PROSPECTO-MEDICAMENTO.COM

Encuentra el prospecto de tu medicamento...

0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

APROVEL 75MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

SANOFI PHARMA BRISTOL MYERS SQUIBB SNC

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aprovel, 75 mg, comprimidos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 75 mg de irbesartan.

Excipiente: 15,37 mg de lactosa monohidrato por comprimido

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.Blanco o blanquecino, biconvexo y de forma ovalada, con un corazón troquelado en una cara y elnúmero 2771 grabado en la otra cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.Tratamiento de la nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión como parte de sutratamiento antihipertensivo (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

La dosis habitual inicial y de mantenimiento recomendada es de 150 mg administrados una vez al día,con o sin alimentos. Aprovel a dosis de 150 mg una vez al día, proporciona un control de 24 horas dela presión arterial más adecuado que una dosis de 75 mg. No obstante, se podría considerar el inicio dela terapia con una dosis de 75 mg, especialmente en pacientes en hemodiálisis y en ancianos de más de75 años.

En pacientes no adecuadamente controlados con 150 mg una vez al día, la dosis de Aprovel puedeincrementarse a 300 mg, o añadir otros agentes antihipertensivos. En concreto, la administraciónconcomitante de un diurético como hidroclorotiazida ha demostrado tener un efecto aditivo conAprovel (ver sección 4.5).

En pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensos, la terapia se debe iniciar con una dosis de 150 mg deirbesartan una vez al día, ajustándola hasta 300 mg una vez al día como dosis de mantenimientorecomendada para el tratamiento de la nefropatía. El beneficio renal del uso de Aprovel en estospacientes se demostró en dos ensayos clínicos en los que irbesartan se administró junto con otrosfármacos para conseguir una presión arterial predeterminada (ver sección 5.1).

Insuficiencia renal: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la funciónrenal. Debe valorarse la utilización de una dosis inicial más baja (75 mg) en pacientes en hemodiálisis(ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficienciahepática de leve a moderada. No se dispone de experiencia clínica en pacientes con insuficienciahepática grave.

2Pacientes ancianos: aunque en pacientes mayores de 75 años debe considerarse la posibilidad deiniciar la terapia con 75 mg, generalmente no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientesancianos.

Pacientes pediátricos: No se recomienda el uso de irbesartan en niños y adolescentes ya que no haydatos suficientes sobre seguridad y eficacia (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la formulación (ver sección 6.1).Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).Periodo de lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depleción de volumen intravascular: en pacientes con depleción de sodio y/o volumen portratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos, puede producirsehipotensión sintomática, especialmente tras la administración de la primera dosis. Estas situacionesdeben corregirse antes de la administración de Aprovel.

Hipertensión renovascular: cuando los pacientes que presentan estenosis de la arteria renal bilateral oestenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con medicamentos que afectan alsistema renina-angiotensina-aldosterona, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficienciarenal. Aunque este aspecto no se ha observado con Aprovel, puede presentarse un efecto similar conlos antagonistas de los receptores de la angiotensina-II.

Insuficiencia renal y trasplante renal: se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricosde potasio y creatinina cuando Aprovel se utilice en pacientes con insuficiencia renal. No se disponede experiencia con la administración de Aprovel en pacientes recientemente sometidos a trasplanterenal.

Pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía: en un análisis realizado en un ensayo queincluyó pacientes con nefropatía avanzada, se observó que el efecto de irbesartan sobre los eventosrenales y cardiovasculares no fue uniforme entre los subgrupos analizados. En particular, fue menosfavorable en mujeres y en sujetos que no eran de raza blanca (ver sección 5.1).

Hiperkalemia: como con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona,puede producirse hiperkalemia durante el tratamiento con Aprovel, especialmente en presencia deinsuficiencia renal, proteinuria franca debida a nefropatía diabética y/o insuficiencia cardiaca. Enpacientes de riesgo se recomienda un control estrecho del potasio sérico (ver sección 4.5).

Litio: no se recomienda la combinación de litio y Aprovel (ver sección 4.5).

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otrosvasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica omitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario: los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente noresponden al tratamiento con los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición delsistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda la utilización de Aprovel.

Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividaddel sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva graveo enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidoresde la enzima convertidora de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-IIque afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasionescon insuficiencia renal aguda.

3Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientescon cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto demiocardio o un accidente cerebrovascular.Como se ha observado con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, tantoirbesartan como los otros antagonistas de la angiotensia son aparentemente menos efectivos en lareducción de la presión arterial en los sujetos de raza negra, debido posiblemente a que en la poblaciónde raza negra existe una mayor prevalencia de estados hiporreninénicos (ver sección 5.1).

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de laAngiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar eltratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiara un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su usodurante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente eltratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Lactosa: este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deinsuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) oproblemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Pacientes pediátricos: aunque irbesartan se ha estudiado en poblaciones pediátricas de edadescomprendidas entre 6 y 16 años, hay que esperar a disponer de más datos para avalar la extensión desu uso en niños (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos y otros agentes antihipertensivos: otros agentes antihipertensivos pueden potenciar losefectos hipotensores de irbesartan; sin embargo no se han observado interacciones al administrarAprovel con otros medicamentos antihipertensivos, tales como betabloqueantes, bloqueantes de loscanales del calcio de acción prolongada y diuréticos tiazídicos. El tratamiento previo con dosiselevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar eltratamiento con Aprovel (ver sección 4.4).

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que los medicamentos que actúansobre el sistema renina-angiotensina pueden producir hiperkalemia, no se recomienda el usoconcomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de suplementos de potasio, de sustitutos de la salque contengan potasio o de otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos depotasio (ej: heparina) (ver sección 4.4).

