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ZYVOXID 400 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 10 comprimidos

PFIZER, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zyvoxid 400 mg comprimidos recubiertos con películaZyvoxid 600 mg comprimidos recubiertos con películaZyvoxid 100 mg/5 ml granulado para suspensión oral


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Comprimidos recubiertos con películaCada comprimido de Zyvoxid 400 mg contiene 400 mg de linezolid.Cada comprimido de Zyvoxid 600 mg contiene 600 mg de linezolid.

Granulado para suspensión oralCada 5 ml contienen 100 mg de linezolid, tras su reconstitución con 123 ml de agua.

Para consultar la lista de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con películaComprimido blanco, oval con "ZYVOXID 400 mg" impreso en una cara.Comprimido blanco, oval con "ZYVOXID 600 mg" impreso en una cara.

Granulado para suspensión oralGranulado blanco o amarillo pálido con sabor a naranja.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Neumonía nosocomialNeumonía adquirida en la comunidad

Zyvoxid está indicado para el tratamiento de la neumonía nosocomial y de la neumonía adquiridaen la comunidad, cuando se tenga la certeza o se sospeche que estén causadas por bacteriasgrampositivas sensibles a linezolid. Para determinar si Zyvoxid es un tratamiento adecuado, debentenerse en cuenta los resultados de las pruebas microbiológicas o la prevalencia de resistenciaentre las bacterias grampositivas a los antibióticos (ver sección 5.1 para la sensibilidad de losmicroorganismos).

Linezolid no es activo frente a infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. Si sesospecha o se tiene la certeza de que existe una infeccion por microorganismos gramnegativos, sedebe iniciar simultáneamente un tratamiento específico frente a microorganismos gramnegativos.

Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos (ver sección 4.4)

Zyvoxid está indicado para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandossólo cuando las pruebas microbiológicas muestren que la infección está originada por bacteriasgrampositivas sensibles a linezolid.

Linezolid no es activo frente a infecciones causadas por microorganismos gramnegativos.Linezolid sólo debe ser usado en pacientes con infecciones complicadas de piel y tejidos blandosen los que se sospeche o se tenga la certeza de co-infección por microorganismos gramnegativos,si no hay otras alternativas terapéuticas disponibles (ver sección 4.4). En estas circunstancias,debe iniciarse concomitantemente tratamiento frente a microorganimos gramnegativos

El tratamiento con linezolid debe iniciarse únicamente en el ámbito hospitalario y tras lavaloración por un médico especialista, como un microbiólogo o un especialista en enfermedadesinfecciosas.

Deberán tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentesantibacterianos.

4.2 Posología y forma de administración

Para iniciar el tratamiento con Zyvoxid se puede utilizar tanto la solución para perfusión como loscomprimidos recubiertos con pelicula o la suspensión oral. Los pacientes que inicien eltratamiento con la formulación parenteral pueden pasar a cualquiera de las presentaciones orales,cuando esté indicado clínicamente. En este caso no se requiere ajuste de dosis, ya que labiodisponibilidad oral de linezolid es aproximadamente del 100%.

Duración y dosificación recomendada para el tratamiento en adultos: La duración deltratamiento depende del microorganismo, del lugar de la infección, de la gravedad y de larespuesta clínica del paciente.

Las recomendaciones sobre la duración del tratamiento que se indican a continuación reflejan lasutilizadas en los ensayos clínicos. Para algunos tipos de infección, puede ser convenienteprescribir tratamientos más cortos, aunque esto no se ha evaluado en ensayos clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se ha establecido la seguridad y eficacia delinezolid cuando se administra durante períodos superiores a 28 días (ver sección 4.4).

Las infecciones asociadas a bacteriemia no requieren aumentar la dosis recomendada ni laduración del tratamiento.

Las dosis recomendadas son idénticas para la solución para perfusión, los comprimidos y elgranulado para suspensión oral y son las siguientes:

Infecciones Dosis Duración del tratamiento

Neumonía nosocomialNeumonía adquirida en lacomunidadInfecciones complicadas de piel ytejidos blandos

Niños: Los datos de seguridad y de eficacia de linezolid en niños y adolescentes (<18 años edad)son insuficientes para establecer recomendaciones de dosis (ver sección 5.2). Por consiguiente, nose recomienda el uso de linezolid en este grupo de edad hasta que se disponga de más datos.

Ancianos: No se requiere ajuste de dosis.Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, CLCR < 30 ml/min): No se requiere un ajuste dedosis en estos pacientes. Ya que se desconoce la relevancia clínica que tiene la exposición deestos pacientes a concentraciones altas (hasta 10 veces) de los dos metabolitos principales delinezolid, este medicamento se utilizará con especial precaución en los pacientes con insuficienciarenal grave y se administrará únicamente si el beneficio esperado supera al posible riesgo.

Dado que aproximadamente un 30% de la dosis de linezolid se elimina durante 3 horas dehemodiálisis, linezolid se administrará después de la diálisis en los pacientes que reciban dichotratamiento. Los metabolitos principales de linezolid se eliminan en parte por la hemodiálisis,pero las concentraciones de sus metabolitos son considerablemente más elevadas tras la diálisisque las que se observan en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve omoderada.

Por tanto, linezolid se utilizará con especial precaución en pacientes con insuficiencia renal gravesometidos a diálisis y solamente si el beneficio esperado supera al posible riesgo.

