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ARAVA 10MG 30 COMPRIMIDOS CUBIERTA PELICULAR

SANOFI AVENTIS DEUTSCHLAN GmbH

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Arava 10 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de leflunomida y 78 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película blanco o blanquecino, redondo con un diámetro de unos 7 mm,con la inscripción ZBN en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

La leflunomida está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con:· artritis reumatoide activa como un "fármaco antirreumático modificador de laenfermedad"(FARME)· artritis psoriásica activa.

El tratamiento reciente o concomitante con FARMEs hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo,metotrexato) puede producir un aumento del riesgo de aparición de reacciones adversas graves; portanto, en estos casos, el inicio del tratamiento con leflunomida debe considerarse en función delbalance beneficio/riesgo.

Más aún, el sustituir la leflunomida por otro FARME sin realizar el procedimiento de lavado (versección 4.4), puede incrementar el riesgo de aparición de reacciones adversas graves incluso duranteun largo período de tiempo después del cambio.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento se debe iniciar y supervisar por especialistas con experiencia en el tratamiento deartritis reumatoide y artritis psoriásica.

El efecto terapéutico normalmente empieza después de 4 o 6 semanas y puede mejorar posteriormentehasta los 4 o 6 meses.

No se recomienda la utilización de Arava en pacientes menores de 18 años, ya que no se haestablecido la eficacia y la seguridad en la artritis reumatoide juvenil (ARJ) (ver secciones 5.1 y 5.2).

Los niveles de alanina transaminasa (ALT) (o transaminasa piruvato glutamato sérico SGPT) y unrecuento hemático completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos y un recuento deplaquetas, deben determinarse simultáneamente, y con la misma frecuencia en las siguientessituaciones:· antes de iniciar el tratamiento con leflunomida,· cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento, y· posteriormente, cada ocho semanas (ver sección 4.4.).

Posología

El tratamiento con leflunomida se inicia con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3días.· La dosis de mantenimiento recomendada para artritis reumatoide es de 10 mg a 20 mg deleflunomida una vez al día. El tratamiento de los pacientes se puede iniciar con 10 mg o con20 mg de leflunomida dependiendo de la gravedad (actividad) de la enfermedad.· La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg una vez al día para pacientes con artritispsoriásica (ver sección 5.1).

No hay un ajuste de dosis recomendable en pacientes con insuficiencia renal leve.

No se requiere realizar un ajuste de la dosis en los pacientes con edad superior a 65 años.

Administración

Los comprimidos de Arava deben ingerirse enteros con suficiente líquido. La ingesta de alimentos nomodifica la absorción de la leflunomida.

4.3 Contraindicaciones

· hipersensibilidad al principio activo (especialmente con historial previo de síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme) o a alguno de los excipientes.· pacientes con insuficiencia hepática.· pacientes con estados de inmunodeficiencia grave, por ejemplo, SIDA.· pacientes con afectación significativa de la función de la médula ósea o con anemia, leucopenia,neutropenia o trombocitopenia importante debida a causas distintas de la artritis reumatoide opsoriásica.· pacientes con infecciones graves (ver sección 4.4).· pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, debido a que la experiencia clínica de la quese dispone en este grupo de pacientes es insuficiente.· pacientes con hipoproteinemia grave, por ejemplo en el síndrome nefrótico.· mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficazdurante el tratamiento con leflunomida y después de finalizar el mismo mientras los nivelesplasmáticos del metabolito activo estén por encima de 0,02 mg/l (ver sección 4.6.). Antes de iniciarel tratamiento con leflunomida, debe descartarse el embarazo.· mujeres que se encuentren en periodo de lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Arava solo debe administrarse a los pacientes bajo supervisión médica.

No se aconseja la administración conjunta con FARMEs hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplometotrexato).

El metabolito activo de leflunomida, A771726, tiene una vida media larga, generalmente de 1 a 4semanas. Pueden producirse efectos adversos graves (por ejemplo: hepatotoxicidad, hematotoxicidad oreacciones alérgicas, ver más abajo), aunque se haya interrumpido el tratamiento con leflunomida. Portanto, cuando aparezcan estos efectos adversos o si por cualquier otro motivo se necesita eliminarrápidamente del organismo el metabolito A771726, se deberá realizar el procedimiento de lavado. Esteproceso deberá repetirse las veces que sea clínicamente necesario.Para consultar el procedimiento para realizar el periodo de lavado en caso de embarazo tanto deseadocomo no planificado, ver sección 4.6.

Reacciones hepáticas

3Durante el tratamiento con leflunomida, raramente se han notificado casos de lesiones hepáticasgraves, incluyendo casos con desenlace fatal. La mayoría de los casos se produjeron durante losprimeros seis meses de tratamiento. En estos casos, fue frecuente el tratamiento concomitante conotros fármacos hepatotóxicos. Se considera esencial que se cumplan estrictamente lasrecomendaciones de monitorización.

