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APIDRA 100U/ML 5 CART OPTICLIK 3ML SOL INYECTABLE

SANOFI AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Apidra 100 Unidades/ml solución inyectable en un vial.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 Unidades de insulina glulisina (equivalente a 3,49 mg).

Cada vial contiene 10 ml de solución inyectable, equivalente a 1000 Unidades.

Insulina glulisina se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en un vial.

Solución acuosa, incolora y transparente.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de diabetes mellitus en adultos, adolescentes y niños a partir de los 6 años, cuando seprecise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

La potencia de este medicamento se establece en unidades. Estas unidades son exclusivas de Apidra yno son las mismas que las UI o las unidades utilizadas para expresar la potencia de otros análogos deinsulina. Ver sección 5.1 (Propiedades farmacodinámicas).

Apidra debe administrarse poco tiempo (0-15 min) antes o poco después de las comidas.

Apidra debe utilizarse en regímenes que incluyen una insulina de acción prolongada o intermedia, o unanálogo de insulina basal y puede utilizarse con agentes hipoglucémicos orales.

La dosis de Apidra debe ser ajustada de forma individual.

Administración

Apidra debe administrarse mediante inyección subcutánea o bomba de perfusión continua subcutánea.

Apidra debe administrarse subcutáneamente en la pared abdominal, muslo o deltoide o por perfusióncontinua en la pared abdominal. Los lugares de inyección y perfusión dentro de un área de inyección(abdomen, muslo o deltoide) deben alternarse de una inyección a otra. La velocidad de absorción yconsecuentemente el comienzo y la duración de acción, pueden verse afectados por el lugar deinyección, el ejercicio y otras variables. La inyección subcutánea en la pared abdominal asegura unaabsorción un poco más rápida que en los otros lugares de inyección (ver sección 5.2).

Debe tenerse precaución para no atravesar un vaso sanguíneo. Después de la inyección, no debemasajearse el lugar de inyección. Los pacientes deben ser educados en técnicas de inyecciónadecuadas.Mezcla con otras insulinas

En ausencia de estudios de compatibilidad, insulina glulisina no debe mezclarse con otrosmedicamentos, excepto con insulina humana NPH.

Bomba de perfusión continua subcutánea

Cuando se utiliza con una bomba de perfusión de insulina, Apidra no debe mezclarse con otrosdisolventes u otras insulinas.

Para más detalles sobre la manipulación, ver sección 6.6

Poblaciones especiales

Insuficiencia RenalLas propiedades farmacocinéticas de la insulina glulisina generalmente se mantienen en pacientes coninsuficiencia renal. Sin embargo en caso de insuficiencia renal, las necesidades de insulina podríanreducirse (ver sección 5.2).

Insuficiencia HepáticaEn pacientes con disminución de la función hepática, las propiedades farmacocinéticas de la insulinaglulisina no han sido investigadas. En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulinapodrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismode insulina.

AncianosExisten datos farmacocinéticos limitados en pacientes ancianos con diabetes mellitus. El deterioro dela función renal podría llevar a una disminución de las necesidades de insulina.

Niños y adolescentesNo existe información clínica suficiente sobre el uso de Apidra en niños menores de 6 años.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Hipoglucemia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En un paciente el cambio a un nuevo tipo o marca de insulina debe realizarse bajo estricta supervisiónmédica. Cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, etc.), especie(animal) y/o método de fabricación podría dar lugar a un cambio en la dosis. El tratamientoantidiabético oral también puede presentar la necesidad de un ajuste.

La utilización de dosis inadecuadas o la interrupción del tratamiento especialmente en diabéticosinsulino-dependientes, podría dar lugar a una hiperglucemia o cetoacidosis diabética; condiciones queson potencialmente letales.

El paso de un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja supervisión médica estrictay puede necesitar un cambio de dosis.

Hipoglucemia

El tiempo de aparición de una hipoglucemia depende del perfil de acción de las insulinas utilizadas ypor lo tanto, podría cambiar cuando se cambie el régimen de tratamiento.Los factores que podrían hacer que los primeros síntomas de aviso de una hipoglucemia seandiferentes o menos pronunciados, son diabetes de larga duración, terapia insulínica intensiva,enfermedad diabética nerviosa, medicamentos como beta bloqueantes o después de pasar de unainsulina de origen animal a una insulina humana.

También podría ser necesario un ajuste de la dosis si los pacientes incrementan la actividad física o sihacen un cambio en su plan de comidas habitual. El ejercicio realizado inmediatamente después deuna comida podría incrementar el riesgo de hipoglucemia.

En comparación con la insulina humana soluble, si la hipoglucemia aparece después de una inyeccióncon análogos de acción rápida, esta podría aparecer antes.

Reacciones hipoglucémicas o hiperglucémicas no tratadas pueden causar pérdida de conocimiento,coma o muerte.

Las necesidades de insulina podrían alterarse durante una enfermedad o trastornos emocionales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios sobre interacciones farmacocinéticas. En base al conocimiento empíricosobre medicamentos similares, no es probable que aparezcan interacciones farmacocinéticasclínicamente relevantes.

Existe un número de sustancias que afectan al metabolismo de la glucosa por lo que podría requerir elajuste de la dosis de insulina glulisina y particularmente una estrecha monitorización.

Las sustancias que podrían aumentar la actividad reductora del nivel de glucosa en sangre eincrementar la sensibilidad a una hipoglucemia son los agentes antidiabéticos orales, los inhibidores dela enzima convertidora de angiotensina (ECA), disopiramida, fibratos, fluoxetina, inhibidores de lamonoamino oxidasa (IMAO), pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos y antibióticos sulfonamidas.

Las sustancias que podrían disminuir la actividad reductora del nivel de glucosa en sangre son,corticoides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagón, isoniazida, derivados de la fenotiazina,somatropina, agentes simpaticomiméticos (por ejemplo: epinefrina [adrenalina], salbutamol,terbutalina), hormonas tiroideas, estrógenos, progestágenos (por ejemplo: anticonceptivos orales),inhibidores de la proteasa y antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).

Los beta-bloqueantes, clonidina, sales de litio, o alcohol podrían potenciar o disminuir la actividadreductora del nivel de glucosa en sangre de la insulina. La pentamidina podría causar hipoglucemiaque algunas veces podría ir seguida de una hiperglucemia.

Además, bajo la influencia de agentes simpaticolíticos como los beta-bloqueantes, clonidina,guanetidina y reserpina, los signos de una contra-regulación adrenérgica podrían atenuarse o noaparecer.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de insulina glulisina en mujeres embarazadas.

Los estudios sobre reproducción animal no han revelado ninguna diferencia entre insulina glulisina einsulina humana con respecto al embarazo, desarrollo embrio/fetal, parto o desarrollo postnatal (versección 5.3).

Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas. Es fundamental unamonitorización cuidadosa del control de glucemia.

