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ZOPRANOL DIU 30 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Zopranol Diu 30 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 28,7 mg de zofenopril equivalentes a 30 mg dezofenopril cálcico y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.Comprimidos de color rojo pastel, ligeramente biconvexos con una ranura en una de sus caras.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasEste medicamento está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial leve a moderada.Esta combinación de dosis fija está indicada para pacientes cuya presión arterial no se puedecontrolar de manera adecuada únicamente con zofenopril.

4.2. Posología y forma de administraciónGeneralZopranol Diu debe utilizarse una vez al día, administrado con o sin alimentos.Se recomienda ajustar la dosis con los componentes individuales (es decir, de zofenopril ehidroclorotiazida) antes de cambiar a la combinación de dosis fija.Siempre que considere clínicamente apropiado, se puede cambiar directamente de la monoterapiaa la combinación fija.Para facilitar la deglución, los comprimidos pueden partirse en 2 mitades y se tomarán a la horaque esté prevista su administración a una mitad después de la otra..

Adultos (18 a 65 años de edad)Pacientes sin depleción de sal o de volumenLa dosis efectiva habitual es de un comprimido diario.

Pacientes con posible depleción de sal o de volumenNo se recomienda el uso de Zopranol Diu.

Ancianos (mayores de 65 años)No es necesario ajustar la dosis en ancianos con un aclaramiento de creatinina normal.No se recomienda utilizar Zopranol Diu en ancianos con disminución del aclaramiento decreatinina (menos de 45 mL/min).

El aclaramiento de creatinina puede calcularse a partir del nivel sérico de creatinina mediante lafórmula de Cockroft:

[(140-edad) x peso (Kg)]Aclaramiento creatinina (mL/min) =

Este método proporciona el aclaramiento de creatinina de los varones. Para las mujeres, el valorobtenido debe multiplicarse por 0,85.

Niños y adolescentes (menores de 18 años)No se ha determinado el uso efectivo o seguro de Zopranol Diu en niños y adolescentes.Por tanto, no se recomienda su uso.

Pacientes con insuficiencia renal y en diálisisEn pacientes hipertensos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina > 45 mL/min)puede utilizarse la misma dosis y el mismo régimen de administración que en pacientes confunción renal normal (un comprimido diario).No se recomienda su utilización en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave(aclaramiento de creatinina < 45 mL/min).

No se recomienda el uso de Zopranol Diu en pacientes hipertensos sometidos a diálisis.

Pacientes con insuficiencia hepáticaEn pacientes hipertensos con insuficiencia hepática leve a moderada en los que se haya alcanzadoya la dosis de 30 mg de zofenopril, puede utilizarse el mismo régimen de administración que enpacientes con función hepática normal.Zopranol Diu está contraindicado en pacientes hipertensos con insuficiencia hepática grave.

4.3. Contraindicaciones· Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.6).· Lactancia (ver sección 4.6).· Hipersensibilidad a zofenopril o a algún otro IECA.· Hipersensibilidad a hidroclorotiazida o a alguna otra sustancia derivada de la sulfonamida.· Hipersensibilidad a alguno de los excipientes· Antecedentes de edema angioneurótico asociado a un tratamiento previo con IECA.· Edema angioneurótico idiopático/hereditario.· Insuficiencia hepática grave.· Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).· Estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral de la arteria renal en casos de unsolo riñón.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

ZOFENOPRILHipotensiónAl igual que sucede con otros IECAs y diuréticos, en algunos pacientes puede producirsehipotensión sintomática. Es más probable que se produzca en pacientes con depleción de volumeny electrolitos secundario a tratamiento diurético, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea ovómitos. La hipotensión se ha observado principalmente en pacientes con insuficiencia cardiacagrave, con o sin insuficiencia renal asociada. Es más probable que se produzca en pacientestratados con altas dosis de diuréticos del asa, con hiponatremia y/o deterioro de la función renal.En estos pacientes el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, preferentementeen el hospital, con dosis bajas y una valoración minuciosa del escalado de dosis.

Se debe tener estas mismas precauciones con los pacientes con angina de pecho o enfermedadcerebrovascular en los que una hipotensión excesiva podría provocar un infarto de miocardio o unaccidente cerebrovascular.

Si se produce una hipotensión, debe colocarse al paciente en decubito supino. Puede ser necesarioreponer volumen con solución fisiológica intravenosa. El manejo efectivo de la hipotensión quepuede aparecer tras la dosis inicial no exime de un cuidadoso ajuste de las dosis posteriores decada uno de los componentes del fármaco.

Pacientes con hipertensión renovascularEl tratamiento con IECAs conlleva un mayor riesgo de hipotensión grave y de insuficiencia renalen pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o con estenosis de dicha arteria en caso deun único riñón funcionante. El tratamiento con diuréticos también puede contribuir a ello. Ladisminución de la función renal puede ocurrir con sólo alteraciones leves de los niveles decreatinina sérica incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal. En estospacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo una estrecha supervisión médica con dosis bajas, unacuidadosa titulación de dosis y la monitorización de la función renal.