Hasta el momento, no hay experiencia en la administración de linezolid con pacientes en diálisisperitoneal ambulatoria continua (DPAC) o tratamientos alternativos para la insuficiencia renal(diferentes de la hemodiálisis).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajustar la dosis. Sin embargo, debido a quela experiencia clínica en estos pacientes es limitada, se recomienda utilizar linezolid solamente siel beneficio esperado supera el posible riesgo (ver secciones 4.4 y 5.2).

Forma de administración: La dosis recomendada de linezolid se debe administrar por víaintravenosa u oral dos veces al día.

Vía de administración: oralLos comprimidos recubiertos con pelicula pueden tomarse con o sin alimentos.La suspensión oral puede tomarse con o sin alimentos.

30 ml de suspensión reconstituida (es decir, seis cucharadas de 5 ml) corresponden a una dosis de600 mg.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a linezolid o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

Linezolid no debe usarse en pacientes que estén tomando medicamentos que inhiban lasmonoamino oxidasas A o B (p.ej. fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida) ni durantelas dos semanas siguientes a la toma dicha medicación.

A menos que se disponga de los medios necesarios para realizar un estrecho control ymonitorización de la tensión arterial, linezolid no se administrará a pacientes con las siguientescondiciones clínicas basales o que estén en tratamiento con los siguientes medicamentos:- Pacientes con hipertensión no controlada, feocromocitoma, síndrome carcinoide,tirotoxicosis, trastorno bipolar, alteraciones psicoafectivas, estado confusional agudo.- Pacientes que tomen cualquiera de estos medicamentos: inhibidores de la recaptación deserotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas del receptor 5-HT1 de serotonina(triptanos), simpaticomiméticos de acción directa o indirecta (incluyendobroncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina y fenilpropanolamina), vasopresores(p.ej. epinefrina, norepinefrina), fármacos dopaminérgicos (p.ej. dopamina, dobutamina),petidina o buspirona.

Los datos de los estudios en animales sugieren que linezolid y sus metabolitos pueden pasar a laleche materna, por lo que la lactancia debe interrumpirse antes y durante la administración deltratamiento (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Linezolid es un inhibidor reversible y no selectivo de la monoamino oxidasa (IMAO); sinembargo, no ejerce ningún efecto antidepresivo a las dosis empleadas para el tratamientoantibacteriano. Apenas se dispone de datos de estudios de interacciones farmacológicas y deseguridad de linezolid sobre el riesgo de inhibición de la MAO en pacientes que reciben linezolidy presentan patologías subyacentes y/o reciben tratamiento concomitante con fármacos queincrementan este riesgo. Por ello, no se recomienda utilizar linezolid en dichas circunstancias, amenos que sea posible una estrecha observación y monitorización del paciente (ver secciones 4.3y 4.5).

Debe advertirse a los pacientes que no consuman grandes cantidades de alimentos ricos entiramina (ver sección 4.5).

La suspensión oral reconstituida contiene una fuente de fenilalanina (aspartamo) equivalente a 20mg por cada 5 ml de suspensión. Por tanto, está formulacióm puede ser perjudicial para pacientescon fenilcetonuria. Se recomienda administrar, la solución para perfusión o los comprimidos deZyvoxid en pacienteon fenilcetonuria.La suspensión contiene también sacarosa, manitol y 1,7 mg/ml de sodio. Por tanto, los pacientescon intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia desacarosa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento. La suspensión oral contiene manitol, loque puede tener un ligero efecto laxante. La suspensión oral contiene 8,5 mg de sodio por cada 5ml, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Se han notificado casos de mielosupresión (incluyendo anemia, leucopenia, trombocitopenia ypancitopenia) en pacientes tratados con linezolid. En los pacientes en los que se realizóseguimiento, se ha visto que los parámetros hematológicos se normalizan cuando se interrumpe eltratamiento. El riesgo de estos efectos parece asociarse con la duración del tratamiento. Latrombocitopenia puede presentarse con más frecuencia en pacientes con insuficiencia renal grave,sometidos o no a diálisis. Por lo tanto, se recomienda realizar un estrecho control del hemogramaen pacientes con: anemia previa, granulocitopenia o trombocitopenia; que reciban medicaciónconcomitante que pueda disminuir los niveles de hemoglobina y el recuento de hematíes o afectede forma adversa el recuento o la función plaquetaria; que presenten insuficiencia renal grave; oque reciban más de 10-14 días de tratamiento. Linezolid debe administrarse únicamente a aquellospacientes en los que se pueda realizar un estrecho control de los niveles de hemoglobina, recuentosanguíneo y de plaquetas.

Si durante el tratamiento con linezolid se produce mielosupresión grave debe interrumpirse eltratamiento, a menos que la continuación del mismo se considere absolutamente necesaria, encuyo caso, se realizará un seguimiento exhaustivo de los parámetros hematológicos y se debenimplantar las medidas terapéuticas apropiadas.

Se recomienda además, un hemograma completo semanal (incluyendo hemoglobina, plaquetas,recuento leucocitario absoluto y fórmula) a los pacientes que reciban linezolid,independientemente de su hemograma basal.

En estudios de uso compasivo, se notificó una mayor incidencia de anemia grave en pacientes queestaban siendo tratados con linezolid durante periodos de tiempo superiores a la duración máximade tratamiento recomendada de 28 días. Estos pacientes requirieron con mayor frecuenciatransfusión sanguínea. También se han notificado durante la experiencia post-comercializacióncasos de anemia que requirieron transfusión sanguínea, siendo mayor el número de casos en lospacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días.

Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de linezolid. Los pacientes que desarrollensignos o síntomas de acidosis metabólica incluyendo nauseas o vómitos recurrentes, dolorabdominal, nivel bajo de bicarbonato o hiperventilación mientras están siendo tratados conlinezolid deben recibir atención médica inmediata

En un estudio abierto en pacientes graves con infecciones vasculares relacionadas con catéter seobservó un exceso de mortalidad en los pacientes tratados con linezolid frente a aquellos tratadoscon vancomicina/dicloxacilina/oxacilina [78/363 (21,5%) frente a 58/363 (16,0%)]. El principalfactor que influyó en la tasa de mortalidad fue el estatus basal de infección por grampositivos. Lastasas de mortalidad fueron similares en los pacientes con infecciones causadas exclusivamente pormicroorganismos grampositivos (odds ratio 0,96; IC 95%: 0,58-1,59), pero fue significativamentesuperior (p = 0,0162) en el brazo de linezolid para los pacientes infectados con cualquier otromicroorganismo o en los que no se aisló ningún microorganismo basal (odds ratio 2,48; IC 95%:1,38-4,46). El mayor desequilibrio ocurrió durante el tratamiento y dentro de los 7 días siguientesa la interrupción del fármaco en estudio. En el brazo de linezolid, hubo más pacientes queadquirieron infecciones por microorganismos gramnegativos durante el estudio y que fallecieronpor infecciones causadas por microorganismo gramnegativos y por infecciones polimicrobianas.Por lo tanto, linezolid sólo debe ser usado en pacientes con infecciones complicadas de piel ytejidos blandos en los que se sospeche o se tenga la certeza que tienen una co-infección pormicroorganismos gramnegativos si no hay otros tratamiento alternativo disponibles (ver sección4.1). En estas circunstancias, debe iniciarse tratamiento concomitante frente a microorganimosgramnegativos.

Los ensayos clínicos controlados no incluyeron pacientes con lesiones de pié diabético, úlceras dedecúbito, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena. Por consiguiente, se posee unaexperiencia limitada de la utilización de linezolid en el tratamiento de estas patologías.

Linezolid se debe usar con especial precaución en pacientes con insuficiencia renal grave,únicamente si el beneficio esperado se considera superior al posible riesgo (ver secciones 4.2 y5.2).

Se recomienda que linezolid se administre a pacientes con insuficiencia hepática grave sólo si seconsidera que el beneficio esperado supera el posible riesgo (ver secciones 4.2 y 5.2).

Se han notificado casos de colitis pseudomembranosa con casi todos los antibacterianos,incluyendo linezolid. Por tanto, es importante tener en cuenta este diagnóstico en pacientes quepresenten diarrea tras la administración de cualquier antibacteriano. Si se sospecha o confirma unacolitis asociada al antibiótico, puede estar justificado interrumpir el linezolid y se deben tomar lasmedidas oportunas.

No se han evaluado en ensayos clínicos los efectos del tratamiento con linezolid sobre la floranormal.

Ocasionalmente, el usode antibióticos puede producir el sobrecrecimiento de microorganismos nosensibles. Aproximadamente el 3% de los pacientes que recibieron linezolid a las dosisrecomendadas durante los ensayos clínicos, presentan candidiasis asociada al tratamiento. Encasos de sobreinfección durante el tratamiento, se deben tomar las medidas adecuadas.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de linezolid cuando se administra más de 28 días.

Se han notificado casos de neuropatía óptica y periférica, que en ocasiones progresa hasta lapérdida de la visión en pacientes tratados con Zyvoxid; estos casos han ocurridofundamentalmente en pacientes tratados durante períodos superiores a la duración máximarecomendada de 28 días.

Se debe advertir a todos los pacientes que comuniquen síntomas de alteración visual, tales comocambios en la agudeza visual, cambios en la visión de los colores, visión borrosa o defectos en elcampo visual. En tales casos, se recomienda evaluar la función visual lo antes posible y debeconsultar al oftalmólogo si fuera necesario. La función visual debe ser monitorizada regularmente,en cualquier paciente tratado con Zyvoxid por un período superior a los 28 días recomendados.

La continuación del tratamiento con Zyvoxid en pacientes que han sufrido neuropatía óptica operiférica, debe ser valorada frente a los posibles riesgos.

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes tratados con Zyvoxid. En la mayoría deestos casos, se notificó un historial previo de convulsiones o de factores de riesgo para lasmismas. Se debe aconsejara los pacientes que informen a su médico si tienen antecedentes deconvulsiones.

En los estudios realizados en ratas adultas macho con niveles de exposición a linezolid similares alos esperados en humanos, se observó una disminución reversible de la fertilidad y unamorfología espermática anómala. Se desconocen los posibles efectos de linezolid sobre el sistemareproductor masculino humano (ver sección 5.3).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoamino oxidasa (IMAO). Los datos delos estudios de interacción farmacológica y de seguridad de linezolid administrado a pacientessometidos a tratamientos concomitantes con riesgo de inhibición de la MAO son muy limitados.Por lo tanto, no se recomienda utilizar linezolid en estas circunstancias, a menos que se realiceuna estrecha observación y control del paciente (ver sección 4.3).

Linezolid aumentó el efecto hipertensivo producido por la pseudoefedrina y el hidrocloruro defenilpropanolamina en voluntarios sanos normotensos. La administración simultánea de linezolidcon pseudoefedrina o hidrocloruro de fenilpropanolamina produjo incrementos medios de latensión arterial sistólica del orden de 30­40 mmHg, comparados con los 11­15 mmHg queproduce linezolid solo, los 14­18 mmHg que produce la pseudoefedrina o la fenilpropanolaminasolas y los 8­11mm Hg que produce el placebo. No se han realizado estudios similares enpacientes hipertensos. Se recomienda que si se administra linezolid con fármacos con efectosvasopresores (incluyendo agentes dopaminérgicos), se titulen las dosis de éstos cuidadosamentehasta alcanzar la respuesta deseada.