Litio: durante la administración concomitante de litio e inhibidores del enzima conversor de laangiotensina, se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y efectostóxicos. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartan. Por lo tanto, esta combinaciónno está recomendada(ver sección 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda realizar uncontrol riguroso de los niveles séricos de litio.

Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas de angiotensina IIsimultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-2, ácido acetil salicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efectoantihipertensivo.Como con los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA), la administraciónconcomitante de los antagonistas de la angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento delriesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y unaumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. Lacombinación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes debenestar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después delcomienzo de la terapia concomitante y periódicamente después.

4Información adicional sobre las interacciones con irbesartan: en ensayos clínicos, la hidroclorotiazidano modifica la farmacocinética de irbesartan. Irbesartan se metaboliza principalmente por el CYP2C9y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas ofarmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartan junto con warfarina, un medicamentometabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 comorifampicina en la farmacocinética de irbesartan. La farmacocinética de digoxina no se modificó por lacoadministración de irbesartan.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (versección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre delembarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de laECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puedeexcluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre elriesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII)durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que seconsidere esencial continuar el tratamiento con ARA II, las pacientes que estén planeando quedarseembarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil deseguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberáinterrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamientoalternativo.Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidadhumana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) ytoxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (ver sección 5.3).Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomiendarealizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizadospor si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia: Aprovel está contraindicado (ver sección 4.3) durante el periodo de lactancia. Se desconocesi irbesartan se excreta en la leche humana. Irbesartan se excreta en la leche de ratas lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios del efecto de irbesartan sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas. Basándose en sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que irbesartan altere estacapacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento puedenaparecer mareo o fatiga.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados frente a placebo realizados en pacientes hipertensos, la frecuenciaglobal de efectos adversos no fue diferente entre el grupo irbesartan (56,2%) y el grupo placebo(56,5%). La interrupción debida a efectos adversos clínicos o de laboratorio fue menos frecuente en elgrupo tratado con irbesartan (3,3%) que en el grupo placebo (4,5%). La incidencia de efectos adversosno se relacionó con la dosis (en el rango de dosis recomendado), el sexo, edad, raza o la duración deltratamiento.

En los pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observóhipotensión ortostática y mareo ortostático en el 0,5% (poco frecuentes) de los pacientes siendosuperior al grupo placebo.

La siguiente tabla presenta las reacciones adversas que se notificaron en los ensayos controlados frentea placebo en los que 1.965 pacientes recibieron irbesartan. Los términos marcados con un asterisco (*)

5se refieren a las reacciones adversas que fueron adicionalmente notificadas en > 2% de los pacientesdiabéticos hipertensos con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca, y que fueron superiores algrupo placebo.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia,en: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en ordendecreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Exploraciones complementarias:Muy frecuentes: se observó hiperkalemia* más frecuentemente en los pacientes diabéticos tratadoscon irbesartan que en el grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos conmicroalbuminuria y función renal normal, se observó hiperkalemia ( 5,5 mEq/l) enel 29,4% de los pacientes tratados con 300 mg de irbesartan y en el 22% de lospacientes del grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos con proteinuriafranca e insuficiencia renal crónica, se observó hiperkalemia ( 5,5 mEq/l) en el46,3% de los pacientes tratados con irbesartan y en el 26,3% de los pacientes delgrupo placebo.Frecuentes: en los pacientes tratados con irbesartan se observaron incrementos significativos(1,7%) de creatina-cinasa plasmática. Ninguno de estos incrementos fue asociadocon alteraciones musculoesqueléticas clínicas.Se ha observado un descenso de los niveles de hemoglobina*, que no fueclínicamente significativo, en el 1,7% (frecuentes) de los pacientes hipertensos connefropatía diabética avanzada tratados con irbesartan.

Trastornos cardíacos:Poco frecuentes: taquicardia

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: mareo, mareo ortostático*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Poco frecuentes: tos

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: náuseas/vómitosPoco frecuentes: diarrea, dispepsia/pirosis

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Frecuentes: dolor musculoesquelético*

Trastornos vasculares:Frecuentes: hipotensión ortostática*Poco frecuentes: rubor

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes: fatigaPoco frecuentes: dolor torácico.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:Poco frecuentes: disfunción sexual

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante la experienciapost-comercialización; no se conoce su frecuencia ya que se derivan de notificacionesespontáneas:

6Trastornos del sistema nervioso:Cefalea

Trastornos del oído y del laberinto:Tinnitus

Trastornos gastrointestinales:Disgeusia

Trastornos renales y urinarios:Insuficiencia renal incluyendo casos de fallo renal en pacientes de riesgo (ver sección 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Vasculitis leucocitoclástica

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Artralgia, mialgia (en algunos casos se han asociado con niveles plasmáticos elevados de creatina-cinasa), calambres musculares

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Hiperkalemia

Trastornos del sistema inmunológico:Reacciones de hipersensibilidad como angioedema, rash y urticaria

Trastornos hepatobiliares:Hepatitis, anomalías en la función hepática

Pacientes pediátricos: en un ensayo aleatorizado que se llevó a cabo en 318 niños y adolescenteshipertensos de edades comprendidas entre 6 y 16 años, aparecieron las siguientes reacciones adversasdurante la fase doble ciego de 3 semanas de duración: dolor de cabeza (7,9%) , hipotensión (2,2%),mareo (1,9%), tos (0,9%). Durante la fase abierta del ensayo, de 26 semanas de duración, lasanormalidades de laboratorio observadas con mayor frecuencia fueron incremento de los niveles decreatinina (6,5%) y valores elevados de creatina-cinasa (CK) en un 2% de los niños tratados.

