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ZYNTABAC 150 mg comprimidos recubiertos con pelicula de liberacion prolongada, 100 comprimidos

GLAXOSMITHKLINE, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zyntabac 150 mg comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 150 mg de bupropión hidrocloruro.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película de liberación prolongada.

Comprimido blanco, recubierto con película, biconvexo, redondo, estando impresa una cara conGX CH7 y lisa la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones Terapéuticas

Zyntabac comprimidos, conjuntamente con un apoyo motivacional, está indicado para ayudar adejar de fumar en pacientes con dependencia a la nicotina.

4.2. Posología y forma de administración

Zyntabac deberá utilizarse de acuerdo con las directrices para dejar de fumar.

Los médicos deberán evaluar la motivación del paciente para dejar de fumar. La probabilidad deéxito de las terapias para dejar de fumar es mayor en aquellos pacientes que están motivados paradejar de fumar y cuentan con apoyo motivacional.

Los comprimidos de Zyntabac deberán ingerirse enteros y no triturarse o masticarse.

Zyntabac puede tomarse con o sin alimentos (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentosy otras formas de interacción y 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Los pacientes deberán ser tratados durante 7 - 9 semanas.

Aunque no se prevé la aparición de reacciones debidas a la suspensión del tratamiento conZyntabac, podría considerarse realizar una suspensión gradual.

El tratamiento deberá ser interrumpido, si no se observa efecto alguno a las siete semanas.

Uso en Adultos

Se recomienda comenzar el tratamiento mientras el paciente todavía fuma y fijar una "fecha paradejar de fumar" dentro de las dos primeras semanas de tratamiento con Zyntabac, preferiblementeen la segunda semana.

La dosis inicial es de 150 mg al día durante seis días, aumentando a 150 mg dos veces al día, elséptimo día.

Deberían transcurrir al menos 8 horas entre dosis sucesivas.

La dosis única máxima no debe exceder 150 mg y la dosis diaria total no deberá exceder 300 mg.

El insomnio es un acontecimiento adverso muy frecuente que puede reducirse evitando la toma dela dosis de Zyntabac antes de acostarse (siempre que haya por lo menos 8 horas entre dosis).

Uso en Niños y Adolescentes

No se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años de edad, ya que no se ha evaluado laseguridad y eficacia de Zyntabac comprimidos en estos pacientes.

Uso en AncianosZyntabac deberá administrarse con precaución a pacientes ancianos. No puede descartarse quealgunas personas ancianas sean más sensibles. La dosis recomendada en ancianos es 150 mg unavez al día.

Uso en Pacientes con Insuficiencia HepáticaZyntabac deberá administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática. Debido aque aumenta la variabilidad farmacocinética en pacientes con insuficiencia leve a moderada, ladosis recomendada en esta población es 150 mg una vez al día.

Uso en pacientes con Insuficiencia RenalZyntabac deberá administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal. La dosisrecomendada en estos pacientes es 150 mg una vez al día.

4.3. Contraindicaciones

La administración de Zyntabac está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a bupropióno a alguno de los excipientes.

Está contraindicada la administración de Zyntabac a pacientes con un trastorno convulsivo actualo cualquier antecedente de convulsiones.

La administración de Zyntabac está contraindicada en pacientes con un tumor en el sistemanervioso central (SNC).

Está contraindicada la administración de Zyntabac en pacientes que, en cualquier momentodurante el tratamiento, estén en proceso de deshabituación brusca del alcohol o de retiradarepentina de cualquier medicamento que esté asociado con riesgo de convulsiones (en particular,benzodiazepinas y fármacos del tipo de las benzodiazepinas).

La administración de Zyntabac está contraindicada en pacientes con un diagnóstico actual oprevio de bulimia o anorexia nerviosa.

Está contraindicada la administración de Zyntabac a pacientes con cirrosis hepática grave.

Está contraindicado el uso concomitante de Zyntabac e inhibidores de la monoaminoxidasa(IMAO). Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la interrupción de la administración deIMAO irreversibles y el inicio del tratamiento con Zyntabac. En cuanto a IMAO reversibles, seconsidera suficiente un periodo de 24 horas.