Los niveles de ALT (SGPT) deben medirse antes de iniciar el tratamiento con leflunomida durante losprimeros seis meses de tratamiento con la misma frecuencia que el recuento hemático completo (cadados semanas) y posteriormente, cada ocho semanas.

En el caso de elevaciones de ALT (SGPT) entre dos y tres veces el límite superior del rango normal,debe considerarse una reducción de la dosis de 20 mg a 10 mg y se debe realizar un control de lafunción hepática semanal. En el caso de que persista un aumento de los niveles de ALT (SGPT) demás de dos veces el límite superior del rango normal, o si se produjeran elevaciones de más de tresveces el límite superior del rango normal debe suspenderse el tratamiento con leflunomida e iniciar elperiodo de lavado. Después de suspender el tratamiento, se recomienda mantener la monitorización delas enzimas hepáticas hasta su completa normalización.

Debido al potencial de efectos hepatotóxicos aditivos, se recomienda evitar el consumo de alcoholdurante el tratamiento con leflunomida.

Dado que el metabolito activo de la leflunomida A771726 se une en gran medida a las proteínasplasmáticas y se elimina vía metabolismo hepático y secreción biliar, es esperable que los nivelesplasmáticos de A771726 se incrementen en pacientes con hipoproteinemia. Arava está contraindicadoen los pacientes con hipoproteinemia grave o afectación grave de la función hepática (ver sección 4.3).

Reacciones hematológicas

Junto con los niveles de ALT, debe realizarse un recuento hemático completo, incluyendo recuentodiferencial de leucocitos y plaquetas, antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, así como cada 2semanas durante los 6 primeros meses de tratamiento y, posteriormente, cada 8 semanas.

En pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia preexistente, así como en pacientes con lafunción alterada de la médula ósea o aquéllos con riesgo de supresión de la médula ósea, es mayor elriesgo de aparición de alteraciones hematológicas. En estos casos, se debe considerar un periodo delavado (ver más adelante) para reducir los niveles plasmáticos de A771726.

En el caso de que se produzcan reacciones hematológicas graves, incluyendo pancitopenia, se debesuspender el tratamiento con Arava y con cualquier medicación concomitante mielosupresora e iniciarel procedimiento para realizar un periodo de lavado de leflunomida.

Combinaciones con otros tratamientos

Hasta el momento no se ha estudiado el empleo de la leflunomida con los antipalúdicos que se utilizanen el tratamiento de enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), las salesde oro intramuscular u oral, la D-penicilamina, la azatioprina u otros agentes inmunosupresores (aexcepción del metotrexato, ver sección 4.5). Se desconoce el riesgo asociado con una terapia decombinación, sobre todo a largo plazo. No se recomienda la combinación de leflunomida con otrosFARMEs (por ejemplo metotrexato) debido a que este tipo de tratamiento puede causar toxicidadaditiva o incluso de tipo sinérgico (por ejemplo: hepato o hematotoxicidad).Se recomienda precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacosmetabolizados por CYP2C9 distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, femprocumon ytolbutamida.

Cambio a otros tratamientos

Como leflunomida permanece en el organismo durante mucho tiempo, cualquier cambio a otroFARME (por ejemplo: metotrexato) sin realizar el procedimiento para realizar un periodo de lavado(ver más adelante) podría incrementar la posibilidad de riesgos adicionales, incluso después de unperíodo de tiempo prolongado tras ese cambio (ej. interacciones cinéticas, toxicidad órgano-específica).

De forma similar, el tratamiento reciente con medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (porejemplo: metotrexato) puede producir un aumento de los efectos adversos; por tanto, debeconsiderarse cuidadosamente si se inicia el tratamiento con leflunomida teniendo en cuenta elbeneficio/riesgo que se espere alcanzar y se recomienda una monitorización más cuidadosa en la faseinicial tras el cambio.

Reacciones cutáneas

En caso de estomatitis ulcerativa deberá suspenderse la administración de leflunomida.

Se han notificado pocos casos de Síndrome de Stevens-Johnson o de necrolísis epidérmica tóxica enpacientes tratados con leflunomida. Tan pronto como se observen reacciones epidérmicas y/o de lasmucosas, que susciten la sospecha de tales efectos adversos, debe suspenderse el tratamiento conArava y con cualquier otra medicación con la que se pueda asociar e iniciar inmediatamente elprocedimiento para realizar un periodo de lavado de leflunomida. En estos casos es esencial llevar acabo un periodo de lavado completo. En estos casos está contraindicada la reexposición a leflunomida(ver sección 4.3).

Infecciones

Es sabido que los medicamentos con propiedades inmunosupresoras - como la leflunomida- puedenproducir que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluyendo infeccionesoportunistas. En los pacientes tratados con estos medicamentos, las infecciones pueden ser graves ypor tanto, pueden requerir un tratamiento precoz y enérgico. En caso de que se presentara unainfección grave no controlada, podría ser preciso la interrupción del tratamiento con leflunomida y elseguimiento del procedimiento para realizar un periodo de lavado, tal como se describe más adelante.Los pacientes positivos a la reacción de tuberculina deberán ser controlados estrechamente, debido alriesgo de reactivación de la tuberculosis.