MINISTERIOEn voluntarios sanos, se estudió el potencial de interacción farmacológica de linezolid condextrometorfano. Se administraron dos dosis de 20 mg de dextrometorfano con una diferencia de4 horas, con o sin linezolid. En los sujetos sanos que recibieron linezolid y dextrometorfano no seobservaron efectos del síndrome serotoninérgico (confusión, delirio, inquietud, temblor, rubor,diaforesis, hiperpirexia).

Durante la experiencia postcomercialización: se ha notificado el caso de un paciente queexperimentaba síntomas similares a los del síndrome serotoninérgico, durante la toma de linezolidy dextrometorfano, que se resolvieron con la interrupción de ambos tratamientos.

Se han comunicado muy raramente casos de síndrome serotoninérgico, durante el uso clínicoconjunto de linezolid con inhibidores de la recaptación de la serotonina, (ver secciones 4.3 y 4.8).

No se observó una respuesta presora significativa en los sujetos que recibieron linezolid y menosde 100 mg de tiramina. Esto sugiere que sólo es necesario evitar la ingesta de cantidadesexcesivas de alimentos o bebidas de alto contenido en tiramina (p.ej. queso curado, extractos delevadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos de soja fermentada como salsa de soja).

Linezolid no es metabolizado de forma detectable por el sistema enzimático del citocromo P450(CYP) ni inhibe ninguna de las isoformas humanas de CYP clínicamente significativas (1A2,2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4). De forma similar, linezolid no induce las isoenzimas P450 en ratas.Por tanto, no se esperan interacciones farmacológicas inducidas por CYP450 con linezolid.

La administración simultánea de warfarina y lenezolid (en estado estacionario), produjo unareducción del 10% del INR (International Normalized Ratio) máximo medio y una disminucióndel 5% del AUC del INR. Los datos procedentes de pacientes que han recibido warfarina ylinezolid son insuficientes para evaluar la relevancia clínica, si existe, de estos hallazgos.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos suficientes sobre el uso de linezolid en mujeres embarazadas. Los estudiosen animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Existe un riesgo potencial enhumanos.

Linezolid no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Es decir,solamente si el beneficio potencial supera al posible riesgo.

Los datos de animales sugieren que linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche maternapor lo que la lactancia debe interrumpirse antes y durante todo el tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se debe advertir a los pacientes que pueden presentar mareos mientras reciben linezolid, y se lesdebe aconsejar no conducir ni utilizar maquinaria en estos casos.

4.8 Reacciones adversas

La información presentada se basa en los datos obtenidos de los ensayos clínicos en los que másde 2.000 pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas de linezolid hasta un máximo de 28días.

Aproximadamente un 22% de pacientes experimentó reacciones adversas; las notificados conmayor frecuencia fueron diarrea (4.2%), náuseas (3.3%), cefalea (2.1%) y candidiasis[principalmente oral (0.8%) y vaginal (1.1%), ver tabla a continuación].

Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco notificadas con más frecuencia y queobligaron a interrumpir el tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Alrededor de un3% de pacientes dejaron el tratamiento por presentar una reacción adversa relacionada con elfármaco.

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: Candidiasis (especialmente candidiasis oral y vaginal) o infección fúngica.Poco frecuentes: Vaginitis.Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoPoco frecuentes: (frecuencia notificada por el personal sanitario) Eosinofilia, leucopenia, neutropenia,trombocitopenia.

Trastornos psiquiátricosPoco frecuentes: Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea, percepción errónea del sabor (sabor metálico)Poco frecuentes: Mareos, hipoestesia, parestesia

Trastornos ocularesPoco frecuentes: Visión borrosa.Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes: Acúfenos

Trastornos vasculares

Poco frecuentes: Hipertensión, flebitis / tromboflebitis

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: Diarrea, náuseas, vómitos.Poco frecuentes: Dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, boca seca, dispepsia,Trastornos hepatobilliares

Frecuentes: Pruebas de función hepática anormales.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: Dermatitis, diaforesis, prurito, erupción, urticaria

Trastornos renales y urinariosPoco frecuentes: Poliuria.Trastornos del aparato reproductor y de la mamaPoco frecuentes: Trastornos vulvovaginales

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuentes: Escalofríos, fatiga, fiebre, dolor en la zona de inyección, sed aumendata, dolor

Exploraciones complementariasBioquímicaFrecuentes: Aumento de AST, ALT, LDH, fosfatasa alcalina, BUN, creatinquinasa, lipasa,Poco frecuentes: Aumento de bilirrubina total, creatinina, sodio o calcio.HematologíaFrecuentes: Neutrofilia o eosinofilia.Poco frecuentes: Aumento del recuento de reticulocitos. Neutropenia.Frecuente Poco frecuente1/100 y < 1/10 1% y < 10% 1/1000 y < 1/100 ó 0.1% y < 1%ó

Las siguientes reacciones adversas a linezolid fueron consideradas graves en casos aislados: dolorabdominal localizado, accidentes isquémicos transitorios, hipertensión, pancreatitis e insuficienciarenal.

Durante los ensayos clínicos, se notificó un único caso de arritmia (taquicardia) relacionado con elfármaco.

