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ZONEGRAN 50MG 56 CAPSULAS DURAS

EISAI LTD. (HAMMERSMITH INTERNATIONAL CENTRE)

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zonegran 25 mg Cápsulas duras.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura de Zonegran contiene 25 mg de zonisamida.Excipientes: propilenglicol..Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras.

Un cuerpo blanco opaco y una cápsula de cierre de color blanco opaco impreso con un logotipo y"ZONEGRAN 25" en negro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zonegran está indicado como terapia concomitante en el tratamiento de pacientes adultos con crisisparciales, con o sin generalización secundaria.

4.2 Posología y forma de administración

Zonegran cápsulas duras son para uso por vía oral.

Adultos

Zonegran deberá añadirse a una terapia existente y la dosis debe ajustarse en función del efectoclínico. Dosis de 300 mg a 500 mg al día han demostrado ser eficaces, aunque algunos pacientes,especialmente aquellos que no tomen inductores de CYP3A4, podrán responder a dosis más bajas.

La dosis diaria inicial recomendada es de 50 mg en dos dosis divididas. Después de una semana, ladosis podrá aumentarse a 100 mg al día y posteriormente se podrá aumentar la dosis en intervalos deuna semana, con incrementos de hasta 100 mg.

En el caso de pacientes con insuficiencia renal o hepática y pacientes que no reciban agentesinductores de CYP3A4, deberá considerarse el uso de intervalos de dos semanas (ver sección 4.5).

Zonegran podrá administrarse una o dos veces al día después de la fase de ajuste de la dosis.

Pacientes de edad avanzadaHay que tener precaución al iniciar el tratamiento en los pacientes de edad avanzadaya que existeinformación limitada sobre el uso de Zonegran en estos pacientes. Los médicos prescriptores deberánasimismo tener en cuenta el perfil de seguridad de Zonegran (ver sección 4.8).

Niños y adolescentes

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Por lotanto, no se recomienda el uso en estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal

2Habrá que tener precaución al tratar a los pacientes que presentan insuficiencia renal, ya que existeinformación limitada sobre el uso en estos pacientes y puedeser necesario ajustar la dosis de Zonegrande forma más lenta. Ya que la zonisamida y sus metabolitos se excretan por los riñones, deberáinterrumpirse el tratamiento en los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o cuando seobserve un aumento sostenido clínicamente significativo en la creatinina sérica.

En sujetos que presentan insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamidapresentó una correlación positiva con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma dezonisamida aumentó en un 35% en sujetos con un aclaramiento de la creatinina < 20 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado el uso en pacientes que presentan insuficiencia hepática. Por lo tanto, no serecomienda el uso en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe tener precaución al tratara pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, y podrá ser necesario un ajuste más lento deZonegran.

Efecto de los alimentos

Zonegran se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2).

Retirada de Zonegran

Cuando vaya a interrumpirse el tratamiento con Zonegran, deberá retirarse paulatinamente. Enestudios clínicos, se han utilizado reducciones de dosis de 100 mg en intervalos semanales con unajuste concurrente de las dosis de los otros antiepilépticos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la zonisamida, a alguno de los excipientes o a las sulfonamidas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se dan casos de exantemas graves asociados con la terapia con Zonegran, incluyendo casos desíndrome de Stevens-Johnson.

Hay que considerar la interrupción de Zonegran en pacientes que desarrollen un exantema que no sedeba aparentemente a otras causas. Debe supervisarse muy de cerca a todos los pacientes quedesarrollen exantema mientras tomen Zonegran, con mayor precaución en el caso de los pacientes quereciban antiepilépticos concomitantes que podrían inducir de forma independiente exantemascutáneos.

Conforme a la práctica clínica actual, la interrupción de Zonegran en pacientes epilépticos deberealizarse mediante una reducción gradual de la dosis, a fin de reducir la posibilidad de crisis alretirarlo. No hay datos suficientes para la retirada de las medicaciones antiepilépticas concomitantesuna vez logrado el control de las crisis con Zonegran en el caso de terapia concomitante, a fin de llegara la monoterapia con Zonegran. Por lo tanto, la retirada de los antiepilépticos concomitantes deberealizarse con cautela.

Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reaccionesadversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un gruposulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluidaanemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales.

Se han notificado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica,pancitopenia y leucocitosis. No hay información adecuada para valorar la relación, de existir, entre ladosis y la duración del tratamiento y la duración del tratamiento y estos acontecimientos.Ha habido casos de cálculos renales en pacientes tratados con Zonegran. Deberá utilizarse Zonegrancon precaución en pacientes con factores de riesgo de nefrolitiasis, incluyendo formación previa decálculos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Dichos pacientes podrán tener un mayorriesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados, tales como cólico nefrítico,dolor renal o dolor del costado. Además, los pacientes que tomen otras medicaciones asociadas con lanefrolitiasis podrán correr un mayor riesgo. El aumento de la ingesta de líquidos y de la expulsión deorina podrá ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos, especialmente en aquellos pacientescon factores de riesgo predisponentes.

Zonegran debe utilizarse con precaución en pacientes que reciban inhibidores de la anhidrasacarbónica concomitantemente, tal como topiramato, ya que no existe información suficiente paradescartar una interacción farmacodinámica (ver sección 4.5).

Se han notificado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporalprincipalmente en pacientes pediátricos. En algunos casos, se diagnosticaron cuadros de insolaciónque requirieron tratamiento hospitalario. La mayoría de los casos tuvieron lugar en períodos de calor.Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores que tengan cuidado para mantener la hidratación yevitar la exposición a temperaturas excesivamente altas. Deberá tenerse precaución cuando se receteZonegran con otros medicamentos que predispongan a los pacientes a trastornos relacionados con elcalor; éstos incluyen los inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividadanticolinérgica.

En pacientes que toman Zonegran y desarrollen signos y síntomas clínicos de pancreatitis, serecomienda monitorizar los niveles de la lipasa y la amilasa pancreáticas. Si se observa pancreatitis,sin que haya ninguna otra causa obvia, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento conZonegran e iniciar el tratamiento apropiado.

En pacientes que toman Zonegran y desarrollen dolor y/o debilidad muscular severos, tanto enpresencia como en ausencia de fiebre, se recomienda valorar los marcadores de daño muscular,incluyendo los niveles de creatina-fosfocinasa y aldolasa en suero. En el caso que los niveles seanaltos, en ausencia de otra causa obvia como trauma o crisis de gran mal, se recomienda considerar lainterrupción del tratamiento con Zonegran e iniciarse el tratamiento apropiado.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados mientras dure el tratamiento conZonegran y durante un mes después de interrumpir el tratamiento (ver sección 4.6). Los médicos quetraten a pacientes que toman Zonegran deberán asegurarse de que utilicen anticonceptivos adecuados ydeberán seguir el juicio clínico al valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentesde los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de la pacienteindividual.

