopilado de los ensayos clínicosprincipalmente tras el tratamiento crónico con ácido zoledrónico:

Tabla 1

Las reacciones adversas están ordenadas de mayor a menor frecuencia, utilizando la siguienteestimación: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100),raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoTrastornos del sistema nerviosoTrastornos psiquiátricosTrastornos ocularesTrastornos gastrointestinalesTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoTrastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseosTrastornos cardiovascularesTrastornos renales y urinariosTrastornos del sistema inmunológicoTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónExploraciones complementarias

En un ensayo clínico controlado, doble ciego, aleatorizado y de 3 años de duración que evaluó laeficacia y seguridad de 5 mg de ácido zoledrónico administrados una vez al año frente a placebo en el

22tratamiento de la osteoporosis (OP) postmenopáusica, la incidencia global de fibrilación auricular enpacientes que recibieron tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico y con placebo fue de un 2,5% (96de 3.862) y 1,9% (75 de 3.852), respectivamente. La proporción de reacciones adversas graves defibrilación auricular fue de 1,3% (51 de 3.862) y 0,6% (22 de 3.852) en pacientes que recibieron 5 mgde ácido zoledrónico y placebo, respectivamente. La diferencia observada en este ensayo se hadescrito en otros ensayos con ácido zoledrónico, incluyendo los ensayos con Zometa (ácidozoledrónico) 4 mg, administrado cada 3-4 semanas en pacientes oncológicos. Se desconoce elmecanismo causante del aumento de la incidencia de fibrilación auricular en este ensayo clínico enparticular.

Experiencia post-comercializaciónSe han notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-autorización de Zometa.Se han descrito casos de osteonecrosis (especialmente de las mandíbulas) predominantemente enpacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, incluyendo Zometa. Muchos de estos pacientespresentaron signos de infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría de los informes hacenreferencia a pacientes con cáncer tras una extracción dentaria u otras cirugías dentales. Laosteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo documentados, incluyendo cáncerdiagnosticado, tratamientos concomitantes (p.ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) ysituaciones comórbidas (p.ej. anemia, coagulopatías, infección, afección oral preexistente. Aunque nose ha determinado la causalidad, es prudente evitar la cirugía dental ya que la recuperación puede serlarga (ver sección 4.4).

En casos muy raros, se han notificado las siguientes reacciones adversas: síncope o colapsocirculatorio secundarios a hipotensión, sobretodo en pacientes con factores de riesgo subyacentes,fibrilación auricular, somnolencia, broncoconstricción, reacción/shock anafiláctico y urticaria. Debidoa que estas notificaciones provienen de una población de un tamaño incierto y están sujetas a factoresde confusión, es difícil evaluar la causalidad y estimar las tasas de incidencia de los acontecimientos.

4.9 Sobredosis

La experiencia clínica sobre la sobredosis con Zometa es limitada. Los pacientes que han recibidodosis superiores a las recomendadas deben someterse a una monitorización estrecha, dado que se hanobservado alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y valores anómalos de loselectrolitos séricos (incluyendo calcio, fósforo y magnesio). Si se produce una hipocalcemia, debeadministrarse perfusiones de gluconato cálcico, según criterio clínico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bisfosfonatos, código ATC: M05 BA 08

El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos y actúa principalmente en el hueso. Esun inhibidor de la resorción ósea osteoclástica.

La acción ósea selectiva de los bisfosfonatos se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado,pero el mecanismo molecular preciso que da lugar a la inhibición de la actividad osteoclástica aún noestá claro. En estudios de larga duración en animales, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sinperjudicar la formación, mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

Además de ser un muy potente inhibidor de la resorción ósea, el ácido zoledrónico también poseevarias propiedades antitumorales que pueden contribuir a su eficacia general en el tratamiento de lametástasis ósea. Se han demostrado las siguientes propiedades en ensayos preclínicos:- In vivo: Inhibición de la resorción ósea osteoclástica, lo que altera el microentorno de la médulaósea haciéndolo menos favorable al crecimiento de la célula tumoral, actividad antiangiogénicay actividad analgésica.

23- In vitro: Inhibición de la proliferación osteoblástica, actividad citostática directa y pro-apoptótica sobre las células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacosanticancerígenos, actividad antiadhesiva/invasiva.

Resultados de los ensayos clínicos en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto enpacientes con neoplasias avanzadas con afectación óseaEl primer estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo comparó Zometa con placebo parala prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) en pacientes con cáncer de próstata.Zometa 4 mg disminuyó significativamente la proporción de pacientes que experimentaron al menosun evento relacionado con el esqueleto (ERE), retrasó la mediana de tiempo hasta el primer ERE enmás de 5 meses y redujo la incidencia anual de eventos por paciente ­ tasa de morbididad esquelética.El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 36% en el desarrollo de ERE en elgrupo de Zometa en comparación con placebo. Los pacientes que recibieron Zometa registraron unmenor incremento del dolor que los que recibieron placebo, alcanzando diferencias significativas enlos meses 3, 9, 21 y 24. Un menor número de pacientes tratados con Zometa sufrió fracturaspatológicas. Los efectos del tratamiento fueron menos pronunciados en pacientes con lesionesblásticas. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 2.

En un segundo estudio, que incluía tumores sólidos diferentes del cáncer de mama y de próstata,Zometa 4 mg redujo significativamente la proporción de pacientes con un ERE, retrasó la mediana detiempo hasta el primer ERE en más de 2 meses y redujo la tasa de morbididad esquelética. El análisisde eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 30,7% en el desarrollo de ERE en el grupode Zometa en comparación con placebo. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 3.

Tabla 2: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de próstata que recibían terapia hormonal)

Algún ERE (+HIT) Fracturas* Radioterapia enN 214 208 214 208 214 208Proporción de 38 49 17 25 26 33pacientes con ERE(%)Valor p 0,028 0,052 0,119Mediana de tiempo 488 321 NA NA NA 640hasta ERE (días)Valor p 0,009 0,020 0,055Tasa de morbididad 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89esqueléticaValor p 0,005 0,023 0,060Reducción del riesgo 36 - NAp NAp NAp NApde sufrir eventosmúltiples** (%)Valor p 0,002 NAp NAp* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales** Tiene en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total así como el tiempo hasta cadaevento durante el ensayoNA No AlcanzadoNAp No aplicable

Tabla 3: Resultados de eficacia (tumores sólidos distintos de cáncer de mama o próstata)

Algún ERE (+HIT) Fracturas* Radioterapia enN 257 250 257 250 257 250Proporción de 39 48 16 22 29 34pacientes con ERE(%)Valor p 0,039 0,064 0,173Mediana de tiempo 236 155 NA NA 424 307hasta ERE (días)Valor p 0,009 0,020 0,079Tasa de morbididad 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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