Reacciones respiratorias

Durante el tratamiento con leflunomida se notificaron casos de enfermedad pulmonar intersticial (versección 4.8). La enfermedad pulmonar intersticial es una alteración potencialmente fatal, que puedeaparecer de forma aguda durante la terapia. Síntomas pulmonares, como tos y disnea pueden ser unarazón para interrumpir el tratamiento y para realizar un estudio, si se considera apropiado.

Presión sanguínea

La presión sanguínea debe comprobarse antes de comenzar el tratamiento con leflunomida yposteriormente de forma periódica.

Procreación (recomendaciones para los hombres)

Debe advertirse a los pacientes varones acerca de la posible toxicidad fetal mediada por el varón.Durante el tratamiento con leflunomida debe garantizarse una contracepción eficaz.

No existen datos específicos sobre el riesgo de toxicidad fetal mediada a través del varón. A pesar deello, no se han realizado estudios en animales para evaluar este posible riesgo. Para minimizar esteposible riesgo, los hombres que deseen tener descendencia, deben considerar el suspender el uso deleflunomida y tomar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante 11 días ó 50 g de carbón activo enpolvo, 4 veces al día, durante 11 días.

5En cualquier de estos casos, debe medirse por primera vez la concentración plasmática de A771726.Posteriormente, debe determinarse de nuevo la concentración plasmática de A771726 después de unintervalo mínimo de 14 días. Si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/l y seespera un periodo mínimo de 3 meses desde la suspensión del tratamiento, el riesgo de toxicidad fetales muy bajo.

Procedimiento para realizar un periodo de lavado

Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día o como alternativa, administrar 50 g de carbón activoen polvo, 4 veces al día. Por lo general, la duración de un periodo de lavado completo es de 11 días.La duración se puede modificar dependiendo de variables clínicas o de laboratorio.

Lactosa

Arava contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasade Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

La administración reciente o el uso concomitante de fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos, asícomo la administración de dichos fármacos tras el tratamiento con leflunomida sin un período delavado, puede suponer un aumento de los efectos adversos (ver también las pautas relativas a lacombinación con otros tratamientos, sección 4.4). Por tanto, se recomienda una monitorizaciónrigurosa de los parámetros de enzimas hepáticos y hematológicos en la fase inicial después delcambio.

En un pequeño ensayo (n=30) en el que se estudió la administración concomitante de leflunomida (10a 20 mg por día) con metotrexato (10 a 25 mg por semana) se observó una elevación de las enzimashepáticas de entre 2 a 3 veces los valores normales, en 5 de 30 pacientes. Todas las elevaciones sesolucionaron, en 2 pacientes se resolvieron manteniendo la administración de los dos fármacos y en 3pacientes se resolvieron al interrumpir el tratamiento con leflunomida. En otros 5 pacientes se observóuna elevación de las enzimas hepáticas superior a 3 veces los valores normales. Todas las elevacionesse resolvieron, en 2 pacientes con la continuación de ambos fármacos y en 3 pacientes tras lainterrupción del tratamiento con leflunomida.

En pacientes con artritis reumatoide, no se han demostrado interacciones farmacocinéticas entreleflunomida (10 ­ 20 mg/día) y metotrexato (10 ­ 25 mg/semana).

Se recomienda que los pacientes en tratamiento con leflunomida no reciban colestiramina o carbónactivo en polvo, ya que se produciría un descenso rápido y significativo de la concentración plasmáticade A771726 (el metabolito activo de la leflunomida; ver sección 5). Es posible que esto se deba a lainterrupción del ciclo enterohepático y/o diálisis gastrointestinal del A771726.

Si el paciente está en tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y/o corticosteroides,puede mantenerse la administración de los mismos después de iniciar el tratamiento con leflunomida.

No se conocen con exactitud las enzimas involucradas en el metabolismo de leflunomida y susmetabolitos. En un estudio in vivo de interacción con cimetidina (inhibidor no específico delcitocromo P450) se ha demostrado la falta de interacción significativa entre ambos. Tras laadministración concomitante de una dosis única de leflunomida a sujetos en tratamiento con dosismúltiples de rifampicina (inductor no específico del citocromo P450) los niveles máximos deA771726 se incrementaron en aproximadamente el 40%, mientras que el AUC no variósignificativamente. El mecanismo de este efecto no está claro.

Estudios in vitro indican que el A771726 inhibe la actividad del citocromo P4502C9 (CYP2C9). Enlos ensayos clínicos, no se observaron problemas de seguridad cuando se administraronconcomitantemente leflunomida y AINEs metabolizados por CYP2C9. Se recomienda precaución enla administración de leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por CYP2C9 distintos a losAINEs, como fenitoína, warfarina, fenprocumon y tolbutamida.