Zonegran 100 mg Cápsulas duras contienen un colorante amarillo llamado amarillo sunset FCF(E110), que podría producir reacciones alérgicas.

Hay datos limitados de estudios clínicos en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg. Por lotanto, deberá tratarse con precaución a estos pacientes.

Zonegran podrá producir una pérdida de peso. Podrá considerarse un aporte complementario dietéticoo aumentar la ingesta de alimentos si el paciente pierde peso o está bajo de peso mientras toma estemedicamento. Si se produce una pérdida sustancial de peso no deseada, deberá considerarse lainterrupción del tratamiento con Zonegran.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de Zonegran en las enzimas del citocromo P450

Los estudios in vitro que utilizan microsomas de hígado humano muestran una inhibición pequeña onula (<25%) de las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ó 3A4 del citocromo P450con niveles de zonisamida de aproximadamente dos veces o más las concentraciones de suero sin fijarclínicamente relevantes. Por lo tanto, no se espera que Zonegran afecte a la farmacocinética de otrosmedicamentos a través de los mecanismos mediados por el citocromo P450, como se demostró en elcaso de la carbamazepina, la fenitoína, el etinilestradiol y la desipramina in vivo.

Potencial de Zonegran para afectar a otros medicamentos

AntiepilépticosEn pacientes epilépticos, la administración en estado estacionario con Zonegran no dio lugar a ningúnefecto farmacocinético clínicamente relevante en la carbamazepina, la lamotrigina, la fenitoína o en elvalproato sódico.

Anticonceptivos oralesEn estudios clínicos con sujetos sanos, la administración en estado estacionario con Zonegran noafectó a las concentraciones séricas del etinilestradiol ni de la noretisterona en un anticonceptivo oralcombinado.

Inhibidores de la anhidrasa carbónicaNo existen datos suficientes para descartar posibles interacciones farmacodinámicas con losinhibidores de la anhidrasa carbónica, tal como el topiramato.

Sustrato de la P-gpUn estudio in vitro demuestra que la zonisamida es un inhibidor débil de la P-gp (MDR1) con una IC50de 267 µmol( micromol)/L, y en teoría existe el potencial de que la zonisamida afecte a lafarmacocinética de los medicamentos que son sustratos de la P-gp. Se recomienda precaución aliniciar o terminar el tratamiento con zonisamida o al cambiar la dosis de zonisamida en pacientes quetambién reciban medicamentos que son sustratos de la P-gp (por ej., digoxina, quinidina).

Posibles interacciones con otros medicamentos que afecten a Zonegran

En estudios clínicos, la coadministración de lamotrigina no tuvo ningún efecto aparente en lafarmacocinética de la zonisamida. La combinación de Zonegran con otros medicamentos que podríandar lugar a urolitiasis podría intensificar el riesgo de desarrollar cálculos renales, por lo tanto, deberáevitarse la administración concomitante de dichos medicamentos.

La zonisamida se metaboliza en parte por CYP3A4 (descomposición reductora) y también por lasN-acetil-transferasas y la conjugación con el ácido glucurónico; por lo tanto, las sustancias que puedaninducir o inhibir estas enzimas podrían afectar a la farmacocinética de la zonisamida:

- Inducción enzimática: La exposición a la zonisamida es inferior en los pacientes epilépticos quereciben agentes inductores de CYP3A4 tales como la fenitoína, la carbamazepina y elfenobarbital. No es probable que estos efectos tengan significado clínico cuando se añadaZonegran a la terapia existente; sin embargo, podrán producirse cambios en las concentracionesde zonisamida si se retiran, se ajustan las dosis o se introducen otros medicamentos oantiepilépticos concomitantes que inducen CYP3A4, y podrá ser necesario ajustar la dosis deZonegran. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si es necesaria lacoadministración, se deberá monitorizar estrechamente al paciente y ajustar la dosis deZonegran y de los otros sustratos de CYP3A4 según sea necesario.

- Inhibición de CYP3A4: En función de los datos clínicos, los inhibidores de CYP3A4específicos y no específicos conocidos no parecen tener ningún efecto clínicamente relevante enlos parámetros de exposición farmacocinética de la zonisamida. La administración en estadoestacionario de bien ketoconazol (400 mg/día) o de cimetidina (1200 mg/día) no tuvo ningúnefecto clínicamente relevante en la farmacocinética de una sola dosis de zonisamidaadministrada a sujetos sanos. Por lo tanto, la modificación de la pauta posológica de Zonegranno debería ser necesaria cuando se coadministre con inhibidores de CYP3A4 conocidos.

4.6 Embarazo y lactancia

Zonegran no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, en la opinióndel médico, y sólo si se considera que el posible beneficio justifica el riesgo para el feto. En pacientesque planeen quedarse embarazadas, deberá revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico. Si sereceta Zonegran, se recomienda una monitorización cuidadosa.

Las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben recibir asesoramiento especializado a fin deconsiderar el tratamiento óptimo durante el embarazo. Las mujeres en edad de riesgo de embarazodeben recibir asesoramiento especializado sobre los posibles efectos de Zonegran en el feto y debendiscutirse con la paciente los riesgos en relación con los beneficios antes de iniciar el tratamiento. Elriesgo de defectos de nacimiento incrementa de 2 a 3 veces en los recién nacidos de las madrestratadas con un antiepiléptico. Los efectos notificados con más frecuencia son labio leporino,malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia con varios antiepilépticospodrá asociarse a un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia.Las mujeres en edad de riesgo de embarazo tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficacesdurante el tratamiento con Zonegran y hasta un mes después del tratamiento.No existen datos suficientes sobre la utilización de Zonegran en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial enseres humanos.

No se debe interrumpir de forma repentina la terapia con antiepilépticos ya que esto podría dar lugar acrisis convulsivas irruptivas, que podrían tener consecuencias graves tanto para la madre como para elniño.

La zonisamida se excreta en la leche materna; la concentración en la leche materna es similar a la delplasma materno. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la alimentación o la interrupción/ abstención de la terapia con Zonegran. Ya que el tiempo de retención de la zonisamida en el cuerpoes prolongado, no se debe reanudar la lactancia hasta un mes después de finalizar la terapia conZonegran.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunos pacientes podrán experimentar somnolencia o dificultades de concentración, especialmente alprincipio del tratamiento o después de un aumento de la dosis. Deberá informarse a los pacientes quetengan cuidado con las actividades que requieran un alto nivel de alerta, por ej., conducir o utilizarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se ha administrado Zonegran a más de 1.200 pacientes en estudios clínicos; más de 400 de éstosrecibieron Zonegran durante al menos 1 año. Además, se ha llevado a cabo una farmacovigilanciapostcomercialización extensa con zonisamida en Japón desde 1989 y en EE.UU. desde 2000.