En pacientes con diabetes pre-existente o gestacional es fundamental mantener un buen controlmetabólico durante todo el embarazo. Las necesidades de insulina podrían disminuir durante el primertrimestre, y generalmente incrementarse durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamentedespués del parto, las necesidades de insulina disminuyen rápidamente.

Lactancia

No se sabe si insulina glulisina se excreta en leche humana, pero por lo general la insulina no pasa a laleche materna y no se absorbe después de la administración oral.

Las madres lactantes podrían necesitar ajustes en la dosis de insulina y la dieta.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar podría verse afectada como resultado de unahipoglucemia o hiperglucemia o, por ejemplo, como resultado de un defecto visual. Esto podríasuponer un riesgo en aquellas situaciones donde estas capacidades son de especial importancia (porejemplo: conducir un coche o manejar maquinaria).

Debe advertirse a los pacientes de que tomen precauciones para evitar una hipoglucemia mientrasconducen. Esto es especialmente importante en aquellas personas que tienen un conocimientoreducido o no tienen conocimiento de los síntomas de aviso de una hipoglucemia, o tienen episodiosfrecuentes de hipoglucemia. En estas circunstancias debe considerarse la conveniencia de conducir.

4.8 Reacciones adversas

La hipoglucemia, el efecto indeseable más frecuente de la terapia con insulina, podría ocurrir si ladosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.

A continuación se adjuntan las siguientes reacciones adversas procedentes de investigaciones clínicassegún la clasificación de órganos y sistemas y en orden decreciente de incidencia (muy frecuentes:1/10; frecuentes: 1/100, <1/10; poco frecuentes: 1/1.000, <1/100; raras: 1/10.000, <1/1.000; muyraras: <1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónMuy frecuentes: Hipoglucemia.Los síntomas de una hipoglucemia normalmente aparecen de repente. Estos podrían incluir sudoresfríos, piel pálida y fría, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio inusual o debilidad,confusión, dificultad de concentración, somnolencia, hambre excesiva, cambios en la visión, dolor decabeza, náuseas y palpitaciones. La hipoglucemia puede llegar a ser severa y podría llevar a pérdida deconocimiento y/o convulsiones que podrían dar como resultado, daño temporal o permanente de lafunción del cerebro o incluso muerte.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: reacciones en el lugar de inyección y reacciones de hipersensibilidad local.Las reacciones de hipersensibilidad local (enrojecimiento, hinchazón y picor en el lugar de inyección)podrían ocurrir durante el tratamiento con insulina. Estas reacciones generalmente son transitorias ynormalmente desaparecen durante el tratamiento.

Raras: Lipodistrofia

Podría aparecer lipodistrofia en el lugar de inyección como consecuencia de un error en la rotación delos lugares de inyección dentro de un área.

Trastornos generalesPoco frecuentes: Reacciones sistémicas de hipersensibilidad.Las reacciones sistémicas de hipersensibilidad podrían incluir urticaria, opresión torácica, disnea,dermatitis alérgica y prurito. Los casos graves de alergia generalizada que incluyen una reacciónanafiláctica pueden causar la muerte.

4.9 Sobredosis

Podría aparecer hipoglucemia como resultado de un exceso de la actividad de la insulina relacionadacon la ingesta de comida y el gasto de energía.

No existen datos disponibles específicos de sobredosis con insulina glulisina. Sin embargo, lahipoglucemia podría desarrollarse en etapas consecutivas:

Los episodios de hipoglucemia leves pueden tratarse mediante la administración de glucosa oproductos con azúcar. Por ello se recomienda que el paciente diabético siempre lleve terrones deazúcar, caramelos, galletas o zumo de fruta azucarado.

Los episodios de hipoglucemia graves, cuando los pacientes pierden la conciencia, pueden tratarse conglucacón (0,5 a 1 mg) administrado por vía intramuscular o subcutánea por una persona que hayarecibido las instrucciones adecuadas, o con glucosa administrada por vía intravenosa por unprofesional sanitario. También se debe administrar glucosa por vía intravenosa, si el paciente noresponde al glucagón después de 10 a 15 minutos. Después de recobrar el conocimiento, serecomienda la administración oral de carbohidratos al paciente para evitar una recaída.Después de la inyección de glucagón, el paciente debería monitorizarse en un hospital para encontrarla causa de esta hipoglucemia severa y prevenir otros episodios similares.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: insulina y análogos, de acción rápida. Código ATC: A10AB06

Insulina glulisina es un análogo de insulina humana recombinante que es equipotente a la insulinahumana regular. Insulina glulisina tiene un comienzo de acción más rápido y una duración de acciónmás corta que la insulina humana regular.

La actividad principal de las insulinas y análogos de insulina, donde se incluye la insulina glulisina, esla regulación del metabolismo de la glucosa. Las insulinas reducen los niveles de glucosa en sangremediante la estimulación de la captación de la glucosa periférica, especialmente del músculoesquelético y la grasa, y por inhibición de la producción de la glucosa hepática. La insulina inhibe lalipólisis en el adiposito, inhibe la proteólisis y aumenta la síntesis de proteínas.

Estudios en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes demostraron que la insulina glulisina tieneun comienzo de acción más rápido y una duración de acción más corta que la insulina humana regularcuando se administra subcutáneamente. Cuando la insulina glulisina se inyecta subcutáneamente, laactividad reductora de glucosa empezaría a los 10-20 minutos. Las actividades reductoras de glucosade la insulina glulisina y de la insulina humana regular son equipotentes cuando se administran por víaintravenosa. Una unidad de insulina glulisina tiene la misma actividad reductora de glucosa que unaunidad de insulina humana regular.

Proporcionalidad de la dosis

En un estudio con 18 sujetos varones, con diabetes mellitus tipo 1, de edades comprendidas entre 21 y50 años, la insulina glulisina demostró un efecto reductor de glucosa proporcional a la dosis, en elrango de dosis terapeútica relevante de 0,075 a 0,15 U/kg y un efecto reductor de glucosa menor que elincremento proporcional con 0,3U/kg o más, como la insulina humana.

Insulina glulisina tiene un efecto aproximadamente dos veces más rápido que la insulina humanaregular y completa el efecto reductor de glucosa aproximadamentes 2 horas antes que la insulinahumana regular.

Un estudio fase I en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 evaluó los perfiles reductores de glucosa dela insulina glulisina y de la insulina humana regular, administradas subcutáneamente a dosis de 0,15U/kg, a diferentes tiempos en relación con una comida estándar de 15 minutos. Los datos indicaronque la insulina glulisina administrada 2 minutos antes de la comida, aporta un control glucémicopostprandial similar al aportado por la insulina humana regular administrada 30 minutos antes de lacomida. La insulina glulisina administrada 2 minutos antes de la comida proporciona un mejor controlpostprandial que la insulina humana regular administrada 2 minutos antes de la comida. La insulinaglulisina administrada 15 minutos después de comenzar la comida proporciona un control glucémicosimilar al de la insulina humana regular administrada 2 minutos antes de la comida (ver figura 1).