4.9 Sobredosis

La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día durante 8 semanas no revelótoxicidad. Los signos más probables de sobredosis son hipotensión y taquicardia; también tras unasobredosis podría presentarse bradicardia. No se dispone de información específica para el tratamientode la sobredosis con Aprovel. El paciente debe ser estrechamente vigilado y el tratamiento debe sersintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico.El carbón vegetal activado puede ser útil para el tratamiento de la sobredosis. Irbesartan no se eliminapor hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de angiotensina-II, monofármacos.Código ATC: C09C A04.

Mecanismo de acción: Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II(tipo AT1), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas porel receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismoselectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1) produce incrementos de los niveles plasmáticos

7de renina y de angiotensina-II y disminución en la concentración plasmática de aldosterona. Losniveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartanen monoterapia. Irbesartan no inhibe la ECA (quininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II yque también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartan no requiere activaciónmetabólica para ser activo.

Eficacia clínica:

HipertensiónIrbesartan reduce la presión arterial con un cambio mínimo de la frecuencia cardiaca. La disminuciónde la presión arterial es dosis-dependiente para dosis únicas diarias, con tendencia a alcanzar unameseta a dosis por encima de 300 mg. Dosis únicas diarias de 150-300 mg disminuyen la presiónarterial en bipedestación o sedestación en el valle (es decir, 24 horas tras la dosificación) en unpromedio de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica /diastólica) superior al observado con placebo.La reducción máxima de la presión arterial se alcanza transcurridas 3-6 horas tras la administración yel efecto reductor de la presión arterial se mantiene durante al menos 24 horas. A las 24 horas, lareducción de la presión arterial fue del 60-70% del correspondiente pico diastólico y sistólico obtenidoa las dosis recomendadas. Con una dosis única diaria de 150 mg se obtiene el mismo valle y la mismarespuesta media durante 24 horas que con esta dosis total dividida en dos tomas.El efecto reductor de la presión arterial con Aprovel es evidente en 1-2 semanas, alcanzándose elefecto máximo transcurridas 4-6 semanas desde el inicio del tratamiento. El efecto antihipertensivo semantiene durante el tratamiento a largo plazo. Tras la interrupción de la terapia, la presión arterialretorna gradualmente a sus valores basales. No se ha observado hipertensión de rebote.El efecto reductor sobre la presión arterial de irbesartan y los diuréticos tipo tiazida es aditivo. Enpacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartan en monoterapia, la combinación con unadosis baja de hidroclorotiazida (12,5 mg) una vez al día produce una mayor reducción de la presiónarterial en el valle de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).La eficacia de Aprovel no se modifica por la edad o el sexo. Como sucede con otros medicamentosantihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de razanegra tienen una respuesta a la monoterapia con irbesartan notablemente inferior. Cuando irbesartan seadministra concomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej: 12,5 mg al día), larespuesta antihipertensiva de los pacientes de raza negra se aproxima a los de raza blanca.No se han observado efectos clínicamente significativos por el ácido úrico sérico o la secreciónurinaria de ácido úrico.

Durante un periodo de 3 semanas se evaluó en 318 niños y adolescentes hipertensos o en riesgo(diabetes, historia familiar de hipertensión) conedades comprendidas entre 6 y 16 años la reducción dela presión arterial con ajustes de dosis de irbesartan de 0,5 mg/kg (baja), 1,5 mg/kg (media) y4,5 mg/kg (alta). Al cabo de las 3 semanas, la reducción en la variable principal de eficacia, la presiónarterial sistólica, sentado, en valle (PASSe), en comparación con los valores basales fue de11,7 mmHg (dosis baja), de 9,3 mmHg (dosis media) y 3,2 mmHg (dosis alta). No hubo diferenciassignificativas aparentes entre las distintas dosis. El cambio principal ajustado para la presión arterialdiastólica, sentado, en valle (PADSe) fue el siguiente: 3,8 mmHg (dosis baja), 3,2 mmHg (dosismedia) y 5,6 mmHg (dosis alta). Tras el consiguiente período de 2 semanas en el que los pacientesfueron re­aleatorizados, bien al medicamento o al placebo, la PASSe aumentó en 2,4 mmHg y laPADSe en 2,0 mmHg en pacientes que tomaban placebo, mientras que en los que tomaban irbesartan,la variación fue de +0,1 mmHg y -0,3 mmHg, respectivamente (ver sección 4.2).

Hipertensión y diabetes tipo 2 con nefropatíaEl ensayo IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) demostró que irbesartan reduce la progresiónde la nefropatía en los pacientes con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca. El IDNT es unensayo de morbi-mortalidad, doble ciego y controlado, en el que se compararon Aprovel, amlodipino yplacebo. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 2,6 años) de Aprovel sobre la progresión dela nefropatía y todas las causas de mortalidad en 1.715 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2,proteinuria 900 mg/día y creatinina sérica comprendida entre 1,0-3,0 mg/dl. A los pacientes se lesajustó la dosis desde 75 mg hasta la dosis de mantenimiento de 300 mg de Aprovel, desde 2,5 mghasta 10 mg de amlodipino o placebo, según su tolerabilidad. En todos los grupos de tratamiento, los

8pacientes recibieron entre 2 y 4 fármacos antihipertensivos (p.e. diuréticos, betabloqueantes,alfabloqueantes) para conseguir el objetivo de presión arterial predefinido 135/85 mm Hg o unareducción de 10 mm Hg en la presión arterial sistólica, en el caso de que la basal fuera > 160 mm Hg.El porcentaje de pacientes que alcanzó este objetivo fue de un 60% en el grupo placebo frente a un76% y 78% en los grupos tratados con irbesartan y amlodipino, respectivamente. Irbesartan redujosignificativamente el riesgo relativo en la variable principal combinada que incluye duplicación de losniveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (ERT) o mortalidad por cualquier causa.