Debe tenerse en cuenta que Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un gruposulfonamida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos quecontienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicosimportantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales (ver sección 4.4).Las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con terapia concomitante fueronsomnolencia, mareos y anorexia. Las reacciones adversas asociadas con Zonegran obtenidas de losestudios clínicos y de la farmacovigilancia poscomercialización se tabulan a continuación. Lasreacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Muy frecuentes 1/10Frecuentes 1/100, <1/10Poco frecuentes 1/1.000, <1/100Raras 1/10.000, <1/1.000Muy raras <1/10.000 incluyendo notificaciones aisladas

Clasificación de Muy Frecuentes Poco Muy rarasórganos del sistema frecuentes frecuentes(terminología deMedDRA)Infecciones einfestacionesTrastornos de lasangre y del sistemalinfáticoTrastornos delsistema inmunológicoTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornospsiquiátricosTrastornos delsistema nerviosoTrastornos ocularesTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosTrastornos Dolorgastrointestinales abdominalTrastornoshepatobiliares

7Clasificación deórganos del sistema(terminología deMedDRA)Trastornos de la piely del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivoTrastornos renales yurinariosTrastornos generalesy alteraciones en ellugar deadministraciónExploracionescomplementariasLesiones traumáticas,intoxicaciones ycomplicaciones deprocedimientosterapéuticos

Además, se han dado casos aislados de muerte súbita sin explicación en pacientes que presentanepilepsia que tomaban Zonegran.

Información adicional sobre poblaciones especiales

La revisión de los datos postcomercialización indica que los pacientes de 65 años o mayores presentanuna mayor frecuencia que la población general en el caso de los siguientes acontecimientos: síndromede Stevens-Johnson y síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos.

4.9 Sobredosis

Ha habido casos de sobredosis accidental e intencionada en pacientes adultos y pediátricos. Enalgunos casos, las sobredosis fueron asintomáticas, particularmente cuando se realizaron con rapidezla emesis o el lavado gástrico. En otros casos, tras la sobredosis se produjeron síntomas tales comosomnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, insuficiencia renal,hipotensión y depresión respiratoria. Aproximadamente 31 horas después de que un paciente tomarauna sobredosis de Zonegran y clonazepam, se registró una concentración plasmática muy alta de100,1 microgramos ml de zonisamida; el paciente entró en coma y presentó depresión respiratoria,pero recuperó el conocimiento cinco días después y no presentó secuelas.

Tratamiento

8No se dispone de ningún antídoto específico para una sobredosis con Zonegran. Tras sospechar unasobredosis reciente, podrá estar indicado el vaciado de estómago mediante lavado gástrico o mediantela inducción de la emesis, observándose las precauciones habituales para proteger las víasrespiratorias. Están indicados cuidados complementarios generales, incluyendo monitorizaciónfrecuente de las constantes vitales y observación estrecha. La zonisamida presenta una semivida deeliminación larga así que sus efectos podrán ser persistentes. Aunque no se haya estudiadoformalmente para el tratamiento de la sobredosis, la hemodiálisis redujo las concentracionesplasmáticas de zonisamida en un paciente con insuficiencia renal, y podrá considerarse comotratamiento para una sobredosis en caso de estar clínicamente indicada.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

La zonisamida es un derivado benzisoxazólico. Es un antiepiléptico que presenta una inhibición débilde la anhidrasa carbónica in vitro. No está químicamente relacionada con otros antiepilépticos.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, código ATC: N03A X15

Se ha demostrado la eficacia de Zonegran en 4 estudios doble ciego controlados con placebo, deperíodos de hasta 24 semanas, administrándose la dosis una o dos veces al día. Estos estudiosdemuestran que la reducción media en la frecuencia de crisis parciales está relacionada con la dosis deZonegran con una eficacia sostenida con dosis de 300-500 mg al día.

Se ha evaluado la actividad anticonvulsivante de la zonisamida en varios modelos, en varias especiescon crisis convulsivas inducidas o innatas, y parece que la zonisamida actúa como un antiepiléptico deamplio espectro en estos modelos. La zonisamida evita las electro crisis máximas y limita la extensiónde crisis, incluyendo la propagación de crisis desde la corteza hasta las estructuras subcorticales einhibe la actividad del foco epileptogénico. Al contrario que la fenitoína y la carbamazepina, sinembargo, la zonisamida actúa preferentemente en las crisis que se originan en la corteza.

No está totalmente elucidado el mecanismo de acción de la zonisamida, pero parece actuar sobre loscanales de calcio y de sodio sensibles al voltaje, por lo tanto, interrumpiendo la descarga sincronizadade las neuronas, reduciendo la expansión de las descargas convulsivas e interrumpiendo la posterioractividad epiléptica. La zonisamida tiene asimismo un efecto modulador en la inhibición neuronalmediada por GABA( ácido gamma- amino butírico).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La zonisamida se absorbe casi por completo después de la administración oral, alcanzandogeneralmente las concentraciones máximas en plasma o suero entre 2 y 5 horas de la administración.Se cree que el metabolismo de primer paso es insignificante. Se calcula que la biodisponibilidadabsoluta es aproximadamente del 100%. La biodisponibilidad oral no se ve afectada por la ingesta dealimentos, aunque podrá retrasar las concentraciones máximas en suero y plasma.

Los valores de AUC y Cmáx de la zonisamida aumentaron casi de forma lineal tras una sola dosis en elintervalo de dosis de 100-800 mg y después de dosis múltiples a lo largo del intervalo de dosis de 100-400 mg una vez al día. El aumento en estado estacionario fue ligeramente mayor del esperado enfunción de la dosis, probablemente debido a la fijación saturable de la zonisamida a los eritrocitos. Elestado estacionario se alcanzó en 13 días. Se produce una acumulación ligeramente mayor de lo que seesperaba en relación con la administración de una sola dosis.

Distribución

La zonisamida se fija en un 40 - 50% a las proteínas plasmáticas humanas, y en los estudios in vitro semostró que esta fijación no se vio afectada por la presencia de varios antiepilépticos (es decir,fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato sódico). El volumen de distribución aparente es dealrededor de 1,1 ­ 1,7 l/kg en adultos, lo que indica que la zonisamida se distribuye extensamente a lostejidos. Las proporciones de eritrocitos/plasma son de alrededor de 15 en concentraciones bajas y dealrededor de 3 en concentraciones más altas.