En ensayos clínicos controlados en los que se administró linezolid durante periodos de hasta 28días de tratamiento se notificó anemia en menos del 0,1% de los pacientes. En un programa de usocompasivo de pacientes con infecciones que supongan una amenaza para la vida y con co-morbilidades subyacentes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia cuando recibieronlinezolid 28 días fue del 2,5% (33/1326) comparado con el 12,3% (53/430) cuando fuerontratados durante > 28 días. La proporción de casos notificados de anemia grave relacionados conla medicación y que requirieron transfusión sanguínea fue del 9% (3/33) en pacientes tratados28 días y del 15% (8/53) en aquellos tratados durante más de 28 días.

Experiencia post-comercializaciónTrastornos de la sangre y del sistema linfático: Anemia, leucopenia, neutropenia,trombocitopenia, pancitopenia, y mielosupresión (ver sección 4.4). Entre los casos de anemianotificados, hubo más pacientes que requirieron transfusión sanguínea cuando fueron tratados conlinezolid durante periodos de tiempo superiores a la duración máxima de tratamientorecomendada de 28 días (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema inmunológico: Anafilaxia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Acidosis láctica (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica, convulsiones, síndrome serotoninérgico.Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes tratados con Zyvoxid; Estos casos

MINISTERIOhan ocurrido principalmente en pacientes tratados durante periodos de tiempo que superan laduración máxima recomendada de 28 días (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes tratados con Zyvoxid. En la mayoría deestos casos se ha confirmado un historial previo de convulsiones o de factores de riesgo para lasmismas (ver sección 4.4)

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico (ver secciones 4.3 y 4.5)

Trastornos oculares: neuropatía óptica.Se han notificado casos de neuropatía óptica, que en ocasiones evoluciona hasta la pérdida de lavisión, en pacientes tratados con Zyvoxid; estos casos se han desarrollado principalmente enpacientes tratados durante períodos de tiempo que superan la duración máxima de tratamientorecomendada de 28 días (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Angioedema, se han recibido notificaciones detrastornos cutáneos , como los descritos en el síndrome de Stevens Johnson.

4.9 Sobredosis

No se conoce un antídoto específico.

No se han notificado casos de sobredosis. Sin embargo, la siguiente información puede ser útil:

Se aconsejan instaurar medidas de soporte junto con el mantenimiento del filtrado glomerular.Aproximadamente el 30% de la dosis de linezolid se elimina durante 3 horas de hemodiálisis,pero no se dispone de datos de eliminación de linezolid por diálisis peritoneal o hemoperfusión.Los dos metabolitos principales de linezolid también se eliminan en cierto grado por lahemodiálisis.

Los signos de toxicidad en ratas, tras la administración de 3.000 mg/Kg/día de linezolid, fuerondisminución de la actividad y ataxia, mientras que los perros tratados con 2.000 mg/Kg/díapresentaron vómitos y temblores.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antibacterianos.Código ATC: J 01 XX 08

Propiedades generalesLinezolid es un agente antibacteriano sintético perteneciente a las oxazolidinonas, una nueva clasede antibióticos. Posee actividad in vitro frente a bacterias aeróbicas grampositivas ymicroorganismos anaerobios. Linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteinas de lasbacterias mediante un mecanismo de acción específico.Específicamente, se une al ribosomabacteriano (23S de la subunidad 50S) impidiendo la formación del complejo de iniciaciónfuncional 70S que es un componente esencial del proceso de translación.

In vitro, el efecto postantibiótico (EPA) de linezolid para el Staphylococcus aureus fue de 2 horasaproximadamente. En modelos animales, el EPA in vivo fue de 3.6 y 3.9 horas para elStaphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, respectivamente. En estudios con animales,el parámetro farmacodinámico clave de eficacia fue el tiempo durante el que el nivel plasmáticode linezolid excedió la concentración mínima inhibitoria (CMI) del microorganismo.

Puntos de corteLos puntos de corte de la CMI establecidos por el Comité Europeo de Evaluación deSensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) para estafilococos y enterococos son: sensibles 4mg/L y resistentes > 4mg/L. Para estreptococos (incluyendo S. pneumoniae) los puntos decorte son: sensibles 2 mg/L y resistentes > 4mg/L. Los puntos de corte de la CMI norelacionados con una especie son: sensibles 2 mg/L y resistentes > 4mg/L. Los puntos decorte de la CMI no relacionados con una especie se han determinado principalmente a partirde los datos PK/PD y son independientes de la distribución de la CMI de especies específicas.Sólo pueden utilizarse para microorganismos en los que no se hayan determinado puntos decorte específicos y para aquellas especies en las que no está recomendado el test desensibilidad.

SensibilidadLa prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo paraespecies seleccionadas y sería bueno disponer de información acerca de las resistencias locales,sobre todo en el tratamiento de infecciones graves. Si es necesario, se debe buscar el consejo deun experto cuando la prevalencia local de resistencias sea tal que la utilidad del agente en almenos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.

CategoríaMicroorganismos sensibles

Aerobios grampositivos:Enterococcus faecalisEnterococcus faecium*Staphylococcus aureus*Estafilococos coagulasa negativosStreptococcus agalactiae*Streptococcus pneumoniae*Streptococcus pyogenes*Estreptococos grupo CEstreptococos grupo G

Anaerobios grampositivos:Clostridium perfringensPeptostreptococcus anaerobiusPeptostreptococcus spp.

Microorganismos resistentes

Haemophilus influenzaeMoxarella catarrhalisNeisseria sppEnterobacteriaceaePseudomonas spp.

* La eficacia clínica ha sido demostrada para cepas sensibles en indicaciones clínicas

MINISTERIOAunque linezolid muestra alguna actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae yMycoplasma pneumoniae, los datos disponibles no son suficiente para demostrar su eficaciaclínica.