200 GLULISINA - antesGLUCOSA EN SANGRE - mg/dL

160

140

120 120 120

100 100 100

80 80 80

-1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6

TIEMPO - horas TIEMPO - horas TIEMPO - horas

Figura 1: Media del efecto reductor de glucosa a las 6 horas en 20 pacientes con diabetes tipo 1.Insulina glulisina administrada 2 minutos (preGLULISINA) antes del comienzo de una comida,comparada con la insulina humana regular administrada 30 minutos (REGULAR 30 min) antes delcomienzo de la comida (figura 1A), y comparada con la insulina humana regular administrada 2minutos (preREGULAR) antes de una comida (figura 1B). Insulina glulisina administrada 15 minutos(postGLULISINA) después del comienzo de la comida, comparada con la insulina humana regularadministrada 2 minutos (preREGULAR) antes del comienzo de la comida (figura 1C). En el eje de lasx, cero (la fecha) es el comienzo de una comida de 15 minutos.

Obesidad

Un estudio fase I realizado con insulina glulisina, lispro e insulina humana regular en una población depacientes obesos, ha demostrado que la insulina glulisina mantiene sus propiedades de acción rápida.En este estudio, el tiempo hasta el 20% del total del AUC y el AUC (0-2h) que representa la actividadreductora de glucosa inicial, fueron respectivamente de 114 minutos y 427 mg.kg-1 para la insulinaglulisina, 121 minutos y 354 mg.kg-1 para lispro, y 150 minutos y 197 mg.kg-1 para la insulina humanaregular (ver figura 2).

Figura 2: velocidad de perfusión de glucosa después de una inyección subcutánea de 0,3 U/kg deinsulina glulisina (GLULISINA) o insulina lispro (LISPRO) o insulina humana regular (REGULAR)en una población de pacientes obesos.

Otro estudio fase I con insulina glulisina e insulina lispro en una población no diabética de 80 sujetos,con un amplio rango de índices de masa corporal (18-46 kg/m2), ha demostrado que la acción rápida semantiene generalmente en un amplio rango de índices de masa corporal, mientras que el efectoreductor de glucosa total, disminuye cuando aumenta la obesidad.

La media total del AUC de la VPG entre 0-1 hora fue 102±75 mg/kg y 158±100 mg/kg con 0,2 y 0,4U/kg de insulina glulisina respectivamente, y 83,1±72,8 mg/kg y 112,3±70,8 mg/kg con 0,2 y 0,4 U/kgde insulina lispro respectivamente.

Un estudio fase I en 18 pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 (IMC entre 35 y 40 kg/ m2) coninsulina glulisina e insulina lispro [90% IC: 0,81, 0,95 (p=<0,01)], ha demostrado que la insulinaglulisina controla eficazmente las excursiones diurnas post-prandiales de glucemia.

Ensayos clínicos

Diabetes mellitus tipo I- AdultosEn un estudio clínico fase III de 26 semanas que compara insulina glulisina con insulina lisproadministradas subcutáneamente poco tiempo (0-15 minutos) antes de una comida en pacientes condiabetes mellitus tipo I que usaban insulina glargina como insulina basal, la insulina glulisina fuecomparable a la insulina lispro durante el control glucémico tal y como lo reflejan los cambios en lahemoglobina glicosilada (expresada como HbA1c equivalente) desde el punto basal hasta el puntofinal. Se observaron valores auto-controlados de glucosa en sangre, comparables. Con insulinaglulisina no se necesitaron incrementos en la dosis de insulina basal, en contraste con insulina lispro.

Un estudio clínico fase III de 12 semanas realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 querecibían insulina glargina como terapia basal, indica que la administración de insulina glulisinainmediatamente después de la comida proporciona una eficacia comparable a la de la insulina glulisinaadministrada inmediatamente antes de la comida (0-15 minutos) o la insulina regular (30-45 minutos).

En la población por protocolo hubo una reducción de GHb muy significativa en el grupo de glulisinaadministrada antes de las comidas en comparación con el grupo de insulina regular.

Diabetes mellitus tipo 1 ­ Niños

En un ensayo clínico fase III de 26 semanas de duración realizado en niños (4-5 años: n=9; 6-7 añosn=32 y 8-11 años: n=149) y adolescentes (12-17 años: n=382) con diabetes mellitus tipo 1, se comparóla insulina glulisina con insulina lispro ambas administradas por vía subcutanea (0-15 minutos) antesde una comida. Se utilizó insulina glargina o NPH como insulina basal. Insulina glulisina fuecomparable a insulina lispro en el control glucémico tal y como reflejan los cambios en lahemoglobina glicosilada (GHb expresada como HbA1c ) desde el punto basal hasta el final y según losvalores obtenidos por autodeterminaciones de glucemia.

No existe información clínica suficiente sobre el uso de Apidra en niños menores de 6 años.

Diabetes mellitus tipo 2 - AdultosSe realizó un estudio clínico fase III de 26 semanas seguido de un estudio de seguridad de 26 semanas,para comparar insulina glulisina (0-15 minutos antes de una comida) con insulina humana regular (30-45 minutos antes de una comida) administradas subcutáneamente en pacientes con diabetes mellitustipo 2, también se utilizó insulina NPH como insulina basal. La media del índice de masa corporal(IMC) de los pacientes fue 34,55 kg/m2 . Insulina glulisina demostró ser comparable a la insulinahumana regular teniendo en cuenta los cambios en hemoglobina glicosilada (expresada como HbA1cequivalente) desde el punto basal hasta el punto final a los 6 meses (-0,46% para insulina glulisina y -0,30% para insulina humana regular, p=0,0029) y desde el punto basal hasta el punto final a los 12meses (-0,23% para insulina glulisina y -0,13% para insulina humana regular, sin diferenciasignificativa) . En este estudio, la mayoría de los pacientes (79%) mezclaron su insulina de cortaduración de acción con insulina NPH inmediatamente antes de la inyección y el 58 % de los pacientesutilizó agentes hipoglucémicos orales de forma randomizada, y se instruyó a los pacientes quecontinuaran utilizándolos a la misma dosis.

Raza y SexoEn un ensayo clínico controlado en adultos, insulina glulisina no mostró diferencias en cuanto aseguridad y eficacia en los subgrupos analizados en función de la raza y el sexo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En la insulina glulisina la sustitución de la asparragina, aminoácido de la insulina humana en laposición B3 por lisina, y de la lisina en la posición B29 por ácido glutámico favorece una absorciónmás rápida.

