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ARANESP 300MCG 1 PLUM PREC 0,6ML SOL INY

AMGEN EUROPE B.V.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aranesp 10 microgramos solución inyectable en jeringa precargada.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada contiene 10 microgramos de darbepoetin alfa en 0,4 ml (25 g/ml).

Darbepoetin alfa se produce por ingeniería genética en células de ovario de Hamster Chino (CHO-K1).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable) en jeringa precargada.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones Terapéuticas

Tratamiento de la anemia sintomática asociada a insuficiencia renal crónica (IRC) en adultos ypacientes pediátricos.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con tumores no mieloides tratados conquimioterapia.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Aranesp debe iniciarlo un médico con experiencia en las indicaciones arribamencionadas.

Aranesp se presenta listo para su administración en jeringas precargadas. Las Precauciones especialesde eliminación están en la sección 6.6.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renalcrónica

Los síntomas de la anemia y sus secuelas pueden variar en función de la edad, el sexo y el grado deenfermedad. Por ello es necesario que el médico realice un seguimiento de la evolución clínica y elestado de cada paciente. Aranesp debe administrarse por vía subcutánea o por vía intravenosa con elobjeto de aumentar la concentración de hemoglobina hasta un nivel no superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).En pacientes que no están sometidos a hemodiálisis es preferible utilizar la vía subcutánea para evitarla punción de venas periféricas.

Debido a la variabilidad intraindividual de los pacientes, en ciertas ocasiones se pueden observarvalores individuales de hemoglobina superiores o inferiores a los niveles deseados. La variabilidad enlos niveles de hemoglobina se debe controlar mediante el ajuste de la dosis con el objeto de mantenerlos valores de hemoglobina dentro del intervalo entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) y 12 g/dl (7,5 mmol/l). Elnivel de hemoglobina no debe mantenerse de forma continuada por encima de 12 g/dl (7,5 mmol/l);más adelante se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando laconcentración de hemoglobina sea superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Deben evitarse aumentos dehemoglobina superiores a 2 g/dl (1,25 mmol/l) en un periodo de 4 semanas.Si esto ocurriera, deberealizarse un ajuste adecuado de la dosis según las instrucciones proporcionadas.

El tratamiento con Aranesp se divide en dos etapas: fase de corrección y fase de mantenimiento. Seproporcionan instrucciones por separado para pacientes adultos y pediátricos. El tratamiento enpacientes pediátricos menores de 1 año de edad no ha sido estudiado:

Pacientes adultos con insuficiencia renal crónica

Fase de corrección

La dosis inicial tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0,45 g/kg de peso corporaladministrada en una única inyección semanal. Por otra parte, en pacientes no sometidos a diálisis, sepuede administrar una dosis inicial de 0,75 g/kg como inyección única una vez cada dos semanas porvía subcutánea. Si el aumento de la hemoglobina fuera inadecuado (menos de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en 4semanas) la dosis se aumentará en aproximadamente un 25%. La dosis no se aumentará másfrecuentemente de una vez cada 4 semanas.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) en un periodo de 4 semanas, ladosis se debe reducir aproximadamente un 25%. Si el nivel de hemoglobina rebasa los 12 g/dl (7,5mmol/l), se debe evaluar la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúaaumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25%. En caso de que el nivel dehemoglobina continúe aumentando tras una reducción de dosis, debe interrumpirse temporalmente eltratamiento hasta que los niveles de hemoglobina empiecen a disminuir, momento en el que sereiniciará el tratamiento con una dosis aproximadamente un 25% inferior a la dosis previa.

La hemoglobina se medirá cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente lahemoglobina se medirá a intervalos de tiempo más amplios.

Fase de mantenimiento

Durante la fase de mantenimiento, Aranesp se puede administrar como inyección única una vez cadasemana o cada 2 semanas. Los pacientes en diálisis que cambien de la administración de Aranesp unavez a la semana a una vez cada dos semanas, deberán recibir inicialmente una dosis equivalente aldoble de la dosis semanal previa. En pacientes no sometidos a diálisis, una vez los niveles objetivo dehemoglobina se han alcanzado con una pauta de administración de una vez cada 2 semanas, Aranesppuede ser administrado por vía subcutánea una vez al mes utilizando una dosis inicial igual a 2 vecesla dosis previa administrada una vez cada 2 semanas.

La dosis se titulará segun sea necesario para mantener los niveles objetivo de hemoglobina.

Si fuera necesario ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomiendaajustar la dosis en aproximadamente un 25%.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a los 2 g/dl (1,25 mmol/l) en cuatro semanas, reducir ladosis aproximadamente un 25%, dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si lahemoglobina rebasa los 12 g/dl (7,5 mmol/l), se deberá evaluar la necesidad de reducir la dosis. Si elnivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25%. Encaso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras una reducción de la dosis, debeinterrumpirse temporalmente el tratamiento hasta que los niveles de hemoglobina empiecen adisminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con una dosis aproximadamente un 25%inferior a la dosis previa.

Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes para garantizar que se utiliza la dosis más bajaautorizada de Aranesp que permita un control adecuado de los síntomas de la anemia.

Después de un ajuste de la dosis o de la pauta de administración, se monitorizará la hemoglobina cadauna o dos semanas. Los cambios de dosis durante la fase de mantenimiento del tratamiento serealizarán dejando intervalos mínimos de dos semanas.

Cuando se cambie la vía de administración se mantendrá la misma dosis y se controlará lahemoglobina cada una o dos semanas de manera que se puedan hacer los ajustes necesarios de la dosispara mantener el nivel deseado de hemoglobina.

Ensayos clínicos han demostrado que los pacientes adultos tratados con r-HuEPO una, dos o tres vecesa la semana pueden cambiar a Aranesp una vez a la semana o una vez cada dos semanas. La dosissemanal inicial de Aranesp (g/semana) puede calcularse dividiendo entre 200 la dosis semanal totalde r-HuEPO (IU/semana). La dosis inicial de Aranesp administrado cada dos semanas (g/cada dossemanas) puede calcularse dividiendo entre 200 la dosis total acumulada de r-HuEPO administradadurante un periodo de dos semanas. Debido a la variabilidad individual, la dosis se ajustará a la dosisóptima para cada paciente. Cuando se haga la sustitución de r-HuEPO por Aranesp se monitorizará lahemoglobina cada una o dos semanas y se mantendrá la vía de administración.

Pacientes pediátricos con insuficiencia renal crónica

Fase de corrección

En pacientes 11 años de edad, la dosis inicial tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0,45g/kg de peso corporal administrada en una única inyección semanal. Por otra parte, en pacientes nosometidos a diálisis, se puede administrar una dosis inicial de 0,75 g/kg como inyección única unavez cada dos semanas por vía subcutánea. Si el aumento de la hemoglobina no fuera adecuado (menosde 1 g/dl (0,6 mmol/l) en 4 semanas) la dosis se aumentará en aproximadamente un 25%. Losincrementos de dosis se harán como máximo una vez cada 4 semanas.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) en un periodo de 4 semanas, ladosis se debe reducir aproximadamente un 25%,dependiendo de la velocidad de aumento de lahemoglobina. Si el nivel de la hemoglobina rebasa los 12 g/dl (7,5 mmol/l), se debe evaluar lanecesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirseaproximadamente en un 25%. En caso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras unareducción de dosis, debe interrumpirse temporalmente el tratamiento hasta que los niveles dehemoglobina empiecen a disminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con una dosisaproximadamente un 25% inferior a la dosis previa.