Resistencia

Resistencia cruzadaEl mecanismo de acción de linezolid difiere de los de las otras clases de antibióticos. Los estudiosin vitro con aislados clínicos (incluyendo estafilococos resistentes a meticilina, enterococosresistentes a vancomicina y estreptococos resistentes a penicilina y a eritromicina) indican quelinezolid es normalmente activo frente a microorganismos resistentes a una o más clases deantimicrobianos.

La resistencia a linezolid está asociada a mutaciones puntuales en el 23S rRNA.

Como se ha documentado con otros antibióticos al utilizarse en pacientes con dificultad para tratarinfecciones y/o por períodos de tiempo prolongados, se han observado descensos emergentes en lasensibilidad frente a linezolid. La resistencia a linezolid se ha notificado en enterococos,Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa negativos. Este hecho se ha asociadogeneralmente a tratamientos prolongados y a la presencia de materia protésico o abcesos nodrenados. Cuando un organismo resistente a antibióticos se encuentra en el hospital, es importantehacer hincapié en las políticas de control de la infección.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Zyvoxid contiene principalmente (s)-linezolid que es biológicamente activo y se metaboliza paraformar derivados inactivos.

AbsorciónLinezolid se absorbe rápida y ampliamente tras su administración oral. Las concentracionesplasmáticas máximas se alcanzan en las dos horas siguientes a la dosis. La biodisponibilidad oralabsoluta de linezolid es completa, de aproximadamente el 100% (estudio cruzado de dosificaciónoral e intravenosa). La absorción no se ve afectada de forma significativa por los alimentos y laabsorción de la suspensión oral es similar a la alcanzada con los comprimidos recubiertos conpelicula.

Tras la administración intravenosa de 600 mg 2 veces al día, las Cmax y Cmin plasmáticas delinezolid (media y [DE]) determinadas en el estado estacionario fueron de 15,1 [2,5] mg/l y 3,68[2,68] mg/l, respectivamente.

En otro estudio, tras administrar 600 mg dos veces al día por vía oral hasta alcanzar nivelesestables, las Cmax y Cmin fueron de 21,2 [5,8] mg/l y 6,15 [2,94] mg/l, respectivamente. Los nivelesestables se alcanzaron al segundo día de administración.

DistribuciónEl volumen de distribución medio en el estado estacionario en adultos sanos es de 40-50 litros yse aproxima al agua corporal total. La unión a proteínas plasmáticas se sitúa alrededor de un 31%y no es dependiente de la concentración.

En estudios con voluntarios, las concentraciones de linezolid tras múltiples dosis se determinaronen varios fluidos corporales de un número limitado de sujetos. Las proporciones de linezolid ensaliva y sudor frente al plasma fueron de 1,2:1,0 y 0,55:1,0, respectivamente. Las proporciones enel fluido de revestimiento epitelial y células alveolares del pulmón determinadas con Cmax en elestado estacionario fueron de 4,5:1,0 y 0,15:1,0, respectivamente. En un estudio en sujetos conderivaciones ventrículoperitoneales sin inflamación meníngea significativa, la Cmax entre ellinezolid en el líquido cefalorraquídeo y en el plasma fue de 0,7:1,0 después de la administraciónde dosis múltiples de linezolid.

MetabolismoEl linezolid se metaboliza principalmente por la oxidación del anillo morfolínico, dando lugar,principalmente, a la formación de dos metabolitos inactivos del ácido carboxílico de anilloabierto: el ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) y la hidroxietilglicina (PNU-142586). Lahidroxietilglicina (PNU-142586) es el metabolito humano predominante y se cree que se forma através de un proceso no enzimático. El metabolito ácido aminoetoxiacético (PNU-143000) esmenos abundante. También se han caracterizado otros metabolitos inactivos menores.

EliminaciónEn pacientes con la función renal normal o con insuficiencia renal leve o moderada, linezolid, enel estado estacionarioo, se excreta principalmente en orina como PNU-142586 (40%), fármacoinalterado (30%) y PNU-143000 (10%). Virtualmente en las heces no se halla linezolid inalterado,mientras que aproximadamente un 6% y 3% de cada dosis aparece como PNU-142586 y PNU-143000, respectivamente. La semivida de eliminación media de linezolid es de 5-7 horas.

El aclaramiento extrarrenal constituye aproximadamente un 65% del aclaramiento total delinezolid. Al incrementar la dosis de linezolid, se observa un pequeño grado de no-linearidad en elaclaramiento; esto parece deberse a que el aclaramiento renal y extrarrenal de linezoliddisminuyen a medida que aumentan la dosis de linezolid. Sin embargo, la diferencia en elaclaramiento es pequeña y no se refleja en la semivida de eliminación aparente.

Poblaciones especialesPacientes con insuficiencia renal: En un grupo de pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina <30 ml/min), se observó un aumento de los dos metabolitosprincipales del linezolid entre 7-8 veces después de administrar una dosis única de 600 mg. Noobstante, no se incrementó el AUC del fármaco inalterado. Aunque existe un cierto grado deeliminación de los metabolitos principales de linezolid por hemodiálisis, los niveles plasmáticosde los metabolitos fueron aún considerablemente más elevados después de la diálisis tras dosisúnicas de 600 mg que los observados en pacientes con función renal normal o insuficiencia renalleve o moderada.

En 24 pacientes con insuficiencia renal grave, 21 de los cuales estaban sometidos a hemodiálisisregularmente, las concentraciones plasmáticas máximas de los 2 metabolitos principales trasvarios días de tratamiento fueron 10 veces superiores a las observadas en pacientes con funciónrenal normal, en cambio los niveles plasmáticos máximos de linezolid no se modificaron.