Está contraindicada la administración de Zyntabac en pacientes con historia de trastorno bipolarya que ello podría precipitar la aparición de un episodio de manía durante la fase depresiva de suenfermedad.

Zyntabac no debe administrarse a pacientes que estén en tratamiento con otros medicamentos quecontengan bupropión, ya que la incidencia de convulsiones es dosis dependiente.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

ConvulsionesNo deberá excederse la dosis recomendada de Zyntabac, ya que la administración de bupropiónestá relacionada con riesgo de convulsiones en función de la dosis. A dosis de hasta la dosis diariamáxima recomendada (300 mg de Zyntabac al día), la incidencia de convulsiones esaproximadamente de un 0,1% (1/1.000).

Existe un riesgo aumentado de aparición de convulsiones con el uso de Zyntabac en pacientes confactores de riesgo que predispongan a un umbral de convulsiones más bajo. Zyntabac no debeusarse en estos pacientes, a menos que exista una causa clínica justificada por la que el beneficiopotencial de dejar de fumar supere el incremento del riesgo potencial de convulsiones. En estoscasos, se deberá considerar una dosis máxima diaria de 150 mg durante toda la duración deltratamiento.

Debe evaluarse en todos los pacientes la presencia de factores de riesgo que predispongan a laaparición de convulsiones, entre los que cabe citar:

· administración concomitante de otros medicamentos de los que se conoce que disminuyenel umbral de convulsiones (p.ej. antipsicóticos, antidepresivos, antimaláricos, tramadol,teofilina, esteroides sistémicos, quinolonas y antihistamínicos con efecto sedante). Enpacientes a quienes se prescribe tales medicamentos mientras toman Zyntabac, deberáconsiderarse una dosis máxima de 150 mg al día durante el resto de su tratamiento.

· uso abusivo de alcohol (ver también 4.3. Contraindicaciones)

· historia de traumatismo craneal

· diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina

· uso de estimulantes o productos anorexígenos.

Deberá interrumpirse y no reiniciarse la administración de Zyntabac, en pacientes que tenganconvulsiones durante el tratamiento.Interacciones (ver 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción)Debido a interacciones farmacocinéticas, los niveles plasmáticos de bupropión o sus metabolitospueden estar alterados, lo que podría aumentar la posibilidad de aparición de acontecimientosadversos (p. ej. sequedad de boca, insomnio, convulsiones). Por consiguiente, se tendráprecaución cuando bupropión se administre concomitantemente con fármacos que pueden induciro inhibir el metabolismo de bupropión.

Bupropión inhibe el metabolismo por el citocromo P450 2D6. Se aconseja tener precaucióncuando se administren concomitantemente fármacos que se metabolicen por esta enzima.

NeuropsiquiatríaZyntabac es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina/dopamina a nivel central y, como tal,la farmacología es similar a la de algunos antidepresivos. Se han notificado reaccionesneuropsiquiátricas (ver 4.8. Reacciones adversas). En particular, se han comunicado síntomaspsicóticos y maníacos principalmente en pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica.

Un síntoma posible de la retirada de la nicotina es la aparición de un estado de ánimo deprimido.En pacientes que están intentando dejar de fumar, se ha notificado depresión que, raramente,incluye pensamiento de suicidio. Estos síntomas se han notificado también durante el tratamientocon Zyntabac y, generalmente, aparecieron al principio del tratamiento. Los médicos deberánsaber que es posible que aparezcan síntomas depresivos significativos en pacientes que estánintentando dejar de fumar y, consecuentemente, advertir de ello a los pacientes.

Los datos obtenidos en animales sugieren un potencial abuso del fármaco. No obstante, losestudios sobre uso abusivo realizados con personas y una extensa experiencia clínica demuestranque el potencial abuso de bupropión es bajo.