Aproximadamente un 33% de los pacientes tratados con irbesartan presentó alguno de los eventos dela variable principal combinada frente a un 39% y 41% en el grupo placebo y en el tratado conamlodipino, respectivamente, [20% de reducción relativa del riesgo frente a placebo (p = 0,024) y 23%de reducción relativa del riesgo comparado con amlodipino (p = 0,006)]. Cuando se analizaron loscomponentes individuales de la variable principal combinada, no se observó efecto alguno sobre lamortalidad por cualquier causa, mientras que se encontró una tendencia positiva en la reducción delERT y una reducción significativa en la duplicación de los niveles de creatinina sérica.

Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo, raza, edad,duración de la diabetes, presión arterial basal, niveles de creatinina sérica y porcentaje de excreción dealbúmina. Aunque los intervalos de confianza no lo excluyan, no hubo evidencia de beneficio renal nien el subgrupo de mujeres ni en el de pacientes de raza negra, los cuales representaban un 32% y un26% del total de la población en estudio, respectivamente. En la población total, no se observarondiferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento para la variable secundaria de eventoscardiovasculares fatales y no fatales. Sin embargo, se observó un incremento de la incidencia deinfarto de miocardio no fatal en mujeres y un descenso de la incidencia de infarto de miocardio nofatal en varones en el grupo tratado con irbesartan frente al grupo placebo. Asimismo, se observó unincremento de la incidencia de infarto de miocardio no fatal y de ictus en mujeres tratadas conirbesartan frente a las tratadas con amlodipino, mientras que la hospitalización debida a insuficienciacardiaca en la población total se redujo. No se ha encontrado una explicación adecuada para estoshallazgos en mujeres.

El ensayo IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients withType 2 Diabetes Mellitus) demostró que la dosis de 300 mg de irbesartan retrasa la progresión aproteinuria franca en pacientes con microalbuminuria. El IRMA 2 es un ensayo de morbilidad, dobleciego, controlado frente a placebo que incluyó 590 pacientes con diabetes tipo 2, microalbuminuria(30-300 mg/día) y función renal normal (creatinina sérica 1,5 mg/dl en hombres y < 1,1 mg/dl enmujeres). El ensayo evaluó los efectos a largo plazo (2 años) de Aprovel sobre la progresión aproteinuria franca (tasa de excreción de albúmina en orina > 300 mg/día, y un incremento de la tasa deexcreción de albúmina en orina de, al menos, un 30% sobre el nivel basal). El objetivo de presiónarterial predefinido fue 135/85 mm Hg. Para alcanzarlo, se asociaron otros fármacosantihipertensivos (excluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina-II, calcioantagonistas dihidropiridínicos) si era necesario. Todos los grupos de tratamiento alcanzaron unapresión arterial similar, mientras que un porcentaje menor de sujetos en el grupo tratado con irbesartan300 mg (5,2%) respecto al grupo placebo (14,9%) o al grupo de 150 mg de irbesartan (9,7%) presentóproteinuria franca, demostrando, para la dosis más elevada, una reducción relativa del riesgo del 70%frente a placebo (p = 0,0004). No se observó un incremento en la tasa de filtración glomerular (TFG)durante los tres primeros meses de tratamiento. El enlentecimiento en la progresión a proteinuriafranca fue evidente a los tres meses del inicio del tratamiento y continuó durante el seguimiento de2 años. La regresión a normoalbuminuria (< 30 mg/día) fue más frecuente en el grupo de 300 mg deAprovel (34%) que en el grupo placebo (21%).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, irbesartan se absorbe bien: los estudios de biodisponibilidad absolutademostraron valores de aproximadamente un 60-80%. La ingesta concomitante de alimentos nomodifica significativamente la biodisponibilidad de irbesartan. La fijación a las proteínas plasmáticases aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. Elvolumen de distribución es de 53-93 litros. Tras la administración oral o intravenosa de irbesartan

9marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartaninalterado. Irbesartan se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucurónica y oxidación.El principal metabolito circulante es el irbesartan glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudiosin vitro indican que irbesartan se oxida principalmente por el enzima del citocromo P450 CYP2C9; elisoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable.

Irbesartan presenta una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el rango de dosis de 10 a600 mg. A dosis superiores a 600 mg (doble de la dosis máxima recomendada), se observó unincremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo.La concentración plasmática máxima se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral. Elaclaramiento corporal total y renal es de 157-176 y 3-3,5 ml/min, respectivamente. La semivida deeliminación terminal de irbesartan es de 11-15 horas. La concentración plasmática en estadoestacionario se alcanza a los 3 días de iniciar la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después dela administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada deirbesartan (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas de irbesartan algo máselevadas en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la semivida y en laacumulación de irbesartan. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en mujeres. Losvalores de AUC y Cmax de irbesartan fueron también algo más elevados en pacientes ancianos( 65 años) respecto a los pacientes jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación nose modificó significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en pacientesancianos.

Irbesartan y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la administración oral o IVde irbesartan marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y elresto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartan inalterado.