En un ensayo con voluntarias sanas en el que se administró leflunomida junto con un anticonceptivooral trifásico que contenía 30 g de etinilestradiol, no se produjo ninguna reducción en la eficaciaanticonceptiva de la píldora y la farmacocinética del A771726 se mantuvo dentro de los nivelesprevistos.

Vacunaciones

No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de las vacunaciones durante eltratamiento de leflunomida. Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas.Cuando se considere la administración de vacunas vivas atenuadas tras la finalización del tratamientocon Arava, debe tenerse en cuenta que la leflunomida posee una semivida larga.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Se sospecha que el metabolito activo de la leflunomida, el A771726, provoca graves defectos natalessi se administra durante el embarazo.

El tratamiento con Arava está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento yhasta 2 años después del mismo (ver "Período de espera" más adelante) o hasta 11 días después deltratamiento (ver "Período de lavado" más adelante).

La paciente debe ser avisada de que si hubiera un retraso en la menstruación o cualquier otra razón porla que se sospeche un embarazo, debe avisar al médico inmediatamente para que le realice una pruebade embarazo y, en caso positivo, la paciente y el médico deben discutir el riesgo para el embarazo. Esposible que el riesgo para el feto producido por la leflunomida disminuya si en el primer retraso de lamenstruación se reducen los niveles plasmáticos del metabolito activo mediante la instauración de losprocesos de eliminación descritos posteriormente.

En las mujeres en tratamiento con leflunomida que deseen quedarse embarazadas se recomienda elseguimiento de uno de los siguientes procedimientos, para asegurar que el feto no sea expuesto aconcentraciones tóxicas de A771726 (concentración diana inferior a 0,02 mg/l).

Período de espera

Es esperable que los niveles plasmáticos de A771726 sean superiores a 0,02 mg/l durante un períodode tiempo prolongado. La concentración de este metabolito podría descender por debajo de 0,02 mg/ldespués de aproximadamente 2 años tras la interrupción del tratamiento con leflunomida.

Tras un período de espera de 2 años, se mide por primera vez la concentración plasmática deA771726. Después, tras un intervalo mínimo de 14 días, debe determinarse nuevamente laconcentración plasmática de A771726. No es esperable que se produzca riesgo teratogénico si ambasconcentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/l.

Para más información sobre las muestras para los análisis, contacte con el Titular de la Autorizaciónde Comercialización o con sus representantes locales (ver sección 7).

Período de lavado (Procedimiento para realizar un periodo de lavado)

Tras la suspensión del tratamiento con leflunomida:

· administrar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante un período de 11 días.

· como alternativa, administrar 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante un período de11 días.

Sin embargo, incluso siguiendo cualquiera de los dos procedimientos de lavado, es necesario que severifique que los niveles plasmáticos del metabolito son inferiores a 0,02 mg/l mediante la realizaciónde dos análisis separados por un intervalo mínimo de 14 días y también se requiere un período deespera de un mes y medio desde la primera medición en la que se obtenga un valor inferior a 0,02 mg/ly la fertilización.

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que deseen quedarse embarazadas, que se requiere unperíodo de espera de 2 años después de finalizar el tratamiento con leflunomida. Si no es posible quela paciente cumpla un periodo de espera de aproximadamente 2 años con una contracepción eficaz, serecomienda la realización de un procedimiento de lavado.

Tanto la colestiramina como el carbón activo en polvo pueden modificar la absorción de estrógenos yprogestágenos, por lo que la contracepción con anticonceptivos orales no está garantizada durante elperíodo de lavado con colestiramina o carbón activo en polvo. Se recomienda el uso de medidascontraceptivas alternativas.

Lactancia

Los estudios en animales indican que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna. Portanto, las mujeres en período de lactancia, no deben recibir tratamiento con leflunomida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

En caso de que se produzcan efectos adversos como el mareo, puede verse afectada la capacidad deconcentración y reacción del paciente. En estos casos, los pacientes deberán abstenerse de conducircoches y utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas frecuentemente (1/100 a <1/10) durante el tratamiento conleflunomida son: aumento leve de la presión arterial, leucopenia, parestesia, cefalea, mareo, diarrea,náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlceras bucales), dolorabdominal, aumento de la caída de cabello, eczema, erupción cutánea (incluyendo erupciónmaculopapular), prurito, sequedad de piel, tenosinovitis, incremento de creatinfosfoquinasa (CPK),anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), astenia, reacciones alérgicas leves y elevaciónde los parámetros hepáticos (transaminasas (especialmente ALT), menos frecuente elevación de losniveles de gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina).