La hemoglobina se medirá cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente lahemoglobina se medirá a intervalos de tiempo más amplios.

No hay instrucciones disponibles sobre la corrección de la hemoglobina en pacientes pediátricos de 1 a10 años de edad.

Fase de mantenimiento

En pacientes pediátricos 11 años de edad, durante la fase de mantenimiento, Aranesp se puedeadministrar como inyección única una vez cada semana o cada 2 semanas. Los pacientes en diálisisque cambien de la administración de Aranesp una vez a la semana a una vez cada dos semanas,deberán recibir inicialmente una dosis equivalente al doble de la dosis semanal previa. En pacientes nosometidos a diálisis, una vez que se alcancen los niveles objetivo de hemoglobina mediante el empleode una pauta de administración de una vez cada 2 semanas, Aranesp puede ser administrado por víasubcutánea una vez al mes utilizando una dosis inicial igual a 2 veces la dosis previa administrada unavez cada 2 semanas.

En pacientes pediátricos de 1 a 18 años de edad, los datos clínicos han demostrado que los pacientestratados con r-HuEPO dos o tres veces a la semana pueden cambiar a Aranesp una vez a la semana, yaquéllos tratados con r-HuEPO una vez a la semana pueden cambiar a Aranesp una vez cada 2semanas. La dosis pediátrica semanal o cada dos semanas inicial de Aranesp (g/semana) puedecalcularse dividiendo entre 240 la dosis semanal total de r-HuEPO (IU/semana). Debido a lavariabilidad individual, la dosis se ajustará a la dosis óptima para cada paciente. Cuando se haga la

sustitución de r-HuEPO por Aranesp se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas y semantendrá la misma vía de administración.

La dosis se titulará según sea necesario para mantener los niveles objetivo de hemoglobina.

Si fuera necesario ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomiendaajustar la dosis en aproximadamente un 25%.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a los 2 g/dl (1,25 mmol/l) en cuatro semanas, reducir ladosis aproximadamente un 25%, dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si elnivel de hemoglobina rebasa los 12 g/dl (7,5 mmol/l), se debe evaluar la necesidad de reducir la dosis.Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un25%. En caso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras una reducción de dosis, debeinterrumpirse temporalmente el tratamiento hasta que los niveles de hemoglobina empiecen adisminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con una dosis aproximadamente un 25%inferior a la dosis previa.

Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes para garantizar que se utiliza la menor dosis másbaja autorizada de Aranesp que permita un control adecuado de los síntomas de la anemia.

Después de cualquier ajuste de la dosis o de la pauta de administración, se monitorizará lahemoglobina cada una o dos semanas. Los cambios de dosis durante la fase de mantenimiento deltratamiento se realizarán como máximo una vez cada dos semanas.

Cuando se cambie la vía de administración se mantendrá la misma dosis y se controlará lahemoglobina cada una o dos semanas de manera que se puedan hacer los ajustes necesarios de la dosispara mantener el nivel deseado de hemoglobina.

Tratamiento de la anemia sintomática inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer

Aranesp debe administrarse por vía subcutánea a pacientes con anemia (por ejemplo, concentración dehemoglobina 10 g/dl (6,2 mmol/l)) con el objeto de aumentar la concentración de hemoglobina hastaun nivel no superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Los síntomas de la anemia y sus secuelas pueden variar enfunción de la edad, el sexo y el grado de enfermedad. Por ello es necesario que el médico realice unseguimiento de la evolución clínica y el estado de cada paciente.

Debido a la variabilidad intraindividual de los pacientes, en ciertas ocasiones se pueden observarvalores individuales de hemoglobina superiores o inferiores a los niveles deseados. La variabilidad enlos niveles de hemoglobina se debe controlar mediante el ajuste de la dosis con el objeto de mantenerlos valores de la hemoglobina dentro del intervalo entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) y 12 g/dl (7,5 mmol/l). Elnivel de hemoglobina no debe mantenerse de forma continuada por encima de 12 g/dl (7,5 mmol/l);más adelante se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando laconcentración de hemoglobina sea superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

La dosis inicial recomendada es de 500 g (6,75 g/kg) administrados una vez cada 3 semanas, o bienuna dosis de 2,25 g/kg de peso corporal administrada una vez a la semana. En el caso de que larespuesta clínica del paciente (fatiga, respuesta de hemoglobina) sea inadecuada después de 9semanas, puede no ser efectivo continuar el tratamiento.

El tratamiento con Aranesp se suspenderá aproximadamente 4 semanas después de terminada laquimioterapia.Una vez alcanzado el objetivo terapéutico para el paciente, se debe reducir la dosis entre el 25 y el50% para garantizar que se utiliza la dosis más baja autorizada de Aranesp que permita mantener elnivel de hemoglobina necesario para controlar los síntomas de la anemia. Debe realizarse un ajusteadecuado de la dosis entre 500 g, 300 g y 150 g.

5Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes, si se observan valores de hemoglobina por encimade 12 g/dl (7,5 mmol/l) se debe reducir la dosis aproximadamente entre el 25% y el 50%. Si los nivelesde hemoglobina superan los 13 g/dl (8,1 mmol/l) se debe interrumpir temporalmente el tratamientocon Aranesp. Una vez que los niveles de hemoglobina hayan disminuido hasta 12 g/dl (7,5 mol/l) opor debajo de este valor, se reiniciará el tratamiento con una dosis aproximadamente un 25% inferior ala dosis previa.

Si el incremento de hemoglobina es mayor de 2 g/dl (1,25 mmol/l) en un periodo de 4 semanas, sedebe reducir la dosis entre el 25 y el 50%.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a darbepoetin alfa, r-HuEPO o a cualquiera de los excipientes.

Hipertensión mal controlada.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

Con objeto de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los niveles de hierro en todoslos pacientes antes y durante el tratamiento, pudiendo ser necesario un tratamiento con suplemento dehierro.

La falta de respuesta al tratamiento con Aranesp debe investigarse para conocer sus causas.Deficiencias de hierro, ácido fólico o de vitamina B12 reducen la efectividad de los agentesestimulantes de la eritropoyesis y, por lo tanto, deben corregirse. Las infecciones intercurrentes, losepisodios inflamatorios o traumáticos, las hemorragias ocultas, la hemólisis, la toxicidad grave poraluminio, las enfermedades hematológicas subyacentes o la fibrosis de médula ósea puedencomprometer también la respuesta eritropoyética. Se considerará la realización de un recuento dereticulocitos como parte de la evaluación. Si se han excluido las causas comunes de falta de respuesta,y el paciente presenta reticulocitopenia, se considerará la realización de un examen de la médula ósea.Si la biopsia de la médula ósea es compatible con la aplasia pura de células rojas (APCR), se realizaráun test de anticuerpos antieritropoyetina.