Pacientes con insuficiencia renalDebe realizarse un control estricto de la función renal durante el tratamiento siempre que seanecesario. Se han notificado casos de insuficiencia renal asociada a IECAs, principalmente enpacientes con insuficiencia cardiaca grave o con nefropatía subyacente, incluyendo estenosis de laarteria renal. Algunos pacientes con nefropatía preexistente no manifiesta presentan aumento delas concentraciones plasmáticas de urea y creatinina, especialmente con la administraciónconcomitante de un diurético. En estos casos puede que sea necesario reducir la dosis de loscomponentes individuales. Se recomienda una estricta supervisión de la función renal durante lasprimeras semanas de tratamiento.

Pacientes sometidos a diálisisLos pacientes sometidos a diálisis que utilizan membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo ytratados con IECAs pueden presentar reacciones anafilactoides, como edema facial, rubefacción,hipotensión y disnea en los minutos siguientes al inicio de la hemodiálisis. En estos casos serecomienda utilizar una membrana alternativa o un medicamento antihipertensivo alternativo.

No se han determinado la eficacia y seguridad de zofenopril en pacientes con antecedentes deinfarto de miocardio sometidos a hemodiálisis. Por tanto, no debe utilizarse en estos pacientes.

Aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)Los pacientes tratados con un IECA y sometidos a aféresis de LDL con sulfato de dextranopueden presentar reacciones anafilactoides similares a las observadas en los pacientes sometidos ahemodiálisis con membranas de alto flujo (ver arriba). Se recomienda utilizar un antihipertensivode otra clase en estos pacientes.

Reacciones anafilácticas durante desensibilización o tras picaduras de insectosRara vez, los pacientes a los que se les ha administrado IECAs durante desensibilización o traspicaduras de insectos experimentaron reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estasreacciones se evitan suspendiendo temporalmente el tratamiento con el IECA antes de cadadesensibilización. Por lo tanto, debe tenerse cuidado en pacientes tratados con IECAs que sesometen a procedimientos de desensibilización.

Trasplante de riñónNo hay datos experimentales referentes a la administración de Zopranol Diu en pacientessometidos a un trasplante reciente de riñón. Por tanto, no se recomienda su uso en pacientestrasplantados.

Hiperaldosteronismo primarioLos pacientes con hiperaldosteronismo primario no responderán generalmente a los fármacosantihipertensivos que actúan inhibiendo el sistema renina-angiotensina. Por tanto, no serecomienda el uso de Zofenopril.

AngioedemaLos pacientes tratados con IECAs pueden presentar angioedema facial, de las extremidades,labios, mucosas, lengua, glotis y/o laringe, especialmente durante las primeras semanas detratamiento. No obstante, en casos excepcionales, puede producirse un angioedema grave tras untratamiento a largo plazo con un IECA. En estos casos, se debe interrumpir el tratamientorápidamente y sustituirse por un antihipertensivo de otra clase.

El angioedema de lengua, glotis o laringe puede resultar mortal. El tratamiento de emergenciadebe incluir al menos la administración de una solución de adrenalina subcutánea inmediata1:1000 (0,3 a 0,5 ml) o adrenalina intravenosa lenta 1 mg/ml (diluida según las instrucciones) yun estricto control electrocardiográfico y de la presión arterial. Se debería hospitalizar al paciente,

MINISTERIOtenerlo en observación durante al menos de 12 a 24 horas y no darle de alta hasta que los síntomashayan remitido por completo.

TosDurante el tratamiento con IECAs puede aparecer tos seca no productiva que desaparece con lainterrupción del tratamiento.

Fallo hepéticoRaramente, los IECAs se han asociado con un síndrome que se inicia con ictericia colestática yprogresa a necrosis hepática fulminante y (algunas veces) muerte. El mecanismo de este síndromees desconocido. Debe suspenderse el tratamiento con IECAs y realizar un seguimiento médicoadecuado de aquellos pacientes que presentan ictericia o elevaciones marcadas de enzimashepáticos.

HiperpotasemiaPuede producirse hiperpotasemia durante el tratamiento con un IECA. Este efecto se ve atenuadonormalmente por la pérdida simultánea de potasio que provocan los diuréticos tiazídicos. Sonpacientes de riesgo de hiperpotasemia los que tienen insuficiencia renal, diabetes mellitus,aquellos que toman concomitantemente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasioo potasio contenido en la sal; o aquellos pacientes que toman otros principios activos que seasocian a aumento del potasio sérico (ej. Heparina). Si el uso concomitante de los medicamentosanteriormente mencionados se considera adecuado, se recomienda una evaluación periódica delpotasio sérico (ver sección 4.5).

Cirugía/anestesiaLos IECAs pueden provocar hipotensión o incluso shock hipovolémico en pacientes sometidos acirugía mayor o durante la anestesia. Si no es posible suspender el tratamiento con el IECA, debecontrolarse cuidadosamente el volumen plasmático e intravascular.

Estenosis aórtica/cardiomiopatía hipertróficaLos IECA deben utilizarse con precaución en pacientes con reducción de la fracción de eyeccióndel ventrículo izquierdo y deben evitarse en caso de shock cardiogénico y alteraciónhemodinámica significativa.