HipersensibilidadDeberá interrumpirse la administración de Zyntabac si los pacientes experimentan reacciones dehipersensibilidad durante el tratamiento. Los médicos deberán conocer que los síntomas puedenprogresar o recurrir tras la interrupción de la administración de Zyntabac y deberán asegurarse deque se administre un tratamiento sintomático durante un periodo de tiempo adecuado (al menos deuna semana). Los síntomas habitualmente incluyen "rash" cutáneo, prurito, urticaria o dolortorácico, no obstante reacciones más graves pueden incluir angioedema, disnea/broncoespasmo,shock anafiláctico, eritema multiforme o Síndrome de Stevens-Johnson. También se hacomunicado la aparición de artralgia, mialgia y fiebre junto con "rash" y otros síntomasindicativos de una hipersensibilidad retardada. Estos síntomas pueden parecerse a la enfermedaddel suero (ver 4.8. Reacciones adversas). En la mayoría de los pacientes, los síntomas mejorarontras interrumpir la administración de bupropión e iniciar tratamiento con antihistamínicos ocorticosteroides y se resolvieron con el tiempo.

HipertensiónEn la práctica clínica, se ha notificado la aparición de hipertensión que, en algunos casos, puedeser grave (ver 4.8. Reacciones adversas) y requerir tratamiento agudo, en pacientes que recibieronbupropión solo y en combinación con terapia sustitutiva de nicotina. Esto se ha observado enpacientes que podían tener hipertensión o no. Se deberá determinar la presión arterial en el estadobasal al comienzo del tratamiento y realizar un seguimiento posterior, especialmente en pacientesque ya tenían hipertensión. Si se observa un aumento clínicamente significativo de la presiónarterial, deberá considerarse la posibilidad de interrumpir la administración de Zyntabac.

Datos clínicos limitados indican que pueden alcanzarse porcentajes de abandono del uso deltabaco más altos, combinando Zyntabac junto con un Sistema Transdérmico de Nicotina (STN).No obstante, se advirtió un porcentaje más elevado de hipertensión causada por el tratamiento enel grupo que recibió el tratamiento combinado. Si se usa una terapia combinada con un STN,deberá tenerse precaución y se recomienda realizar un seguimiento semanal de la presión arterial.Antes de comenzar la terapia combinada, los médicos deberán consultar la información deprescripción del STN pertinente.

Grupos de pacientes específicosAncianos ­ En la experiencia clínica con bupropión, no se han identificado diferencias en cuantoa tolerancia entre pacientes ancianos y otros adultos. Sin embargo, no puede descartarse que lasensibilidad de algunos individuos ancianos sea mayor. La función renal en pacientes ancianosestá probablemente reducida, de aquí que la dosis recomendada en estos pacientes sea de 150 mguna vez al día.

Insuficiencia hepática ­ Bupropión se metaboliza ampliamente en el hígado formándosemetabolitos activos los cuales son, a su vez, metabolizados. No se observaron diferenciasestadísticamente significativas en la farmacocinética de bupropión en pacientes con cirrosishepática leve a moderada en comparación con voluntarios sanos, pero los niveles plasmáticos debupropión fueron más variables entre pacientes. Por consiguiente, Zyntabac deberá usarse conprecaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada y la dosis recomendada enestos pacientes es 150 mg una vez al día.

Todos los pacientes con insuficiencia hepática deberán ser vigilados estrechamente paradeterminar posibles efectos adversos (p. ej. insomnio, sequedad de boca) que podrían indicar quelos niveles del fármaco o de los metabolitos son elevados.

Insuficiencia renal ­ Bupropión se excreta principalmente en orina en forma de sus metabolitos.Por tanto, la dosis recomendada es 150 mg una vez al día para pacientes con insuficiencia renal,ya que los metabolitos pueden acumularse en tales pacientes en un mayor grado que el habitual.El paciente deberá ser vigilado estrechamente para detectar posibles efectos adversos que podríanindicar que los niveles del fármaco o de los metabolitos son elevados.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes que reciben medicamentos de los que se conoce que disminuyen el umbral deconvulsiones, únicamente se debe usar Zyntabac si existe una causa clínica justificada por la queel potencial beneficio médico de dejar de fumar supere el incremento del riesgo de convulsiones(ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El efecto de bupropión sobre otros medicamentos:

Aunque no es metabolizado por la isoenzima CYP2D6, bupropión y su principal metabolito,hidroxibupropión, inhiben la ruta CYP2D6. La administración concomitante de hidrocloruro debupropión y desipramina a voluntarios sanos de quienes se sabía que eran metabolizadoresamplios de la isoenzima CYP2D6 dio lugar a un gran aumento (2 a 5 veces) de la Cmáx y del AUCde desipramina. La inhibición de la CYP2D6 estuvo presente durante por lo menos 7 días trasadministrar la última dosis del hidrocloruro de bupropión.