Se han descrito casos de aplasia pura de células rojas causada por anticuerpos neutralizantesantieritropoyetina, asociados con tratamientos con proteínas eritropoyéticas recombinantes, incluyendodarbepoetin alfa. Se ha observado que estos anticuerpos presentan reacciones cruzadas con todas lasproteínas eritropoyéticas, por lo que los pacientes en los que se sospeche o se haya confirmado lapresencia de anticuerpos neutralizantes contra eritropoyetina no deben ser tratados con darbepoetinalfa (ver sección 4.8).

La enfermedad hepática activa fue un criterio de exclusión en todos los estudios de Aranesp, por loque no se tienen datos de pacientes con la función hepática alterada. Como se cree que el hígado es laprincipal vía de eliminación de Aranesp y r-HuEPO, Aranesp se administrará con precaución enpacientes con enfermedad hepática.

Aranesp debe utilizarse con precaución en los pacientes con anemia de células falciformes o epilepsia.

El uso indebido de Aranesp por personas sanas puede producir un aumento excesivo del volumen de lamasa globular. Ello puede asociarse a complicaciones del sistema cardiovascular que pueden llegar atener consecuencias fatales.

La cubierta de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural (un derivado del látex) quepuede provocar reacciones alérgicas.

6En pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración de hemoglobina en la fase demantenimiento no debe exceder el límite superior del rango recomendado en la sección 4.2. Enensayos clínicos se observó un aumento del riesgo de muerte y de aparición de episodioscardiovasculares graves cuando se administraron agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEEs) conel fin de alcanzar un nivel de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

En ensayos clínicos controlados no se han observado beneficios significativos atribuibles a laadministración de epoetinas cuando se aumentaba la concentración de hemoglobina por encima delnivel necesario para controlar los síntomas de anemia y evitar las transfusiones sanguíneas.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

El tratamiento con suplemento de hierro está recomendado para todos los pacientes cuyos niveles deferritina sérica sean inferiores a 100 g/l o cuya saturación de transferrina esté por debajo del 20%.

La presión arterial debe controlarse en todos los pacientes, particularmente durante el inicio deltratamiento con Aranesp. Se debe avisar a los pacientes de la importancia de cumplir con eltratamiento antihipertensivo y con las restricciones de la dieta. Si la presión arterial fuera difícil decontrolar mediante la implantación de medidas apropiadas, la hemoglobina puede reducirsedisminuyendo o interrumpiendo la dosis de Aranesp (ver sección 4.2).

En pacientes con insuficiencia renal crónica y evidencia clínica de enfermedad isquémica coronaria oinsuficiencia cardiaca congestiva, los niveles de hemoglobina a alcanzar deben establecerseindividualmente. En estos pacientes el límite superior a alcanzar debe ser 12 g/dl (7,5 mmol/l), a no serque una sintomatología grave (p. ej. angina) dicte otro valor.

Los niveles séricos de potasio deben vigilarse regularmente durante el tratamiento con Aranesp. Se hadescrito elevación de los niveles de potasio en algunos pacientes tratados con Aranesp, aunque no seha establecido una relación de causalidad. Si se observaran niveles de potasio altos o una elevación delos mismos debería considerarse la suspensión del tratamiento con Aranesp hasta que dichos nivelessean corregidos.

Aranesp se debe utilizar con precaución en pacientes epilépticos. Se han decrito casos de convulsionesen pacientes con insuficiencia renal crónica a los que se les estaba administrando Aranesp.

Pacientes con cáncer

Efecto sobre el crecimiento del tumor

Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de glóbulosrojos. Los receptores de eritropoyetina pueden ser expresados en la superficie de diversos tipos decélulas tumorales. Como ocurre con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación que lasepoetinas puedan estimular el crecimiento de tumores. En diversos ensayos clínicos controlados, nose ha observado que las epoetinas mejoren la supervivencia global o reduzcan el riesgo de progresióntumoral en pacientes con anemia asociada a cáncer.

En ensayos clínicos controlados, se ha observado que el uso de Aranesp y otros agentes estimulantesde la eritropoyesis (AEEs):

· Reducía el tiempo hasta la progresión del tumor en pacientes con cáncer de cabeza y cuelloavanzado que recibían radioterapia cuando se administraba para conseguir una concentración dehemoglobina por encima de 14 g/dl (8,7 mmol/l). El uso de AEEs no está indicado en estapoblación de pacientes.

· Reducía la supervivencia global y aumentaba el número de muertes atribuidas a la progresión dela enfermedad a los cuatro meses, en pacientes con cáncer de mama metastásico que recibían

quimioterapia cuando se administraba para conseguir una concentración de hemoglobina entre12 y 14 g/dl (entre 7,5 y 8,7 mmol/l).

· Aumentaba el riesgo de muerte cuando se administraba para conseguir una concentración dehemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en pacientes con neoplasia maligna activa que no recibíanni quimioterapia ni radioterapia. El uso de AEEs no está indicado en esta población depacientes.

En pacientes con tumores sólidos o tumores linfoproliferativos, si los valores de hemoglobina superanlos 12 g/dl (7,5 mmol/l), se seguirá el ajuste de dosis descrito en la sección 4.2 con objeto deminimizar el riesgo potencial de accidentes tromboembólicos. El recuento de plaquetas y los nivelesde hemoglobina también deberán monitorizarse periódicamente.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los resultados clínicos hasta la fecha no indican ninguna interacción de Aranesp con otras substancias.Sin embargo, existe una interacción potencial con medicamentos que se unen a los glóbulos rojos, porejemplo ciclosporina y tacrolimus. Si se administra darbepoetin alfa concomitantemente concualquiera de estos medicamentos, los niveles de éstos en sangre deberán monitorizarse y sus dosisajustarse a medida que la hemoglobina aumente.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de Aranesp en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto.

Debe tenerse precaución a la hora de recetarlo a mujeres embarazadas.

Aranesp no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia debido a la falta de experienciaclínica. En caso de que la administración de Aranesp fuera absolutamente necesaria, se deberíainterrumpir la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha observado que Aranesp tenga efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de Aranesp se ha evaluado con los datos de una base de datos integrada deaproximadamente 1.800 pacientes con insuficiencia renal crónica tratados durante un periodo de hasta24 meses y 1.200 pacientes con cáncer tratados hasta 4 meses.

General

Se han comunicado casos raros de reacciones alérgicas potencialmente graves asociadas condarbepoetin alfa que incluyen disnea, erupciones cutáneas y urticaria.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

Los datos de ensayos controlados presentados incluyen 1578 pacientes tratados con Aranesp y 591tratados con r-HuEPO. El porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a efectosadversos fue del 2% para Aranesp y del 4% para r-HuEPO.

Las reacciones adversas atribuibles al tratamiento con Aranesp fueron hipertensión y trombosis de losaccesos vasculares. Sin embargo, en la base de datos integrada, ninguno de estos efectos estuvo

8asociado con un nivel de hemoglobina (< 12 frente a > 12 g/dl) o de la velocidad de aumento de lahemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 y 3 g/dl hemoglobina durante 4 semanas).