En un estudio con 18 sujetos varones, con diabetes mellitus tipo 1, de edades comprendidas entre 21 y50 años, la insulina glulisina muestra proporcionalidad respecto a la dosis en la primera exposición, laexposición máxima y la exposición total, en el rango de dosis de 0,075 a 0,4 U/kg.

Absorción y biodisponibilidad

Los perfiles farmacocinéticos en voluntarios sanos y pacientes con diabetes (tipo 1 o 2) demostraronque la absorción de insulina glulisina fue alrededor de dos veces más rápida con un pico deconcentración aproximadamente dos veces más alto que en la insulina humana regular.

En un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 después de una administración subcutánea de0,15 U/kg de insulina glulisina, el Tmax fue de 55 minutos y la Cmax fue de 82 ± 1,3 microunidades/mlcomparado con un Tmax de 82 minutos y una Cmax de 46 ± 1,3 microunidades/ml para la insulinahumana regular. El tiempo medio de permanencia de la insulina glulisina fue más corto (98 min) queel de la insulina humana regular (161 minutos) (ver figura 3).

INSULINA CONC - µU/mL

40

20

0

TIEMPO - horas

Figura 3: Perfil farmacocinético de insulina glulisina e insulina humana regular en pacientes condiabetes mellitus tipo 1 después de la administración de una dosis de 0,15 U/kg.

En un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 después de la administración subcutánea de 0,2U/kg de insulina glulisina, la Cmax fue de 91 microunidades/ml con un rango intercuartil de 78 a 104microunidades/ml.

Cuando la insulina glulisina se administra subcutáneamente en el abdomen, deltoide y muslo, losperfiles concentración-tiempo fueron similares, con una absorción ligeramente más rápida cuando seadministra en el abdomen en comparación con el muslo. La absorción en los lugares del deltoide estáen medio (ver sección 4.2). La biodisponibilidad absoluta (70%) de la insulina glulisina fue similar enlos lugares de inyección, y de baja variabilidad intra-individual (11 % CV).

Obesidad

Otro estudio fase I con insulina glulisina e insulina lispro en una población no diabética de 80 sujetos,con un amplio rango de índices de masa corporal (18-46 kg/m2), ha demostrado que la absorciónrápida y la exposición total se mantiene generalmente a lo largo de un amplio rango de índices demasa corporal.

El tiempo hasta el 10% de exposición total a la insulina se alcanzó antes, en 5-6 minutosaproximadamente con la insulina glulisina.

Distribución y eliminación

La distribución y eliminación de la insulina glulisina y la insulina regular después de unaadministración intravenosa es similar con volúmenes de distribución de 13 l y 22 l y semividas de 13y 18 minutos, respectivamente.

Después de la administración subcutánea, la insulina glulisina se elimina más rápidamente que lainsulina humana regular con una semivida aparente de 42 minutos en comparación con los 86 minutos.En un análisis de un estudio cruzado de insulina glulisina con sujetos sanos o pacientes con diabetesmellitus tipo 1 o tipo 2 el rango de vida media aparente va de 37 a 75 minutos (rango intercuartil).

Insulina glulisina muestra una unión baja a las proteinas plasmáticas, similar a la insulina humana.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renalEn un estudio clínico realizado en sujetos no diabéticos con un amplio rango de función renal (ClCr>80 ml/min, 30-50 ml/min, < 30 ml/min), por lo general se mantuvieron las propiedades de acciónrápida de la insulina glulisina. Sin embargo, las necesidades de insulina podrían verse reducidas encaso de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepáticaNo se han investigado las propiedades farmacocinéticas en pacientes con insuficiencia en la funciónhepática.

AncianosExisten datos farmacocinéticos muy limitados para pacientes ancianos con diabetes mellitus.

Niños y adolescentesLas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la insulina glulisina se investigaron en niños(7-11 años) y adolescentes (12-16 años) con diabetes mellitus tipo 1. La insulina glulisina se absorbiórápidamente en los dos grupos de edad, con una Tmax y una Cmax similares a las de adultos (ver sección4.2). Administrada inmediatamente antes de una prueba de comida, insulina glulisina proporciona unmejor control postprandial que la insulina humana regular, como en adultos (ver sección 5.1). Elrecorrido de glucosa (AUC0-6h) fue de 641 mg.h.dl-1 para la insulina glulisina y 801 mg.h.dl-1 para lainsulina humana regular.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no evidenciaron otros hallazgos sobre toxicidad relacionados conla actividad farmacodinámica (hipoglucemia) reductora de glucosa en sangre, diferentes de los de lainsulina humana regular o de relevancia clínica para humanos


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

MetacresolCloruro sódicoTrometamolPolisorbato 20Ácido clorhídrico concentradoHidróxido sódicoAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otrosmedicamentos excepto con insulina humana NPH.

Cuando se utiliza una bomba de perfusión de insulina, Apidra no debe mezclarse con otrosmedicamentos.

6.3 Periodo de validez

2 años

Periodo de validez después del primer uso del vialEl producto se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, protegido de laluz y el calor directo. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Se recomienda anotar en la etiqueta la fecha de la primera utilización del vial.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Viales cerradosConservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).No congelarNo colocar Apidra cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío.Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz

Viales abiertos:Para las condiciones de conservación, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Solución de 10 ml en un vial (vidrio incoloro de tipo I) con un tapón (elastómero de goma y cápsulade aluminio con pestaña) y una cubierta extraíble. Está disponible en envases de 1, 2, 4 y 5 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los viales de Apidra son para utilizar con jeringas de insulina con la correspondiente escala graduaday para utilizar con un sistema de bomba de insulina (ver sección 4.2).

Inspeccionar el vial antes de usar. Sólo debe utilizarse si la solución es transparente, incolora y sinpartículas sólidas visibles. Debido a que Apidra es una solución, no necesita una resuspensión antes deuso.

Mezcla con insulinas

Cuando se mezcla con insulina humana NPH, Apidra se debe introducir primero en la jeringa. Lainyección debe ser administrada inmediatamente después de la mezcla debido a que no existen datosdisponibles sobre las mezclas preparadas un tiempo significativo antes de la inyección.

Bomba de perfusión continua subcutánea

Apidra podría ser utilizada en Perfusión Continua Subcutánea de Insulina (PCSI), en un sistema debomba adecuado para la perfusión de insulina con catéteres y reservorios adecuados.

Los pacientes que utilizan PCSI deben ser instruidos de manera clara en el uso del sistema de bomba.El dispositivo de perfusión y el reservorio deben cambiarse cada 48 horas utilizando una técnicaaséptica.

Los pacientes que se administran Apidra mediante PCSI deben tener disponible una insulinaalternativa por si el sistema de bomba sufre una avería.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Brueningstrasse 50, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/285/001-004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 27 de septiembre de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Apidra 100 Unidades/ml, solución inyectable en un cartucho.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 Unidades de insulina glulisina (equivalente a 3,49 mg).

Cada cartucho contiene 3 ml de solución inyectable, equivalente a 300 Unidades.