La terapia concomitante con medicamentos con índices terapéuticos estrechos metabolizadospredominantemente por la CYP2D6 deberá iniciarse en el margen más bajo del intervalo de dosisdel medicamento concomitante. Tales medicamentos incluyen ciertos antidepresivos (p. ej.desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicóticos (p. ej. risperidona, tioridazina),betabloqueantes (p. ej. metoprolol) y antiarrítmicos del Tipo C1 (p. ej. propafenona, flecainida).Si se añade Zyntabac al régimen de tratamiento de un paciente que ya recibe tal medicamento,deberá considerarse la necesidad de disminuir la dosis del medicamento original. En estos casos,deberá considerarse el esperado beneficio del tratamiento con Zyntabac en comparación con losriesgos potenciales.

Aunque citalopram no se metaboliza principalmente por la CYP2D6, en un estudio clínico seobservó que bupropión incrementó la Cmáx y el AUC de citalopram en un 30% y un 40%,respectivamente.

El efecto de otros medicamentos sobre bupropión:

Bupropión es metabolizado a su principal metabolito activo hidroxibupropión, principalmente porel citocromo P450 CYP2B6 (ver 5.2. Propiedades farmacocinéticas). La co-administración demedicamentos que pueden afectar la isoenzima CYP2B6 (p. ej. sustratos de CYP2B6:ciclofosfamida, ifosfamida e inhibidores de CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), puededar lugar a niveles plasmáticos elevados de bupropión y niveles más bajos de su metabolito activohidroxibupropión. Las consecuencias clínicas de la interacción con la enzima CYP2B6 y loscambios consecuentes en el cociente bupropión/hidroxibupropión, se desconocen en la actualidad.

Como bupropión se metaboliza ampliamente, se aconseja tener precaución cuando se administrebupropión conjuntamente con medicamentos de los que se conoce que inducen el metabolismo (p.ej. carbamazepina, fenitoina) o que inhiben el metabolismo (p. ej. valproato), pues pueden afectarsu eficacia y seguridad clínica.

En un estudio con voluntarios sanos, dosis de ritonavir de hasta 600 mg dos veces al día durante20 días produjeron una disminución del AUC (0-) y de la Cmáx de bupropión en aproximadamenteun 65% y un 60%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos activostambién disminuyeron significativamente tras el uso prolongado de ritonavir. Este efecto se creeque se debe a la inducción del metabolismo, sin embargo, ritonavir también ha demostrado inhibirel metabolismo por la CYP2B6 in vitro. Por lo tanto, no se debe exceder la dosis recomendada debupropión. Al contrario de lo que ocurría tras una administración prolongada de ritonavir, no seobservó una interacción significativa con bupropión tras la administración a corto plazo de dosispequeñas de ritonavir (200 mg dos veces al día durante 2 días). Los efectos del tratamiento condosis bajas de ritonavir durante un periodo prolongado ("dosis de potenciación") sobre elmetabolismo de bupropión, todavía no se han investigado.

La nicotina, administrada mediante parches transdérmicos, no afectó la farmacocinética debupropión y sus metabolitos.

Otras interacciones:

Fumar está relacionado con un aumento de la actividad de la CYP1A2. Tras dejar de fumar, puededisminuir el aclaramiento de medicamentos metabolizados por esta enzima, con el consiguienteaumento de los niveles plasmáticos. Esto puede ser particularmente importante para aquellosmedicamentos que son fundamentalmente metabolizados por la CYP1A2 con margen terapéuticoestrecho (p. ej. teofilina, tacrina y clozapina). Se desconocen las consecuencias clínicas de dejarde fumar sobre otros medicamentos que son parcialmente metabolizados por la CYP1A2 (p. ej.imipramina, olanzapina, clomipramina y fluvoxamina). Además, datos limitados indican quefumar puede también inducir el metabolismo de flecainida o pentazocina.