No se ha establecido la relevancia clínica de estas observaciones porque los datos de seguridaddisponibles en la actualidad no son suficientes (ver secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática: Datos limitados indican que los metabolitos de linezolid,PNU-143000 y PNU-142586, no se alteran en los pacientes con insuficiencia hepática leve omoderada (clases Child-Pugh A o B). En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase Child-Pugh C) la farmacocinética de linezolid no se ha evaluado. Sin embargo, como linezolid esmetabolizado por un proceso no enzimático, no se espera que el deterioro de la función hepáticaaltere significativamente su metabolismo (ver secciones 4.2 y 4.4).

MINISTERIONiños y adolescentes (<18 años de edad): Los datos de seguridad y eficacia de Linezolid en niñosy adolescentes (<18 años de edad) son insuficientes y, por tanto, no se recomienda el uso delinezolid en este grupo de edad (ver sección 4.2). Para establecer recomendaciones posológicasseguras y eficaces se necesitan estudios adicionales. Estudios farmacocinéticos indican que trasdosis únicas y múltiples en niños (de 1 semana a 12 años) el aclaramiento de linezolid (en base aKg de peso corporal) fue mayor en pacientes pediátricos que en adultos, pero disminuyó alaumentar la edad.

En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración de 10 mg/Kg cada 8 horas dio lugar auna exposición similar a la alcanzada tras la administración de 600mg dos veces al día en adultos.

En neonatos de hasta 1 semana de edad, el aclaramiento sistémico de linezolid (en base a Kg depeso corporal) aumenta rápidamente en la primera semana de vida. Por tanto, los neonatos quereciben 10mg/Kg cada 8 horas tendrían la mayor exposición sistémica en el primer día despuésdel nacimiento. Sin embargo, no se espera una acumulación excesiva con este régimen posológicodurante la primera semana de vida ya que el aclaramiento aumenta rápidamente durante eseperiodo.

En adolescentes (12 a 17 años de edad) la farmacocinética de linezolid fue similar a la de adultostras la administración de una dosis de 600mg. Por tanto, en adolescentes que reciben una dosis600mg cada 12 horas la exposición será similar a la de los adultos que reciben la misma dosis.

Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética de linezolid no se altera significativamente enpacientes de 65 o más años.

Mujeres: Las mujeres tienen un volumen de distribución ligeramente inferior a los hombres y elaclaramiento medio se reduce aproximadamente un 20% cuando se corrige según el pesocorporal. Las concentraciones plasmáticas en mujeres son algo mayores, lo que puede atribuirseen parte a las diferencias en el peso corporal. Sin embargo, y debido a que la semivida media delinezolid no es significativamente distinta entre hombres y mujeres, no se espera que lasconcentraciones plasmáticas en mujeres sean sustancialmente superiores a las que se sabe que sonbien toleradas; por tanto, no se requiere ajuste de dosis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Linezolid disminuyó la fertilidad y la actividad reproductora de las ratas macho a niveles deexposición aproximadamente iguales a los esperados en humanos. En animales sexualmentemaduros, estos efectos fueron reversibles. Sin embargo, en los animales jóvenes tratados conlinezolid durante casi todo el periodo de maduración sexual, dichos efectos no revirtieron. En laspruebas de ratas adultas macho se observaron morfologías espermáticas anormales e hipertrofia ehiperplasia de las células epiteliales del epidídimo. Linezolid parece afectar la maduración deespermatozoides de rata. Los suplementos de testosterona no produjeron ningún efecto sobre lasalteraciones de la fertilidad mediadas por linezolid. En perros tratados durante un mes no seobservó hipertrofia epididimal, aunque se observaron cambios en el peso de la próstata, entestículos y epidídimos.

Los estudios de toxicidad reproductiva en ratas y ratones no mostraron efectos teratogénicos aniveles de exposición equivalentes ó 4 veces superiores, a los esperados en humanos. Las mismasconcentraciones de linezolid causaron toxicidad materna en ratones y se relacionaron con unincremento de la mortalidad embrionaria que incluyó la pérdida total de la camada, disminucióndel peso corporal fetal y exacerbación de la predisposición genética normal a variacionesesternales en la especie de ratones. En ratas, se observó una ligera toxicidad materna aexposiciones inferiores a las esperadas en clínica. Se observó una toxicidad fetal leve, manifestadapor una disminución del peso corporal fetal, una reducción en la osificación de las esternebras,una menor supervivencia de las crías y leves retrasos de la maduración. Al aparear estas mismascrías, se evidenció un incremento reversible de las pérdidas preimplantación, relacionadas con ladosis, con la correspondiente disminución de la fertilidad. En conejos, sólo se produjo reduccióndel peso corporal fetal en presencia de toxicidad materna (signos clínicos, reducción de laganancia de peso y del consumo de alimentos) a niveles bajos de exposición de 0,06 vecescomparado con la exposición esperada en humanos basándose en el AUC. Se sabe que estaespecie es sensible al efecto de los antibióticos.

Linezolid y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes observándoseconcentraciones superiores a las del plasma materno.

Linezolid produjo mielosupresión reversible en ratas y perros.