Metabolismo

La zonisamida se metaboliza principalmente a través de la descomposición reductora del anillobenzisoxazólico del fármaco original por CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) ytambién por la N-acetilación. Además, el fármaco original y SMAP pueden someterse aglucuronidación. Los metabolitos, que no pudieron detectarse en el plasma, carecen de actividadanticonvulsivante. No hay indicios que indiquen que la zonisamida induzca su propio metabolismo.

Eliminación

El aclaramiento aparente de la zonisamida en estado estacionario después de la administración oral esde alrededor de 0,70 l/h y la semivida de eliminación terminal es de alrededor de 60 horas en ausenciade inductores de CYP3A4. La semivida de eliminación fue independiente de la dosis y no se vioafectada por la administración repetida. La fluctuación en las concentraciones plasmáticas o séricas enun intervalo de administración es baja (< 30%). La vía principal de excreción de los metabolitos de lazonisamida y del fármaco sin alterar es a través de la orina. El aclaramiento renal de la zonisamida sinalterar es relativamente bajo (aproximadamente un 3,5 ml/min); alrededor del 15 - 30% de la dosis seelimina sin alterar.

Grupos especiales de pacientes

Sujetos que presentan insuficiencia renal: el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida estabapositivamente correlacionado con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de lazonisamida aumentó en un 35% en sujetos que presentan un aclaramiento de la creatinina <20 ml/min(ver asimismo la sección 4.2.).

Pacientes que presentan insuficiencia hepática: no se ha estudiado adecuadamente la farmacocinéticade la zonisamida en pacientes con que presentan insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada: no se observaron diferencias clínicamente significativas en lafarmacocinética entre jóvenes (edades comprendidas entre 21-40 años) y pacientes de edadavanzada(65-75 años).

Adolescentes (12-18 años): los datos limitados indican que la farmacocinética en adolescentes querecibieron dosis para alcanzar el estado estacionario de 1, 7 ó 12 mg/kg al día, en dosis divididas, essimilar a la observada en adultos, después del ajuste en relación con el peso corporal.

Otras características

No se ha definido una relación clara entre la respuesta, la concentración y la dosis de Zonegran.Cuando se compara el mismo nivel de dosis, los sujetos con mayor peso corporal total parecen tenermenores concentraciones séricas en estado estacionario, pero este efecto parece ser relativamentemodesto. La edad ( 12 años) y el sexo , después del ajuste para los efectos del peso corporal, notienen un efecto aparente en la exposición a la zonisamida en pacientes epilépticos durante laadministración en estado estacionario.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los hallazgos no observados en estudios clínicos, pero sí en perros con niveles de exposición similaresa los del uso clínico, fueron cambios en el hígado (agrandamiento, decoloración a marrón oscuro,

10agrandamiento leve de los hepatocitos con cuerpos lamelares concéntricos en el citoplasma yvacuolación citoplásmica) asociados con el aumento del metabolismo.

La zonisamida no fue genotóxica y carece de potencial carcinogénico.

La zonisamida provocó anomalías en el desarrollo de los ratones, ratas y perros, y fue embrioletal enmonos, cuando se administró durante el período de organogénesis con una dosis de zonisamida y unosniveles en plasma materno similares o inferiores a los niveles terapéuticos en seres humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de las cápsulas:Celulosa microcristalinaAceite vegetal hidrogenadoLaurilsulfato sódico.

Cubierta de las cápsulas:GelatinaDióxido de titanio (E171)Goma lacaPropilenglicolHidróxido de potasioÓxido de hierro negro (E172).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters de PVC/PCTFE/aluminio, envases de 14, 28, 56 y 84 cápsulas duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Limited3 ShortlandsLondresW6 8EEReino Unido

118. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/307/001EU/1/04/307/005EU/1/04/307/002EU/1/04/307/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

10 de marzo de 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zonegran 50 mg Cápsulas duras.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura de Zonegran contiene 50 mg de zonisamida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras.

Un cuerpo blanco opaco y una cápsula de cierre de color gris opaco impreso con un logotipo y"ZONEGRAN 50" en negro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zonegran está indicado como terapia concomitante en el tratamiento de pacientes adultos con crisisparciales, con o sin generalización secundaria.

4.2 Posología y forma de administración

Zonegran cápsulas duras son para el uso por vía oral.

Adultos

Zonegran deberá añadirse a una terapia existente y la dosis deberá ajustarse en función del efectoclínico. Dosis de 300 mg a 500 mg al día han demostrado ser eficaces, aunque algunos pacientes,especialmente aquellos que no tomen inductores de CYP3A4, podrán responder a dosis más bajas.

La dosis diaria inicial recomendada es de 50 mg en dos dosis divididas. Después de una semana, ladosis podrá aumentarse a 100 mg al día y posteriormente se podrá aumentar la dosis en intervalos deuna semana, con incrementos de hasta 100 mg.

En el caso de pacientes con insuficiencia renal o hepática y pacientes que no reciban agentesinductores de CYP3A4, deberá considerarse el uso de intervalos de dos semanas (ver sección 4.5).

Zonegran podrá administrarse una o dos veces al día después de la fase de ajuste de la dosis.

Ancianos

Hay que tener precaución al iniciar el tratamiento en los pacientes ancianos ya que existe informaciónlimitada sobre el uso de Zonegran en estos pacientes. Los médicos prescriptores deberán asimismotener en cuenta el perfil de seguridad de Zonegran (ver sección 4.8).

Niños y adolescentes

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Por lotanto, no se recomienda el uso en estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal

Habrá que tener precaución al tratar a los pacientes con insuficiencia renal, ya que existe informaciónlimitada sobre el uso en estos pacientes y podría ser necesario ajustar la dosis de Zonegran de formamás lenta. Ya que la zonisamida y sus metabolitos se excretan por los riñones, deberá interrumpirse eltratamiento en los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o cuando se observe un aumentosostenido clínicamente significativo en la creatinina sérica.

En sujetos con insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida presentó unacorrelación positiva con el aclaramiento de la creatinina. El ABC en plasma de zonisamida aumentó enun 35% en sujetos con un aclaramiento de la creatinina < 20 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda eluso en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe tener precaución al tratar a pacientescon insuficiencia hepática de leve a moderada, y podrá ser necesario un ajuste más lento de Zonegran.

Efecto de los alimentos

Zonegran se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2).