Insulina glulisina se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en un cartucho.

Solución acuosa, incolora y transparente.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de diabetes mellitus en adultos, adolescentes y niños a partir de los 6 años cuando seprecise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

La potencia de este medicamento se establece en unidades. Estas unidades son exclusivas de Apidra yno son las mismas que las UI o las unidades utilizadas para expresar la potencia de otros análogos deinsulina. Ver sección 5.1 (Propiedades farmacodinámicas).

Apidra debe administrarse poco tiempo (0-15 min) antes o poco después de las comidas.

Apidra debe utilizarse en regímenes que incluyen una insulina de acción prolongada o intermedia, o unanálogo de insulina basal y puede utilizarse con agentes hipoglucémicos orales.

La dosis de Apidra debe ser ajustada de forma individual.

Administración

Apidra debe administrarse mediante inyección subcutánea o bomba de perfusión continua subcutánea.

Apidra debe administrarse subcutáneamente en la pared abdominal, muslo o deltoide o por perfusióncontinua en la pared abdominal. Los lugares de inyección y perfusión dentro de un área de inyección(abdomen, muslo o deltoide) deben alternarse de una inyección a otra. La velocidad de absorción yconsecuentemente el comienzo y la duración de acción, pueden verse afectados por el lugar deinyección, el ejercicio y otras variables. La inyección subcutánea en la pared abdominal asegura unaabsorción un poco más rápida que en los otros lugares de inyección (ver sección 5.2).

Debe tenerse precaución para no atravesar un vaso sanguíneo. Después de la inyección, no debemasajearse el lugar de inyección. Los pacientes deben ser educados en técnicas de inyecciónadecuadas.

Mezcla con otras insulinas

En ausencia de estudios de compatibilidad, insulina glulisina no debe mezclarse con otrosmedicamentos, excepto con insulina humana NPH.Para más detalles sobre la manipulación, ver sección 6.6

Poblaciones especiales

Insuficiencia RenalLas propiedades farmacocinéticas de la insulina glulisina generalmente se mantienen en pacientes coninsuficiencia renal. Sin embargo en caso de insuficiencia renal, las necesidades de insulina podríanreducirse (ver sección 5.2).

Insuficiencia HepáticaEn pacientes con disminución de la función hepática, las propiedades farmacocinéticas de la insulinaglulisina no han sido investigadas. En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulinapodrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismode insulina.

AncianosExisten datos farmacocinéticos limitados en pacientes ancianos con diabetes mellitus. El deterioro dela función renal podría llevar a una disminución de las necesidades de insulina.

Niños y adolescentesNo existe información clínica suficiente sobre el uso de Apidra en niños menores de 6 años.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Hipoglucemia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En un paciente el cambio a un nuevo tipo o marca de insulina debe realizarse bajo estricta supervisiónmédica. Cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, etc.), especie(animal) y/o método de fabricación podría dar lugar a un cambio en la dosis. El tratamientoantidiabético oral tambiénpuede presentar la necesidad de un ajuste.

La utilización de dosis inadecuadas o la interrupción del tratamiento especialmente en diabéticosinsulino-dependientes, podría dar lugar a una hiperglucemia o cetoacidosis diabética; condiciones queson potencialmente letales.

El paso de un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse bajo supervisión médica estrictay puede necesitar un cambio de dosis.

HipoglucemiaEl tiempo de aparición de una hipoglucemia depende del perfil de acción de las insulinas utilizadas ypor lo tanto, podría cambiar cuando se cambie el régimen de tratamiento.

Los factores que podrían hacer que los primeros síntomas de aviso de una hipoglucemia seandiferentes o menos pronunciados, son diabetes de larga duración, terapia insulínica intensiva,

enfermedad diabética nerviosa, medicamentos como beta bloqueantes o después de pasar de unainsulina de origen animal a una insulina humana.

También podría ser necesario un ajuste de la dosis si los pacientes incrementan la actividad física o sihacen un cambio en su plan de comidas habitual. El ejercicio realizado inmediatamente después deuna comida podría incrementar el riesgo de hipoglucemia.

En comparación con la insulina humana soluble, si la hipoglucemia aparece después de una inyeccióncon análogos de acción rápida, esta podría aparecer antes.

Reacciones hipoglucémicas o hiperglucémicas no tratadas pueden causar pérdida de conocimiento,coma o muerte.

Las necesidades de insulina podrían alterarse durante una enfermedad o trastornos emocionales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios sobre interacciones farmacocinéticas. En base al conocimiento empíricosobre medicamentos similares, no es probable que aparezcan interacciones farmacocinéticasclínicamente relevantes.

Existe un número de sustancias que afectan al metabolismo de la glucosa por lo que podría requerir elajuste de la dosis de insulina glulisina y particularmente una estrecha monitorización.

Las sustancias que podrían aumentar la actividad reductora del nivel de glucosa en sangre eincrementar la sensibilidad a una hipoglucemia son los agentes antidiabéticos orales, los inhibidores dela enzima convertidora de angiotensina (ECA), disopiramida, fibratos, fluoxetina, inhibidores de lamonoamino oxidasa (IMAO), pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos y antibióticos sulfonamidas.

Las sustancias que podrían disminuir la actividad reductora del nivel de glucosa en sangre son,corticoides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagón, isoniazida, derivados de la fenotiazina,somatropina, agentes simpaticomiméticos (por ejemplo: epinefrina [adrenalina], salbutamol,terbutalina), hormonas tiroideas, estrógenos, progestágenos (pore ejemplo: anticonceptivos orales),inhibidores de la proteasa y antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).

Los beta-bloqueantes, clonidina, sales de litio, o alcohol podrían potenciar o disminuir la actividadreductora del nivel de glucosa en sangre de la insulina. La pentamidina podría causar hipoglucemiaque algunas veces podría ir seguida de una hiperglucemia.

Además, bajo la influencia de agentes simpaticolíticos como los beta-bloqueantes, clonidina,guanetidina y reserpina, los signos de una contra-regulación adrenérgica podrían atenuarse o noaparecer.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de insulina glulisina en mujeres embarazadas.

Los estudios sobre reproducción animal no han revelado ninguna diferencia entre insulina glulisina einsulina humana con respecto al embarazo, desarrollo embrio/fetal, parto o desarrollo postnatal (versección 5.3).

Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas. Es fundamental unamonitorización cuidadosa del control de glucemia.

16En pacientes con diabetes pre-existente o gestacional es fundamental mantener un buen controlmetabólico durante todo el embarazo. Las necesidades de insulina podrían disminuir durante el primertrimestre, y generalmente incrementarse durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamentedespués del parto, las necesidades de insulina disminuyen rápidamente.

Lactancia

No se sabe si insulina glulisina se excreta en leche humana, pero por lo general la insulina no pasa a laleche materna y no se absorbe después de la administración oral.