MINISTERIOLa administración de Zyntabac a pacientes que reciben o bien levodopa o bien amantadina deforma concurrente deberá realizarse con precaución. Datos clínicos limitados señalan que hay unamayor incidencia de reacciones adversas (p. ej. náuseas, vómitos y acontecimientosneuropsiquátricos ­ ver 4.8. Reacciones adversas) en pacientes que reciben bupropión de formaconcurrente con levodopa o con amantadina.

Aunque en los datos clínicos no se identifica la existencia de una interacción farmacocinéticaentre bupropión y alcohol, en raras ocasiones se ha notificado la aparición de acontecimientosadversos neuropsiquiátricos o de una disminución de la tolerancia al alcohol en pacientes quebeben alcohol durante el tratamiento con Zyntabac. Durante el tratamiento con Zyntabac elconsumo de alcohol deberá evitarse o reducirse al mínimo.

Como los inhibidores de la monoaminoxidasa A y B también potencian las rutascatecolaminérgicas, mediante un mecanismo diferente al de bupropión, está contraindicado el usoconcomitante de Zyntabac e inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) (ver 4.3.Contraindicaciones), ya que aumenta la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas por suadministración conjunta. Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la interrupción de laadministración de IMAO irreversibles y el inicio del tratamiento con Zyntabac. En cuanto aIMAO reversibles, se considera suficiente un periodo de 24 horas.

Estudios realizados indican que la exposición a bupropión puede verse incrementada cuando loscomprimidos de liberación prolongada de bupropión se administran junto a una comida con altocontenido en grasas (ver 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

4.6. Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de uso de Zyntabac en el embarazo humano.

En un estudio retrospectivo no se observó un porcentaje mayor de malformaciones congénitas ocardiovasculares entre más de 1.000 mujeres expuestas a bupropión en el primer trimestre deembarazo, en comparación con otros antidepresivos.

La evaluación de los estudios experimentales realizados con animales no indica que haya efectosdirectos o indirectos perjudiciales con respecto al desarrollo del embrión o del feto, el transcursode la gestación y el desarrollo perinatal o postnatal. No obstante, la exposición de los animales fuesimilar a la exposición sistémica alcanzada en seres humanos a los que se administró la dosismáxima recomendada. Se desconoce el potencial riesgo para los seres humanos.

Se deberá fomentar que las mujeres embarazadas dejen de fumar sin usar farmacoterapia.Zyntabac no deberá utilizarse en el embarazo.

Como bupropión y sus metabolitos se excretan en leche materna humana, se aconsejará a lasmadres que no amamanten mientras tomen Zyntabac.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Como con otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, bupropión puede afectar lacapacidad para realizar tareas que requieren discernimiento o habilidades motoras y capacidadescognitivas. Se ha notificado que Zyntabac causa mareo y aturdimiento. Por consiguiente, lospacientes tendrán precaución antes de conducir o de usar maquinaria hasta que estén seguros deque Zyntabac no afecta adversamente su capacidad.4.8. Reacciones adversas

La relación siguiente facilita información acerca de las reacciones adversas que se hanidentificado a partir de la experiencia clínica, clasificadas según la incidencia y el sistema delorganismo. Es importante advertir que dejar de fumar está frecuentemente relacionado consíntomas de retirada de la nicotina (p. ej. agitación, insomnio, temblor, sudoración), algunos delos cuales son también acontecimientos adversos conocidos relacionados con Zyntabac.

Las reacciones adversas se ordenan por frecuencias según la escala siguiente: muy frecuentes(1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000,<1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Trastornos del Frecuentes Reacciones de hipersensibilidad tales comosistema urticariainmunológico

También se han notificado casos de artralgia,

Trastornos del Poco frecuentes Anorexiametabolismo y de lanutrición

Trastornos Muy frecuentes Insomnio (ver 4.2 Posología y forma depsiquiátricos administración)

Trastornos del Frecuentes Temblor, alteración de la concentración,sistema nervioso cefalea, mareo, alteración del sentido del gustoTrastornos oculares Poco frecuentes Alteración de la visión

Trastornos del oído Poco frecuentes Acúfenosy del laberinto

Trastornos cardiacos Poco frecuentes Taquicardia

Trastornos Poco frecuentes Aumento de la presión arterial (a veces grave),vasculares rubor

Trastornos Frecuentes Sequedad de boca, alteracionesgastrointestinales gastrointestinales incluyendo náuseas y

Trastornos Raras Aumento de las enzimas hepáticas, ictericia,hepatobiliares hepatitis

Trastornos de la piel Frecuentes Erupción cutánea, prurito, sudoracióny del tejidosubcutáneo*

Trastornos Raras Contracciones muscularesmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivo

Trastornos renales y Raras Aumento de la frecuencia y/o retenciónurinarios urinaria

Trastornos generales Frecuentes Fiebrey alteraciones en ellugar deadministración

* La hipersensibilidad se puede manifestar como reacciones cutáneas. Véase `Trastornos delsistema inmunológico' y `Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo'.