La farmacocinética de irbesartan ha sido evaluada en 23 niños hipertensos tras la administración deuna dosis única diaria y de dosis múltiples diarias de irbesartan (2 mg/kg) hasta un máximo de 150 mgal día durante 4 semanas. De estos 23 niños, 21 fueron evaluados para comparar su farmacocinéticacon la de adultos (doce niños eran mayores de 12 años, nueve niños tenían entre 6 y 12 años). Losresultados mostraron que los valores de Cmax, AUC y los niveles de aclaramiento eran comparables alos observados en pacientes adultos que recibieron 150 mg diarios de irbesartan. Con la administraciónrepetida de una sola dosis diaria, se observó una acumulación plasmática limitada de irbesartan (18%).

Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamenteen pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartan no se elimina porhemodiálisis.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modificansignificativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios enpacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamentesignificativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartan ( 250 mg/kg/día enratas y 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos(eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores ( 500 mg/kg/día) en la rata y elmacaco, irbesartan indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensióntubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) consideradoscomo secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que originan una disminución de laperfusión renal. Además, irbesartan induce hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (enratas con 90 mg/kg/día, en macacos con 10mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraronrelacionados con la acción farmacológica de irbesartan. A dosis terapéuticas de irbesartan en humanos,la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.

No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.

10Los estudios realizados en animales con irbesartan han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumentode la cavitación pélvica renal, uterohidronefrosis o edema subcutáneo) en fetos de rata, que seresolvieron tras el nacimiento. En conejos, se han descrito abortos o resorción temprana a dosis queproducen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectosteratogénicos en rata o conejo.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalinaCroscarmelosa sódicaLactosa monohidratoEstearato de magnesioSílice coloidal hidratadaAlmidón de maiz pregelatinizadoPoloxamer 188

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Caja de 14 comprimidos: 1 blíster de 14 comprimidos de Aluminio/PVC/PVDCCaja de 28 comprimidos: 2 blísters de 14 comprimidos de Aluminio/PVC/PVDCCaja de 56 comprimidos: 4 blísters de 14 comprimidos de Aluminio/PVC/PVDCCaja de 98 comprimidos: 7 blísters de 14 comprimidos de Aluminio/PVC/PVDCCaja de 56 x 1 comprimidos: 7 blísters con 8x1 comprimido en cada blíster precortado unidosis deAluminio/PVC/PVDC

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC174 avenue de FranceF-75013 Paris - Francia


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/046/001-003EU/1/97/046/010EU/1/97/046/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 27 Agosto 1997Fecha de la última renovación: 27 Agosto 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aprovel, 150 mg, comprimidos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 150 mg de irbesartan.

Excipiente: 30,75 mg de lactosa monohidrato por comprimido

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.Blanco o blanquecino, biconvexo y de forma ovalada, con un corazón troquelado en una cara y elnúmero 2772 grabado en la otra cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.Tratamiento de la nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión como parte de sutratamiento antihipertensivo (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

La dosis habitual inicial y de mantenimiento recomendada es de 150 mg administrados una vez al día,con o sin alimentos. Aprovel a dosis de 150 mg una vez al día, proporciona un control de 24 horas dela presión arterial más adecuado que una dosis de 75 mg. No obstante, se podría considerar el inicio dela terapia con una dosis de 75 mg, especialmente en pacientes en hemodiálisis y en ancianos de más de75 años.

En pacientes no adecuadamente controlados con 150 mg una vez al día, la dosis de Aprovel puedeincrementarse a 300 mg, o añadir otros agentes antihipertensivos. En concreto, la administraciónconcomitante de un diurético como hidroclorotiazida ha demostrado tener un efecto aditivo conAprovel (ver sección 4.5).

En pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensos, la terapia se debe iniciar con una dosis de 150 mg deirbesartan una vez al día, ajustándola hasta 300 mg una vez al día como dosis de mantenimientorecomendada para el tratamiento de la nefropatía. El beneficio renal del uso de Aprovel en estospacientes se demostró en dos ensayos clínicos en los que irbesartan se administró junto con otrosfármacos para conseguir una presión arterial predeterminada (ver sección 5.1).

Insuficiencia renal: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la funciónrenal. Debe valorarse la utilización de una dosis inicial más baja (75 mg) en pacientes en hemodiálisis(ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficienciahepática de leve a moderada. No se dispone de experiencia clínica en pacientes con insuficienciahepática grave.

13Pacientes ancianos: aunque en pacientes mayores de 75 años debe considerarse la posibilidad deiniciar la terapia con 75 mg, generalmente no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientesancianos.

Pacientes pediátricos: No se recomienda el uso de irbesartan en niños y adolescentes ya que no haydatos suficientes sobre seguridad y eficacia (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la formulación (ver sección 6.1).Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).Periodo de lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depleción de volumen intravascular: en pacientes con depleción de sodio y/o volumen portratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos, puede producirsehipotensión sintomática, especialmente tras la administración de la primera dosis. Estas situacionesdeben corregirse antes de la administración de Aprovel.

Hipertensión renovascular: cuando los pacientes que presentan estenosis de la arteria renal bilateral oestenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con medicamentos que afectan alsistema renina-angiotensina-aldosterona, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficienciarenal. Aunque este aspecto no se ha observado con Aprovel, puede presentarse un efecto similar conlos antagonistas de los receptores de la angiotensina-II.

Insuficiencia renal y trasplante renal: se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricosde potasio y creatinina cuando Aprovel se utilice en pacientes con insuficiencia renal. No se disponede experiencia con la administración de Aprovel en pacientes recientemente sometidos a trasplanterenal.

Pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía: en un análisis realizado en un ensayo queincluyó pacientes con nefropatía avanzada, se observó que el efecto de irbesartan sobre los eventosrenales y cardiovasculares no fue uniforme entre los subgrupos analizados. En particular, fue menosfavorable en mujeres y en sujetos que no eran de raza blanca (ver sección 5.1).

