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APTIVUS 250MG 120 CAPSULAS BLANDAS

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

APTIVUS 250 mg cápsulas blandas


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula blanda contiene 250 mg de tipranavir.

Excipientes (por cápsula): 100,0 mg de etanol, 455,0 mg de aceite de ricino polioxietilenado y 12,6 mgde sorbitol (componente de la "mezcla de sorbitol y glicerina especial").

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula blanda.

La cápsula es de color rosa y lleva impreso el código "TPV 250".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamientoantirretroviral combinado de la infección por VIH-1 en pacientes adultos con virus resistente amúltiples inhibidores de la proteasa ampliamente pretratados.

Esta indicación se basa en los resultados de dos ensayos de fase III, realizados en pacientes con virusresistente a los inhibidores de la proteasa (ver los detalles del perfil de resistencia del VIH de lospacientes en el nivel basal en la sección 5.1) ampliamente pretratados (con una media de 12 agentesantirretrovirales previos).

Al decidir iniciar el tratamiento con APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, hay queprestar atención especial al historial de tratamiento de cada paciente individualmente y a los patronesde mutaciones asociadas a los distintos medicamentos. El análisis genotípico o fenotípico (cuandoestén disponibles) y el historial de tratamiento deben guiar el uso de APTIVUS. Al iniciarse eltratamiento deben considerarse las combinaciones de mutaciones que pueden impactar de formanegativa en la respuesta virológica a APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir (versección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Siempre debe administrarse APTIVUS con dosis bajas de ritonavir como potenciadorfarmacocinético y en asociación con otros medicamentos antirretrovirales. Por tanto, debe consultarsela ficha técnica de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con APTIVUS (especialmente en relacióncon las secciones de contraindicaciones, advertencias y reacciones adversas).

APTIVUS debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH-1.

Adultos:La dosis recomendada de APTIVUS es de 500 mg, coadministrada con 200 mg de ritonavir (dosis bajade ritonavir), dos veces al día.

APTIVUS/ritonavir no debe ser utilizado en pacientes naïve (pacientes no tratados previamente).

2Niños:APTIVUS no está recomendado para uso en niños debido a la escasez de datos sobre seguridad yeficacia.

Ancianos:Los ensayos clínicos de APTIVUS no incluyeron un número suficiente de sujetos de edad igual osuperior a 65 años para determinar si respondían de forma diferente a los sujetos más jóvenes (versección 5.2).

General:APTIVUS cápsulas blandas coadministrado con dosis bajas de ritonavir debe tomarse con alimentos(ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática:Tipranavir es metabolizado por el sistema hepático. Por tanto, la insuficiencia hepática podría llevar aun incremento de la exposición a tipranavir y a un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por tanto,APTIVUS debe utilizarse con precaución, y con una frecuencia de monitorización incrementada, enpacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A). APTIVUS no debe utilizarse enpacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh clase B o C) (ver secciones 4.3,4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal:No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C).

No debe utilizarse rifampicina con APTIVUS ya que la coadministración puede producir grandesdescensos en las concentraciones de tipranavir, lo cual puede a su vez disminuir significativamente elefecto terapéutico de tipranavir (ver sección 4.5).

Los preparados a base de plantas medicinales que contienen hipérico (Hypericum perforatum) nodeben utilizarse durante la administración de APTIVUS debido al riesgo de disminución de lasconcentraciones plasmáticas y del efecto clínico de tipranavir (ver sección 4.5).

La coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con principios activos muy dependientesde CYP3A en relación con el aclaramiento y para los que las concentraciones plasmáticas elevadasestán asociadas con acontecimientos graves y/o con amenaza para la vida está contraindicada. Estosprincipios activos incluyen a antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, quinidina), antihistamínicos(astemizol, terfenadina), derivados ergóticos (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina,metilergometrina), agentes que actúan sobre la motilidad gastrointestinal (cisaprida), neurolépticos(pimozida, sertindol), sedantes/hipnóticos (midazolam y triazolam administrados vía oral; paraconocer las medidas de precaución a tener en cuenta al administrar midazolam vía parenteral, versección 4.5) e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina y lovastatina). Además, estácontraindicada la coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con medicamentos cuyoaclaramiento sea muy dependiente de CYP2D6, como los antiarrítmicos flecainida, propafenona ymetoprolol administrado en caso de insuficiencia cardíaca (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe administrarse APTIVUS con dosis bajas de ritonavir para asegurar su efecto terapéutico (versección 4.2). El incumplimiento de la correcta coadministración de tipranavir con ritonavir llevará a la

reducción de los niveles plasmáticos de tipranavir, los cuales pueden ser insuficientes para alcanzar elefecto antiviral deseado. Debe instruirse a los pacientes en este sentido.

No deben utilizarse dosis de ritonavir menores de 200 mg dos veces al día, ya que pueden alterar elperfil de eficacia de la asociación.

APTIVUS no cura la infección por VIH-1 o el SIDA. Los pacientes que reciben APTIVUS o cualquierotro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otrascomplicaciones de la infección por VIH-1.

Los pacientes deben ser advertidos de que el tratamiento antirretroviral actual no ha demostrado evitarel riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través de la sangre o el contacto sexual. Debencontinuar utilizándose las precauciones adecuadas.

Ancianos: En general, debe procederse con precaución en la administración y monitorización deAPTIVUS a pacientes de edad avanzada que reflejen mayor frecuencia de función hepática, renal ocardíaca disminuida y de enfermedades concomitantes u otros tratamientos.

Hepatopatía: APTIVUS está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave(Child-Pugh clase B o C). Actualmente se dispone de datos limitados para el uso de APTIVUS,coadministrado con dosis bajas de ritonavir, en pacientes coinfectados con hepatitis B o C. El riesgode acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales es mayor en pacientes conhepatitis B o C crónica y tratados con un tratamiento antirretroviral combinado. Sólo debe utilizarseAPTIVUS en esta población de pacientes si el beneficio potencial supera el riesgo potencial y conmayor monitorización clínica y de laboratorio. En el caso de tratamiento antiviral concomitante parahepatitis B o C, ver la ficha técnica de estos medicamentos.

Los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) deben ser estrechamentemonitorizados.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis activa crónica, presentanmayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento combinado y deben sermonitorizados según la práctica estándar.Debe interrumpirse el tratamiento con APTIVUS/ritonavir cuando se presenten signos deempeoramiento de la función hepática en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Se ha asociado APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir con notificaciones de hepatitisclínica y descompensación hepática, incluyendo algunos casos mortales. Estos casos se han producidogeneralmente en pacientes con la enfermedad por VIH avanzada que tomaban múltiples medicamentosconcomitantes. Debe procederse con precaución cuando se administre APTIVUS a pacientes conanomalías en las enzimas hepáticas o antecedentes de hepatitis. En estos pacientes debe considerarseincrementar la monitorización de los niveles de ALAT/ASAT.