Neutropenia/agranulocitosisSe han descrito casos de neutropenia / agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes quetoman IECAs. El riesgo de neutropenia parece depender de la dosis y el tipo de IECA así comodel estado clínico del paciente. Raramente se produce en pacientes sin complicaciones, pero puedeaparecer en pacientes con algún grado de insuficiencia renal, especialmente cuando se asocia aenfermedades vasculares del colágeno, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia ytratamiento con fármacos inmunosupresores, tratamiento con alopurinol o procainamida, o a unacombinación de estos factores. Algunos de estos pacientes desarrollan infecciones graves, que enalgunos casos no responden a antibioterapia intensiva. Si se administra zofenopril a estospacientes, se les debe advertir que se les hará un recuento de leucocitos y una fórmula leucocitaria

MINISTERIOantes de empezar el tratamiento, cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento conzofenopril y después periódicamente.. Mientras dure el tratamiento los pacientes deben comunicarcualquier signo de infección (ej. dolor de garganta, fiebre) cuando se les realice la fórmulaleucocitaria. Si se detectase o sospechase una neutropenia (menos de 1000 neutrófilos/mm3), debesuspenderse el tratamiento con Zofenopril y la medicación concomitante (ver sección 4.5). Laneutropenia es reversible una vez que se suspende el tratamiento con IECAs.

PsoriasisLos IECAs deben utilizarse con precaución en pacientes con psoriasis.

ProteinuriaLa proteinuria puede aparecer especialmente en pacientes con insuficiencia renal previa o quereciben dosis relativamente altas de IECAs. Deberán analizarse las proteínas en orina (tira reactivaen la primera orina de la mañana) antes del tratamiento y periódicamente después de inciarlo enpacientes con enfermedad renal previa.

Pacientes diabéticosDurante el primer mes de tratamiento con un IECA, debe controlarse estrechamente la glucemiaen los pacientes diabéticos ya tratados con antidiabéticos orales o insulina (ver sección 4.5).

RazaAl igual que con otros IECAs, zofenopril puede ser menos efectivo en reducir la presión arterialen personas de raza negra que en personas de raza no negra.

HIDROCLOROTIAZIDAInsuficiencia renalEn pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden incrementar la azotemia. Los efectosacumulativos de esta sustancia pueden aparecer en pacientes con insuficiencia renal. Si lainsuficiencia renal progresiva se hace evidente a través de un aumento de nitrógeno no proteico,debe reevaluarse cuidadosamente el tratamiento, valorando la supresión del tratamiento diurético.

Insuficiencia hepáticaLas tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedadhepática progresiva, ya que alteraciones menores del balance hidroelectrolítico pueden precipitarun coma hepático.

Efectos metabólicos y endocrinosEl tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede que sea necesario ajustarla dosis de insulina o de hipoglucemiantes orales (ver sección 4.5). Durante el tratamiento contiazidas puede que se manifieste una diabetes mellitus latente.El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado a aumentos de los niveles de colesterol y detriglicéridos. También puede provocar hiperuricemia y/o gota en ciertos pacientes.

Desequilibrio electrolíticoComo con cualquier paciente que reciba diuréticos, se deben realizar determinaciones periódicasde los electrolitos séricos.Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden producir alteraciones del equilibrio defluidos o electrolítico (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los signos queadvierten de la presencia de un desequilibrio de fluídos o electrolítico son sequedad de boca, sed,debilidad, letargia, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular,hipotensión, oliguria, taquicardia y molestias gastrointestinales tales como náuseas y vómitos.Aunque la hipopotasemia puede producirse con el uso de diuréticos tiazídicos, el tratamiento conzofenopril puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia esmayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes sometidos a diuresis forzada, en pacientesque reciben una inadecuada ingesta oral de electrolitos y en pacientes que recibenconcomitantemente tratamiento con corticosteroides o ACTH (ver sección 4.5).Con el calor, puede observarse hiponatremia dilucional en pacientes con edema. El déficit decloruro es generalmente leve y normalmente no requiere tratamiento.Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y puede causar un aumentointermitente y leve del calcio sérico en ausencia de alteraciones conocidas del metabolismo delcalcio.Una hipocalcemia marcada puede estar indicando un hiperparatiroidismo oculto. Las tiazidasdeben suspenderse antes de realizar el test de función paratiroidea.Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede producir hipomagnesemia.

Lupus eritematosoSe ha notificado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de tiazidas.

Test antidopajeLa hidroclorotiazida contenida en este medicamento puede dar un resultado positivo en el testantidopaje.

OtrosPueden producir reacciones de sensibilidad en pacientes con o sin antecedentes de alergia o deasma bronquial

COMBINACIÓN ZOFENOPRIL / HIDROCLOROTIAZIDAAdemás de las advertencias relativas a los componentes por separado, se han observado lassiguientes:

EmbarazoZopranol Diu no está recomendado durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.6).

Pacientes con insuficiencia renalDados los efectos de zofenopril e hidroclorotiazida en pacientes con alteración de la función renal,Zopranol Diu no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal moderada a grave(aclaramiento de creatinina < 45 ml/min).

Riesgo de hipopotasemiaLa combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético no impide que se produzca unahipopotasemia, por tanto, se deben monitorizar periódicamente los niveles séricos de potasio.

Intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp, malabsorción de glucosa-galactosaEste producto contiene lactosa. Los enfermos con problemas hereditarios de intolerancia a lagalactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomareste medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

ZOFENOPRILUSO CONCOMITANTE NO RECOMENDADODiuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasioLos IECAs atenúan la pérdida de potasio provocada por los diuréticos. Tanto los diuréticosahorradores de potasio, p. ej., espironolactona, triamtereno o amilorida, como el aportesuplementario de potasio o los sustitutos salinos con potasio pueden llevar a un aumentosignificativo del potasio sérico. Si su uso concomitante está indicado por la presencia de unahipopotasemia documentada, éstos deberán utilizarse con precaución y deberá realizarsefrecuentemente un control del potasio sérico y un ECG (ver sección 4.4).

USO CONCOMITANTE CON PRECAUCIÓNDiuréticos (tiazidas o diuréticos del asa)El inicio del tratamiento con zofenopril tras el tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticospuede producir depleción del volumen conriesgo de hipotensión (ver 4.4). Los efectoshipotensores pueden reducirse suspendiendo el diurético, aumentando el volumen o la ingesta desal o iniciando el tratamiento con una dosis baja de zofenopril.

Especialidades farmacéuticas anestésicasLos IECAS pueden aumentar el efecto hipotensor de algunas especialidades farmacéuticasanestésicas.

Narcóticos/antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/barbitúricosPuede producirse hipotensión postural.

Otros fármacos antihipertensivos (p. ej., betabloqueantes, alfabloqueantes, antagonistas delcalcio)Pueden potenciar el efecto antihipertensivo. El tratamiento con nitroglicerina y otros nitratos, uotros vasodilatadores, debe hacerse con precaución.

CimetidinaPuede aumentar el riesgo de efecto hipotensor.

CiclosporinaExiste un mayor riesgo de alteración de la función renal cuando se utilizan IECAssimultáneamente.

Alopurinol, procainamida, agentes citostáticos e inmunosupresivosExiste un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad cuando se utilizan IECAssimultáneamente. Los datos de otros IECAs indican un mayor riesgo de leucopenia cuando seadministran simultáneamente.

AntidiabéticosRaramente los IECAs pueden potenciar los efectos hipoglucemiantes de la insulina y de losantidiabéticos orales como la sulfonilurea en los diabéticos. En estos casos, puede ser necesarioreducir la dosis del antidiabético durante el tratamiento simultáneo con el IECA.

Hemodiálisis con membranas de alto flujoExiste un mayor riesgo de reacciones anafilactoides cuando se utilizan IECAs simultáneamente.

SimpaticomiméticosPueden reducir el efecto antihipertensivo de los IECAs; se debe monitorizar cuidadosamente a lospacientes para confirmar que se obtiene el efecto deseado.

AntiácidosReducen la biodisponibilidad de los IECAs.

AlimentosPueden reducir la velocidad pero no la magnitud de absorción del zofenopril.

OTRAS INTERACCIONESEnzimas CYPNo se dispone de datos clínicos directos sobre la interacción del zofenopril con otros principiosactivos metabolizados por las enzimas CYP. No obstante, los estudios metabólicos in vitro conzofenopril no demostraron una interacción potencial con fármacos metabolizados por las enzimasCYP.

HIDROCLOROTIAZIDAUSO CONCOMITANTE CON PRECAUCIÓNColestiramina y resinas de colestipolLa absorción de hidroclorotiazida se ve afectada por la presencia de resinas de intercambioaniónico. Dosis únicas de colestiramina y resinas de colestipol fijan la hidroclorotiazida y reducensu absorción en el tracto gastrointestinal hasta un 85% y un 43%, respectivamente.Los diuréticos sulfonamídicos se deben tomar al menos una hora antes o entre 4 y 6 horas despuésde esta medicación.

Corticosteroides, ACTH, amfotericina B (parenteral), carbenoxolona, laxantes estimulantesPuede producirse una depleción mayor de electrolitos, especialmente hipopotasemia, cuando seadministren concomitantemente con hidroclorotiazida.

Sales de calcioLa administración concomitante con diuréticos tiazídicos puede aumentar los niveles séricos decalcio debido a la disminución de su excreción.

Glucósidos cardíacosLas tiazidas inducen hipopotasemia o hipomagnesemia que favorecen la aparición de arritmiascardíacas producidas por digitálicos.

Medicamentos asociados a torsades de pointesA causa del riesgo de hipopotasemia, se debe tener precaución cuando se administreconjuntamente hidroclorotiazida con medicamentros que se asocian a torsades de pointes, porejemplo algunos antiarrítmicos, algunos antipsicóticos, y otros medicamentos que se sabe quepueden producir torsades de pointes.

Aminas vasopresoras (p. ej. adrenalina)Posible reducción de la respuesta a las aminas vasopresoras, pero no suficiente como para impedirsu uso con hidroclorotiazida.

Miorrelajantes, no despolarizantes (p.ej. tubocurarina)Posible aumento de la respuesta al miorrelajante cuando se administra con hidroclorotiazida.

AmantadinaLas tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por amantadina.

Medicamentos usados en el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona, alopurinol)Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos uricosúricos ya que la hidroclorotiazidapuede aumentar los niveles séricos de ácido úrico. Puede ser necesario aumentar la dosis deprobenecid o sulfinpirazona. La coadministración de diuréticos tiazídicos puede aumentar laincidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

OTRAS INTERACCIONESInteracciones con pruebas de laboratorioDebido a sus efectos sobre el metabolismo del calcio, las tiazidas pueden interferir en las pruebasde la función tiroidea.