Clasificación de las frecuencias esperadas:

Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100), raras( 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse apartir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Trastornos cardiacos

Frecuentes: leve aumento de la presión arterial

Raras: aumento grave de la presión arterial

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: leucopenia (leucocitos > 2 G/l)

Poco frecuentes: anemia, trombocitopenia leve (plaquetas < 100 G/l)

Raras: pancitopenia (probablemente mediada por un mecanismo antiproliferativo),leucopenia (leucocitos < 2 G/l), eosinofilia

Muy raras: agranulocitosis

El uso reciente, concomitante o consecutivo de medicamentos potencialmente mielotóxicos puedeasociarse con un mayor riesgo de reacciones hematológicas.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: parestesia, cefalea, mareo

Muy raras: neuropatía periférica

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raras: enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo pneumonitis intersticial) que puedellegar a ser mortal

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitisaftosa, úlceras bucales), dolor abdominal

Poco frecuentes: alteraciones del gusto

Muy raras: pancreatitis

Trastornos renales y urinarios

Frecuencia no conocida: fallo renal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: aumento de la caída de cabello, eczema, erupción cutánea (incluyendo erupciónmaculopapular), prurito, sequedad de piel

Poco frecuentes: urticaria

Muy raras: necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: tenosinovitis

Poco frecuentes: rotura de tendón

9Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: incremento de CPK

Poco frecuentes: hipopotasemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia

Raras: incremento de LDH

Frecuencia no conocida: hipouricemia

Infecciones e infestaciones

Raras: infecciones graves, incluyendo sepsis que puede ser mortal.

Como otros agentes con potencial inmunosupresor, leflunomida puede aumentar la susceptibilidad delpaciente de padecer infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver sección 4.4.). Por tanto laincidencia global de infecciones puede incrementarse (en particular, rinitis, bronquitis y pneumonía).

Neoplasias benignas, malignas y inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos).

El riesgo de malignidad, particularmente en trastornos linfoproliferativos, es mayor con el uso dealgunos agentes inmunosupresores.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), astenia

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: reacciones alérgicas leves

Muy raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides graves, vasculitis, incluyendo vasculitisnecrotizante cutánea

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: elevación de los parámetros hepáticos (transaminasas (especialmente ALT), menosfrecuente elevación de los niveles de gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina)

Raras: hepatitis, ictericia/colestasis

Muy raras: daño hepático grave, tal como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda quepueden llegar a ser mortales

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuencia no conocida: leve disminución (reversible) de la concentración de esperma, recuento totalde esperma y de la motilidad progresiva rápida

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: ansiedad

4.9 Sobredosis

10Síntomas

Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes en tratamiento con una dosis diaria de hasta5 veces la dosis diaria recomendada de Arava, y casos de sobredosis aguda en adultos y niños. No seobservaron reacciones adversas en la mayoría de los casos notificados de sobredosis. Las reaccionesadversas fueron coherentes con el perfil de seguridad de leflunomida; las más frecuentes fueron dolorabdominal, náuseas, diarrea, elevación de las enzimas hepáticas, anemia, leucopenia, prurito yerupción.

Tratamiento

En caso de sobredosis o toxicidad, se recomienda administrar colestiramina o carbón activo paraacelerar la eliminación. La colestiramina administrada por vía oral a tres voluntarios sanos, a dosis de8 g tres veces al día durante 24 horas, disminuyó los niveles plasmáticos de A771726aproximadamente en un 40%, en 24 horas, y en un 49 % a 65%, en 48 horas.

La administración de carbón activo (polvo para suspensión), por vía oral o intubación nasogástrica (50g cada 6 horas durante 24 horas), ha demostrado que reduce las concentraciones plasmáticas delmetabolito activo A771726 en un 37% en 24 horas y en un 48% en 48 horas. Estos procedimientos delavado se podrían repetir si fuera clínicamente necesario.

Estudios realizados tanto con hemodiálisis como con DPAC (diálisis peritoneal ambulatoria crónica)indican que A771726, el metabolito primario de leflunomida, no es dializable.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos, Código ATC: L04AA13.

Farmacología humana

Leflunomida es un agente antirreumático modificador de la enfermedad, con propiedadesantiproliferativas.

Farmacología animal

La leflunomida es eficaz tanto en los modelos animales de artritis como en los de otras enfermedadesautoinmunes y de trasplante, principalmente si se administra durante la fase de sensibilización. Poseeefectos inmunomoduladores/inmunosupresores, actúa como agente antiproliferativo y desarrollapropiedades antiinflamatorias.Los mejores efectos protectores de la leflunomida en modelos de enfermedad autoinmune en animalesse obtienen si se administra en las fases iniciales de la evolución (progresión) de la enfermedad.In vivo, la leflunomida se metaboliza rápidamente y casi por completo al metabolito activo in vitroA771726, que se supone que es el responsable del efecto terapéutico.

Mecanismo de acción

El A771726, el metabolito activo de la leflunomida, inhibe al enzima dihidroorotato deshidrogenasahumana (DHODH) y ejerce una actividad antiproliferativa.