Retirada de Zonegran

Cuando vaya a interrumpirse el tratamiento con Zonegran, deberá retirarse paulatinamente. Enestudios clínicos, se han utilizado reducciones de dosis de 100 mg en intervalos semanales con unajuste concurrente de las dosis de los otros antiepilépticos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la zonisamida, a alguno de los excipientes o a las sulfonamidas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se dan casos de exantemas graves asociados con la terapia con Zonegran, incluyendo casos desíndrome de Stevens-Johnson.

Hay que considerar la interrupción de Zonegran en pacientes que desarrollen un exantema que no sedeba aparentemente a otras causas. Debe supervisarse muy de cerca a todos los pacientes quedesarrollen exantema mientras tomen Zonegran, con mayor cautela en el caso de los pacientes quereciban antiepilépticos concomitantes que podrían inducir de forma independiente exantemascutáneos.

Conforme a la práctica clínica actual, la interrupción de Zonegran en pacientes epilépticos deberealizarse mediante una reducción gradual de la dosis, a fin de reducir la posibilidad de crisis alretirarlo. No hay datos suficientes para la retirada de las medicaciones antiepilépticas concomitantesuna vez logrado el control de las crisis con Zonegran en el caso de terapia concomitante, a fin de llegara la monoterapia con Zonegran. Por lo tanto, la retirada de los antiepilépticos concomitantes deberealizarse con cautela.

Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reaccionesadversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un gruposulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluidaanemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales.

Se han comunicado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica,pancitopenia y leucocitosis. No hay información adecuada para valorar la relación, de existir, entre ladosis y la duración del tratamiento y la duración del tratamiento y estos acontecimientos.

Ha habido casos de cálculos renales en pacientes tratados con Zonegran. Deberá utilizarse Zonegrancon precaución en pacientes con factores de riesgo de nefrolitiasis, incluyendo formación previa decálculos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Dichos pacientes podrán tener un mayorriesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados, tales como cólico nefrítico,dolor renal o dolor del costado. Además, los pacientes que tomen otras medicaciones asociadas con lanefrolitiasis podrán correr un mayor riesgo. El aumento de la ingesta de líquidos y de la expulsión deorina podrá ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos, especialmente en aquellos pacientescon factores de riesgo predisponentes.

Zonegran deberá utilizarse con precaución en pacientes que reciban inhibidores de la anhidrasacarbónica concomitantemente, tal como topiramato, ya que no existe información suficiente paradescartar una interacción farmacodinámica (ver sección 4.5).

Se han comunicado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporalprincipalmente en pacientes pediátricos. En algunos casos, se diagnosticaron cuadros de insolaciónque requirieron tratamiento hospitalario. La mayoría de los casos tuvieron lugar en períodos de calor.Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores que tengan cuidado para mantener la hidratación yevitar la exposición a temperaturas excesivamente altas. Deberá tenerse precaución cuando se receteZonegran con otros medicamentos que predispongan a los pacientes a trastornos relacionados con elcalor; éstos incluyen los inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividadanticolinérgica.

En pacientes que toman Zonegran y desarrollen signos y síntomas clínicos de pancreatitis, serecomienda monitorizar los niveles de la lipasa y la amilasa pancreáticas. Si se observa pancreatitis,sin que haya ninguna otra causa obvia, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento conZonegran e iniciar el tratamiento apropiado.

En pacientes que toman Zonegran y desarrollen dolor y/o debilidad muscular severos, tanto enpresencia como en ausencia de fiebre, se recomienda valorar los marcadores de daño muscular,incluyendo los niveles de creatina-fosfocinasa y aldolasa en suero. En el caso que los niveles seanaltos, en ausencia de otra causa obvia como trauma o crisis de gran mal, se recomienda considerar lainterrupción del tratamiento con Zonegran e iniciarse el tratamiento apropiado.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados mientras dure el tratamiento conZonegran y durante un mes después de interrumpir el tratamiento (ver sección 4.6). Los médicos quetraten a pacientes que toman Zonegran deberán asegurarse de que utilicen anticonceptivos adecuados ydeberán seguir el juicio clínico al valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentesde los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de la pacienteindividual.

Zonegran 100 mg Cápsulas duras contienen un colorante amarillo llamado amarillo sunset FCF(E110), que podría producir reacciones alérgicas.

Hay datos limitados de estudios clínicos en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg. Por lotanto, deberá tratarse con precaución a estos pacientes.

Zonegran podrá producir una pérdida de peso. Podrá considerarse un aporte complementario dietéticoo aumentar la ingesta de alimentos si el paciente pierde peso o está bajo de peso mientras toma estemedicamento. Si se produce una pérdida sustancial de peso no deseada, deberá considerarse lainterrupción del tratamiento con Zonegran.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de Zonegran en las enzimas del citocromo P450

Los estudios in vitro que utilizan microsomas de hígado humano muestran una inhibición pequeña onula (<25%) de las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ó 3A4 del citocromo P450con niveles de zonisamida de aproximadamente dos veces o más las concentraciones de suero sin fijarclínicamente relevantes. Por lo tanto, no se espera que Zonegran afecte a la farmacocinética de otrosmedicamentos a través de los mecanismos mediados por el citocromo P450, como se demostró en elcaso de la carbamazepina, la fenitoína, el etinilestradiol y la desipramina in vivo.

Potencial de Zonegran para afectar a otros medicamentos

AntiepilépticosEn pacientes epilépticos, la administración en estado estacionario con Zonegran no dio lugar a ningúnefecto farmacocinético clínicamente relevante en la carbamazepina, la lamotrigina, la fenitoína o en elvalproato sódico.

Anticonceptivos oralesEn estudios clínicos con sujetos sanos, la administración en estado estacionario con Zonegran noafectó a las concentraciones séricas del etinilestradiol ni de la noretisterona en un anticonceptivo oralcombinado.

Inhibidores de la anhidrasa carbónicaNo existen datos suficientes para descartar posibles interacciones farmacodinámicas con losinhibidores de la anhidrasa carbónica, tal como el topiramato.

Sustrato de la P-gpUn estudio in vitro demuestra que la zonisamida es un inhibidor débil de la P-gp (MDR1) con una IC50de 267 µmol/L, y en teoría existe el potencial de que la zonisamida afecte a la farmacocinética de losmedicamentos que son sustratos de la P-gp. Se recomienda precaución al iniciar o terminar eltratamiento con zonisamida o al cambiar la dosis de zonisamida en pacientes que también recibanmedicamentos que son sustratos de la P-gp (por ej., digoxina, quinidina).