Hiperkalemia: como con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona,puede producirse hiperkalemia durante el tratamiento con Aprovel, especialmente en presencia deinsuficiencia renal, proteinuria franca debida a nefropatía diabética y/o insuficiencia cardiaca. Enpacientes de riesgo se recomienda un control estrecho del potasio sérico (ver sección 4.5).

Litio: no se recomienda la combinación de litio y Aprovel (ver sección 4.5).

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otrosvasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica omitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario: los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente noresponden al tratamiento con los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición delsistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda la utilización de Aprovel.

Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividaddel sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva graveo enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidoresde la enzima convertidora de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-IIque afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasionescon insuficiencia renal aguda.

14Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientescon cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto demiocardio o un accidente cerebrovascular.Como se ha observado con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, tantoirbesartan como los otros antagonistas de la angiotensia son aparentemente menos efectivos en lareducción de la presión arterial en los sujetos de raza negra, debido posiblemente a que en la poblaciónde raza negra existe una mayor prevalencia de estados hiporreninénicos (ver sección 5.1).

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de laAngiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar eltratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiara un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su usodurante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente eltratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Lactosa: este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deinsuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) oproblemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Pacientes pediátricos: aunque irbesartan se ha estudiado en poblaciones pediátricas de edadescomprendidas entre 6 y 16 años, hay que esperar a disponer de más datos para avalar la extensión desu uso en niños (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos y otros agentes antihipertensivos: otros agentes antihipertensivos pueden potenciar losefectos hipotensores de irbesartan; sin embargo no se han observado interacciones al administrarAprovel con otros medicamentos antihipertensivos, tales como betabloqueantes, bloqueantes de loscanales del calcio de acción prolongada y diuréticos tiazídicos. El tratamiento previo con dosiselevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar eltratamiento con Aprovel (ver sección 4.4).

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que los medicamentos que actúansobre el sistema renina-angiotensina pueden producir hiperkalemia, no se recomienda el usoconcomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de suplementos de potasio, de sustitutos de la salque contengan potasio o de otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos depotasio (ej: heparina) (ver sección 4.4).

Litio: durante la administración concomitante de litio e inhibidores del enzima conversor de laangiotensina, se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y efectostóxicos. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartan. Por lo tanto, esta combinaciónno está recomendada(ver sección 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda realizar uncontrol riguroso de los niveles séricos de litio.

Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas de angiotensina IIsimultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-2, ácido acetil salicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efectoantihipertensivo.Como con los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA), la administraciónconcomitante de los antagonistas de la angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento delriesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y unaumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. Lacombinación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes debenestar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después delcomienzo de la terapia concomitante y periódicamente después.

15Información adicional sobre las interacciones con irbesartan: en ensayos clínicos, la hidroclorotiazidano modifica la farmacocinética de irbesartan. Irbesartan se metaboliza principalmente por el CYP2C9y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas ofarmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartan junto con warfarina, un medicamentometabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 comorifampicina en la farmacocinética de irbesartan. La farmacocinética de digoxina no se modificó por lacoadministración de irbesartan.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (versección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre delembarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de laECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puedeexcluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre elriesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII)durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que seconsidere esencial continuar el tratamiento con ARA II, las pacientes que estén planeando quedarseembarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil deseguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberáinterrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamientoalternativo.Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidadhumana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) ytoxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (ver sección 5.3).Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomiendarealizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizadospor si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia: Aprovel está contraindicado (ver sección 4.3) durante el periodo de lactancia. Se desconocesi irbesartan se excreta en la leche humana. Irbesartan se excreta en la leche de ratas lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios del efecto de irbesartan sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas. Basándose en sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que irbesartan altere estacapacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento puedenaparecer mareo o fatiga.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados frente a placebo realizados en pacientes hipertensos, la frecuenciaglobal de efectos adversos no fue diferente entre el grupo irbesartan (56,2%) y el grupo placebo(56,5%). La interrupción debida a efectos adversos clínicos o de laboratorio fue menos frecuente en elgrupo tratado con irbesartan (3,3%) que en el grupo placebo (4,5%). La incidencia de efectos adversosno se relacionó con la dosis (en el rango de dosis recomendado), el sexo, edad, raza o la duración deltratamiento.

En los pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observóhipotensión ortostática y mareo ortostático en el 0,5% (poco frecuentes) de los pacientes siendosuperior al grupo placebo.

La siguiente tabla presenta las reacciones adversas que se notificaron en los ensayos controlados frentea placebo en los que 1.965 pacientes recibieron irbesartan. Los términos marcados con un asterisco (*)

16se refieren a las reacciones adversas que fueron adicionalmente notificadas en > 2% de los pacientesdiabéticos hipertensos con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca, y que fueron superiores algrupo placebo.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia,en: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en ordendecreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Exploraciones complementarias:Muy frecuentes: se observó hiperkalemia* más frecuentemente en los pacientes diabéticos tratadoscon irbesartan que en el grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos conmicroalbuminuria y función renal normal, se observó hiperkalemia ( 5,5 mEq/l) enel 29,4% de los pacientes tratados con 300 mg de irbesartan y en el 22% de lospacientes del grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos con proteinuriafranca e insuficiencia renal crónica, se observó hiperkalemia ( 5,5 mEq/l) en el46,3% de los pacientes tratados con irbesartan y en el 26,3% de los pacientes delgrupo placebo.Frecuentes: en los pacientes tratados con irbesartan se observaron incrementos significativos(1,7%) de creatina-cinasa plasmática. Ninguno de estos incrementos fue asociadocon alteraciones musculoesqueléticas clínicas.Se ha observado un descenso de los niveles de hemoglobina*, que no fueclínicamente significativo, en el 1,7% (frecuentes) de los pacientes hipertensos connefropatía diabética avanzada tratados con irbesartan.