El tratamiento con APTIVUS no debe iniciarse en pacientes con niveles de ASAT o ALAT previos altratamiento superiores a 5 veces el límite superior normal (ULN ­ Upper Limit Normal) hasta que losniveles basales de ASAT/ALAT se estabilicen por debajo de 5x ULN, a menos que el beneficiopotencial justifique el riesgo potencial.

El tratamiento con APTIVUS debe interrumpirse en pacientes que experimenten incrementos en losniveles de ASAT o ALAT superiores a 10x ULN, o que desarrollen signos o síntomas de hepatitisclínica durante el tratamiento. Si se identifica otra causa (por ejemplo, hepatitis A, B o C aguda,colecistopatía, otros medicamentos), el tratamiento con APTIVUS puede reconsiderarse cuando losniveles ASAT/ALAT hayan vuelto a los niveles basales del paciente.

Monitorización hepática:La monitorización de las pruebas hepáticas debe realizarse antes del inicio del tratamiento, a las dos ycuatro semanas tras el inicio, y posteriormente cada cuatro semanas hasta las 24 semanas, y a partir de

4entonces, cada ocho-doce semanas. El incremento en la monitorización (es decir, antes del inicio deltratamiento, cada dos semanas durante los tres primeros meses del tratamiento, mensualmente despuéshasta las 48 semanas y cada ocho-doce semanas a partir de entonces) está justificado cuando seadministra APTIVUS y dosis bajas de ritonavir a pacientes con niveles de ASAT y ALAT elevados,con insuficiencia hepática leve, con hepatitis B o C crónica o con otras enfermedades hepáticassubyacentes.

Pacientes naïve (pacientes sin tratamiento previo): En un ensayo realizado en pacientes sin tratamientoantirretroviral previo (pacientes naïve), la administración de APTIVUS/ritonavir 500 mg/200 mg dosveces al día, en comparación con la administración de lopinavir/ritonavir, se asoció con la mayorpresencia de elevaciones significativas (grado 3 y 4) de transaminasas, sin ninguna ventaja en términosde eficacia (tendencia a una menor eficacia). Por lo tanto, este ensayo se finalizó prematuramente tras60 semanas.

Insuficiencia renal: Puesto que el aclaramiento renal de tipranavir es despreciable, no se esperanconcentraciones plasmáticas incrementadas en pacientes con insuficiencia renal.

Hemofilia: Ha habido notificaciones de incremento de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneosespontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia del tipo A y B tratados con inhibidores de laproteasa. En algunos pacientes se administró Factor VIII adicionalmente. En más de la mitad de loscasos notificados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa continuó o se reintrodujo en el casoque se hubiera interrumpido. Se ha supuesto una relación causal, aunque no se ha explicado elmecanismo de acción. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser informados de la posibilidad depresentar incremento de hemorragias.

Hemorragia: El riesgo de hemorragia tendió a ser mayor en los participantes del ensayo RESIST querecibían APTIVUS/ritonavir; a las 24 semanas el riesgo relativo era de 1,98 (IC 95%=1,03, 3,80). Alas 48 semanas, el riesgo relativo disminuyó a 1,27 (95% CI=0,76, 2,12). No hubo ningún patrón deacontecimientos hemorrágicos ni ninguna diferencia en los parámetros de coagulación entre los gruposen tratamiento. El significado de este hallazgo se está estudiando.

Se han descrito hemorragias intracraneales (HICs) fatales y no fatales en pacientes que recibíanAPTIVUS, muchos de los cuales presentaban otras situaciones clínicas o estaban recibiendomedicamentos concomitantes que puede haber provocado o contribuido a estos acontecimientos. Sinembargo, en algunos casos no puede excluirse el papel de APTIVUS en relación con la aparición deHICs. No se ha observado un patrón anormal de parámetros hematológicos o de la coagulación en lospacientes en general o que precediese al desarrollo de HICs. Por lo tanto, actualmente no está indicadala medición rutinaria de los parámetros de la coagulación en el manejo de pacientes en tratamiento conAPTIVUS.

Se ha observado previamente un riesgo aumentado de HICs en pacientes con enfermedad por VIHavanzada/SIDA, tales como los tratados en los ensayos clínicos con APTIVUS.

Se ha observado en estudios in vitro, que tipranavir inhibe la agregación plaquetaria humana a nivelesacordes con la exposición observada en pacientes que reciben APTIVUS/ritonavir.

La administración conjunta de vitamina E en ratas aumentó los efectos hemorrágicos de tipranavir (versección 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).

APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, debe ser utilizado con precaución en pacientesque puedan presentar un riesgo aumentado de hemorragias por traumatismo, cirugía u otras situacionesclínicas, o que estén recibiendo medicamentos de los cuales se conozca que aumentan el riesgo dehemorragia, tal como antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes, o que estén utilizandosuplementos de vitamina E. En base a los límites de exposición resultantes de la evaluación de losensayos clínicos, no se recomienda la administración conjunta en adultos de más de 1.200 UI devitamina E al día.

Diabetes Mellitus/Hiperglucemia: Se han notificado casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemiao exacerbaciones de la diabetes mellitus existente en pacientes que recibían tratamiento antirretroviral,incluyendo inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, la hiperglucemia fue grave y en algunoscasos también asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes tenían otras enfermedades concomitantes,algunas de las cuales requirieron tratamiento con agentes a los que se ha asociado el desarrollo dediabetes mellitus o hiperglucemia.

Incrementos en lípidos: El tratamiento con APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir yotros agentes antirretrovirales ha llevado a incrementos en los niveles plasmáticos de triglicéridos ycolesterol totales. Debe realizarse un análisis de triglicéridos y colesterol antes de iniciar el tratamientocon tipranavir y durante el mismo. Los incrementos de lípidos relacionados con el tratamiento debentratarse como se considere clínicamente adecuado.

Redistribución de la grasa: El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con laredistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente sedesconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre elmecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosisvisceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento coninhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo delipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados conel fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicosasociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de lagrasa. Se deben tener en cuenta los niveles en ayunas de lípidos en suero y de glucosa en sangre. Lostrastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente adecuado (ver sección 4.8).

Síndrome de reconstitución inmune: Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o unempeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado. Algunos ejemplosrelevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis. Se debe evaluar cualquier síntomainflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. Además, en ensayos clínicos conAPTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reconstitución de herpessimplex y herpes zoster.

APTIVUS contiene aceite de ricino polioxietilenado, el cual puede producir molestias de estómago ydiarrea.

APTIVUS cápsulas blandas contiene pequeñas cantidades de alcohol (7% de etanol, esto es 100 mgpor cápsula o 200 mg por dosis).

Exantema: En sujetos que recibían APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se hannotificado casos de exantema de leve a moderado incluyendo exantema con urticaria, exantemamaculopapular y fotosensibilidad. En los ensayos de fase III se observó, a las 48 semanas, exantemade varios tipos en el 15,5% de los hombres y el 20,5% de las mujeres que recibían APTIVUScoadministrado con dosis bajas de ritonavir. Además, en un ensayo de interacciones en mujeresvoluntarias sanas a las que se administró una dosis única de etinilestradiol seguido de APTIVUScoadministrado con dosis bajas de ritonavir, un 33% de los sujetos desarrollaron un exantema. Tantoen hombres como en mujeres se han notificado casos de exantema acompañado de dolor o rigidez delas articulaciones, rigidez de la garganta o prurito generalizado.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo dealcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes

que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

Interacciones: El perfil de interacciones de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, escomplejo. Ver la descripción de los mecanismos y de los mecanismos potenciales que contribuyen alperfil de interacciones de APTIVUS en la sección 4.5.