Artritis reumatoide

Se ha demostrado la eficacia de Arava en el tratamiento de la artritis reumatoide en 4 ensayos clínicoscontrolados (1 en fase II y 3 en fase III). En el ensayo YU203 en fase II, se randomizaron 402 sujetos

11con artritis reumatoide activa para recibir placebo (n=102) o 5 mg de leflunomida (n=95), 10 mg deleflunomida (n=101) ó 25 mg/día de leflunomida (n=104). La duración del tratamiento fue de 6 meses.En los ensayos clínicos en fase III, todos los pacientes tratados con leflunomida recibieron una dosisinicial de 100 mg durante 3 días.En el ensayo MN301, se randomizaron 358 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20mg/día de leflunomida (n=133), 2 g/día de sulfasalazina (n=133) o placebo (n=92). La duración deltratamiento fue de 6 meses.El ensayo MN303 fue un estudio de continuación del MN301 de 6 meses de duración, sin brazoplacebo, ciego y opcional que permitió obtener datos comparativos entre leflunomida y sulfasalazinaen un periodo de 12 meses.En el ensayo MN302 se randomizaron 999 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg/díade leflunomida (n=501) o metotrexato a 7,5 mg/semana incrementándolo a 15 mg/semana (n=498). Laadministración de un suplemento fólico fue opcional y sólo se utilizó en el 10% de los pacientes. Laduración del tratamiento fue de 12 meses.En el ensayo US301 se randomizaron 482 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg/díade leflunomida (n=182), metotrexato 7,5 mg/semana incrementándolo a 15 mg/semana (n=182) oplacebo (n=118). Todos los pacientes recibieron 1 mg bid de folato. La duración del tratamiento fue de12 meses.

Leflunomida, administrada diariamente en una dosis mínima de 10 mg (10 a 25 mg en el ensayoYU203, 20 mg en los ensayos MN301 y US301) resultó estadísticamente superior a placeboreduciendo signos y síntomas de la artritis reumatoide en los tres ensayos controlados con placebo. Lastasas de respuesta del ensayo YU203 según el ACR (American College of Rheumatology) fueron27,7% para placebo, 31,9% para leflunomida 5 mg, 50,5% para leflunomida 10 mg y 54,5% paraleflunomida 25 mg/día. En los ensayos fase III las tasas de respuesta ACR para leflunomida 20 mg/díaversus placebo, fueron 54,6% vs. 28,6% (ensayo MN301) y 49,4% vs. 26,3% (ensayo US301).Después de 12 meses de tratamiento activo, las tasas de respuesta ACR en los pacientes tratados conleflunomida fueron del 52,3% (ensayos MN301/303), 50,5% (ensayo MN302) y 49,4% (ensayoUS301), comparado con la tasa de respuesta de la sulfasalazina que fue del 53,8% (ensayosMN301/303) y del metotrexato 64,8% (ensayo MN302) y 43,9% (ensayo US301). En el ensayoMN302 la leflunomida fue significativamente menos efectiva que metotrexato. Sin embargo, en elensayo US301 no se observaron diferencias significativas entre leflunomida y metotrexato en lasvariables primarias de eficacia. No se observaron diferencias entre leflunomida y sulfasalazina (ensayoMN301). El efecto del tratamiento con leflunomida fue evidente después de aproximadamente un mesde tratamiento, se estabilizó entre 3 a 6 meses y continuó a lo largo del curso del tratamiento.

Un ensayo clínico doble ciego, randomizado, de grupos paralelos y de no inferioridad, comparó laeficacia relativa de dos dosis diarias de mantenimiento diferentes de leflunomida, 10 y 20 mg. De losresultados se puede concluir que la eficacia de la dosis de mantenimiento de 20 mg fue más favorableaunque, por otro lado, los resultados de seguridad favorecieron la dosis de mantenimiento de 10 mgdiarios.

Pediatría

Se ha realizado un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con comparadoractivo para estudiar el efecto de la administración de leflunomida en 94 pacientes (47 por brazo) conartritis reumatoide juvenil poliarticular.Los pacientes se reclutaron con un rango de edad entre 3-17 años, con artritis reumatoide juvenilpoliarticular independientemente del comienzo de la enfermedad y naïve a metotrexato o leflunomida(sin tratamiento previo). En este ensayo, la dosis inicial y de mantenimiento de leflunomida se basó entres categorías de pesos: < 20 kg, 20-40 kg y > de 40 kg. Después de 16 semanas de tratamiento, ladiferencia en las tasas de respuesta fue estadísticamente significativa a favor del metotrexato,siguiendo la definición de mejoría de la artritis reumatoide juvenil 30 % (p=0.02) ( ARJ "Definitionof improvement" (DOI)). En los pacientes respondedores, esta respuesta se mantuvo durante 48semanas (ver sección 4.2). El perfil de efectos adversos de leflunomida y metotrexato parece sersimilar, pero la dosis utilizada en pacientes de bajo peso produjo una exposición relativamente baja(ver sección 5.2). Estos datos no permiten recomendar una dosis segura y eficaz en esta población.