Trastornos cardíacos:Poco frecuentes: taquicardia

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: mareo, mareo ortostático*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Poco frecuentes: tos

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: náuseas/vómitosPoco frecuentes: diarrea, dispepsia/pirosis

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Frecuentes: dolor musculoesquelético*

Trastornos vasculares:Frecuentes: hipotensión ortostática*Poco frecuentes: rubor

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes: fatigaPoco frecuentes: dolor torácico.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:Poco frecuentes: disfunción sexual

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante la experienciapost-comercialización; no se conoce su frecuencia ya que se derivan de notificacionesespontáneas:

17Trastornos del sistema nervioso:Cefalea

Trastornos del oído y del laberinto:Tinnitus

Trastornos gastrointestinales:Disgeusia

Trastornos renales y urinarios:Insuficiencia renal incluyendo casos de fallo renal en pacientes de riesgo (ver sección 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Vasculitis leucocitoclástica

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Artralgia, mialgia (en algunos casos se han asociado con niveles plasmáticos elevados de creatina-cinasa), calambres musculares

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Hiperkalemia

Trastornos del sistema inmunológico:Reacciones de hipersensibilidad como angioedema, rash y urticaria

Trastornos hepatobiliares:Hepatitis, anomalías en la función hepática

Pacientes pediátricos: en un ensayo aleatorizado que se llevó a cabo en 318 niños y adolescenteshipertensos de edades comprendidas entre 6 y 16 años, aparecieron las siguientes reacciones adversasdurante la fase doble ciego de 3 semanas de duración: dolor de cabeza (7,9%) , hipotensión (2,2%),mareo (1,9%), tos (0,9%). Durante la fase abierta del ensayo, de 26 semanas de duración, lasanormalidades de laboratorio observadas con mayor frecuencia fueron incremento de los niveles decreatinina (6,5%) y valores elevados de creatina-cinasa (CK) en un 2% de los niños tratados.

4.9 Sobredosis

La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día durante 8 semanas no revelótoxicidad. Los signos más probables de sobredosis son hipotensión y taquicardia; también tras unasobredosis podría presentarse bradicardia. No se dispone de información específica para el tratamientode la sobredosis con Aprovel. El paciente debe ser estrechamente vigilado y el tratamiento debe sersintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico.El carbón vegetal activado puede ser útil para el tratamiento de la sobredosis. Irbesartan no se eliminapor hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de angiotensina-II, monofármacos.Código ATC: C09C A04.

Mecanismo de acción: Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II(tipo AT1), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas porel receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismoselectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1) produce incrementos de los niveles plasmáticos

18de renina y de angiotensina-II y disminución en la concentración plasmática de aldosterona. Losniveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartanen monoterapia. Irbesartan no inhibe la ECA (quininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II yque también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartan no requiere activaciónmetabólica para ser activo.

Eficacia clínica:

HipertensiónIrbesartan reduce la presión arterial con un cambio mínimo de la frecuencia cardiaca. La disminuciónde la presión arterial es dosis-dependiente para dosis únicas diarias, con tendencia a alcanzar unameseta a dosis por encima de 300 mg. Dosis únicas diarias de 150-300 mg disminuyen la presiónarterial en bipedestación o sedestación en el valle (es decir, 24 horas tras la dosificación) en unpromedio de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica /diastólica) superior al observado con placebo.La reducción máxima de la presión arterial se alcanza transcurridas 3-6 horas tras la administración yel efecto reductor de la presión arterial se mantiene durante al menos 24 horas. A las 24 horas, lareducción de la presión arterial fue del 60-70% del correspondiente pico diastólico y sistólico obtenidoa las dosis recomendadas. Con una dosis única diaria de 150 mg se obtiene el mismo valle y la mismarespuesta media durante 24 horas que con esta dosis total dividida en dos tomas.El efecto reductor de la presión arterial con Aprovel es evidente en 1-2 semanas, alcanzándose elefecto máximo transcurridas 4-6 semanas desde el inicio del tratamiento. El efecto antihipertensivo semantiene durante el tratamiento a largo plazo. Tras la interrupción de la terapia, la presión arterialretorna gradualmente a sus valores basales. No se ha observado hipertensión de rebote.El efecto reductor sobre la presión arterial de irbesartan y los diuréticos tipo tiazida es aditivo. Enpacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartan en monoterapia, la combinación con unadosis baja de hidroclorotiazida (12,5 mg) una vez al día produce una mayor reducción de la presiónarterial en el valle de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).La eficacia de Aprovel no se modifica por la edad o el sexo. Como sucede con otros medicamentosantihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de razanegra tienen una respuesta a la monoterapia con irbesartan notablemente inferior. Cuando irbesartan seadministra concomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej: 12,5 mg al día), larespuesta antihipertensiva de los pacientes de raza negra se aproxima a los de raza blanca.No se han observado efectos clínicamente significativos por el ácido úrico sérico o la secreciónurinaria de ácido úrico.