Posibles interacciones con otros medicamentos que afecten a Zonegran

En estudios clínicos, la coadministración de lamotrigina no tuvo ningún efecto aparente en lafarmacocinética de la zonisamida. La combinación de Zonegran con otros medicamentos que podríandar lugar a urolitiasis podría intensificar el riesgo de desarrollar cálculos renales, por lo tanto, deberáevitarse la administración concomitante de dichos medicamentos.

La zonisamida se metaboliza en parte por CYP3A4 (descomposición reductora) y también por lasN-acetil-transferasas y la conjugación con el ácido glucurónico; por lo tanto, las sustancias que puedaninducir o inhibir estas enzimas podrían afectar a la farmacocinética de la zonisamida:

- Inducción enzimática: La exposición a la zonisamida es inferior en los pacientes epilépticos quereciben agentes inductores de CYP3A4 tales como la fenitoína, la carbamazepina y elfenobarbital. Es improbable que estos efectos tengan significado clínico cuando se añadaZonegran a la terapia existente; sin embargo, podrán producirse cambios en las concentracionesde zonisamida si se retiran, se ajustan las dosis o se introducen otros medicamentos oantiepilépticos concomitantes que inducen CYP3A4, y podrá ser necesario ajustar la dosis deZonegran. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si es necesaria lacoadministración, se deberá monitorizar estrechamente al paciente y ajustar la dosis deZonegran y de los otros sustratos de CYP3A4 según sea necesario.

- Inhibición de CYP3A4: En función de los datos clínicos, los inhibidores de CYP3A4específicos y no específicos conocidos no parecen tener ningún efecto clínicamente relevante enlos parámetros de exposición farmacocinética de la zonisamida. La administración en estadoestacionario de bien ketoconazol (400 mg/día) o de cimetidina (1200 mg/día) no tuvo ningúnefecto clínicamente relevante en la farmacocinética de una sola dosis de zonisamidaadministrada a sujetos sanos. Por lo tanto, la modificación de la pauta posológica de Zonegranno debería ser necesaria cuando se coadministre con inhibidores de CYP3A4 conocidos.

4.6 Embarazo y lactancia

Zonegran no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, en laopinión del médico, y sólo si se considera que el posible beneficio justifica el riesgo para el feto. Enpacientes que planeen quedarse embarazadas, deberá revisarse la necesidad del tratamientoantiepiléptico. Si se receta Zonegran, se recomienda una monitorización cuidadosa.

Las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben recibir asesoramiento especializado a fin deconsiderar el tratamiento óptimo durante el embarazo. Las mujeres en edad de riesgo de embarazodeben recibir asesoramiento especializado sobre los posibles efectos de Zonegran en el feto y debendiscutirse con la paciente los riesgos en relación con los beneficios antes de iniciar el tratamiento. Elriesgo de defectos de nacimiento incrementa de 2 a 3 veces en los recién nacidos de las madrestratadas con un antiepiléptico. Los efectos notificados con más frecuencia son labio leporino,malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia con varios antiepilépticospodrá asociarse a un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia.Las mujeres en edad de riesgo de embarazo tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficacesdurante el tratamiento con Zonegran y hasta un mes después del tratamiento.No existen datos suficientes sobre la utilización de Zonegran en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales han mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en sereshumanos.

No se debe interrumpir de forma repentina la terapia con antiepilépticos ya que esto podría dar lugar acrisis convulsivas irruptivas, que podrían tener consecuencias graves tanto para la madre como para elniño.

La zonisamida se excreta en la leche materna; la concentración en la leche materna es similar a la delplasma materno. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la alimentación o la interrupción/ abstención de la terapia con Zonegran. Ya que el tiempo de retención de la zonisamida en el cuerpoes prolongado, no se debe reanudar la lactancia hasta un mes después de finalizar la terapia conZonegran.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunos pacientes podrán experimentar somnolencia o dificultades de concentración, especialmente alprincipio del tratamiento o después de un aumento de la dosis. Deberá informarse a los pacientes quetengan cuidado con las actividades que requieran un alto nivel de alerta, por ej., conducir o utilizarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se ha administrado Zonegran a más de 1.200 pacientes en estudios clínicos; más de 400 de éstosrecibieron Zonegran durante al menos 1 año. Además, se ha llevado a cabo una farmacovigilanciaposcomercialización extensa con zonisamida en Japón desde 1989 y en EE.UU. desde 2000.

Debe tenerse en cuenta que Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un gruposulfonamida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos quecontienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicosimportantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con terapia concomitante fueronsomnolencia, mareos y anorexia. Las reacciones adversas asociadas con Zonegran obtenidas de losestudios clínicos y de la farmacovigilancia poscomercialización se tabulan a continuación. Las

17reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Muy frecuentes 1/10Frecuentes 1/100, < 1/10Poco frecuentes 1/1.000, < 1/100Raras 1/10.000, < 1/1.000Muy raras <1/10.000 incluyendo notificaciones aisladas

Clasificación de Muy Frecuentes Poco Muy rarasórganos del sistema frecuentes frecuentes(terminología deMedDRA)Infecciones einfestacionesTrastornos de lasangre y del sistemalinfáticoTrastornos delsistemainmunológicoTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornospsiquiátricosTrastornos delsistema nerviosoTrastornos ocularesTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosTrastornos Dolor abdominalgastrointestinales Estreñimien-toClasificación deórganos del sistema(terminología deMedDRA)TrastornoshepatobiliaresTrastornos de la piely del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivoTrastornos renales yurinarios

FatigaTrastornos generalesy alteraciones en ellugar deadministraciónExploracionescomplementariasLesionestraumáticas,intoxicaciones ycomplicaciones deprocedimientosterapéuticos

Además, se han dado casos aislados de muerte súbita sin explicación en pacientes con epilepsia quetomaban Zonegran.

Información adicional sobre poblaciones especiales

La revisión de los datos postcomercialización indica que los pacientes de 65 años o mayores presentanuna mayor frecuencia que la población general en el caso de los siguientes acontecimientos: síndromede Stevens-Johnson y síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos.

4.9 Sobredosis

Ha habido casos de sobredosis accidental e intencionada en pacientes adultos y pediátricos. Enalgunos casos, las sobredosis fueron asintomáticas, particularmente cuando se realizaron pronto laemesis o el lavado. En otros casos, tras la sobredosis se produjeron síntomas tales como somnolencia,náuseas, gastritis, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, insuficiencia renal, hipotensión y depresiónrespiratoria. Aproximadamente 31 horas después de que un paciente tomara una sobredosis deZonegran y clonazepam, se registró una concentración plasmática muy alta de 100,1 g/ml dezonisamida; el paciente entró en coma y presentó depresión respiratoria, pero recuperó elconocimiento cinco días después y no presentó secuelas.