COMBINACIÓN ZOFENOPRIL / HIDROCLOROTIAZIDAAdemás de las interaciones relacionadas con los componentes por separado, se deben tener encuantas las siguientes interacciones:

USO CONCOMITANTE NO RECOMENDADOLitioEl uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio yaumentar el riesgo ya incrementado de toxicidad por litio con los IECAs.Por lo tanto, Zopranol Diu no está recomendado en asociación con litio, y en caso de que lacombinación sea necesaria, debe monitorizarse cuidadosamente los niveles séricos de litio.

Análisis clínicosLas tiazidas pueden disminuir los niveles séricos de PBI (Proteínas fijadoras de ioduro) sin quehaya signos de alteración del tiroides.

USO CONCOMITANTE CON PRECAUCIÓNMedicamentos antiinflamatorios no esteroideos (incluyendo AAS 3g/día)La administración de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) puede reducir el efectoantihipertensivo de los IECAs y de los diuréticos. Además, se ha descrito que los AINEs y losIECAs tienen un efecto aditivo sobre el aumento del potasio sérico, mientras que la función renalpuede disminuir. Estos efectos son en principio reversibles y se producen fundamentalmente enpacientes con insuficiencia renal. Raramente, puede producirse un fallo renal agudo,particularmente en pacientes con la función renal comprometida tales como ancianos odeshidratados.

AlcoholAumenta el efecto hipotensor del IECAy la hidroclorotiazida.

TrimetoprimLa administración concomitante de un IECA y tiazidas con trimetoprim aumenta el riesgo dehipercalcemia.

4.6. Embarazo y lactanciaEmbarazoZopranol Diu no debe usarse durante el primer trimestre del embarazo.Cuando se planee un embarazo o se confirme se debería cambiar a un tratamiento alternativo tanpronto como fuera posible. No se han realizado estudios controlados con IECAs en humanos, perono han aparecido malformaciones en un número limitado de casos con exposición tóxica duranteel primer trimestre (ver sección 5.3).Zopranol Diu está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección4.3).La exposición del feto a los IECAs durante el segundo y tercer trimestre se ha relacionado conhipotensión neonatal, insuficiencia renal, deformidades faciales o craneales y/o muerte. Se hadocumentado también oligohidramnios en la madre, lo que refleja una disminución de la funciónrenal del feto. En asociación con oligohidramnios se han documentado contracturas en lasextremidades, deformidad craneofacial, desarrollo pulmonar hipoplásico y retraso del crecimientointrauterino.En los casos en que ha habido exposición a Zopranol Diu desde el segundo trimestre de embarazo,se recomienda realizar una evaluación ecográfica de la función renal y del cráneo.Los niños expuestos en el útero a IECAs deberán ser controlados estrictamente en busca de signosde hipotensión, oliguria e hiperpotasemia.Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. Lastiazidas pueden causar alteraciones electrolíticas en el feto y, posiblemente, otras reaccionesobservadas en adultos. Sse han notificado casos de trombocitopenia neonatal, de ictericia fetal oneonatal cuando se ha tratado a la madre con tiazidas.

LactanciaZopranol Diu está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). El zofenopril y lastiazidas se excretan por la leche materna.El uso de tiazidas durante la lactancia se ha asociado a una disminución o incluso supresión de lasecreción de leche e hipopotasemia además de riesgo de hipersensibilidad a los fármacosderivados de sulfonamida e ictericia nuclear.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se han realizado estudios del efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. A lahora de conducir o manejar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puedeproducirse somnolencia, mareo o cansancio.

4.8. Reacciones adversasEn los estudios clínicos controlados realizados con 597 pacientes distribuidos al azar para recibirzofenopril más hidroclorotiazida no se han observado reacciones adversas particulares de estacombinación de fármacos. Las reacciones adversas se limitan a las ya documentadasanteriormente con el zofenopril cálcico o la hidroclorotiazida. La incidencia de reaccionesadversas no demostró ninguna correlación con el sexo o la edad de los pacientes.

La tabla que aparece a continuación muestra todas las reacciones adversas notificadas durante losensayos clínicos como probable o posiblemente relacionadas con el tratamiento conzofenopril/hidroclorotiazida 30/12,5. Aparecen enumeradas por órganos y sistemas y ordenadaspor convenio según su frecuencia: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, < 1/10); pocofrecuentes ( 1/1,000, <1/100); raras (1/10,000, <1/1,000); muy raras (<1/10,000).

Infecciones e infestacionesPoco frecuentes: Infección, bronquitis, faringitisTrastornos del metabolismo y de la nutriciónPoco frecuentes: Hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperlipemia, hipopotasemia,Trastornos psiquiátricosPoco frecuentes: InsomnioTrastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Mareo, cefaleaPoco frecuentes:Trastornos cardíacos/vascularesPoco frecuentes: Angina de pecho, fibrilación auricular, infarto de miocardio, palpitacionesTrastornos vascularesPoco frecuentes: Rubefacción, hipotensión arterial, hipertensión arterialTrastornos respiratoriosFrecuentes: TosPoco frecuentes: DisneaTrastornos gastrointestinalesPoco frecuentes: Náuseas, dispepsia, gastritis, gingivitis, sequedad de boca, dolor abdominal.Trastornos de la pielPoco frecuentes: Edema angioneurótico, psoriasis, acné, piel seca, prurito, urticariaTrastornos musculoesqueléticosPoco frecuentes: DorsalgiaTrastornos renales y urinariosPoco frecuentes: PoliuriaTrastornos generalesPoco frecuentes: Astenia, síndrome gripal , edema periféricoTrastornos del aparato reproductor y de la mamaPoco frecuentes: Disfunción eréctilExploraciones complementariasPoco frecuentes: Aumento de la creatinina, aumento de las pruebas funcionales hepáticas