Las madres lactantes podrían necesitar ajustes en la dosis de insulina y la dieta.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar podría verse afectada como resultado de unahipoglucemia o hiperglucemia o, por ejemplo, como resultado de un defecto visual. Esto podríasuponer un riesgo en aquellas situaciones donde estas capacidades son de especial importancia (porejemplo: conducir un coche o manejar maquinaria).

Debe advertirse a los pacientes de que tomen precauciones para evitar una hipoglucemia mientrasconducen. Esto es especialmente importante en aquellas personas que tienen un conocimientoreducido o no tienen conocimiento de los síntomas de aviso de una hipoglucemia, o tienen episodiosfrecuentes de hipoglucemia. En estas circunstancias debe considerarse la conveniencia de conducir.

4.8 Reacciones adversas

La hipoglucemia, el efecto indeseable más frecuente de la terapia con insulina, podría ocurrir si ladosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.

Las siguientes reacciones adversas relacionadas de investigaciones clínicas se adjuntan a continuaciónsegún la clasificación órgano sistema y en orden decreciente de incidencia (muy frecuentes: 1/10;frecuentes: 1/100, <1/10; poco frecuentes: 1/1.000, <1/100; raras: 1/10.000, <1/1.000; muy raras:<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónMuy frecuentes: Hipoglucemia.Los síntomas de una hipoglucemia normalmente aparecen de repente. Estos podrían incluir sudoresfríos, piel pálida y fría, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio inusual o debilidad,confusión, dificultad de concentración, somnolencia, hambre excesiva, cambios en la visión, dolor decabeza, náuseas y palpitaciones. La hipoglucemia puede llegar a ser severa y podría llevar a pérdida deconocimiento y/o convulsiones que podrían dar como resultado, daño temporal o permanente de lafunción del cerebro o incluso muerte.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: reacciones en el lugar de inyección y reacciones de hipersensibilidad local.Las reacciones de hipersensibilidad local (enrojecimiento, hinchazón y picor en el lugar de inyección)podrían ocurrir durante el tratamiento con insulina. Estas reacciones generalmente son transitorias ynormalmente desaparecen durante el tratamiento.

Raras: LipodistrofiaPodría aparecer lipodistrofia en el lugar de inyección como consecuencia de un error en la rotación delos lugares de inyección dentro de un área.

Trastornos generalesPoco frecuentes: Reacciones sistémicas de hipersensibilidad.

17Las reacciones sistémicas de hipersensibilidad podrían incluir urticaria, opresión torácica, disnea,dermatitis alérgica y prurito. Los casos graves de alergia generalizada que incluyen una reacciónanafiláctica pueden causar la muerte.

4.9 Sobredosis

Podría aparecer hipoglucemia como resultado de un exceso de la actividad de la insulina relacionadacon la ingesta de comida y el gasto de energía.

No existen datos disponibles específicos de sobredosis con insulina glulisina. Sin embargo, lahipoglucemia podría desarrollarse en etapas consecutivas:

Los episodios de hipoglucemia leves pueden tratarse mediante la administración de glucosa oproductos con azúcar. Por ello se recomienda que el paciente diabético siempre lleve terrones deazúcar, caramelos, galletas o zumo de fruta azucarado.

Los episodios de hipoglucemia graves, cuando los pacientes pierden la conciencia, pueden tratarse conglucacón (0,5 a 1 mg) administrado por vía intramuscular o subcutánea por una persona que hayarecibido las instrucciones adecuadas, o con glucosa administrada por vía intravenosa por unprofesional sanitario. También se debe administrar glucosa por vía intravenosa, si el paciente noresponde al glucagón después de 10 a 15 minutos. Después de recobrar el conocimiento, serecomienda la administración oral de carbohidratos al paciente para evitar una recaída.Después de la inyección de glucagón, el paciente debería monitorizarse en un hospital para encontrarla causa de esta hipoglucemia severa y prevenir otros episodios similares.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: insulina y análogos, de acción rápida. Código ATC: A10AB06

Insulina glulisina es un análogo de insulina humana recombinante que es equipotente a la insulinahumana regular. Insulina glulisina tiene un comienzo de acción más rápido y una duración de acciónmás corta que la insulina humana regular.

La actividad principal de las insulinas y análogos de insulina, donde se incluye la insulina glulisina, esla regulación del metabolismo de la glucosa. Las insulinas reducen los niveles de glucosa en sangremediante la estimulación de la captación de la glucosa periférica, especialmente del músculoesquelético y la grasa, y por inhibición de la producción de la glucosa hepática. La insulina inhibe lalipólisis en el adiposito, inhibe la proteólisis y aumenta la síntesis de proteínas.

Estudios en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes demostraron que la insulina glulisina tieneun comienzo de acción más rápido y una duración de acción más corta que la insulina humana regularcuando se administra subcutáneamente. Cuando la insulina glulisina se inyecta subcutáneamente, laactividad reductora de glucosa empezaría a los 10-20 minutos. Las actividades reductoras de glucosade la insulina glulisina y de la insulina humana regular son equipotentes cuando se administran por víaintravenosa. Una unidad de insulina glulisina tiene la misma actividad reductora de glucosa que unaunidad de insulina humana regular.

Proporcionalidad de la dosis

En un estudio con 18 sujetos varones, con diabetes mellitas tipo 1, de edades comprendidas entre 21 y50 años, la insulina glulisina demostró un efecto reductor de glucosa proporcional a la dosis, en elrango de dosis terapeútica relevante de 0,075 a 0,15 U/kg y un efecto reductor de glucosa menor que elincremento proporcional con 0,3U/kg o más, como la insulina humana.

Insulina glulisina tiene un efecto aproximadamente dos veces más rápido que la insulina humanaregular y completa el efecto reductor de glucosa aproximadamentes 2 horas antes que la insulinahumana regular.

Un estudio fase I en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 evaluó los perfiles reductores de glucosa dela insulina glulisina y de la insulina humana regular, administradas subcutáneamente a dosis de 0,15UI/kg, a diferentes tiempos en relación con una comida estándar de 15 minutos. Los datos indicaronque la insulina glulisina administrada 2 minutos antes de la comida, aporta un control glucémicopostprandial similar al aportado por la insulina humana regular administrada 30 minutos antes de lacomida. La insulina glulisina administrada 2 minutos antes de la comida proporciona un mejor controlpostprandial que la insulina humana regular administrada 2 minutos antes de la comida. La insulinaglulisina administrada 15 minutos después de comenzar la comida proporciona un control glucémicosimilar al de la insulina humana regular administrada 2 minutos antes de la comida (ver figura 1).