Abacavir y zidovudina: El uso concomitante de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas deritonavir, con zidovudina o abacavir, lleva a un descenso significativo de las concentracionesplasmáticas de estos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Por tanto,no se recomienda el uso concomitante de zidovudina o abacavir con APTIVUS, coadministrado condosis bajas de ritonavir, a menos que no haya disponibles otros INTIs adecuados para el manejo delpaciente (ver sección 4.5).

Inhibidores de la proteasa: El uso concomitante de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas deritonavir, con los inhibidores de la proteasa amprenavir, lopinavir o saquinavir (cada unocoadministrado con dosis bajas de ritonavir) en un régimen doblemente potenciado, lleva a descensossignificativos de las concentraciones plasmáticas de estos inhibidores de la proteasa. Se observó undescenso significativo de las concentraciones plasmáticas de atazanavir y un notable aumento de lasconcentraciones de tipranavir y ritonavir cuando se administró APTIVUS, asociado con dosis bajas deritonavir, conjuntamente con atazanavir (ver sección 4.5). Actualmente no se dispone de datos sobrelas interacciones de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con inhibidores de laproteasa distintos a los previamente mencionados. Por tanto, no se recomienda la coadministración deAPTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con inhibidores de la proteasa.

Anticonceptivos orales y estrógenos: Puesto que los niveles de etinilestradiol se disminuyen, no serecomienda la coadministración con APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir. Cuandose coadministran anticonceptivos orales basados en estrógenos con APTIVUS coadministrado condosis bajas de ritonavir deben utilizarse medidas anticonceptivas alternativas o adicionales (versección 4.5). En las pacientes que utilicen estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo debenmonitorizarse clínicamente los signos de deficiencia de estrógenos. El riesgo de presentar exantema nograve puede ser mayor en mujeres que utilizan estrógenos.

Antiepilépticos: La prescripción de carbamazepina, fenobarbital y fenitoína debe realizarse conprecaución. Las concentraciones plasmáticas de APTIVUS, y por lo tanto su efecto, pueden versedisminuidas en pacientes que tomen estos fármacos conjuntamente.

Halofantrina, lumefantrina: Debido a su perfil metabólico y al riesgo inherente de inducir torsades depointes, no se recomienda la administración de halofantrina y lumefantrina con APTIVUScoadministrado con dosis bajas de ritonavir.

Disulfiram/metronidazol: APTIVUS cápsulas blandas contiene alcohol (7% de etanol, es decir 100 mgpor cápsula o hasta 200 mg por dosis), el cual puede producir reacciones parecidas al disulfiramcuando se coadministra con disulfiram u otros medicamentos que producen esta reacción (p.ej.metronidazol).

Fluticasona: No se recomienda el uso concomitante de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas deritonavir, y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por CYP3A4 a menos que el beneficiopotencial del tratamiento supere el riesgo de efectos corticosteroides sistémicos, incluyendo síndromede Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5).

Atorvastatina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa las concentracionesplasmáticas de atorvastatina (ver sección 4.5). No se recomienda la asociación. Deben considerarseotros inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Sinembargo, si específicamente se requiere atorvastatina para el manejo del paciente, es necesaria unamonitorización especial.

Omeprazol: APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir disminuye las concentracionesplasmáticas de omeprazol y esomeprazol (ver sección 4.5). Por lo tanto, no se recomienda el usoconcomitante de APTIVUS/ritonavir con omeprazol ni con esomeprazol. Si esta asociación fueraimprescindible, debe considerarse el ajuste ascendente de la dosis de omeprazol o esomeprazol en basea la respuesta clínica al tratamiento. Las dosis máximas recomendadas de omeprazol o esomeprazolpueden consultarse en las fichas técnicas correspondientes.

Debido a que APTIVUS contiene pequeñas cantidades de sorbitol, los pacientes con problemashereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El perfil de interacciones de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, es complejo yrequiere una atención especial, en particular en la asociación con otros agentes antirretrovirales.

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Perfil metabólico de tipranavir:Tipranavir es un sustrato, un inductor y un inhibidor del citocromo P450 CYP3A. Cuando secoadministra con ritonavir a la dosis recomendada (ver sección 4.2) hay una inhibición neta de P450CYP3A. La coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con agentes principalmentemetabolizados por CYP3A puede cambiar las concentraciones plasmáticas de tipranavir o de los otrosagentes, lo cual puede alterar sus efectos terapéuticos y adversos (ver la relación y los detalles de losagentes considerados más adelante). Los agentes que están específicamente contraindicados debido ala esperada magnitud de la interacción y al potencial de reacciones adversas graves se detallan en estasección y se relacionan en la sección 4.3.

Se realizó un ensayo con combinaciones de medicamentos en 16 voluntarios sanos a los que seadministraban cápsulas de APTIVUS/ritonavir 500/200 mg dos veces al día durante 10 días, paraevaluar el efecto neto de la actividad de los enzimas hepáticos CYP 1A2 (cafeína), 2C9 (warfarina),2D6 (dextrometorfano), CYP 3A4 intestinal y hepático (midazolam) y glicoproteína P (Pgp)(digoxina). En el estado estacionario se produjo inducción significativa de CYP 1A2 y ligera de CYP2C9. Se observó una potente inhibición de CYP 2D6 y de CYP 3A4 hepático e intestinal. La actividadde Pgp se inhibió significativamente después de la primera dosis, pero hubo una ligera inducción en elestado estacionario. A continuación se muestran las recomendaciones prácticas derivadas deesteensayo.

Los estudios en microsomas hepáticos humanos indicaron que tipranavir es un inhibidor de CYP 1A2,CYP 2C9, CYP 2C19 y CYP 2D6. El efecto neto potencial de tipranavir/ritonavir en CYP 2D6 es lainhibición, porque ritonavir es también un inhibidor de CYP 2D6. El efecto neto in vivo detipranavir/ritonavir en CYP 1A2, CYP 2C9 y CYP 2C19 indica, a partir de un estudio preliminar, unaposible capacidad inductora de APTIVUS/ritonavir sobre CYP1A2 y en menor grado de CYP2C9 y P-gp después de varios días de tratamiento. No se dispone de datos que indiquen si tipranavir inhibe oinduce las glucuronosil transferasas.

Los estudios in vitro muestran que tipranavir es un sustrato y también un inhibidor de Pgp.

Es difícil predecir el efecto neto de APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir en labiodisponibilidad oral y las concentraciones plasmáticas de agentes que son sustratos duales deCYP3A y Pgp. El efecto neto variará dependiendo de la afinidad relativa a CYP3A y Pgp de losfármacos coadministrados y del grado de metabolismo de primer paso/flujo de salida intestinal.