En los ensayos en los que Aranesp se administraba por vía subcutánea, se comunicó dolor en el lugarde la inyección atribuido al tratamiento. Este dolor se observó con más frecuencia que con r-HuEPO.El dolor era generalmente leve y transitorio y ocurría predominantemente después de la primerainyección.

La incidencia de reacciones adversas consideradas relacionadas con el tratamiento con Aranesp en losensayos clínicos fue:

Sistema corporal Incidencia Reacción adversaSistema NerviosoCentral/Sistema NerviosoPeriféricoSistema Cardiovascular HipertensiónDesórdenes vasculares Trombosis en los accesos vascularesLugar de la inyección Dolor en el lugar de la inyección

Se han descrito muy raramente casos de convulsiones en pacientes con insuficiencia renal crónica queestaban recibiendo Aranesp. Se han descrito casos aislados de aplasia pura de células rojas (APCR)mediada por anticuerpos neutralizantes antieritropoyetina asociados con el tratamiento con Aranesp.En caso de que se diagnostique APCR, se deberá suspender el tratamiento con Aranesp y no deberá sersustituido por otra proteína eritropoyética recombinante (ver sección 4.4).

Las demás reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se observaron en un 1% o menos (pocofrecuentes o raras), la mayoría fueron de gravedad leve a moderada y compatibles con la comorbilidadesperada en este grupo de pacientes.

Pacientes con cáncer

En estudios clínicos con Aranesp administrado por vía subcutánea, la incidencia de hipertensión yepisodios cardiovasculares fue comparable en los pacientes con cáncer que recibieron placebo,rHuEPO o Aranesp. Más aún, dichos acontecimientos adversos no se asociaron ni con concentraciónde hemoglobina (< 13 comparado con > 13 g/dl) ni con un aumento rápido de hemoglobina (> 2 g/dlen 4 semanas).Estudios clínicos han mostrado una frecuencia más alta de reacciones tromboembólicas incluyendotrombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en pacientes con cáncer tratados con Aranespcomparado con los pacientes que recibieron placebo.

En general, los acontecimientos adversos comunicados en ensayos clínicos con Aranesp en pacientescon cáncer tratados con quimioterapia concomitante, resultaron consistentes con la enfermedadsubyacente y su tratamiento con quimioterapia.

La incidencia de reacciones adversas consideradas relacionadas con el tratamiento con Aranesp en losensayos clínicos controlados fue:

Sistema corporal Incidencia Reacción adversaMúsculo esquelético ArtralgiaCuerpo/general Edema periféricoLugar de la inyección Dolor en el lugar de la inyecciónTrastornos vasculares Reacciones tromboembólicas

El efecto adverso más frecuentemente comunicado (< 5%) considerado relacionado con el tratamientocon Aranesp, fue dolor en el lugar de la inyección. Dichas molestias fueron, en general, leves y denaturaleza pasajera.

94.9 Sobredosis

El margen terapéutico de Aranesp es muy amplio. Incluso a niveles séricos muy elevados, no se hanobservado síntomas de sobredosis.

En caso de policitemia, se debería suspender temporalmente la administración de Aranesp (ver sección4.2). Si fuera clínicamente necesario, se puede hacer una flebotomía.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antianémico. Código ATC: B03XA02

La eritropoyetina humana (EPO) es una hormona glucoprotéica endógena que es el principal reguladorde la eritropoyesis por medio de su interacción específica con el receptor de la eritropoyetina presenteen las células progenitoras eritroides de la médula ósea. La producción de eritropoyetina tiene lugar yse regula principalmente en el riñón en respuesta a cambios en la oxigenación tisular. La producciónde eritropoyetina endógena se ve afectada en pacientes con insuficiencia renal crónica, y la causaprimaria de su anemia se debe a deficiencia de eritropoyetina. En pacientes con cáncer que recibenquimioterapia, la etiología de la anemia se debe a múltiples factores. En dichos pacientes, ladeficiencia de eritropoyetina y una respuesta reducida de las células progenitoras eritroides a laeritropoyetina endógena, contribuyen de manera significativa a su anemia.

Darbepoetin alfa estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo que la hormona endógena.Darbepoetin alfa tiene cinco cadenas de azúcares unidos a N mientras que la hormona endógena y laseritropoyetinas humanas recombinantes (r-HuEPO) tienen tres. Los residuos adicionales de azúcaresson indistinguibles molecularmente de los de la hormona endógena. Debido a este mayor contenido decarbohidratos, darbepoetin alfa tiene una semivida terminal superior a las r-HuEPO y,consiguientemente, una mayor actividad in vivo. A pesar de estos cambios moleculares, darbepoetinalfa mantiene una gran especificidad por el receptor de la eritropoyetina.

Pacientes con cáncer tratados con quimioterapia

En un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, realizado en 314pacientes con cáncer de pulmón tratados con quimioterapia con platino hubo una reducciónsignificativa de la necesidad de transfusiones (p < 0,001).

Estudios clínicos han demostrado que darbepoetin alfa tiene una eficacia similar cuando se administracomo una inyección única una vez cada tres semanas, una vez cada dos semanas o una vez a la semanasin ningún incremento de los requerimientos de la dosis total.

En un estudio multinacional de asignación aleatoria y doble ciego, se evaluó la seguridad y la eficaciadel tratamiento con Aranesp una vez cada tres semanas, en la reducción de los requerimientos detransfusiones de hematíes en pacientes tratados con quimioterapia. El estudio se realizó en 705pacientes anémicos con tumores no mieloides que recibían múltiples ciclos de quimioterapia. Lospacientes se asignaron aleatoriamente a recibir 500 g de Aranesp una vez cada tres semanas o 2,25 g/kg una vez a la semana. En ambos grupos, si la hemoglobina aumentaba más de 1 g/dl en un periodode 14 días, la dosis se redujo un 40% respecto a la dosis previa (Ej. para la primera reducción de dosis,300 g en el grupo tratado una vez cada tres semanas y hasta 1,35 g /kg en el grupo tratado una vez ala semana). En el grupo tratado con una dosis cada tres semanas el 72% de los pacientes requirieronreducciones de dosis. En el grupo tratado una vez cada semana el 75% de los pacientes requirieronreducciones de dosis. Este estudio demuestra que la administración de 500 g una vez cada tressemanas es comparable a la administración semanal respecto a la incidencia de pacientes querecibieron al menos una transfusión de hematíes desde la semana 5 hasta el final del tratamiento.

10En un estudio prospectivo, randomizado, doble ciego y controlado por placebo, realizado en 344pacientes anémicos con tumores linfoproliferativos tratados con quimioterapia, se produjo unareducción significativa de la necesidad de transfusiones y una mejora de la respuesta de hemoglobina(p < 0,001). También se observó una mejora de la fatiga medida por la escala FACT-fatiga.

La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de glóbulosrojos. Los receptores de eritropoyetina pueden ser expresados en la superficie de diversos tipos decélulas tumorales.