GLUCOSA EN SANGRE - mg/dL

160

140

120 120 120

100 100 100

80 80 80

-1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6 -1 0 1 2 3 4 5 6

TIEMPO - horas TIEMPO - horas TIEMPO - horas

Figura 1: Media del efecto reductor de glucosa a las 6 horas en 20 pacientes con diabetes tipo 1.Insulina glulisina administrada 2 minutos (preGLULISINA) antes del comienzo de una comida,comparada con la insulina humana regular administrada 30 minutos (REGULAR 30 min) antes delcomienzo de la comida (figura 1A), y comparada con la insulina humana regular administrada 2minutos (preREGULAR) antes de una comida (figura 1B). Insulina glulisina administrada 15 minutos(postGLULISINA) después del comienzo de la comida, comparada con la insulina humana regularadministrada 2 minutos (preREGULAR) antes del comienzo de la comida (figura 1C). En el eje de lasx, cero (la fecha) es el comienzo de una comida de 15 minutos.

Obesidad

Un estudio fase I realizado con insulina glulisina, lispro e insulina humana regular en una población depacientes obesos, ha demostrado que la insulina glulisina mantiene sus propiedades de acción rápida.En este estudio, el tiempo hasta el 20% del total del AUC y el AUC (0-2h) que representa la actividadreductora de glucosa inicial, fueron respectivamente de 114 minutos y 427 mg.kg-1 para la insulinaglulisina, 121 minutos y 354 mg.kg-1 para lispro, y 150 minutos y 197 mg.kg-1 para la insulina humanaregular (ver figura 2).

Figura 2: velocidad de perfusión de glucosa después de una inyección subcutánea de 0,3 U/kg deinsulina glulisina (GLULISINA) o insulina lispro (LISPRO) o insulina humana regular (REGULAR)en una población de pacientes obesos.

Otro estudio fase I con insulina glulisina e insulina lispro en una población no diabética de 80 sujetos,con un amplio rango de índices de masa corporal (18-46 kg/m2), ha demostrado que la acción rápida semantiene generalmente en un amplio rango de índices de masa corporal, mientras que el efectoreductor de glucosa total, disminuye cuando aumenta la obesidad.

La media total del AUC de la VPG entre 0 -1 hora fue 102±75 mg/kg y 158±100 mg/kg con 0,2 y 0,4U/kg de insulina glulisina respectivamente, y 83,1±72,8 mg/kg y 112,3±70,8 mg/kg con 0,2 y 0,4 U/kgde insulina lispro respectivamente.

Un estudio fase I en 18 pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 (IMC entre 35 y 40 kg/ m2) coninsulina glulisina e insulina lispro [90% IC: 0,81, 0,95 (p=<0,01)], ha demostrado que la insulinaglulisina controla eficazmente las excursiones diurnas post-prandiales de glucemia.

Ensayos clínicos

Diabetes mellitus tipo I- AdultosEn un estudio clínico fase III de 26 semanas que compara insulina glulisina con insulina lisproadministradas subcutáneamente poco tiempo (0-15 minutos) antes de una comida en pacientes condiabetes mellitus tipo I que usaban insulina glargina como insulina basal, la insulina glulisina fuecomparable a la insulina lispro durante el control glucémico tal y como lo reflejan los cambios en lahemoglobina glicosilada (expresada como HbA1c equivalente) desde el punto basal hasta el puntofinal. Se observaron valores auto-controlados de glucosa en sangre, comparables. Con insulinaglulisina no se necesitaron incrementos en la dosis de insulina basal, en contraste con insulina lispro.

Un estudio clínico fase III de 12 semanas realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 querecibían insulina glargina como terapia basal, indica que la administración de insulina glulisinainmediatamente después de la comida proporciona una eficacia comparable a la de la insulina glulisinaadministrada inmediatamente antes de la comida (0-15 minutos) o la insulina regular (30-45 minutos).

En la población por protocolo hubo una reducción de GHb muy significativa en el grupo de glulisinaadministrada antes de las comidas en comparación con el grupo de insulina regular.

Diabetes mellitus tipo 1 ­ NiñosEn un ensayo clínico fase III de 26 semanas de duración realizado en niños (4-5 años: n=9; 6-7 añosn=32 y 8-11 años: n=149) y adolescentes (12-17 años: n=382) con diabetes mellitus tipo 1, se comparóla insulina glulisina con insulina lispro ambas administradas por vía subcutánea (0-15 minutos) antesde una comida. Se utilizó insulina glargina o NPH como insulina basal. Insulina glulisina fuecomparable a insulina lispro en el control glucémico tal y como reflejan los cambios en la

20hemoglobina glicosilada (GHb expresada como HbA1c) desde el punto basal hasta el final y según losvalores obtenidos por autodeterminaciones de glucemia.

No existe información clínica suficiente sobre el uso de Apidra en niños menores de 6 años.

Diabetes mellitus tipo 2 - AdultosSe realizó un estudio clínico fase III de 26 semanas seguido de un estudio de seguridad de 26 semanas,para comparar insulina glulisina (0-15 minutos antes de una comida) con insulina humana regular (30-45 minutos antes de una comida) administradas subcutáneamente en pacientes con diabetes mellitustipo 2, también se utilizó insulina NPH como insulina basal. La media del índice de masa corporal(IMC) de los pacientes fue 34,55 kg/m2 . Insulina glulisina demostró ser comparable a la insulinahumana regular teniendo en cuenta los cambios en hemoglobina glicosilada (expresada como HbA1cequivalente) desde el punto basal hasta el punto final a los 6 meses (-0,46% para insulina glulisina y -0,30% para insulina humana regular, p=0,0029) y desde el punto basal hasta el punto final a los 12meses (-0,23% para la insulina glulisina y -0,13% para insulina humana regular, sin diferenciasignificativa). En este estudio, la mayoría de los pacientes (79%) mezclaron su insulina de cortaduración de acción con insulina NPH inmediatamente antes de la inyección y el 58 % de los pacientesutilizó agentes hipoglucémicos orales de forma randomizada, y se instruyó a los pacientes quecontinuaran utilizándolos a la misma dosis.

Raza y SexoEn un ensayo clínico controlado en adultos, insulina glulisina no mostró diferencias en cuanto aseguridad y eficacia en los subgrupos analizados en función de la raza y el sexo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En la insulina glulisina la sustitución de la asparragina, aminoácido de la insulina humana en laposición B3 por lisina, y de la lisina en la posición B29 por ácido glutámico favorece una absorciónmás rápida.

En un estudio con 18 sujetos varones, con diabetes mellitus tipo 1, de edades comprendidas entre 21 y50 años, la insulina glulisina muestra proporcionalidad respecto a la dosis en la primera exposición, laexposición máxima y la exposición total, en el rango de dosis de 0,075 a 0,4 U/kg.

Absorción y biodisponibilidad

Los perfiles farmacocinéticos en voluntarios sanos y pacientes con diabetes (tipo 1 o 2) demostraronque la absorción de insulina glulisina fue alrededor de dos veces más rápida con un pico deconcentración aproximadamente dos veces más alto que en la insulina humana regular.