La coadministración de APTIVUS y agentes inductores de CYP3A y/o Pgp puede disminuir lasconcentraciones de tipranavir y reducir su efecto terapéutico (ver la relación y los detalles de losagentes considerados más adelante). La coadministración de APTIVUS y medicamentos inhibidoresde Pgp puede incrementar las concentraciones plasmáticas de tipranavir.

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos: Puesto que los análogos denucleósidos y nucleótidos no tienen un impacto significativo en el sistema enzimático P450, no serequiere ajustar la dosis de APTIVUS cuando se coadministra con estos agentes.

Abacavir y zidovudina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye el AUC deabacavir en aproximadamente un 40% y el AUC de zidovudina en aproximadamente un 35%. Noexiste ningún impacto en los niveles de ZDV-glucuronidada. No se ha establecido la relevancia clínicade estas reducciones, pero puede disminuir la eficacia de estos agentes antirretrovirales. Por tanto, nose recomienda el uso concomitante de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, conabacavir o zidovudina a menos que no haya disponibles otros INTIs adecuados para el manejo delpaciente. En estos casos no puede recomendarse ningún ajuste de la dosis de abacavir o zidovudina.

Didanosina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, produce una reducción en elAUC de didanosina. No se ha establecido la relevancia clínica de la reducción en los niveles dedidanosina. La administración de didanosina con cubierta entérica y la de APTIVUS cápsula blandas,coadministrado con dosis bajas de ritonavir, deben estar separadas por al menos 2 horas para evitarincompatibilidades entre las formulaciones.

Lamivudina y estavudina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no produce ningúncambio significativo en el AUC de lamivudina o estavudina. No se recomienda ajustar la dosis delamivudina o estavudina.

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos:Tenofovir: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no produjo ningún cambiosignificativo en las concentraciones plasmáticas de tenofovir. No se recomienda ajustar la dosis detenofovir.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTIs):Efavirenz: La administración de 600 mg al día de efavirenz coadministrado con APTIVUS y bajasdosis de ritonavir (500/200 mg dos veces al día) en estado estacionario no alteró significativamente elAUC y la Cmáx de tipranavir y aumentó en un 19,2 % el Cp12h, lo que no se considera clínicamenterelevante. APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no tuvo un impacto significativo enla Cmin de efavirenz.

Nevirapina: No se ha realizado un ensayo específico de interacciones fármaco-fármaco entreAPTIVUS y bajas dosis de ritonavir (500/200 mg dos veces al día) con nevirapina. Sin embargo, loslimitados datos disponibles de un ensayo de fase IIa en pacientes infectados por VIH sugieren que noes de esperar una interacción significativa entre nevirapina y APTIVUS coadministrados con bajasdosis de ritonavir. Además un ensayo con APTIVUS y dosis bajas de ritonavir y otro INNTI(efavirenz) no mostró ninguna interacción clínicamente relevante (ver arriba). Por lo tanto, no esnecesario realizar ajustes de dosis.

Inhibidores de la proteasa:Amprenavir, lopinavir, saquinavir: En un ensayo clínico de tratamiento combinado con inhibidores dela proteasa doblemente potenciados en adultos VIH positivos previamente sometidos a múltiplestratamientos, APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, produjo una reducción del 55%,70% y 78% en la Cmin de amprenavir, lopinavir y saquinavir, respectivamente. Por tanto, no serecomienda la administración concomitante de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas deritonavir, con amprenavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir o saquinavir/ritonavir ya que no se haestablecido la relevancia clínica de la reducción de sus niveles. Si a pesar de esto la asociación seconsidera necesaria, se recomienda especialmente la monitorización de los niveles plasmáticos deestos inhibidores de la proteasa.

Coadministración de Tipranavir/ritonavir y Atazanavir/ritonavir:En un ensayo realizado en voluntarios sanos, la coadministración de 300 mg de atazanavir con500/100 mg dos veces al día de Tipranavir/ritonavir, produjo, por una parte, un notable aumento de laexposición a Tipranavir (en particular, un ratio Cp12h de 1,75 con 90% IC [1,39-2,20]) y de la

9exposición a ritonavir (ratio AUC de 1,51 con 90% IC [1,24-1,83] y ratio Cmax de 1,38 con 90% IC[1,13-1,67]) asociado con riesgo de hipertoxicidad y produjo, por otra parte, un notable descenso de laexposición a atazanavir asociado con riesgo de pérdida de eficacia (ratio AUC0-24h de 0,32 con 90% IC[0,29-0,36], ratio Cmax de 0,43 con 90% IC [0,38-0,50] y ratio Cp24h de 0,19 con 90% IC [0,15-0,24]).En consecuencia, no se recomienda esta coadministración. Si aun así, la coadministración se consideranecesaria, se recomienda especialmente una estrecha monitorización de la seguridad de tipranavir y lamonitorización de las concentraciones plasmáticas de atazanavir.

Actualmente no se dispone de datos sobre las interacciones de APTIVUS, coadministrado con dosisbajas de ritonavir, con inhibidores de la proteasa distintos a los previamente mencionados. Por lo tantono se recomienda su asociación con tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir (ver sección4.4).

Antiepilépticos:Carbamazepina, fenobarbital y fenitoína son inductores de CYP3A4 y deben ser utilizados conprecaución al administrarse conjuntamente con APTIVUS/ritonavir. El uso concomitante decarbamazepina a dosis de 200 mg dos veces al día produjo una disminución en las concentraciones detipranavir (la Cmin disminuyó en un 61% en comparación con controles históricos) lo que podría darlugar a una disminución de la eficacia. Dosis mayores de carbamazepina podrían dar lugar adisminuciones mayores de las concentraciones plasmáticas de tipranavir. La Cmin total decarbamazepina y la Cmin de su metabolito activo aumentó en un 23%, lo cual no se prevé que tengaconsecuencias clínicas.

Antifúngicos:Fluconazol: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no afecta sustancialmente a lafarmacocinética en el estado de equilibrio de fluconazol. Fluconazol incrementa el AUC y la Cmin detipranavir en un 56% y 104% respectivamente, comparado con datos históricos. No se recomiendanajustes de dosis. No se recomiendan dosis de fluconazol >200 mg/día.

Itraconazol/ketoconazol: En base a las consideraciones teóricas, se espera que APTIVUS,coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incremente las concentraciones de itraconazol oketoconazol. Itraconazol o ketoconazol deben utilizarse con precaución (no se recomiendan dosis>200 mg/día).

Voriconazol: Debido a que hay múltiples sistemas enzimáticos involucrados en el metabolismo devoriconazol, es difícil predecir la interacción.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa:Simvastatina y lovastatina: El metabolismo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa simvastatinay lovastatina es muy dependiente de CYP3A, por lo que el uso concomitante de APTIVUS,coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con simvastatina y lovastatina está contraindicado debidoa un mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver sección 4.3).