Se ha estudiado la supervivencia y la progresión del tumor en cinco ensayos controlados queincluyeron a 2.833 pacientes de los cuales cuatro fueron ensayos doble ciego controlados con placeboy uno fue un ensayo abierto. En dos de los ensayos se reclutaron pacientes que estaban siendo tratadoscon quimioterapia. El nivel de hemoglobina que se quería alcanzar fue > 13 g/dl en dos de los ensayosy de entre 12 y 14 g/dl en los otros tres. En el ensayo abierto no se observaron diferencias en lasupervivencia global, entre los pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante y el grupocontrol. En los cuatro ensayos controlados con placebo los hazard ratios (índice de riesgo) para lasupervivencia global oscilaron entre 1,25 y 2,47 a favor de los grupos control. En todos estos ensayosse ha observado un aumento de la mortalidad inexplicable y estadísticamente significativo en pacientesque presentaban anemia asociada con diversos tipos frecuentes de cáncer y que recibieroneritropoyetina humana recombinante, en comparación con los grupos control. Las diferenciasobservadas en la incidencia de trombosis y complicaciones relacionadas, entre los pacientes querecibieron eritropoyetina humana recombinante y los que formaban parte del grupo de control, nopermiten explicar los resultados de supervivencia global observados en los ensayos.

Asimismo, se ha realizado una revisión sistemática de los datos de más de 9.000 pacientes con cáncerincluidos en un total de 57 ensayos clínicos. En esta revisión se obtuvo un hazard ratio (índice deriesgo) para la supervivencia global de 1,08 a favor de los grupos control (IC 95%: 0,99, 1,18; 42ensayos y 8.167 pacientes).

Se observó un aumento del riesgo relativo de episodios tromboembólicos (RR 1,67; IC 95%: 1,35,2,06; 35 ensayos y 6.769 pacientes) en los pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante.Existe, por lo tanto, una evidencia sólida que sugiere que los pacientes con cáncer tratados coneritropoyetina humana recombinante pueden sufrir un daño significativo. El grado en que estosresultados pueden relacionarse con la administración de eritropoyetina humana recombinante apacientes con cáncer tratados con quimioterapia para alcanzar concentraciones de hemoglobinainferiores a 13 g/dl no se conoce con exactitud, debido a que en los datos revisados se incluyeronpocos pacientes con estas características.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Debido a su mayor contenido en carbohidratos, los niveles de darbepoetin alfa en la circulaciónpermanecen por encima de la concentración mínima necesaria para estimular la eritropoyesis durantemás tiempo que la dosis molar equivalente de r-HuEPO, permitiendo que darbepoetin alfa seadministre con menos frecuencia para obtener la misma respuesta biológica.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

La farmacocinética de darbepoetin alfa se ha estudiado clínicamente en pacientes con insuficienciarenal crónica después de la administración por vía subcutánea e intravenosa. La semivida terminal dedarbepoetin alfa es de 21 horas (SD 7,5) al administrarla por vía intravenosa. El aclaramiento dedarbepoetin alfa es de 1,9 ml/h/kg (SD 0,56) y el volumen de distribución (Vss) es aproximadamenteigual al volumen plasmático (50 ml/kg). La biodisponibilidad es del 37% tras la administraciónsubcutánea. La semivida terminal de darbepoetin alfa administrada por vía subcutánea mensualmenteutilizando dosis entre los 0,6 y 2,1 g/kg fue de 73 horas (SD 24). La semivida terminal dedarbepoetin alfa administrada por vía subcutánea es superior a la semivida terminal cuando seadministra por vía intravenosa, esto es debido a la cinética de absorción subcutánea. En los ensayos

11clínicos se observó acumulación mínima con ambas vías de administración. Los ensayos preclínicoshan demostrado que el aclaramiento renal es mínimo (hasta el 2% del aclaramiento total) y no afecta ala semivida en el suero.

Se han analizado los datos de 809 pacientes tratados con Aranesp en ensayos clínicos europeos, conobjeto de determinar la dosis necesaria para mantener la hemoglobina. No se observaron diferencias enla dosis media semanal administrada por vía subcutánea o intravenosa.

Se evaluó el perfil farmacocinético de darbepoetin alfa en pacientes pediátricos (3 a 16 años) coninsuficiencia renal crónica, sometidos o no a diálisis, mediante la toma de muestras hasta 1 semana(168 horas) después de una dosis única subcutánea o intravenosa. Cuando se compararon los datosfarmacocinéticos obtenidos en pacientes pediátricos con insuficiencia renal crónica con los datosfarmacocinéticos obtenidos en adultos con insuficiencia renal crónica, para los que la duración de latoma de muestras fue la misma, se observó que eran similares en ambos grupos. A pesar de quedespués de la administración intravenosa se observó una diferencia aproximada de un 25% en el áreabajo la curva de tiempo 0 a infinito (AUC[0-]) entre pacientes adultos y pediátricos, esta diferenciafue inferior a 2 veces el rango del AUC[0-] observado para pacientes pediátricos. El AUC[0-] fuesimilar entre pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal crónica después de laadministración subcutánea. La semivida también fue similar entre pacientes adultos y pediátricos coninsuficiencia renal crónica después de la administración intravenosa y subcutánea.

Pacientes con cáncer tratados con quimioterapia

Tras la administración subcutánea de 2,25 g/kg de peso corporal a pacientes adultos con cáncer, sealcanzó una concentración máxima media de 10,6 ng/ml (SD 5.9) de darbepoetin alfa en un promediode tiempo de 91 horas (SD 19,7). Estos parámetros fueron consistentes con una farmacocinética linealen un amplio rango de dosis (0,5 a 8 g/kg semanales y 3 a 9 g/kg cada 2 semanas). Los parámetrosfarmacocinéticos no cambiaron tras dosificaciones múltiples durante 12 semanas (dosificación cada 1ó 2 semanas). Hubo un aumento esperado moderado (< 2 veces) de la concentración sérica alalcanzarse el estado de equilibrio, pero sin producirse acumulación inesperada tras administracionesrepetidas. La realización de un estudio farmacocinético en pacientes con anemia inducida porquimioterapia tratados con 6,75 g/kg de darbepoetin alfa, administrada por vía subcutánea cada tressemanas en combinación con quimioterapia, permitió la completa caracterización de la semividaterminal. En dicho estudio, la semivida terminal media fue de 74 horas (SD 27).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En todos los ensayos en ratas y perros, Aranesp produjo un aumento marcado de la hemoglobina,hematocrito, recuento de los glóbulos rojos y de los reticulocitos, que se correspondían con los efectosfarmacológicos esperados. Las reacciones adversas a dosis muy altas se consideraron siemprerelacionadas con un efecto farmacológico exagerado (disminución de la perfusión tisular debida a unaumento de la viscosidad de la sangre). Entre ellos se incluyen mielofibrosis e hipertrofia esplénica asícomo un ensanchamiento del complejo ECG-QRS en perros pero sin que se observara arritmia niefecto sobre el intervalo QT.

Aranesp no mostró ningún potencial genotóxico ni tuvo ningún efecto sobre la proliferación de lascélulas no hematopoyéticas in vitro o in vivo. En los estudios de toxicidad crónica no se observaronefectos tumorogénicos ni respuestas mitogénicas inesperadas en ningún tipo de tejido. El potencialcarcinogénico de darbepoetein alfa no se ha evaluado en estudios de animales a largo plazo.