**La incidencia de convulsiones es aproximadamente 0,1% (1/1.000). El tipo más frecuente deconvulsiones es el de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, un tipo de convulsión quepuede dar lugar en algunos casos a confusión post-comicial o a alteración de la memoria (ver 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.9. SobredosisSe ha comunicado la ingestión aguda de dosis superiores a 10 veces la dosis terapéutica máxima.Además de los acontecimientos comunicados como reacciones adversas, la sobredosis ha dadoorigen a la aparición de síntomas que incluyen somnolencia, pérdida de consciencia y/o cambiosen el ECG tales como alteraciones en la conducción (incluyendo prolongación del QRS), arritmiasy taquicardia. También se ha comunicado la prolongación del intervalo QTc, generalmenteobservado conjuntamente con la prolongación del QRS y un aumento de la frecuencia cardiaca.Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron sin secuelas, raramente se han notificadofallecimientos relacionados con bupropión en pacientes que ingirieron dosis masivas delmedicamento.

Tratamiento: En caso de sobredosis, se aconseja ingresar al paciente en un hospital. Se debenmonitorizar las constantes vitales y el ECG.

Asegurar una vía respiratoria, y la oxigenación y la ventilación adecuadas. Puede estar indicadoun lavado gástrico si se efectúa poco después de la ingestión. También se recomienda el uso decarbón activado. No se conoce un antídoto específico para bupropión.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos usados en la dependencia a la nicotina, código ATC: N07BA02.

Bupropión es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas (noradrenalina ydopamina) con un mínimo efecto sobre la recaptación de indolaminas (serotonina) y que no inhibela acción de ninguna monoaminoxidasa. Se desconoce el mecanismo por el cual bupropiónpotencia la capacidad de los pacientes para abstenerse de fumar.

No obstante, se supone que en esta acción intervienen mecanismos noradrenérgicos y/odopaminérgicos.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTras la administración oral de 150 mg de hidrocloruro de bupropión en forma de un comprimidode liberación prolongada a voluntarios sanos, se observaron concentraciones plasmáticas máximas(Cmáx) de aproximadamente 100 nanogramos por ml al cabo de unas 2,5 a 3 horas. Los valores delAUC y de la Cmáx de bupropión y sus metabolitos activos hidroxibupropión y treohidrobupropiónaumentan en proporción a la dosis a lo largo de un intervalo de dosis de 50-200 mg, trasadministrar una dosis única y a lo largo de un intervalo de dosis de 300-450 mg/día trasadministración crónica. Los valores de la Cmáx y del AUC de hidroxibupropión sonaproximadamente 3 y 14 veces más altos, respectivamente, que los valores de Cmáx y AUC debupropión. La Cmáx de treohidrobupropión es comparable a la Cmáx de bupropión, mientras que elAUC de treohidrobupropión es aproximadamente 5 veces mayor que el de bupropión. Los nivelesplasmáticos máximos de hidroxibupropión y treohidrobupropión se alcanzan después de unas 6horas de la administración de una dosis única de bupropión. Los niveles plasmáticos deeritrohidrobupropión (un isómero de treohidrobupropión, que también es activo) no soncuantificables tras una dosis única de bupropión.