Atorvastatina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa las concentracionesplasmáticas de una dosis única de atorvastatina aproximadamente 8-10 veces y reduce los AUCs desus metabolitos en aproximadamente un 85%. Atorvastatina no cambia significativamente el AUC, laCmax o la Cmin de tipranavir. No se recomienda la asociación. Deben considerarse otros inhibidores dela HMG-CoA reductasa tales como pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Sin embargo, siespecíficamente se requiere atorvastatina para el tratamiento del paciente, es necesaria unamonitorización especial (ver sección 4.4).

Inductores de la isoenzima CYP:Rifampicina: La coadministración de inhibidores de la proteasa con rifampicina disminuyesustancialmente las concentraciones del inhibidor de la proteasa. En el caso de APTIVUScoadministrado con dosis bajas de ritonavir, se espera que el uso concomitante con rifampicina lleve aniveles subóptimos de tipranavir, lo cual puede llevar a una pérdida de respuesta virológica y a unaposible resistencia a tipranavir. El uso concomitante de APTIVUS y rifampicina está por lo tanto

10contraindicado (ver sección 4.3). Deben considerarse agentes antimicobacterianos alternativos talescomo rifabutina.

Rifabutina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa las concentracionesplasmáticas de rifabutina hasta 3 veces y las de su metabolito activo hasta 20 veces. Rifabutinaincrementa la Cmin de tipranavir en un 16%. Se recomiendan reducciones de la dosis de rifabutina de almenos un 75% de la dosis usual de 300 mg/día (es decir, 150 mg en días alternos, o tres veces porsemana). En los pacientes que reciben rifabutina con APTIVUS/ritonavir debe monitorizarseestrechamente la aparición de acontecimientos adversos asociados al tratamiento con rifabutina.Pueden ser necesarias más reducciones de la dosis.

Hipérico (Hypericum perforatum): El uso concomitante con preparados a base de plantas medicinalesque contengan hipérico (Hypericum perforatum) puede reducir los niveles plasmáticos de tipranavir.Esto es debido a que el hipérico induce las enzimas que metabolizan fármacos. Los preparados a basede plantas medicinales que contienen hipérico no deben utilizarse concomitantemente con APTIVUS.Si un paciente ya está tomando hipérico, debe interrumpirse la toma de hipérico, comprobar losniveles de virus y, si es posible, los niveles de tipranavir. Los niveles de tipranavir pueden incrementaral interrumpir el hipérico, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de APTIVUS. El efectoinductor del hipérico puede persistir durante al menos 2 semanas después de la interrupción deltratamiento (ver sección 4.3).

Inhibidores de la isoenzima CYP:Claritromicina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa el AUC y la Cminde claritromicina en un 19% y 68% respectivamente y disminuye el AUC del metabolito activo 14-hidroxi en más de un 95%. Mientras que los cambios en los parámetros de claritromicina no seconsideran clínicamente relevantes, debe considerarse la reducción en el AUC del metabolito 14-OHen el tratamiento de infecciones causadas por Haemophilus influenzae en las cuales el metabolito 14-OH es el más activo. Claritromicina incrementa la Cmin de tipranavir en más del 100%. Este granincremento en la Cmin puede ser clínicamente relevante. En los pacientes que utilizan claritromicina adosis superiores a 500 mg dos veces al día deben monitorizarse especialmente los signos de toxicidad.En los pacientes con insuficiencia renal deben considerarse los siguientes ajustes de dosis: enpacientes con CLCR de 30 a 60 ml/min debe reducirse la dosis de claritromicina en un 50%. Enpacientes con CLCR <30 ml/min debe disminuirse la dosis de claritromicina en un 75%. En pacientescon la función renal normal no es necesario ajustar la dosis.

Otros agentes:La coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con principios activos con el aclaramientomuy dependiente de CYP3A y para los que las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadascon acontecimientos graves y/o con amenaza para la vida, está contraindicada. Estos principios activosincluyen a antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, quinidina), antihistamínicos (astemizol, terfenadina),derivados ergóticos (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina), agentes queactúan sobre la motilidad gastrointestinal (cisaprida), neurolépticos (pimozida, sertindol) ysedantes/hipnóticos (triazolam) (ver sección 4.3).

Además, la coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con fármacos con elaclaramiento muy dependiente de CYP2D6, como los antiarrítmicos flecainida, propafenona ymetoprolol administrado en insuficiencia cardiaca, está contraindicada (ver sección 4.3).

No se recomiendan algunos antiinfecciosos (halofantrina, lumefantrina), así como agentes varios(tolterodina) (ver sección 4.4).

Anticonceptivos orales/estrógenos:APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye el AUC y la Cmax de etinilestradiolen un 50%, pero no altera significativamente el comportamiento farmacocinético de noretisterona. Nose recomienda la administración concomitante con APTIVUS, coadministrado con dosis bajas deritonavir. Cuando se coadministran anticonceptivos orales basados en estrógenos con APTIVUS ydosis bajas de ritonavir deben utilizarse medidas anticonceptivas alternativas o adicionales. En las

11pacientes que utilicen estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben monitorizarseclínicamente los signos de deficiencia de estrógenos (ver sección 4.4 y sección 4.6).

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5):Sildenafilo y vardenafilo: Debe procederse con especial precaución cuando se prescriban losinhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5) sildenafilo o vardenafilo a pacientes que reciben APTIVUScoadministrado con dosis bajas de ritonavir. Se espera que la coadministración de APTIVUS y dosisbajas de ritonavir con inhibidores de la PDE5 incremente sustancialmente las concentraciones de laPDE5 y lleve a un incremento de los acontecimientos adversos asociados al inhibidor de la PDE5,incluyendo hipotensión, cambios en la visión y priapismo.Tadalafilo: En un estudio farmacocinético realizado en voluntarios varones sanos, la administraciónconjunta de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con dosis únicas de tadalafilo aumentó la exposicióna tadalafilo (AUC aumentado en 2,3 veces) con la primera dosis y no modificó la exposición atadalafilo en el estado estacionario. Por lo tanto, se recomienda la administración de tadalafilo comomínimo 7 días después de la administración de APTIVUS/ritonavir.

Analgésicos narcóticos (Metadona/Meperidina): Se demostró que la coadministración de APTIVUS ydosis bajas de ritonavir con metadona en dosis única disminuye los parámetros farmacocinéticos demetadona (ratio AUC0-24h de 0,47 con 90% IC [0,44; 0,51] y ratio Cmax de 0,45 con 90% IC [0,41;0,49]), en un ensayo realizado en sujetos sanos en ayunas. Por tanto, en estos casos, debemonitorizarse en los pacientes la aparición del síndrome de abstinencia de opiáceos. Puede sernecesario un incremento de la dosis de metadona. Se espera que APTIVUS, coadministrado con dosisbajas de ritonavir, disminuya las concentraciones de meperidina e incremente las concentraciones delmetabolito normeperidina. No se recomienda el incremento de la dosis ni el uso a largo plazo demeperidina con APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir debido al incremento de lasconcentraciones del metabolito normeperidina, el cual tiene tanto actividad analgésica como actividadestimulante del SNC (p.ej. convulsiones).