En los ensayos realizados en ratas y conejos no se observó ninguna evidencia clínicamente relevantede efectos nocivos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto. Latransferencia a la placenta fue mínima. No se detectaron alteraciones de la fertilidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Fosfato sódico monobásicoFosfato sódico dibásicoCloruro sódicoPolisorbato 80Agua para inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de incompatibilidad, Aranesp no debe mezclarse o administrarse en perfusióncon otros medicamentos.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).No congelar.Mantener el envase dentro del embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para uso ambulatorio, Aranesp puede mantenerse durante un único periodo de hasta siete días atemperatura ambiente (hasta 25°C). Una vez se ha sacado la jeringa de la nevera y haya alcanzado latemperatura ambiente (hasta 25ºC) se debe utilizar antes de 7 días o desecharse.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envases con una o cuatro jeringas precargadas que contienen una solución inyectable de Aranesp10 g en 0,4 ml (25 g/ml).

Las jeringas pueden ir acondicionadas en blíster (envases con 1 ó 4 jeringas) o sin blíster (envase conuna jeringa).

Las jeringas están hechas con vidrio tipo 1 con agujas de acero inoxidable de calibre 27 G. La cubiertade la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural (un derivado del látex). Ver sección 4.4.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Aranesp es un producto estéril sin conservantes. No administrar más de una dosis por jeringa.Cualquier resto de producto que quede en la jeringa después de la administración debe desecharse.

Antes de la administración, se debe inspeccionar que la solución de Aranesp no contenga partículasvisibles. Solamente se inyectarán las soluciones que sean incoloras, límpidas o ligeramenteopalescentes. No agitar. Dejar que el vial o la jeringa precargada alcance la temperatura ambienteantes de inyectarlo.

Alternar los lugares de inyección e inyectar lentamente para evitar molestias.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amgen Europe B.V.Minervum 7061NL-4817 ZK BredaHolanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/185/001 envase de 1 jeringa acondicionada en blísterEU/1/01/185/002 envase de 4 jeringas acondicionadas en blístersEU/1/01/185/033 envase de 1 jeringa sin blíster

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 8 Junio 2001Fecha de la última renovación: 19 Mayo 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aranesp 15 microgramos solución inyectable en jeringa precargada.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada contiene 15 microgramos de darbepoetin alfa en 0,375 ml (40 g/ml).

Darbepoetin alfa se produce por ingeniería genética en células de ovario de Hamster Chino (CHO-K1).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable) en jeringa precargada.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones Terapéuticas

Tratamiento de la anemia sintomática asociada a insuficiencia renal crónica (IRC) en adultos ypacientes pediátricos.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con tumores no mieloides tratados conquimioterapia.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Aranesp debe iniciarlo un médico con experiencia en las indicaciones arribamencionadas.

Aranesp se presenta listo para su administración en jeringas precargadas. Las Precauciones especialesde eliminación están en la sección 6.6.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renalcrónica

Los síntomas de la anemia y sus secuelas pueden variar en función de la edad, el sexo y el grado deenfermedad. Por ello es necesario que el médico realice un seguimiento de la evolución clínica y elestado de cada paciente. Aranesp debe administrarse por vía subcutánea o por vía intravenosa con elobjeto de aumentar la concentración de hemoglobina hasta un nivel no superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).En pacientes que no están sometidos a hemodiálisis es preferible utilizar la vía subcutánea para evitarla punción de venas periféricas.

Debido a la variabilidad intraindividual de los pacientes, en ciertas ocasiones se pueden observarvalores individuales de hemoglobina superiores o inferiores a los niveles deseados. La variabilidad enlos niveles de hemoglobina se debe controlar mediante el ajuste de la dosis con el objeto de mantenerlos valores de hemoglobina dentro del intervalo entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) y 12 g/dl (7,5 mmol/l). Elnivel de hemoglobina no debe mantenerse de forma continuada por encima de 12 g/dl (7,5 mmol/l);más adelante se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando laconcentración de hemoglobina sea superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Deben evitarse aumentos dehemoglobina superiores a 2 g/dl (1,25 mmol/l) en un periodo de 4 semanas.Si esto ocurriera, deberealizarse un ajuste adecuado de la dosis según las instrucciones proporcionadas.

15El tratamiento con Aranesp se divide en dos etapas: fase de corrección y fase de mantenimiento. Seproporcionan instrucciones por separado para pacientes adultos y pediátricos. El tratamiento enpacientes pediátricos menores de 1 año de edad no ha sido estudiado:

Pacientes adultos con insuficiencia renal crónica

Fase de corrección

La dosis inicial tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0,45 g/kg de peso corporaladministrada en una única inyección semanal. Por otra parte, en pacientes no sometidos a diálisis, sepuede administrar una dosis inicial de 0,75 g/kg como inyección única una vez cada dos semanas porvía subcutánea. Si el aumento de la hemoglobina fuera inadecuado (menos de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en 4semanas) la dosis se aumentará en aproximadamente un 25%. La dosis no se aumentará másfrecuentemente de una vez cada 4 semanas.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) en un periodo de 4 semanas, ladosis se debe reducir aproximadamente un 25%. Si el nivel de hemoglobina rebasa los 12 g/dl (7,5mmol/l), se debe evaluar la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúaaumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25%. En caso de que el nivel dehemoglobina continúe aumentando tras una reducción de dosis, debe interrumpirse temporalmente eltratamiento hasta que los niveles de hemoglobina empiecen a disminuir, momento en el que sereiniciará el tratamiento con una dosis aproximadamente un 25% inferior a la dosis previa.

La hemoglobina se medirá cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente lahemoglobina se medirá a intervalos de tiempo más amplios.

Fase de mantenimiento

Durante la fase de mantenimiento, Aranesp se puede administrar como inyección única una vez cadasemana o cada 2 semanas. Los pacientes en diálisis que cambien de la administración de Aranesp unavez a la semana a una vez cada dos semanas, deberán recibir inicialmente una dosis equivalente aldoble de la dosis semanal previa. En pacientes no sometidos a diálisis, una vez los niveles objetivo dehemoglobina se han alcanzado con una pauta de administración de una vez cada 2 semanas, Aranesppuede ser administrado por vía subcutánea una vez al mes utilizando una dosis inicial igual a 2 vecesla dosis previa administrada una vez cada 2 semanas.

La dosis se titulará segun sea necesario para mantener los niveles objetivo de hemoglobina.

Si fuera necesario ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomiendaajustar la dosis en aproximadamente un 25%.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a los 2 g/dl (1,25 mmol/l) en cuatro semanas, reducir ladosis aproximadamente un 25%, dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si lahemoglobina rebasa los 12 g/dl (7,5 mmol/l), se deberá evaluar la necesidad de reducir la dosis. Si elnivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25%. Encaso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras una reducción de la dosis, debeinterrumpirse temporalmente el tratamiento hasta que los niveles de hemoglobina empiecen adisminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con una dosis aproximadamente un 25%inferior a la dosis previa.

Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes para garantizar que se utiliza la dosis más bajaautorizada de Aranesp que permita un control adecuado de los síntomas de la anemia.

Después de un ajuste de la dosis o de la pauta de administración, se monitorizará la hemoglobina cadauna o dos semanas. Los cambios de dosis durante la fase de mantenimiento del tratamiento serealizarán dejando intervalos mínimos de dos semanas.

16Cuando se cambie la vía de administración se mantendrá la misma dosis y se controlará lahemoglobina cada una o dos semanas de manera que se puedan hacer los ajustes necesarios de la dosispara mantener el nivel deseado de hemoglobina.

Ensayos clínicos han demostrado que los pacientes adultos tratados con r-HuEPO una, dos o tres vecesa la semana pueden cambiar a Aranesp una vez a la semana o una vez cada dos semanas. La dosissemanal inicial de Aranesp (g/semana) puede calcularse dividiendo entre 200 la dosis semanal totalde r-HuEPO (IU/semana). La dosis inicial de Aranesp administrado cada dos semanas (g/cada dossemanas) puede calcularse dividiendo entre 200 la dosis total acumulada de r-HuEPO administradadurante un periodo de dos semanas. Debido a la variabilidad individual, la dosis se ajustará a la dosisóptima para cada paciente. Cuando se haga la sustitución de r-HuEPO por Aranesp se monitorizará lahemoglobina cada una o dos semanas y se mantendrá la vía de administración.

Pacientes pediátricos con insuficiencia renal crónica

Fase de corrección

En pacientes 11 años de edad, la dosis inicial tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0,45g/kg de peso corporal administrada en una única inyección semanal. Por otra parte, en pacientes nosometidos a diálisis, se puede administrar una dosis inicial de 0,75 g/kg como inyección única unavez cada dos semanas por vía subcutánea. Si el aumento de la hemoglobina no fuera adecuado (menosde 1 g/dl (0,6 mmol/l) en 4 semanas) la dosis se aumentará en aproximadamente un 25%. Losincrementos de dosis se harán como máximo una vez cada 4 semanas.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) en un periodo de 4 semanas, ladosis se debe reducir aproximadamente un 25%,dependiendo de la velocidad de aumento de lahemoglobina. Si el nivel de la hemoglobina rebasa los 12 g/dl (7,5 mmol/l), se debe evaluar lanecesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirseaproximadamente en un 25%. En caso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras unareducción de dosis, debe interrumpirse temporalmente el tratamiento hasta que los niveles dehemoglobina empiecen a disminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con una dosisaproximadamente un 25% inferior a la dosis previa.

La hemoglobina se medirá cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente lahemoglobina se medirá a intervalos de tiempo más amplios.

No hay instrucciones disponibles sobre la corrección de la hemoglobina en pacientes pediátricos de 1 a10 años de edad.

Fase de mantenimiento

En pacientes pediátricos 11 años de edad, durante la fase de mantenimiento, Aranesp se puedeadministrar como inyección única una vez cada semana o cada 2 semanas. Los pacientes en diálisisque cambien de la administración de Aranesp una vez a la semana a una vez cada dos semanas,deberán recibir inicialmente una dosis equivalente al doble de la dosis semanal previa. En pacientes nosometidos a diálisis, una vez que se alcancen los niveles objetivo de hemoglobina mediante el empleode una pauta de administración de una vez cada 2 semanas, Aranesp puede ser administrado por víasubcutánea una vez al mes utilizando una dosis inicial igual a 2 veces la dosis previa administrada unavez cada 2 semanas.

En pacientes pediátricos de 1 a 18 años de edad, los datos clínicos han demostrado que los pacientestratados con r-HuEPO dos o tres veces a la semana pueden cambiar a Aranesp una vez a la semana, yaquéllos tratados con r-HuEPO una vez a la semana pueden cambiar a Aranesp una vez cada 2semanas. La dosis pediátrica semanal o cada dos semanas inicial de Aranesp (g/semana) puedecalcularse dividiendo entre 240 la dosis semanal total de r-HuEPO (IU/semana). Debido a lavariabilidad individual, la dosis se ajustará a la dosis óptima para cada paciente. Cuando se haga la

17sustitución de r-HuEPO por Aranesp se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas y semantendrá la misma vía de administración.

La dosis se titulará según sea necesario para mantener los niveles objetivo de hemoglobina.

Si fuera necesario ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomiendaajustar la dosis en aproximadamente un 25%.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a los 2 g/dl (1,25 mmol/l) en cuatro semanas, reducir ladosis aproximadamente un 25%, dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si elnivel de hemoglobina rebasa los 12 g/dl (7,5 mmol/l), se debe evaluar la necesidad de reducir la dosis.Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un25%. En caso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras una reducción de dosis, debeinterrumpirse temporalmente el tratamiento hasta que los niveles de hemoglobina empiecen adisminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con una dosis aproximadamente un 25%inferior a la dosis previa.

Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes para garantizar que se utiliza la menor dosis másbaja autorizada de Aranesp que permita un control adecuado de los síntomas de la anemia.

Después de cualquier ajuste de la dosis o de la pauta de administración, se monitorizará lahemoglobina cada una o dos semanas. Los cambios de dosis durante la fase de mantenimiento deltratamiento se realizarán como máximo una vez cada dos semanas.

Cuando se cambie la vía de administración se mantendrá la misma dosis y se controlará lahemoglobina cada una o dos semanas de manera que se puedan hacer los ajustes necesarios de la dosispara mantener el nivel deseado de hemoglobina.

Tratamiento de la anemia sintomática inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer

Aranesp debe administrarse por vía subcutánea a pacientes con anemia (por ejemplo, concentración dehemoglobina 10 g/dl (6,2 mmol/l)) con el objeto de aumentar la concentración de hemoglobina hastaun nivel no superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Los síntomas de la anemia y sus secuelas pueden variar enfunción de la edad, el sexo y el grado de enfermedad. Por ello es necesario que el médico realice unseguimiento de la evolución clínica y el estado de cada paciente.

Debido a la variabilidad intraindividual de los pacientes, en ciertas ocasiones se pueden observarvalores individuales de hemoglobina superiores o inferiores a los niveles deseados. La variabilidad enlos niveles de hemoglobina se debe controlar mediante el ajuste de la dosis con el objeto de mantenerlos valores de la hemoglobina dentro del intervalo entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) y 12 g/dl (7,5 mmol/l). Elnivel de hemoglobina no debe mantenerse de forma continuada por encima de 12 g/dl (7,5 mmol/l);más adelante se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando laconcentración de hemoglobina sea superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

La dosis inicial recomendada es de 500 g (6,75 g/kg) administrados una vez cada 3 semanas, o bienuna dosis de 2,25 g/kg de peso corporal administrada una vez a la semana. En el caso de que larespuesta clínica del paciente (fatiga, respuesta de hemoglobina) sea inadecuada después de 9semanas, puede no ser efectivo continuar el tratamiento.