MINISTERIOTras administración crónica de 150 mg dos veces al día de bupropión, la Cmáx de bupropión essimilar a los valores comunicados tras administración única. Los valores de la Cmáx dehidroxibupropión y treohidrobupropión son más altos (unas 4 y 7 veces, respectivamente) en elestado de equilibrio que después de una dosis única. Los niveles plasmáticos deeritrohidrobupropión son comparables a los niveles plasmáticos en el estado de equilibrio debupropión. El estado de equilibrio de bupropión y sus metabolitos se alcanza en 5-8 días. Sedesconoce la biodisponibilidad absoluta de bupropión; los datos de excreción en orina, sinembargo, señalan que al menos un 87% de la dosis de bupropión es absorbida.Dos estudios realizados en voluntarios sanos, a los que se les administraron comprimidos deliberación prolongada con 150 mg de bupropión, indican que la concentración de bupropiónpuede verse incrementada cuando se ingiere el comprimido de Zyntabac junto con alimentos.Cuando se administró tras la ingesta de una comida con alto contenido en grasas, la concentraciónplasmática máxima de bupropión (Cmáx) aumentó entre un 11% y 35% en los dos estudiosrealizados, mientras que el área bajo la curva global (AUC) de bupropión se vio incrementada enun 16% y 19%.

DistribuciónBupropión se distribuye ampliamente, siendo el volumen de distribución aparente deaproximadamente 2000 litros.

Bupropión, hidroxibupropión y treohidrobupropión se unen moderadamente a proteínasplasmáticas (84%, 77% y 42%, respectivamente).

Bupropión y sus metabolitos activos se excretan en leche materna. En estudios realizados conanimales, se ha demostrado que bupropión y sus metabolitos activos atraviesan la barrerahematoencefálica y la placenta.

MetabolismoBupropión se metaboliza ampliamente en humanos. Se han identificado tres metabolitos activosfarmacológicamente en plasma: hidroxibupropión y los isómeros aminoalcohólicostreohidrobupropión y eritrohidrobupropión. Éstos pueden tener importancia clínica, ya que susconcentraciones en plasma son tan o más altas que las de bupropión. Los metabolitos activos sonmetabolizados a metabolitos inactivos (algunos de los cuales no se han caracterizadocompletamente, pero pueden incluir conjugados) y son excretados en orina.

Estudios in vitro indican que bupropión se metaboliza a su metabolito activo principal,hidroxibupropión, principalmente por la CYP2B6 y, en menor medida, por CYP1A2, 2A6, 2C9,3A4 y 2E1. Por el contrario, la formación de treohidrobupropión implica un proceso de reduccióndel carbonilo, en el cual no intervienen las isoenzimas del citocromo P450 (ver 4.5. Interaccióncon otros medicamentos y otras formas de interacción).

No se ha estudiado qué capacidad tienen treohidrobupropión y eritrohidrobupropión para inhibirla acción del citocromo P450.

Bupropión e hidroxibupropión son ambos inhibidores de la isoenzima CYP2D6, siendo losvalores de Ki de 21 y 13,3M, respectivamente (ver 4.5. Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción).

Tras la administración por vía oral de una dosis única de 150mg de bupropión, no hubo diferenciaen cuanto a Cmáx, semivida, Tmáx, AUC o aclaramiento de bupropión o de sus metabolitosprincipales entre fumadores y no fumadores.Se ha demostrado que bupropión induce su propio metabolismo en animales, después deadministración subcrónica. En humanos, no hay evidencia de inducción enzimática de bupropióno hidroxibupropión en voluntarios o pacientes que reciben las dosis recomendadas de hidroclorurode bupropión durante 10 a 45 días.

EliminaciónDespués de administrar por vía oral 200 mg de bupropión-C14 a humanos, un 87% y un 10% de ladosis radiactiva se recuperó en orina y heces, respectivamente. La fracción de la dosis debupropión que se excretó de forma inalterada fue sólo del 0,5%, un hallazgo concordante con elextenso metabolismo de bupropión. Menos del 10% de esta dosis marcada con C14 fue recogida enla orina en forma de metabolitos activos.

El aclaramiento aparente medio tras administración por vía oral del hidrocloruro de bupropión esaproximadamente 200 litros/h y el valor medio de la semivida de eliminación de bupropión esaproximadamente 20 horas.

La semivida de eliminación de hidroxibupropión es aproximadamente 20 horas. Las semividas deeliminación de treohidrobupropión y eritrohidrobupropión son más prolongadas (37 y 33 horas,respectivamente).