Inmunosupressores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus): No pueden predecirse las concentracionesde ciclosporina, tacrolimus o sirolimus cuando se coadministran con APTIVUS coadministrado condosis bajas de ritonavir, debido a un efecto contradictorio de APTIVUS, coadministrado con dosisbajas de ritonavir, en CYP 3A y Pgp. Se recomienda una monitorización más frecuente de laconcentración de estos medicamentos hasta que se estabilicen los niveles sanguíneos.

Warfarina y otros anticoagulantes orales: La administración conjunta de APTIVUS con dosis bajasde ritonavir y warfarina puede alterar el metabolismo de S-warfarina (inicialmente se observóinhibición y tras 10 días un efecto inductor neto). Por lo tanto, APTIVUS coadministrado con dosisbajas de ritonavir puede asociarse a cambios en los valores INR (International Normalised Ratio) ypuede afectar la anticoagulación (efecto trombogénico) o incrementar el riesgo de hemorragias. Serecomienda monitorización clínica y biológica (determinación de INR) estrecha cuando se asocienestos medicamentos.

Antiácidos: Cuando APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, fue coadministrado con20 ml de un antiácido líquido con base de aluminio y magnesio, el AUC12h, la Cmax y la Cmin detipranavir se redujeron en un 25-29%. Las administraciones de APTIVUS, coadministrado con dosisbajas de ritonavir, y antiácidos deben estar separadas por un intervalo de tiempo de al menos doshoras.

Inhibidores de la bomba de protones:Omeprazol: En ensayos clínicos farmacocinéticos con tipranavir/ritonavir en combinación conomeprazol (40 mg al día) no se observaron cambios clínicos importantes en las concentracionesplasmáticas de tipranavir/ritonavir y por lo tanto no se requiere ajuste de la dosis detipranavir/ritonavir. En el estado estacionario de tipranavir/ritonavir se observaron disminuciones de laAUC y de la Cmax de omeprazol en un 71% y 73% respectivamente. Se observaron efectos similarescon el enantiómero S, esomeprazol. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante detipranavir/ritonavir con omeprazol ni con esomeprazol (ver sección 4.4). Si esta asociación fueraimprescindible, debe considerarse el ajuste ascendente de la dosis de omeprazol o esomeprazol en base

12a la respuesta clínica al tratamiento. No hay datos disponibles que indiquen que los ajustes de las dosisde omeprazol o esomeprazol compensen la interacción farmacocinética observada. Las dosis máximasrecomendadas de omeprazol o esomeprazol pueden consultarse en las fichas técnicascorrespondientes.

Antagonistas de los receptores H2: No se dispone de datos sobre la combinación entre antagonistas delos receptores H2 y tipranavir y dosis bajas de ritonavir. No se prevé que el aumento del pH gástricoque puede producirse a consecuencia del tratamiento con antagonistas de los receptores H2 afecte a lasconcentraciones plasmáticas de tipranavir. Debe procederse con precaución cuando estos fármacos secombinan con tipranavir y dosis bajas de ritonavir.

Teofilina: En base a los datos del ensayo con combinaciones de medicamentos en el que el AUC decafeína (sustrato de CYP1A2) disminuyó en un 43%, se espera que APTIVUS/ritonavir, disminuya lasconcentraciones de teofilina. Las concentraciones plasmáticas de teofilina deben monitorizarse durantelas dos primeras semanas de administración conjunta con APTIVUS/ritonavir y la dosis de teofilinadebe incrementarse según se requiera.

Desipramina: Se espera que APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incremente lasconcentraciones de desipramina. Se recomienda reducir la dosis y monitorizar la concentración dedesipramina.

Midazolam: El uso concomitante de APTIVUS/ritonavir y midazolam vía oral está contraindicado (versección 4.3). Ritonavir es un inhibidor potente de CYP3A4 y por lo tanto afectará a los fármacos quese metabolicen por este enzima. Al administrarse conjuntamente con APTIVUS/ritonavir en estadoestacionario, las concentraciones de midazolam administrado en dosis única y vía intravenosaaumentaron en 2,8 veces (AUC0-24h) y las concentraciones de midazolam administrado vía oralaumentaron en 10 veces. Si APTIVUS/ritonavir se administra con midazolam vía parenteral, deberealizarse una estrecha monitorización de la depresión respiratoria y/o sedación prolongada, y debeconsiderarse el reajuste de la dosis.

Digoxina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, puede duplicar la exposición adigoxina administrada vía oral en una primera dosis, mientras que el efecto neto en el estadoestacionario consiste más bien en una ligera disminución de la exposición a digoxina. Se recomiendala monitorización de las concentraciones séricas de digoxina hasta conseguir el estado de equilibrio.

Trazodona: En un estudio de farmacocinética realizado en voluntarios sanos, el uso concomitante dedosis bajas de ritonavir (200 mg dos veces al día) con una dosis única de trazodona produjo unaumento de las concentraciones plasmáticas de trazodona (el AUC aumentó en 2,4 veces). En esteestudio se han observado reacciones adversas tales como náuseas, mareos, hipotensión y síncope trasla administración conjunta de trazodona y ritonavir. Sin embargo, se desconoce si la combinacióntipranavir/ritonavir puede causar un mayor aumento de la exposición a trazodona. La combinacióndebe utilizarse con precaución y debe considerarse el uso de una menor dosis de trazodona.

Loperamida: Un estudio de interacción farmacodinámica en voluntarios sanos demostró que laadministración de loperamida y APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no produceningún cambio clínicamente relevante en la respuesta respiratoria al dióxido de carbono. El análisisfarmacocinético mostró que el AUC y la Cmax de loperamida estaban reducidos en un 51% y 61%respectivamente y la Cmin de tipranavir un 26%. Se desconoce la relevancia clínica de estos cambios.

Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): En un ensayo clínico en el que cápsulas con100 mg de ritonavir dos veces al día se coadministraron con 50 microgramos de propionato defluticasona por vía intranasal (4 veces al día) durante 7 días a sujetos sanos, los niveles plasmáticos depropionato de fluticasona incrementaron significativamente, mientras que los niveles intrínsecos decortisol disminuyeron en aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Puedenesperarse efectos mayores cuando se inhala propionato de fluticasona. En pacientes que recibíanritonavir y propionato de fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han notificado casosde efectos corticosteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal; esto

13también podría presentarse con otros corticosteroides metabolizados vía P450 3A, p.ej. budesonida. Enconsecuencia, no se recomienda la administración concomitante de tipranavir, coadministrado condosis bajas de ritonavir, y estos glucocorticoides a menos que el beneficio potencial del tratamientosupere el riesgo de los efectos corticosteroides sistémicos (ver sección 4.4). Debe considerarse unareducción de la dosis del glucocorticoide con monitorización estrecha de los efectos locales ysistémicos o un cambio a un glucocorticoide que no sea sustrato de CYP3A4 (p.ej. beclometasona).Además, en caso de retirar los glucocorticoides debe haberse realizado una reducción de la dosisprogresiva durante un periodo largo. Todavía se desconocen los efectos de la alta exposición sistémicaa fluticasona en los niveles plasmáticos de ritonavir.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de APTIVUS en mujeres embarazadas. Los estudiosen animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencialen seres humanos. Sólo debe utilizarse tipranavir durante el embarazo si el beneficio potencial justificael riesgo potencial para el feto.