Información adicional sobre cada uno de los componentes :Durante el tratamiento con Zopranol Diu pueden tener lugar reacciones adversas conocidas en eltratamiento con cada uno de los componentes:

MINISTERIOZofenoprilLas reacciones adversas más comunes características de los IECAs que se produjeron en losestudios clínicos en los pacientes tratados con zofenopril fueron las siguientes:Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: mareos, cefalea;Trastornos del sistema respiratorio: frecuentes: tos;Trastornos gastrointestinales: frecuentes: náuseas/vómitos;Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes: rash; rara: angioedemaTrastornos musculoesqueléticos: poco frecuentes: calambres musculares;Trastornos generales: frecuentes: cansancio, astenia.

Se han observado las siguientes reacciones adversas asociadas al tratamiento con IECAs:Trastornos de la sangre y del sistema linfático: en pocos pacientes se han observadodisminuciones de hemoglobina, hematocrito, plaquetas y leucocitos. Esto incluye agranulocitosisy pancitopenia. Existen informes sobre la aparición de anemia hemolítica en pacientes concarencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.Trastornos del sistema nervioso/psiquiátricos: cefaleas ocasionales, mareos, rara vez, depresión,alteración del estado de ánimo, trastornos del sueño, parestesias, disfunción eréctil, alteración delequilibrio, estado de confusión, tinnitus, visión borrosa y disgeusia.Trastornos cardíacos/vasculares: se han producido casos de hipotensión arterial grave tras elinicio o el aumento del tratamiento. Esto se produce especialmente con ciertos grupos de riesgo(ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Pueden producirse síntomas comomareo, astenia, alteraciones de la visión, rara vez con alteración de la consciencia (síncope).Con los IECAs en asociación con hipotensión arterial se han notificado casos aislados detaquicardia, palpitaciones, arritmias, angina de pecho, infarto de miocardio, ataques de isquemiatransitoria y hemorragia cerebral.Rara vez se han notificado casos de rubefacción.Muy raramente se han documentado casos de edema periférico, hipotensión ortostática y dolortorácico.Trastornos respiratorios: se ha observado que los IECAs provocan tos a un número sustancial depacientes. Rara vez se han notificado casos de disnea, sinusitis, rinitis, bronquitis ybroncoespasmo. En casos aislados, un edema angioneurótico de las vías respiratorias superioresha provocado una obstrucción letal.Trastornos gastrointestinales/hepatobiliares: pueden producirse rara vez glositis, ocasionalmentenáuseas, dolor abdominal, vómitos, diarrea, estreñimiento y sequedad de boca.Se han descrito casos aislados de ictericia colestásica, hepatitis, pancreatitis e íleo asociados a losIECAs.Trastornos de piel y del tejido subcutáneo: se han relacionado los IECAs con la aparición deedema angioneurótico en la cara y orofaringe en un pequeño subgrupo de pacientes.Ocasionalmente pueden producirse reacciones alérgicas y de hipersensibilidad, como erupciones,prurito, urticaria, eritema polimorfo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica,erupciones de tipo psoriásico, alopecia. Éstas pueden ir acompañadas de fiebre, mialgia, artralgia,eosinofilia y/o aumento de los valores de los ANA (anticuerpos antinucleares). Rara vez se handocumentado casos de sudoración.Trastornos musculoesqueléticos: ocasionalmente pueden producirse mialgia y calambresmusculares.Trastornos renales: puede producirse insuficiencia renal o agudizarse. Se han documentado casosde insuficiencia renal aguda (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Rara vez sehan producido alteraciones de la micción.Trastornos generales: ocasionalmente se han notificado casos de cansancio.Exploraciones complementarias: al interrumpir el tratamiento puede producirse un aumentoreversible de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina, especialmente en casos deinsuficiencia renal, insuficiencia cardíaca grave e hipertensión arterial de origen vasculorrenal. Sehan notificado también aumentos de las concentraciones plasmáticas de enzimas hepáticas ybilirrubina.

HidroclorotiazidaLas reacciones adversas notificadas con el uso de la hidroclorotiazida sola incluyen:Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia, neutropenia/agranulocitosis,trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, depresión de la actividad de la médula ósea.Trastornos psiquiátricos: trastornos del sueño, depresión.Trastornos del sistema nervioso: agitación, mareo, vértigo, parestesia.Trastornos oculares: xantopsia, visión borrosa transitoria.Trastornos cardíacos: arritmias cardíacas.Trastornos vasculares: hipotensión postural.Trastornos respiratorios: distress respiratorio (incluidos neumonitis y edema pulmonar).Trastornos gastrointestinales: anorexia, pérdida de apetito, irritación gástrica, diarrea,estreñimiento, sialoadenitis, pancreatitis.Trastornos hepatobiliares: ictericia (ictericia colestática intrahepática).Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: reacciones de fotosensibilidad, rash, reaccionessimilares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, urticaria,angeitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), reacciones anafilácticas, necrolisisepidérmica tóxica.Trastornos musculoesqueléticos: calambres musculares, debilidad.Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal, nefritis intersticial.Trastornos generales: fiebre.Exploraciones complementarias: Hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrioelectrolítico (incluyendo hiponatremia e hipopotasemia), aumento del colesterol y lostriglicéridos.