Grupos Especiales de Pacientes:

Pacientes con insuficiencia renalLa eliminación de los principales metabolitos activos de bupropión puede verse reducida enpacientes con función renal alterada. Existen datos limitados en pacientes con una función renalen estado terminal que indican que las propiedades farmacocinéticas de bupropión no se venclaramente afectadas, aunque se reduce la eliminación de los principales metabolitos activos,hidroxibupropión y treohidrobupropión, dando lugar a un aumento del AUC de aproximadamente2-3 veces (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes con insuficiencia hepáticaLa farmacocinética de bupropión y sus metabolitos activos no se diferencia de formaestadísticamente significativa en pacientes con cirrosis leve a moderada respecto a voluntariossanos, aunque se observó más variabilidad entre pacientes (ver 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo). En pacientes con cirrosis hepática grave, los valores de Cmáx y AUC debupropión aumentaron sustancialmente (diferencia media aproximadamente del 70% y 3 veces,respectivamente) y fueron más variables cuando se compararon con los valores de los voluntariossanos; la media de la semivida fue también más prolongada (aproximadamente en un 40%). Encuanto a hidroxibupropión, la Cmáx media fue más baja (aproximadamente en un 70%), el AUCmedio tendió a ser más alto (aproximadamente un 30%), la mediana de Tmáx más tardía (enaproximadamente 20 horas) y las medias de las semividas fueron más prolongadas(aproximadamente 4 veces) que en voluntarios sanos. En cuanto a treohidrobupropión yeritrohidrobupropión, la Cmáx media tendió a ser más baja (aproximadamente en un 30%), el AUCmedio tendió a ser más alto (aproximadamente en un 50%), la mediana de Tmáx más tardía(aproximadamente en 20 horas) y la semivida media más prolongada (aproximadamente 2 veces)que en voluntarios sanos (ver 4.3. Contraindicaciones).

Pacientes ancianosLos estudios farmacocinéticos realizados con ancianos han demostrado resultados variables. Enun estudio con dosis única se ha demostrado que la farmacocinética de bupropión y la de susmetabolitos en ancianos no se diferencia de las correspondientes en adultos más jóvenes. En otroestudio farmacocinético, con dosis únicas y repetidas, se ha señalado que bupropión y susmetabolitos pueden acumularse en mayor grado en los ancianos. En la experiencia clínica no sehan identificado diferencias en cuanto a tolerancia entre pacientes ancianos y más jóvenes, perono puede descartarse que sea mayor la sensibilidad en pacientes ancianos (ver 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En los experimentos realizados con animales, la administración de dosis de bupropión variasveces mayores que las terapéuticas para seres humanos han producido, entre otros, los síntomassiguientes relacionados con la dosis: ataxia y convulsiones en ratas, debilidad general, temblores yemesis en perros, y mayor índice de mortalidad en ambas especies de animales. Como enanimales, pero no en personas, existe inducción enzimática, las exposiciones sistémicas fueronsimilares a las correspondientes observadas en personas a las que se administró la dosis máximarecomendada.

En animales se observan alteraciones hepáticas, pero son reflejo de la acción de un inductorenzimático hepático. A las dosis recomendadas para humanos, bupropión no induce su propiometabolismo. Esto indica que los hallazgos hepáticos en animales de laboratorio tienen unaimportancia limitada solamente, en la evaluación y determinación del riesgo de uso de bupropión.

Los datos sobre genotoxicidad indican que bupropión es un mutágeno bacteriano débil aunque noes mutágeno en células de mamíferos y, por tanto, carece de importancia como agente genotóxicohumano. Estudios realizados con ratones y ratas confirman la ausencia de carcinogenicidad enestas especies.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimidoCelulosa microcristalinaHipromelosaHidrocloruro de cisteína monohidratoEstearato de magnesio

Película de recubrimientoHipromelosaMacrogol 400Dióxido de titanio (E171)Cera carnauba

Tinta de impresiónÓxido de hierro negro (E172)Hipromelosa

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el envase original.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Cajas conteniendo blisteres conformados en frío (PA-Alu-PVC/Alu).Cada envase contiene 30, 40, 50, 60 ó 100 comprimidos. Cada tira del blister contiene 10comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline, S.A.P.T.M. C/ Severo Ochoa, 228760 Tres Cantos (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

63.265

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

26 de Julio de 2000.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2007

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