APTIVUS interacciona negativamente con anticonceptivos orales. Por tanto, durante el tratamientodebe utilizarse un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro.

De acuerdo con la recomendación que las madres infectadas por VIH no deben amamantar a sus hijosbajo ninguna circunstancia para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH, las madres quereciban APTIVUS deben discontinuar la lactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los pacientes deben ser informados de que APTIVUS cápsulas blandas contiene pequeñas cantidadesde alcohol (7% de etanol, es decir 100 mg por cápsula o 200 mg por dosis).

4.8 Reacciones adversas

Se ha asociado APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir con casos de toxicidad hepáticasignificativa. En los ensayos de fase III RESIST la frecuencia de incrementos de transaminasas seincrementó significativamente en el grupo APTIVUS/ritonavir comparado con el grupo comparador.Por tanto, en pacientes tratados con APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, esnecesaria una monitorización estrecha (ver sección 4.4).

Actualmente se dispone de datos limitados del uso de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas deritonavir, en pacientes coinfectados con hepatitis B o C. Por tanto, APTIVUS debe utilizarse conprecaución en pacientes coinfectados con hepatitis B o C. Sólo debe utilizarse APTIVUS en estapoblación de pacientes si el beneficio potencial supera el riesgo potencial e incrementando lamonitorización clínica y de laboratorio.

En ensayos clínicos, incluyendo ensayos de uso compasivo, se ha estudiado tipranavir, coadministradocon dosis bajas de ritonavir, como tratamiento combinado en un total de 6.308 adultos VIH positivos.De éstos, 5.219 recibieron la dosis de 500 mg/200 mg dos veces al día. 909 adultos en ensayosclínicos, incluyendo 541 en los ensayos principales de fase III RESIST-1 y RESIST-2, han sidotratados con 500 mg/200 mg dos veces al día durante al menos 48 semanas.

Las siguientes características de seguridad clínica (hepatotoxicidad, hiperlipidemia, acontecimientoshemorrágicos, exantema) se observaron en los ensayos RESIST a una mayor frecuencia entre lospacientes tratados con APTIVUS/ritonavir, comparado con el grupo de pacientes tratados con elcomparador, o han sido observadas con la administración de APTIVUS/ritonavir. No se ha estudiadoel significado clínico de estas observaciones.

Hepatotoxicidad: Después de hacer un seguimiento durante 48 semanas, la frecuencia de anomalías enlos niveles de ALAT y/o ASAT de grado 3 ó 4 fue mayor en los pacientes tratados conAPTIVUS/ritonavir, comparado con los pacientes del grupo comparador (10% y 3,4%respectivamente). Los análisis multivariables mostraron que los niveles basales de ALAT o ASAT porencima del grado 1 de DAIDS (Division of AIDS) y la coinfección con hepatitis B o C eran factoresde riesgo de estos incrementos. La mayoría de pacientes pudieron continuar el tratamiento conAPTIVUS/ritonavir.

Hiperlipidemia: En el grupo tratado con APTIVUS/ritonavir se presentaron incrementos detriglicéridos de grado 3 ó 4 más frecuentemente que en el grupo comparador. A las 48 semanas estastasas fueron del 25,2% de los pacientes en el grupo tratado con APTIVUS/ritonavir y del 15,6% en elgrupo comparador.

Hemorragia: El riesgo de hemorragia tendió a ser mayor en los participantes del ensayo RESIST querecibían APTIVUS/ritonavir; a las 24 semanas el riesgo relativo era de 1,98 (IC 95%=1,03, 3,80). Alas 48 semanas, el riesgo relativo disminuyó a 1,27 (95% CI=0,76, 2,12).No hubo ningún patrón deacontecimientos hemorrágicos ni ninguna diferencia en los parámetros de coagulación entre los gruposen tratamiento. El significado de este hallazgo se está estudiando.

Se han descrito hemorragias intracraneales (HICs) fatales y no fatales en pacientes que recibíanAPTIVUS, muchos de los cuales presentaban otras situaciones clínicas o estaban recibiendomedicamentos concomitantes que puede haber provocado o contribuido a estos acontecimientos. Sinembargo, en algunos casos no puede excluirse el papel de APTIVUS en relación con la aparición deHICs. No se ha observado un patrón anormal de parámetros hematológicos o de la coagulación en lospacientes en general o que precediese al desarrollo de HICs. Por lo tanto, actualmente no está indicadala medición rutinaria de los parámetros de la coagulación en el manejo de pacientes en tratamiento conAPTIVUS.

Se ha observado previamente un riesgo aumentado de HICs en pacientes con enfermedad por VIHavanzada/SIDA, tales como los tratados en los ensayos clínicos con APTIVUS.

Exantema: Un estudio de interacciones en mujeres entre APTIVUS, coadministrado con dosis bajas deritonavir, y etinilestradiol/noretisterona demostró una alta frecuencia de exantema no grave. En losensayos RESIST el riesgo de exantema fue similar entre los grupos tratados con APTIVUS/ritonavir ycomparador (16,3% vs. 12,5%, respectivamente; ver sección 4.4). Durante el programa de desarrolloclínico de APTIVUS no se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson o necrolisisepidérmica tóxica.

A continuación se relacionan las reacciones adversas de cualquier intensidad (grados 1-4) notificadasen los grupos tratados con APTIVUS/ritonavir (n=749) de los ensayos clínicos de fase III clasificadaspor órganos del sistema y frecuencia según las siguientes categorías:

Muy frecuentes (1/10), frecuentes ( 1/100, <1/10)

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: Cefalea.

Trastornos gastrointestinales:Muy frecuentes: diarrea, náusea.Frecuentes: vómitos, flatulencia, distensión abdominal, dolor abdominal, deposiciones blandas,dispepsia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Frecuentes: exantema, prurito.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Frecuentes: hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, anorexia.

15Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes: fatiga.

A continuación se relacionan las reacciones adversas clínicamente significativas de intensidad demoderada a grave que se presentan en menos del 1% (<1/100) de los pacientes adultos tratados con ladosis de 500 mg/200 mg de tipranavir/ritonavir (n=1397) en todos los ensayos de fase II y IIIclasificadas por órganos del sistema y frecuencia según las siguientes categorías:

Poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raros (1/10.000, < 1/1.000)

Exploraciones complementarias:Poco frecuentes: incremento de enzimas hepáticas (ALAT, ASAT), incremento de lipasa, anomalía enlas pruebas de la función hepática (ALAT, ASAT), disminución de peso.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Poco frecuentes: anemia, neutropenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema nervioso:Poco frecuentes: mareo, neuropatía periférica, somnolencia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Poco frecuentes: disnea.

Trastornos gastrointestinales:Poco frecuentes: reflujo gastroesofágico, pancreatitis.