4.9. SobredosisLos síntomas de sobredosis son hipotensión arterial grave, shock, estupor, bradicardia,alteraciones electrolíticas y fallo renal.

El tratamiento es sintomático y de soporte. Tras ingerir una sobredosis, debe mantenerse alenfermo bajo una estricta supervisión médica, preferentemente en una unidad de cuidadosintensivos. Deben controlarse estrictamente las concentraciones séricas de electrólitos y decreatinina. Las medidas terapéuticas dependen de la naturaleza y la gravedad de los síntomas. Sila ingestión es reciente, pueden aplicarse medidas para prevenir su absorción, como lavadogástrico y administración de sustancias adsorbentes y sulfato sódico. Si se produce hipotensión,debe colocarse al paciente en posición de shock y considerar la utilización de expansores devolumen y/o tratamiento con angiotensina II. La bradicardia y las reacciones vagales intensasdeben tratarse mediante la administración de atropina. Puede considerarse la utilización de unmarcapasos. Los IECAs pueden eliminarse de la circulación mediante hemodiálisis. Debe evitarsela utilización de membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo.

La sobredosis de hidroclorotiazida está relacionada con la disminución de electrolitos(hipopotasemia, hipocloremia) y deshidratación derivadas de una diuresis excesiva. Los signos ysíntomas más comunes de sobredosis son las náuseas y la somnolencia. La hipopotasemia puedeproducir calambres musculares y/o agravar las arritmias cardíacas asociadas al uso concomitantede glucósidos digitálicos o de ciertos medicamentos antiarrítmicos.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasCódigo ATC: C09B A15.

Comprimidos combinados de zofenopril e hidroclorotiazida

Zopranol Diu es un producto de combinación de dosis fija de zofenopril, un inhibidor de laenzima convertidora de la angiotensina (IECA), e hidroclorotiazida, un diurético de la familia delas tiazidas. Ambos componentes poseen mecanismos de acción complementarios y ejercen unefecto antihipertensivo complementario.

El zofenopril es un IECA sulfhidrilo capaz de bloquear la enzima que cataliza la conversión de laangiotensina I en angiotensina II, un péptido vasoconstrictor que comporta una reducción de laactividad vasopresora y de la secreción de aldosterona. Esta reducción de la secreción dealdosterona puede conllevar un aumento de la concentración sérica de potasio a la vez que unapérdida de sodio y líquido. El cese de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre lasecreción de renina conlleva un incremento de la actividad de la renina plasmática.El mecanismo principal mediante el que zofenopril disminuye la presión arterial es la supresióndel sistema renina-angiotensina-aldosterona. La enzima convertidora de la angiotensina es igual ala cininasa II, una enzima que degrada la bradicinina, un potente péptido vasodilatador que parecedesempeñar alguna función en el efecto terapéutico de los IECAs.

La hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo. Tiene un efecto sobre elmecanismo tubular distal renal de la reabsorción de electrolitos. La hidroclorotiazida aumenta laexcreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La natriuresis puedeverse acompañada de una cierta pérdida de potasio y bicarbonato. Presumiblemente a través delbloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la coadministración de zofenopril tiende ainvertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. Con la hidroclorotiazida, la diuresiscomienza en un plazo de dos horas, alcanza el máximo en unas 4 horas y permanece de 6 a 12horas.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

MINISTERIOLa administración concomitante de zofenopril e hidroclorotiazida tiene poco o ningún efectosobre la biodisponibilidad de los dos principios activos. El comprimido de combinación esbioequivalente a la administración concomitante de los componentes por separado.

ZOFENOPRILEl zofenopril es un profármaco, dado que el fármaco activo es el compuesto sulfhidrilo libre,zofenoprilato, que resulta de la hidrólisis del tíoéster.AbsorciónEl zofenopril se absorbe rápida y completamente por vía oral y sufre una conversión casicompleta en zofenoprilato que alcanza concentraciones sanguíneas máximas tras 1,5 h de suadministración oral. La cinética de dosis única es lineal en el rango de 10-80 mg de zofenopril yno se produce acumulación tras la administración de 15-60 mg de zofenopril durante 3 semanas.La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal puede reducir la velocidad, pero no lamagnitud de absorción y las AUCs de zofenoprilato son prácticamente iguales tanto en ayunascomo tras la ingesta de alimentos.

DistribuciónAproximadamente el 88% de la radioactividad circulante medida ex vivo tras una dosis marcadade zofenopril se une a proteínas plasmáticas y el volumen de distribución en estado de equilibrioestacionario es de 96 litros.

MetabolismoSe identificaron en la orina humana ocho metabolitos que justifican el 76% de la radioactividadurinaria tras una dosis marcada de zofenopril. El principal metabolito es zofenoprilato (22%), elcual se metaboliza mediante diferentes vías, incluyendo glucuronoconjugación (17%), ciclizacióny glucuronoconjugación (13%), conjugación con cisteína (9%) y sulfometilación del grupo tiol(8%).