En ratas, a las que se administraron dosis de 80mg/Kg/día de linezolid oral durante 6 meses, seobservó una degeneración axonal mínima o media, no reversible en el nervio ciático; también seobservó degeneración mínima del nervio ciático en un macho a este nivel de dosis en unanecropsia realizada en el tercer mes del intervalo de tratamiento. Se realizó una evaluaciónmorfológica de sensibilidad en tejidos sometidos a técnicas de fijación por perfusión parainvestigar la evidencia de degeneración del nervio óptico. Se evidenció degeneración mínima amoderada del nervio óptico en 2 de 3 ratas macho tras 6 meses de administración, pero la relacióndirecta con el fármaco fue dudosa debido a la naturaleza exacta del hallazgo y a su distribuciónasimétrica. La degeneración del nervio óptico observada era microscópicamente comparable a ladegeneración unilateral, espontánea del nervio óptico encontrada en ratas de edad avanzada ypuede tratarse de una exacerbación del cambio evolutivo normal.

Los datos preclínicos, basados en estudios convencionales de toxicidad de dosis repetidas y degenotoxicidad, no revelaron riesgo especial para el humano más allá de los comentados en otrassecciones de esta Ficha Técnica. No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis nioncogénesis debido a la corta duración del tratamiento y a la ausencia de genotoxicidad en labatería estándar de estudios.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo de los comprimidos de 400 y 600 mg:Celulosa microcristalina (E460)Almidón de maízAlmidón de patata tipo AHidroxipropilcelulosa (E463)Estearato de magnesio (E572)

Recubrimiento del comprimido de 400mg:Hipromelosa (E464)Dióxido de titanio (E171)Macrogol 400Cera carnauba (E903)Tinta negraOxido de hierro negro (E172)

Recubrimiento del comprimido de 600mgHipromelosa (E464)Dióxido de titanio (E171)Macrogol 400Cera carnauba (E903)Tinta rojaOxido de hierro rojo (E172)

Granulado para suspensión oral:SacarosaManitol (E421)Celulosa microcristalina (E460)Carboximetilcelulosa sódica (E551)Aspartamo (E951)Sílice coloidal anhidra (E551)Citrato de sodio (E331)Goma de xantán (E415)Benzoato de sodio (E211)Acido cítrico anhídrido (E330)Cloruro de sodioEdulcorantes (fructosa, maltodextrina, glicirrizinato monoamónico, sorbitol).Naranja, crema de naranja, aromas de menta y vainilla (acetoina, alfa tocoferoles acetaldehido,aldehído anísico, beta-cariofileno, ácido n-butírico, butil butiril lactato, decalactona delta, dimetilbencil carboacetato, etil alcohol, etil butirato, etil maltol, etil vainillina, furaneol, terpenos de uva,heliotropina, maltodextrina, almidón alimentario modificado, monometil succinato, aldehído denaranja, aceite de naranja FLA CP, aceite de naranja 2X Valencia, aceite de naranja 5X Valencia,aceite de esencia de naranja, carbonilos de zumo de naranja, terpenos de naranja, aceite esencialde menta, propilenglicol, aceite de mandarina, extracto de vainilla, vainillina, agua).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.Zyvoxid 400 mg comprimidos recubiertos con película::Zyvoxid 600 mg comprimidos recubiertos con película::Zyvoxid 100 mg/5 ml granulado para suspensión oral:

6.4 Precauciones especiales de conservación

Comprimidos recubiertos con película: No requiere condiciones especiales de conservación.Granulado para suspensión oral:externo.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Comprimidos recubiertos con película:Frasco de HDPE blanco con tapón de rosca de polipropileno conteniendo 10*, 14*, 20*, 24, 30,50 o 60 comprimidos.

Frasco de HDPE blanco con tapón de rosca de polipropileno conteniendo 100 comprimidos (Sólopara uso hospitalario).

Nota:Los frascos anteriores también pueden suministrarse en envases hospitalarios de:* 5 o 10.

Blisters de cloruro de polivinilo (PVC)/aluminio de 10 comprimidos envasados en caja. Cada cajacontiene 10*, 20*, 30, 50 o 60 comprimidos.

Blisters de cloruro de polivinilo (PVC)/aluminio de 10 comprimidos envasados en caja. Cada cajacontiene 100 comprimidos (Sólo para uso hospitalario).

Nota:Los frascos anteriores también pueden suministrarse en envases hospitalarios de:* 5 o 10.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases..

Granulado para suspensión oralFrascos ámbar de cristal tipo III con un volumen nominal de 240 ml conteniendo 66 g degranulado para suspensión oral. Cada frasco lleva un tapón de rosca de seguridad para niños depolipropileno y se envasa en caja con una cuchara de medición de 2.5 / 5 ml.

Nota:Los frascos anteriores también pueden suministrarse en envases hospitalarios de:* 5 o 10.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Comprimidos recubiertos con película:Ninguna especial.Granulado para suspensión oral:Despegar el granulado y reconstituir utilizando 123 ml de agua en dos alícuotas aproximadamenteiguales para obtener 150 ml de suspensión oral. La suspensión debe agitarse vigorosamente entrecada adición de agua.

Antes de usar, invertir suavemente el frasco varias veces. No agitar.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer, S.A.Avda. de Europa 20 B, Parque Empresarial La Moraleja28108 Alcobendas, MadridEspaña


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Zyvoxid 400 mg Comprimidos recubiertos con película. : 64.108Zyvoxid 600 mg Comprimidos recubiertos con película. : 64.109Zyvoxid 100 mg/5 ml Granulado para suspensión oral. : 64.107

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Zyvoxid 400 mg comprimidos recubiertos con película: 20 de julio de 2001/ 5 mayo 2006Zyvoxid 600 mg comprimidos recubiertos con película: 20 de julio de 2001/5 mayo 2006Zyvoxid 100 mg/5 ml granulado para suspensión oral: 20 de julio de 2001/5 mayo 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2007

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