12Artritis psoriásica

La eficacia de Arava se demostró en el ensayo 3L01, doble ciego, controlado, randomizado, en el quese administró 20 mg al día de leflunomida a 188 pacientes con artritis psoriásica. La duración deltratamiento fue de 6 meses.

La administración de 20 mg diarios de leflunomida resultó significativamente superior a placebo en lareducción de síntomas de la artritis en pacientes con artritis psoriásica. Después de 6 meses detratamiento y siguiendo el criterio de respuesta del tratamiento de la Artritis Psoriásica (PsARC), el59 % de los pacientes en el grupo de leflunomida fueron respondedores, frente al 29,7 % en grupoplacebo (p<0,0001). El efecto de la leflunomida sobre la mejora de la función y en la reducción de laslesiones cutáneas fue moderado.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La leflunomida se convierte rápidamente en el metabolito activo A771726, mediante un metabolismode primer paso (apertura del anillo) en la pared intestinal y el hígado. En un ensayo con leflunomidamarcada radiactivamente (14C-leflunomida) en tres voluntarios sanos, no se detectó leflunomidainalterada en plasma, orina o heces. En otros ensayos, raramente se han podido detectar nivelesplasmáticos de leflunomida inalterada, aunque a niveles plasmáticos de ng/ml. El único metabolitoradiomarcado detectado en plasma fue el A771726. Este metabolito es mayoritariamente elresponsable de la actividad total in-vivo de Arava.

Absorción

Los datos de excreción del ensayo con 14C, indican que al menos se absorbe de un 82 a un 95 % de ladosis. El tiempo necesario para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de A771726 es muyvariable; los niveles plasmáticos máximos pueden aparecer entre 1 hora y 24 horas tras laadministración única. Leflunomida puede administrarse con la comida ya que el grado de absorción escomparable tanto si se administra en ayunas como con las comidas. Teniendo en cuenta que lasemivida de A771726 es larga (aproximadamente 2 semanas), en los ensayos clínicos se utilizó unadosis de carga de 100 mg durante 3 días para facilitar la rápida obtención de los niveles estacionariosde A771726. Sin una dosis de carga, se estima que la obtención de los niveles plasmáticosestacionarios puede requerir cerca de dos meses de dosificación. En ensayos a dosis múltiples enpacientes con artritis reumatoide, los parámetros farmacocinéticos de A771726 fueron lineales en elrango de dosis de 5 a 25 mg. En estos ensayos, el efecto clínico se relacionó con las concentracionesplasmáticas de A771726 y la dosis diaria de leflunomida. Con una dosis de 20 mg/día, lasconcentraciones plasmáticas medias de A771726 en el estado estacionario es de aproximadamente 35g/ml. En el estado estacionario, los niveles plasmáticos se acumularon aproximadamente 33 a 35veces en comparación con la dosis única.

Distribución

En el plasma humano, A771726 se une extensamente a las proteínas (albúmina). La fracción deA771726 no ligada a proteínas es de, aproximadamente, el 0,62 %. La unión de A771276 es lineal enel rango de concentración terapéutico. La unión de A771726 aparece ligeramente reducida y másvariable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. El hecho deque A771726 se una extensamente a las proteínas, puede originar el desplazamiento de otros fármacosaltamente ligados. Sin embargo, los estudios in vitro de interacción con warfarina en la unión a lasproteínas plasmáticas a concentraciones clínicamente relevantes, no mostraron ninguna interacción.Estudios similares muestran que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazan al A771726, mientras quela tolbutamida produce un incremento de 2 o 3 veces en la fracción no unida a proteínas del metabolitoA771726. Este metabolito desplaza de su unión a proteínas al ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida,aunque la fracción no ligada de estos fármacos se incrementa solamente entre un 10 % y un 50 %. Nohay indicios de que estos efectos sean clínicamente relevantes. En consistencia con la importanteunión a proteínas, A771726 tiene un volumen de distribución aparente bajo (aproximadamente 11

13litros). No hay una captación preferencial en los eritrocitos.

Metabolismo

Leflunomida se metaboliza a un metabolito principal (A771726) y otros muchos metabolitos menoresincluyendo a TFMA (4-trifluorometilanilina). La biotransformación metabólica de leflunomida aA771726 y el metabolismo subsecuente de A771726 no están controlados por un único enzima y se havisto que ocurre en las fracciones celulares citosólicas y microsomales. Los estudios de interaccióncon cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) y rifampicina (inductor no específico delcitocromo P450), indican que, in vivo, los enzimas CYP están involucrados en el metabolismo deleflunomida solamente en una pequeña parte.

Eliminación

La eliminación de A771726 es lenta y se caracteriza por un aclaramiento aparente deaproximadamente 31 ml/h. La semivida de eliminación en pacientes es de aproximadamente 2semanas. Tras la administración de una dosis radiomarcada de leflunomida, la radioactividad fueigualmente excretada en orina y heces, probablemente por eliminación biliar y urinaria. A771726 fueaún detectable en orina y heces 36 días después de una administración única. Los principalesmetabolitos en orina fueron compuestos glucurónidos derivados de leflunomida (principalmente en lasmuestras de 0 a 24 horas) y un ácido oxalínico derivado de A771726. El principal componente enheces fue A771726.