Tratamiento

No se dispone de ningún antídoto específico para una sobredosis con Zonegran. Tras sospechar unasobredosis reciente, podrá estar indicado el vaciado de estómago mediante lavado gástrico o mediantela inducción de la emesis, observándose las precauciones habituales para proteger las víasrespiratorias. Están indicados cuidados complementarios generales, incluyendo monitorizaciónfrecuente de las constantes vitales y observación estrecha. La zonisamida presenta una semivida deeliminación larga así que sus efectos podrán ser persistentes. Aunque no se haya estudiadoformalmente para el tratamiento de la sobredosis, la hemodiálisis redujo las concentracionesplasmáticas de zonisamida en un paciente con insuficiencia renal, y podrá considerarse comotratamiento para una sobredosis en caso de estar clínicamente indicada.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

La zonisamida es un derivado benzisoxazólico. Es un antiepiléptico que presenta una inhibición débilde la anhidrasa carbónica in vitro. No está químicamente relacionada con otros antiepilépticos.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, código ATC: N03A X15

Se ha demostrado la eficacia de Zonegran en 4 estudios doble ciego controlados con placebo, deperíodos de hasta 24 semanas, administrándose la dosis una o dos veces al día. Estos estudiosdemuestran que la reducción media en la frecuencia de crisis parciales está relacionada con la dosis deZonegran con una eficacia sostenida con dosis de 300-500 mg al día.

Se ha evaluado la actividad anticonvulsivante de la zonisamida en varios modelos, en varias especiescon crisis convulsivas inducidas o innatas, y parece que la zonisamida actúa como un antiepiléptico deamplio espectro en estos modelos. La zonisamida evita las electro crisis máximas y limita la extensiónde crisis, incluyendo la propagación de crisis desde la corteza hasta las estructuras subcorticales einhibe la actividad del foco epileptogénico. Al contrario que la fenitoína y la carbamazepina, sinembargo, la zonisamida actúa preferentemente en las crisis que se originan en la corteza.

No está totalmente elucidado el mecanismo de acción de la zonisamida, pero parece actuar sobre loscanales de calcio y de sodio sensibles al voltaje, por lo tanto, interrumpiendo la descarga sincronizadade las neuronas, reduciendo la expansión de las descargas convulsivas e interrumpiendo la posterioractividad epiléptica. La zonisamida tiene asimismo un efecto modulador en la inhibición neuronalmediada por GABA.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La zonisamida se absorbe casi por completo después de la administración oral, alcanzandogeneralmente las concentraciones máximas en plasma o suero entre 2 y 5 horas de la administración.Se cree que el metabolismo de primer paso es insignificante. Se calcula que la biodisponibilidadabsoluta es aproximadamente del 100%. La biodisponibilidad oral no se ve afectada por la ingesta dealimentos, aunque podrá retrasar las concentraciones máximas en suero y plasma.

Los valores de ABC y Cmáx de la zonisamida aumentaron casi de forma lineal tras una sola dosis en elintervalo de dosis de 100-800 mg y después de dosis múltiples a lo largo del intervalo de dosis de 100-400 mg una vez al día. El aumento en estado estacionario fue ligeramente mayor del esperado enfunción de la dosis, probablemente debido a la fijación saturable de la zonisamida a los eritrocitos. Elestado estacionario se alcanzó en 13 días. Se produce una acumulación ligeramente mayor de lo que seesperaba en relación con la administración de una sola dosis.

Distribución

La zonisamida se fija en un 40 - 50% a las proteínas plasmáticas humanas, y en los estudios in vitro semostró que esta fijación no se vio afectada por la presencia de varios antiepilépticos (es decir,fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato sódico). El volumen de distribución aparente es dealrededor de 1,1 ­ 1,7 l/kg en adultos, lo que indica que la zonisamida se distribuye extensamente a lostejidos. Las proporciones de eritrocitos/plasma son de alrededor de 15 en concentraciones bajas y dealrededor de 3 en concentraciones más altas.

Metabolismo

La zonisamida se metaboliza principalmente a través de la descomposición reductora del anillobenzisoxazólico del fármaco original por CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) ytambién por la N-acetilación. Además, el fármaco original y SMAP pueden someterse aglucuronidación. Los metabolitos, que no pudieron detectarse en el plasma, carecen de actividadanticonvulsivante. No hay indicios que indiquen que la zonisamida induzca su propio metabolismo.

Eliminación

El aparente aclaramiento de la zonisamida en estado estacionario después de la administración oral esde alrededor de 0,70 l/h y la semivida de eliminación terminal es de alrededor de 60 horas en ausenciade inductores de CYP3A4. La semivida de eliminación fue independiente de la dosis y no se vioafectada por la administración repetida. La fluctuación en las concentraciones plasmáticas o séricas enun intervalo de administración es baja (< 30%). La vía principal de excreción de los metabolitos de lazonisamida y del fármaco sin alterar es a través de la orina. El aclaramiento renal de la zonisamida sinalterar es relativamente bajo (aproximadamente un 3,5 ml/min); alrededor del 15 - 30% de la dosis seelimina sin alterar.

Grupos especiales de pacientes

Sujetos con insuficiencia renal: el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida estabapositivamente correlacionado con el aclaramiento de la creatinina. El ABC en plasma de la zonisamidaaumentó en un 35% en sujetos con un aclaramiento de la creatinina <20 ml/min (ver asimismo lasección 4.2.).

Pacientes con insuficiencia hepática: no se ha estudiado adecuadamente la farmacocinética de lazonisamida en pacientes con insuficiencia hepática.

Ancianos: no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre jóvenes(edades comprendidas entre 21-40 años) y ancianos (65-75 años).

Adolescentes (12-18 años): los datos limitados indican que la farmacocinética en adolescentes querecibieron dosis para alcanzar el estado estacionario de 1, 7 ó 12 mg/kg al día, en dosis divididas, essimilar a la observada en adultos, después del ajuste en relación con el peso corporal.

Otras características

No se ha definido una relación clara entre la respuesta, la concentración y la dosis de Zonegran.Cuando se compara el mismo nivel de dosis, los sujetos con mayor peso corporal total parecen tenermenores concentraciones séricas en estado estacionario, pero este efecto parece ser relativamentemodesto. La edad ( 12 años) y el género, después del ajuste para los efectos del peso corporal, notienen un efecto aparente en la exposición a la zonisamida en pacientes epilépticos durante laadministración en estado estacionario.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los hallazgos no observados en estudios clínicos, pero sí en perros con niveles de exposición similaresa los del uso clínico, fueron cambios en el hígado (agrandamiento, decoloración a marrón oscuro,agrandamiento leve de los hepatocitos con cuerpos lamelares concéntricos en el citoplasma yvacuolación citoplásmica) asociados con el aumento del metabolismo.