El tratamiento con Aranesp se suspenderá aproximadamente 4 semanas después de terminada laquimioterapia.Una vez alcanzado el objetivo terapéutico para el paciente, se debe reducir la dosis entre el 25 y el50% para garantizar que se utiliza la dosis más baja autorizada de Aranesp que permita mantener elnivel de hemoglobina necesario para controlar los síntomas de la anemia. Debe realizarse un ajusteadecuado de la dosis entre 500 g, 300 g y 150 g.

18Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes, si se observan valores de hemoglobina por encimade 12 g/dl (7,5 mmol/l) se debe reducir la dosis aproximadamente entre el 25% y el 50%. Si los nivelesde hemoglobina superan los 13 g/dl (8,1 mmol/l) se debe interrumpir temporalmente el tratamientocon Aranesp. Una vez que los niveles de hemoglobina hayan disminuido hasta 12 g/dl (7,5 mol/l) opor debajo de este valor, se reiniciará el tratamiento con una dosis aproximadamente un 25% inferior ala dosis previa.

Si el incremento de hemoglobina es mayor de 2 g/dl (1,25 mmol/l) en un periodo de 4 semanas, sedebe reducir la dosis entre el 25 y el 50%.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a darbepoetin alfa, r-HuEPO o a cualquiera de los excipientes.

Hipertensión mal controlada.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

Con objeto de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los niveles de hierro en todoslos pacientes antes y durante el tratamiento, pudiendo ser necesario un tratamiento con suplemento dehierro.

La falta de respuesta al tratamiento con Aranesp debe investigarse para conocer sus causas.Deficiencias de hierro, ácido fólico o de vitamina B12 reducen la efectividad de los agentesestimulantes de la eritropoyesis y, por lo tanto, deben corregirse. Las infecciones intercurrentes, losepisodios inflamatorios o traumáticos, las hemorragias ocultas, la hemólisis, la toxicidad grave poraluminio, las enfermedades hematológicas subyacentes o la fibrosis de médula ósea puedencomprometer también la respuesta eritropoyética. Se considerará la realización de un recuento dereticulocitos como parte de la evaluación. Si se han excluido las causas comunes de falta de respuesta,y el paciente presenta reticulocitopenia, se considerará la realización de un examen de la médula ósea.Si la biopsia de la médula ósea es compatible con la aplasia pura de células rojas (APCR), se realizaráun test de anticuerpos antieritropoyetina.

Se han descrito casos de aplasia pura de células rojas causada por anticuerpos neutralizantesantieritropoyetina, asociados con tratamientos con proteínas eritropoyéticas recombinantes, incluyendodarbepoetin alfa. Se ha observado que estos anticuerpos presentan reacciones cruzadas con todas lasproteínas eritropoyéticas, por lo que los pacientes en los que se sospeche o se haya confirmado lapresencia de anticuerpos neutralizantes contra eritropoyetina no deben ser tratados con darbepoetinalfa (ver sección 4.8).

La enfermedad hepática activa fue un criterio de exclusión en todos los estudios de Aranesp, por loque no se tienen datos de pacientes con la función hepática alterada. Como se cree que el hígado es laprincipal vía de eliminación de Aranesp y r-HuEPO, Aranesp se administrará con precaución enpacientes con enfermedad hepática.

Aranesp debe utilizarse con precaución en los pacientes con anemia de células falciformes o epilepsia.

El uso indebido de Aranesp por personas sanas puede producir un aumento excesivo del volumen de lamasa globular. Ello puede asociarse a complicaciones del sistema cardiovascular que pueden llegar atener consecuencias fatales.

La cubierta de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural (un derivado del látex) quepuede provocar reacciones alérgicas.

19En pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración de hemoglobina en la fase demantenimiento no debe exceder el límite superior del rango recomendado en la sección 4.2. Enensayos clínicos se observó un aumento del riesgo de muerte y de aparición de episodioscardiovasculares graves cuando se administraron agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEEs) conel fin de alcanzar un nivel de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

En ensayos clínicos controlados no se han observado beneficios significativos atribuibles a laadministración de epoetinas cuando se aumentaba la concentración de hemoglobina por encima delnivel necesario para controlar los síntomas de anemia y evitar las transfusiones sanguíneas.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

El tratamiento con suplemento de hierro está recomendado para todos los pacientes cuyos niveles deferritina sérica sean inferiores a 100 g/l o cuya saturación de transferrina esté por debajo del 20%.

La presión arterial debe controlarse en todos los pacientes, particularmente durante el inicio deltratamiento con Aranesp. Se debe avisar a los pacientes de la importancia de cumplir con eltratamiento antihipertensivo y con las restricciones de la dieta. Si la presión arterial fuera difícil decontrolar mediante la implantación de medidas apropiadas, la hemoglobina puede reducirsedisminuyendo o interrumpiendo la dosis de Aranesp (ver sección 4.2).

En pacientes con insuficiencia renal crónica y evidencia clínica de enfermedad isquémica coronaria oinsuficiencia cardiaca congestiva, los niveles de hemoglobina a alcanzar deben establecerseindividualmente. En estos pacientes el límite superior a alcanzar debe ser 12 g/dl (7,5 mmol/l), a no serque una sintomatología grave (p. ej. angina) dicte otro valor.

Los niveles séricos de potasio deben vigilarse regularmente durante el tratamiento con Aranesp. Se hadescrito elevación de los niveles de potasio en algunos pacientes tratados con Aranesp, aunque no seha establecido una relación de causalidad. Si se observaran niveles de potasio altos o una elevación delos mismos debería considerarse la suspensión del tratamiento con Aranesp hasta que dichos nivelessean corregidos.

Aranesp se debe utilizar con precaución en pacientes epilépticos. Se han decrito casos de convulsionesen pacientes con insuficiencia renal crónica a los que se les estaba administrando Aranesp.

Pacientes con cáncer

Efecto sobre el crecimiento del tumor

Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de glóbulosrojos. Los receptores de eritropoyetina pueden ser expresados en la superficie de diversos tipos decélulas tumorales. Como ocurre con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación que lasepoetinas puedan estimular el crecimiento de tumores. En diversos ensayos clínicos controlados, nose ha observado que las epoetinas mejoren la supervivencia global o reduzcan el riesgo de progresióntumoral en pacientes con anemia asociada a cáncer.

En ensayos clínicos controlados, se ha observado que el uso de Aranesp y otros agentes estimulantesde la eritropoyesis (AEEs):

· Reducía el tiempo hasta la progresión del tumor en pacientes con cáncer de cabeza y cuelloavanzado que recibían radioterapia cuando se administraba para conseguir una concentración dehemoglobina por encima de 14 g/dl (8,7 mmol/l). El uso de AEEs no está indicado en estapoblación de pacientes.

· Reducía la supervivencia global y aumentaba el número de muertes atribuidas a la progresión dela enfermedad a los cuatro meses, en pacientes con cáncer de mama metastásico que recibían

quimioterapia cuando se administraba para conseguir una concentración de hemoglobina entre12 y 14 g/dl (entre 7,5 y 8,7 mmol/l).

· Aumentaba el riesgo de muerte cuando se administraba para conseguir una concentración deSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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