Durante un periodo de 3 semanas se evaluó en 318 niños y adolescentes hipertensos o en riesgo(diabetes, historia familiar de hipertensión) conedades comprendidas entre 6 y 16 años la reducción dela presión arterial con ajustes de dosis de irbesartan de 0,5 mg/kg (baja), 1,5 mg/kg (media) y4,5 mg/kg (alta). Al cabo de las 3 semanas, la reducción en la variable principal de eficacia, la presiónarterial sistólica, sentado, en valle (PASSe), en comparación con los valores basales fue de11,7 mmHg (dosis baja), de 9,3 mmHg (dosis media) y 3,2 mmHg (dosis alta). No hubo diferenciassignificativas aparentes entre las distintas dosis. El cambio principal ajustado para la presión arterialdiastólica, sentado, en valle (PADSe) fue el siguiente: 3,8 mmHg (dosis baja), 3,2 mmHg (dosismedia) y 5,6 mmHg (dosis alta). Tras el consiguiente período de 2 semanas en el que los pacientesfueron re­aleatorizados, bien al medicamento o al placebo, la PASSe aumentó en 2,4 mmHg y laPADSe en 2,0 mmHg en pacientes que tomaban placebo, mientras que en los que tomaban irbesartan,la variación fue de +0,1 mmHg y -0,3 mmHg, respectivamente (ver sección 4.2).

Hipertensión y diabetes tipo 2 con nefropatíaEl ensayo IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) demostró que irbesartan reduce la progresiónde la nefropatía en los pacientes con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca. El IDNT es unensayo de morbi-mortalidad, doble ciego y controlado, en el que se compararon Aprovel, amlodipino yplacebo. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 2,6 años) de Aprovel sobre la progresión dela nefropatía y todas las causas de mortalidad en 1.715 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2,proteinuria 900 mg/día y creatinina sérica comprendida entre 1,0-3,0 mg/dl. A los pacientes se lesajustó la dosis desde 75 mg hasta la dosis de mantenimiento de 300 mg de Aprovel, desde 2,5 mghasta 10 mg de amlodipino o placebo, según su tolerabilidad. En todos los grupos de tratamiento, los

19pacientes recibieron entre 2 y 4 fármacos antihipertensivos (p.e. diuréticos, betabloqueantes,alfabloqueantes) para conseguir el objetivo de presión arterial predefinido 135/85 mm Hg o unareducción de 10 mm Hg en la presión arterial sistólica, en el caso de que la basal fuera > 160 mm Hg.El porcentaje de pacientes que alcanzó este objetivo fue de un 60% en el grupo placebo frente a un76% y 78% en los grupos tratados con irbesartan y amlodipino, respectivamente. Irbesartan redujosignificativamente el riesgo relativo en la variable principal combinada que incluye duplicación de losniveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (ERT) o mortalidad por cualquier causa.

Aproximadamente un 33% de los pacientes tratados con irbesartan presentó alguno de los eventos dela variable principal combinada frente a un 39% y 41% en el grupo placebo y en el tratado conamlodipino, respectivamente, [20% de reducción relativa del riesgo frente a placebo (p = 0,024) y 23%de reducción relativa del riesgo comparado con amlodipino (p = 0,006)]. Cuando se analizaron loscomponentes individuales de la variable principal combinada, no se observó efecto alguno sobre lamortalidad por cualquier causa, mientras que se encontró una tendencia positiva en la reducción delERT y una reducción significativa en la duplicación de los niveles de creatinina sérica.

Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo, raza, edad,duración de la diabetes, presión arterial basal, niveles de creatinina sérica y porcentaje de excreción dealbúmina. Aunque los intervalos de confianza no lo excluyan, no hubo evidencia de beneficio renal nien el subgrupo de mujeres ni en el de pacientes de raza negra, los cuales representaban un 32% y un26% del total de la población en estudio, respectivamente. En la población total, no se observarondiferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento para la variable secundaria de eventoscardiovasculares fatales y no fatales. Sin embargo, se observó un incremento de la incidencia deinfarto de miocardio no fatal en mujeres y un descenso de la incidencia de infarto de miocardio nofatal en varones en el grupo tratado con irbesartan frente al grupo placebo. Asimismo, se observó unincremento de la incidencia de infarto de miocardio no fatal y de ictus en mujeres tratadas conirbesartan frente a las tratadas con amlodipino, mientras que la hospitalización debida a insuficienciacardiaca en la población total se redujo. No se ha encontrado una explicación adecuada para estoshallazgos en mujeres.

El ensayo IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients withType 2 Diabetes Mellitus) demostró que la dosis de 300 mg de irbesartan retrasa la progresión aproteinuria franca en pacientes con microalbuminuria. El IRMA 2 es un ensayo de morbilidad, dobleciego, controlado frente a placebo que incluyó 590 pacientes con diabetes tipo 2, microalbuminuria(30-300 mg/día) y función renal normal (creatinina sérica 1,5 mg/dl en hombres y < 1,1 mg/dl enmujeres). El ensayo evaluó los efectos a largo plazo (2 años) de Aprovel sobre la progresión aproteinuria franca (tasa de excreción de albúmina en orina > 300 mg/día, y un incremento de la tasa deexcreción de albúmina en orina de, al menos, un 30% sobre el nivel basal). El objetivo de presiónarterial predefinido fue 135/85 mm Hg. Para alcanzarlo, se asociaron otros fármacosantihipertensivos (excluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina-II, calcioantagonistas dihidropiridínicos) si era necesario. Todos los grupos de tratamiento alcanzaron unapresión arterial similar, mientras que un porcentaje menor de sujetos en el grupo tratado con irbesartan300 mg (5,2%) respecto al grupo placebo (14,9%) o al grupo de 150 mg de irbesartan (9,7%) presentóproteinuria franca, demostrando, para la dosis más elevada, una reducción relativa del riesgo del 70%Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


© 2018, prospecto-medicamento.com - Todos los derechos reservados