Trastornos renales y urinarios:Poco frecuentes: insuficiencia renal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Poco frecuentes: exantema, lipoatrofia, lipodistrofia adquirida, lipohipertrofia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Poco frecuentes: calambres musculares, mialgia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Poco frecuentes: disminución del apetito, diabetes mellitus, hiperamilasemia, hipercolesterolemia.Raros: deshidratación, emaciación facial, hiperglucemia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Poco frecuentes: síndrome pseudogripal, malestar, pirexia.

Trastornos del sistema inmunológico:Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Trastornos hepatobiliares:Poco frecuentes: hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatitis, hepatitis tóxicaRaros: insuficiencia hepática (incluyendo desenlace mortal), hiperbilirrubinemia.

Trastornos psiquiátricos:Poco frecuentes: insomnio, trastorno del sueño.

Anomalías en las pruebas de laboratorio

Las frecuencias de las anomalías en las pruebas de laboratorio clínicamente marcadas (grados 3 ó 4)notificadas en al menos un 2% de los pacientes en los grupos tratados con APTIVUS/ritonavir en los

16ensayos clínicos de fase III (RESIST-1 y RESIST-2) tras 48 semanas fueron incremento de ASAT(6,1%), incremento de ALAT (9,7%), incremento de amilasa (6,0%), incremento de colesterol (4,2%),incremento de triglicéridos (24,9%) y disminución del recuento de glóbulos blancos (5,7%).

En algunos pacientes el tratamiento antirretroviral combinado, incluyendo los regímenes quecontienen un inhibidor de la proteasa, está asociado con la redistribución de la grasa corporal,incluyendo pérdida de grasa subcutánea periférica, incremento de grasa intraabdominal, hipertrofia dela mama y acumulación de grasa en la zona dorsocervical (joroba de búfalo). Los inhibidores de laproteasa también están asociados con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia,hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia.

Con los inhibidores de la proteasa, particularmente en asociación con inhibidores de la transcriptasainversa análogos de nucleósidos, se han notificado incrementos de creatina fosfoquinasa, mialgia,miositis y, raramente, rabdomiólisis.

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (ver sección 4.4). En los ensayos RESIST se observó la reactivación de infecciones porel virus del herpes simple e infecciones por el virus del herpes zoster.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

4.9 Sobredosis

No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de APTIVUS. El tratamiento de la sobredosis debeconsistir en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de los signos vitales yobservación del estado clínico del paciente. En caso necesario, puede conseguirse la eliminación detipranavir no absorbido por emesis o lavado gástrico. También puede utilizarse la administración decarbón activo para ayudar a eliminar el fármaco no absorbido. Puesto que tipranavir se une en granmedida a las proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa en la eliminación de estefármaco.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la proteasa, código ATC: J05A E09

Mecanismo de acción: El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) codifica una aspartil proteasaque es esencial para la división y la maduración de los precursores proteínicos virales. Tipranavir esun inhibidor no peptídico de la proteasa de VIH-1 que inhibe la reproducción del virus evitando lamaduración de las partículas virales.

Actividad antiviral in vitro: Tipranavir inhibe la reproducción de cepas de laboratorio del VIH-1 y decepas clínicas en modelos agudos de infección de células T, con concentraciones eficaces 50% y 90%(EC50 y EC90) variando de 0,03 a 0,07 µM (18-42 ng/ml) y de 0,07 a 0,18 µM (42-108 ng/ml),respectivamente. Tipranavir muestra actividad antiviral in vitro frente a un amplio grupo de cepas delgrupo M subtipo no B de VIH-1 (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Las cepas delgrupo O y de VIH-2 han reducido su sensibilidad in vitro a tipranavir, presentando valores de EC50que varían entre 0,164-1 µM y 0,233-0,522 µM, respectivamente. Los estudios de unión a proteínashan mostrado que la actividad antiviral de tipranavir disminuye 3,75 veces de media en condiciones enpresencia de suero humano.

Resistencia: El desarrollo in vitro de resistencia a tipranavir es lento y complejo. En un experimentode resistencia in vitro particular, se seleccionó una cepa de VIH-1 que era 87 veces resistente atipranavir tras 9 meses y que contenía 10 mutaciones en la proteasa: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I,K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V así como una mutación en el punto de división de la poliproteínagag CA/P2. Experimentos genéticos inversos mostraron que era necesaria la presencia de 6mutaciones en la proteasa (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) para conferir una resistencia atipranavir superior a 10 veces, mientras que el genotipo completo con 10 mutaciones confirió unaresistencia a tipranavir de 69 veces. In vitro, hay una correlación inversa entre el grado de resistencia atipranavir y la capacidad de los virus de reproducirse. Virus recombinantes que muestran unaresistencia a tipranavir 3 veces crecen a una velocidad menor del 1% en comparación con lavelocidad detectada en VIH-1 del tipo salvaje en las mismas condiciones. Los virus resistentes atipranavir que surgen in vitro a partir de VIH-1 del tipo salvaje muestran una disminución en lasusceptibilidad a los inhibidores de la proteasa amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinaviry ritonavir, pero permanecen sensibles a saquinavir.

A través de una serie de análisis de regresión escalonada múltiple de los genotipos basales y durante eltratamiento de todos los ensayos clínicos, se han asociado 16 aminoácidos con una susceptibilidad atipranavir reducida y/o respuesta de carga viral a las 48 semanas reducida: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F,35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D y 84V. Las cepas clínicas quemostraron un descenso 10 veces en la susceptibilidad a tipranavir contenían ocho o más mutacionesasociadas a tipranavir. Los genotipos durante el tratamiento de 276 pacientes en ensayos clínicos defase II y III han demostrado que las mutaciones surgidas predominantemente con el tratamiento conAPTIVUS son L33F/I/V, V82T/L y I84V. Normalmente es necesaria la asociación de estas tresmutaciones para reducir la susceptibilidad. Las mutaciones en la posición 82 se producen a través dedos vías: una es la selección de 82T a partir de la mutación preexistente en 82A y la otra es laselección de 82L a partir del tipo salvaje 82V.

Resistencia cruzada: Tipranavir mantiene una actividad antiviral significativa (resistencia <4 veces)frente a la mayoría de cepas clínicas de VIH-1 que después del tratamiento muestran una disminuciónde la susceptibilidad a los inhibidores de la proteasa actualmente autorizados: amprenavir, atazanavir,indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir y saquinavir. La resistencia a tipranavir mayor de 10 veces espoco frecuente (<2,5% de las cepas analizadas) en virus obtenidos de pacientes ampliamentepretratados, los cuales han recibido múltiples inhibidores de la proteasa peptídicos.

Datos farmacodinámicos clínicos: Los siguientes datos clínicos se derivan de los análisis de datos a las48 semanas de ensayos en curso (RESIST-1 y RESIST-2) que determinan los efectos en los nivelesplasmáticos de RNA de VIH y en los recuentos de células CD4. RESIST-1 y RESIST-2 son ensayosen curso, aleatorizados, abiertos y Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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