La zonisamida no fue genotóxica y carece de potencial carcinogénico.

La zonisamida provocó anomalías en el desarrollo de los ratones, ratas y perros, y fue embrioletal enmonos, cuando se administró durante el período de organogénesis con una dosis de zonisamida y unosniveles en plasma materno similares o inferiores a los niveles terapéuticos en seres humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de las cápsulas:Celulosa microcristalinaAceite vegetal hidrogenadoLaurilsulfato sódico.

Cubierta de las cápsulas:GelatinaDióxido de titanio (E171)Goma lacaPropilenglicolHidróxido de potasioÓxido de hierro negro (E172).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters de PVC/PCTFE/aluminio, envases de 14, 28, 56 y 84 cápsulas duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

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7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Limited3 ShortlandsLondresW6 8EEReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/307/010EU/1/04/307/009EU/1/04/307/003EU/1/04/307/012

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

10 de marzo de 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zonegran 100 mg Cápsulas duras.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura de Zonegran contiene 100 mg de zonisamida.Excipientes: E110, propilenglicol.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras.

Un cuerpo blanco opaco y una cápsula de cierre de color rojo opaco impreso con un logotipo y"ZONEGRAN 100" en negro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zonegran está indicado como terapia concomitante en el tratamiento de pacientes adultos con crisisparciales, con o sin generalización secundaria.

4.2 Posología y forma de administración

Zonegran cápsulas duras son para el uso por vía oral.

Adultos

Zonegran deberá añadirse a una terapia existente y la dosis deberá ajustarse en función del efectoclínico. Dosis de 300 mg a 500 mg al día han demostrado ser eficaces, aunque algunos pacientes,especialmente aquellos que no tomen inductores de CYP3A4, podrán responder a dosis más bajas.

La dosis diaria inicial recomendada es de 50 mg en dos dosis divididas. Después de una semana, ladosis podrá aumentarse a 100 mg al día y posteriormente se podrá aumentar la dosis en intervalos deuna semana, con incrementos de hasta 100 mg.

En el caso de pacientes con insuficiencia renal o hepática y pacientes que no reciban agentesinductores de CYP3A4, deberá considerarse el uso de intervalos de dos semanas (ver sección 4.5).

Zonegran podrá administrarse una o dos veces al día después de la fase de ajuste de la dosis.

Ancianos

Hay que tener precaución al iniciar el tratamiento en los pacientes ancianos ya que existe informaciónlimitada sobre el uso de Zonegran en estos pacientes. Los médicos prescriptores deberán asimismotener en cuenta el perfil de seguridad de Zonegran (ver sección 4.8).

Niños y adolescentes

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Por lotanto, no se recomienda el uso en estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renalHabrá que tener precaución al tratar a los pacientes con insuficiencia renal, ya que existe informaciónlimitada sobre el uso en estos pacientes y podría ser necesario ajustar la dosis de Zonegran de formamás lenta. Ya que la zonisamida y sus metabolitos se excretan por los riñones, deberá interrumpirse eltratamiento en los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o cuando se observe un aumentosostenido clínicamente significativo en la creatinina sérica.

En sujetos con insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida presentó unacorrelación positiva con el aclaramiento de la creatinina. El ABC en plasma de zonisamida aumentó enun 35% en sujetos con un aclaramiento de la creatinina < 20 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda eluso en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe tener precaución al tratar a pacientescon insuficiencia hepática de leve a moderada, y podrá ser necesario un ajuste más lento de Zonegran.

Efecto de los alimentos

Zonegran se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2).

Retirada de Zonegran

Cuando vaya a interrumpirse el tratamiento con Zonegran, deberá retirarse paulatinamente. Enestudios clínicos, se han utilizado reducciones de dosis de 100 mg en intervalos semanales con unajuste concurrente de las dosis de los otros antiepilépticos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la zonisamida, a alguno de los excipientes o a las sulfonamidas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se dan casos de exantemas graves asociados con la terapia con Zonegran, incluyendo casos desíndrome de Stevens-Johnson.

Hay que considerar la interrupción de Zonegran en pacientes que desarrollen un exantema que no sedeba aparentemente a otras causas. Debe supervisarse muy de cerca a todos los pacientes quedesarrollen exantema mientras tomen Zonegran, con mayor cautela en el caso de los pacientes quereciban antiepilépticos concomitantes que podrían inducir de forma independiente exantemascutáneos.

Conforme a la práctica clínica actual, la interrupción de Zonegran en pacientes epilépticos deberealizarse mediante una reducción gradual de la dosis, a fin de reducir la posibilidad de crisis alretirarlo. No hay datos suficientes para la retirada de las medicaciones antiepilépticas concomitantesuna vez logrado el control de las crisis con Zonegran en el caso de terapia concomitante, a fin de llegara la monoterapia con Zonegran. Por lo tanto, la retirada de los antiepilépticos concomitantes deberealizarse con cautela.

Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reaccionesadversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un gruposulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluidaanemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales.

Se han comunicado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica,pancitopenia y leucocitosis. No hay información adecuada para valorar la relación, de existir, entre ladosis y la duración del tratamiento y la duración del tratamiento y estos acontecimientos.

25Ha habido casos de cálculos renales en pacientes tratados con Zonegran. Deberá utilizarse Zonegrancon precaución en pacientes con factores de riesgo de nefrolitiasis, incluyendo formación previa decálculos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Dichos pacientes podrán tener un mayorriesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados, tales como cólico nefrítico,dolor renal o dolor del costado. Además, los pacientes que tomen otras medicaciones asociadas con lanefrolitiasis podrán correr un mayor riesgo. El aumento de la ingesta de líquidos y de la expulsión deorina podrá ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos, especialmente en aquellos pacientescon factores de riesgo predisponentes.

Zonegran deberá utilizarse con precaución en pacientes que reciban inhibidores de la anhidrasacarbónica concomitantemente, tal como topiramato, ya que no existe información suficiente paradescartar una interacción farmacodinámica (ver sección 4.5).

Se han comunicado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporalprincipalmente en pacientes pediátricos. En algunos casos, se diagnosticaron cuadros de insolaciónque requirieron tratamiento hospitalario. La mayoría de los casos tuvieron lugar en períodos de calor.Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores que tengan cuidado para mantener la hidratación yevitar la exposición a temperaturas excesivamente altas. Deberá tenerse precaución cuando se receteZonegran con otros medicamentos que predispongan a los pacientes a trastornos relacionados con elSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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