ExcreciónEl zofenoprilato marcado administrado por vía intravenosa se elimina a través de la orina (76%) ylas heces (16%), mientras que con el zofenopril marcado administrado vía oral la radioactividadde la orina es del 69% y la de las heces del 26%, hecho que indica una ruta de eliminación doble(riñones e hígado). La semivida del zofenoprilato es de 5,5 horas y su aclaramiento total delorganismo es de 1.300 ml/min tras la administración oral de zofenopril.

Farmacocinética en los ancianosNo es preciso realizar ningún ajuste de la dosis con los ancianos siempre y cuando la funciónrenal sea normal.

Farmacocinética con disfunción renalA partir de la comparación de los parámetros farmacocinéticos básicos del zofenoprilato medidostras la administración oral de zofenopril marcado, los pacientes con insuficiencia renal leve(aclaramiento de creatinina >45 y <90 ml/min) eliminan el zofenopril del organismo en la mismaproporción que los individuos sanos (aclaramiento de creatinina > 90 ml/min).

En los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (7- 44 ml/min), el índice deeliminación se reduce alrededor del 50% de los niveles normales.

MINISTERIOEn los pacientes con nefropatía terminal en hemodiálisis y diálisis peritoneal el índice deeliminación se reduce hasta un 25% de los niveles normales.

Farmacocinética con disfunción hepáticaEn pacientes con disfunción hepática de leve a moderada a los que se les administró dosis únicasde zofenopril radiomarcado, los valores Cmax y Tmax del zofenoprilato fueron similares a los de losindividuos sanos. No obstante, los valores de AUC en pacientes cirróticos fueron alrededor deldoble de los obtenidos en individuos sanos; ello indica que la dosis inicial de zofenopril paraenfermos con disfunción hepática de leve a moderada debe ser la mitad de la de los individuoscon un función hepática normal.No existen datos de farmacocinética referentes al zofenopril y al zofenoprilato en pacientes condisfunción hepática grave; por tanto, el zofenopril está contraindicado para estos pacientes.

HIDROCLOROTIAZIDAAbsorciónLa hidroclorotiazida se absorbe bien (65% a 75%) tras su administración oral. Lasconcentraciones en sangre están relacionadas de manera lineal con la dosis administrada. Laabsorción de la hidroclorotiazida depende del tiempo de tránsito intestinal y aumenta cuando eltránsito intestinal es lento, por ejemplo, cuando se administra con alimentos. Cuando se hancontrolado los niveles plasmáticos durante al menos 24 horas, se ha observado que la semividaplasmática varía entre 5,6 y 14,8 horas y que las concentraciones plasmáticas máximas seencontraban entre 1 y 5 horas tras la administración de la dosis.

DistribuciónLas tiazidas se distribuyen de manera amplia en los fluidos corporales y están altamente ligadas(92%) a las proteínas plasmáticas; especialmente a la albúmina, siendo las tiazidas sustituidas lasque más se unen a ella. Esto implica una aclaramiento renal menor que el de las precursoras y unamayor duración de la acción. No se ha demostrado que exista relación alguna entre los nivelesplasmáticos de hidroclorotiazida y la reducción de la presión arterial.

ExcreciónLa hidroclorotiazida se elimina principalmente por vía renal; más del 95% aparece sin modificaren la orina en las 3-6 horas siguientes a su administración oral. En pacientes con enfermedadrenal, las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida aumentan y la semivida de eliminaciónse prolonga. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria pero no la barrerahematoencefálica.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridadEn base a los estudios de toxicidad aguda, de toxicidad y genotoxicidad a dosis repetidas, lacombinación a dosis fija de zofenopril/hidroclorotiazida no muestra riesgos especiales para el usohumano.Se han realizado estudios de toxicidad reproductiva, con la combinación en ratas y en conejos; ytanto el zofenopril como la hidroclorotiazida no se han mostrado teratogénicos. Sin embargo, enratas y conejas embarazadas, la combinación aumenta marcadamente la toxicidad maternainducida por el zofenopril solo.No se han realizado estudios de carcinogénesis con la combinación zofenopril/hidroclorotiazida.Los estudios de carcinogénesis realizados en ratones y ratas con zofenopril solo, no muestranevidencia de carcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientesNúcleo del comprimido:Celulosa microcristalinaLactosa, monohidratoAlmidón de maízHipromelosaSílice, coloidal anhidraEstearato de magnesioRecubrimiento:Opadry ® Pink 02B24436:HipromelosaDióxido de titanio (E-171)Macrogol 400Óxido de hierro rojo (E-172)Macrogol 6000

6.2. IncompatibilidadesNo aplicable.

6.3. Periodo de validez3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 30° C.

6.5. Naturaleza y contenido del recipienteEnvases blister de aluminio/PVC recubiertos de PVDC.envase de 14, 28, 30, 56, 50 ó 100 comprimidos recubiertos con película

Es posible que solo se comercialicen algunos formatos.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación y eliminaciónNinguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Menarini International Operations Luxembourg S.A.1, Avenue de la GareL-1611 LuxemburgoLuxemburgo


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNMarzo 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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