En un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 después de una administración subcutánea de0,15 U/kg de insulina glulisina, el Tmax fue de 55 minutos y la Cmax fue de 82 ± 1,3 microunidades/mlcomparado con un Tmax de 82 minutos y una Cmax de 46 ± 1,3 microunidades/ml para la insulinahumana regular. El tiempo medio de permanencia de la insulina glulisina fue más corto (98 min) queel de la insulina humana regular (161 minutos) (ver figura 3).

INSULINA CONC - µU/mL

40

20

0

TIEMPO - horas

Figura 3: Perfil farmacocinético de insulina glulisina e insulina humana regular en pacientes conmellitus tipo 1 después de la administración de una dosis de 0,15 U/kg.

En un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 después de la administración subcutánea de 0,2U/kg de insulina glulisina, la Cmax fue de 91 microunidades/ml con un rango intercuartil de 78 a 104microunidades/ml.

Cuando la insulina glulisina se administra subcutáneamente en el abdomen, deltoide y muslo, losperfiles concentración-tiempo fueron similares, con una absorción ligeramente más rápida cuando seadministra en el abdomen en comparación con el muslo. La absorción en los lugares del deltoide estáen medio (ver sección 4.2). La biodisponibilidad absoluta (70%) de la insulina glulisina fue similar enlos lugares de inyección, y de baja variabilidad intra-individual (11 % CV).

Obesidad

Otro estudio fase I con insulina glulisina e insulina lispro en una población no diabética de 80 sujetos,con un amplio rango de índices de masa corporal (18-46 kg/m2), ha demostrado que la absorciónrápida y la exposición total se mantiene generalmente a lo largo de un amplio rango de índices demasa corporal.

El tiempo hasta el 10% de exposición total a la insulina se alcanzó antes, en 5-6 minutosaproximadamente con la insulina glulisina.

Distribución y eliminación

La distribución y eliminación de la insulina glulisina y la insulina regular después de unaadministración intravenosa es similar con volúmenes de distribución de 13l y 22l y semividas de 13 y18 minutos, respectivamente.

Después de la administración subcutánea, la insulina glulisina se elimina más rápidamente que lainsulina humana regular con una semivida aparente de 42 minutos en comparación con los 86 minutos.En un análisis de un estudio cruzado de insulina glulisina con sujetos sanos o pacientes con diabetesmellitus tipo 1 o tipo 2 el rango de semivida aparente va de 37 a 75 minutos (rango intercuartil).

Insulina glulisina muestra una unión baja a las proteinas plasmáticas, similar a la insulina humana.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

22En un estudio clínico realizado en sujetos no diabéticos con un amplio rango de función renal (ClCr>80 ml/min, 30-50 ml/min, < 30 ml/min), por lo general se mantuvieron las propiedades de acciónrápida de la insulina glulisina. Sin embargo, las necesidades de insulina podrían verse reducidas encaso de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepáticaNo se han investigado las propiedades farmacocinéticas en pacientes con insuficiencia en la funciónhepática.

AncianosExisten datos farmacocinéticos muy limitados para pacientes ancianos con diabetes mellitus.

Niños y adolescentesLas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la insulina glulisina se investigaron en niños(7-11 años) y adolescentes (12-16 años) con diabetes mellitus tipo 1. La insulina glulisina se absorbiórápidamente en los dos grupos de edad, con una Tmax y una Cmax similares a las de adultos (ver sección4.2). Administrada inmediatamente antes de una prueba de comida, insulina glulisina proporciona unmejor control postprandial que la insulina humana regular, como en adultos (ver sección 5.1). Elrecorrido de glucosa (AUC0-6h) fue de 641 mg.h.dl-1 para la insulina glulisina y 801 mg.h.dl-1 para lainsulina humana regular.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no evidenciaron otros hallazgos sobre toxicidad relacionados conla actividad farmacodinámica (hipoglucemia) reductora de glucosa en sangre, diferentes de los de lainsulina humana regular o de relevancia clínica para humanos


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

MetacresolCloruro sódicoTrometamolPolisorbato 20Ácido clorhídrico concentradoHidróxido sódicoAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otrosmedicamentos excepto con insulina humana NPH.

6.3 Periodo de validez

2 años

Periodo de validez después del primer uso del cartuchoEl producto puede conservarse durante un máximo de 4 semanas a una temperatura por debajo de25ºC protegido de la luz y el calor directo.La pluma que contenga un cartucho no debe guardarse en la nevera. La tapa de la pluma debecolocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Cartuchos sin abrirConservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).No congelarNo colocar Apidra cerca del compartimento del congelador o los acumuladores de frío.Mantener el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Cartuchos en uso:Para las condiciones de conservación, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Solución de 3 ml en un cartucho (vidrio incoloro de tipo I) con un émbolo (elastómero de goma) y unacubierta con pestaña (aluminio) con un tapón (elastómero de goma). Está disponible en envases de 1,3, 4, 5, 6, 8, 9 y 10 cartuchos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los cartuchos de Apidra son para utilizar con una pluma de insulina como OptiPen y otras plumascompatibles con los cartuchos de Apidra, tal y como se recomienda en la información suministrada porel fabricante de la pluma.

Las instrucciones del fabricante para utilizar la pluma deben seguirse cuidadosamente para cargar elcartucho, colocar la aguja y administrar la inyección de insulina. Inspeccionar el cartucho antes deusar. Sólo debe utilizarse si la solución es transparente, incolora y sin partículas sólidas visibles. Antesde insertar el cartucho en la pluma reutilizable, el cartucho debe almacenarse a temperatura ambientedurante 1 ó 2 horas. Las burbujas de aire deben eliminarse del cartucho antes de la inyección (verinstrucciones de uso de la pluma). Los cartuchos vacíos no deben recargarse.

Si la pluma no funciona, la solución puede extraerse del cartucho con una jeringa (adecuada para unainsulina de 100 Unidades/ml) e inyectarse. Si la pluma está dañada o no funciona correctamente(debido a fallos mecánicos) debe desecharse, y utilizarse una pluma de insulina nueva.

Para prevenir cualquier tipo de contaminación, la pluma reutilizable debe ser utilizada por un únicopaciente.

Mezcla con insulinas

Cuando se mezcla con insulina humana NPH, Apidra se debe introducir primero en la jeringa. Lainyección debe ser administrada inmediatamente después de la mezcla debido a que no existen datosdisponibles sobre las mezclas preparadas un tiempo significativo antes de la inyección.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Brueningstrasse 50, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/285/005-012

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 27 de septiembre de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Apidra 100 Unidades/ml, solución inyectable en un cartucho.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 Unidades de insulina glulisina (equivalente a 3,49 mg).

Cada cartucho contiene 3 ml de solución inyectable, equivalente a 300 Unidades.

Insulina glulisina se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

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