En el hombre, se ha demostrado que la administración de una suspensión oral de carbón activo enpolvo o de colestiramina produce un aumento rápido y significativo de la tasa de eliminación ydisminución de las concentraciones plasmáticas de A771726 (ver sección 4.9). Se considera que estopuede deberse a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y/o a la interrupción del cicloenterohepático.

Farmacocinética en insuficiencia renal

La leflunomida se administró en una dosis oral única de 100 mg a 3 pacientes sometidos ahemodiálisis y a 3 pacientes en diálisis peritoneal continua (DPCA). Parece que la farmacocinética deA771726 en pacientes sometidos a DPCA es similar a la de voluntarios sanos. Se ha observado que enindividuos hemodializados A771726 se elimina más rápidamente aunque esta rápida eliminación no sedebe a la extracción del fármaco durante la diálisis.

Farmacocinética en insuficiencia hepática

No se dispone de datos del tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática. El metabolito activoA771726 se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y se elimina a través de metabolismohepático y secreción biliar. Estos procesos podrían verse afectados por una disfunción hepática.

Farmacocinetica en pediatría

Se ha estudiado la farmacocinética de A771726 después de la administración de leflunomida por víaoral en 73 pacientes pediátricos con artritis reumatoide infantil poliarticular (artritis reumatoide juvenilo ARJ) en un rango de edad comprendido entre 3 y 17 años.Los resultados de los análisis farmacocinéticos del ensayo en esta población han demostrado que lospacientes pediátricos con un peso corporal 40 kg tienen una exposición sistémica reducida (medidacon Css) de A771726 comparados con pacientes adultos con artritis reumatoide (ver sección 4.2).

Farmacocinética en ancianos

Los datos farmacocinéticos en ancianos (>65 años) son limitados pero consistentes con lafarmacocinética en adultos jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La leflunomida se ha evaluado en estudios de toxicidad aguda en el ratón y la rata, tras administraciónoral e intraperitoneal.La administración repetida de la leflunomida por vía oral a ratones durante un periodo de hasta 3meses, a ratas y a perros hasta 6 meses y a monos hasta 1 mes, reveló que los órganos dianaprincipales en cuanto a la toxicidad, fueron la médula ósea, sangre, tracto gastrointestinal, piel, bazo,timo y nódulos linfáticos. Los efectos adversos más importantes fueron anemia, leucopenia,disminución del número de plaquetas y panmielopatía, y reflejan el modo básico de acción delcompuesto (inhibición de la síntesis de ADN). En ratas y perros, se encontraron cuerpos de Heinz yHowell-Jolly. Se observaron otros efectos adversos en el corazón, hígado, córnea y tracto respiratorioque podrían explicarse como infecciones debidas a la inmunosupresión. La toxicidad en animales seencontró a dosis equivalentes a las dosis terapéuticas humanas.

Leflunomida no fue mutagénica. Sin embargo, el metabolito menor TFMA (4-trifluorometilanilina)causó clastogenicidad y mutaciones puntuales in vitro, aunque no se dispone de suficiente informaciónpara conocer la posibilidad de que este efecto aparezca in vivo.

En un estudio de carcinogénesis en rata, la leflunomida no mostró potencial carcinogénico. En unestudio de carcinogénesis en ratón, se observó un aumento en la incidencia de linfomas malignos enlos machos del grupo que recibía la dosis más alta, que se consideró producido por la actividadinmunosupresora de la leflunomida. En el ratón hembra se observó un aumento dosis-dependiente enla incidencia de adenomas bronquiolo-alveolares y de carcinomas de pulmón. La relevancia de estoshallazgos en el ratón respecto al uso clínico de leflunomida es incierta.

La leflunomida no fue antigénica en modelos animales.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la leflunomida resultó embriotóxica y teratogénica a dosisen el rango terapéutico humano en ratas y conejos, también se observó que produce reaccionesadversas en los órganos reproductores masculinos. La fertilidad no se redujo.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:almidón de maízpovidona (E1201)crospovidona (E1202)sílice coloidal anhidraestearato de magnesio (E470b)lactosa monohidrato

Recubrimiento del comprimido:talco (E553b)hipromelosa (E 464)dióxido de titanio (E171)macrogol 8000

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años.

156.4 Precauciones especiales de conservación

Blister: Conservar en el embalaje original.Frasco: Mantener el envase perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister: Blister de aluminio/aluminio. Tamaño del envase: 30 y 100 comprimidos recubiertos conpelícula.Frasco: Frasco de polietileno de alta densidad, de cuello ancho, de 100 ml, con tapón de rosca y undesecante integrado. Tamaño del envase: 30 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/118/001-004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 02 septiembre 1999Fecha de la última revalidación: 02 septiembre 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Arava 20 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de leflunomida y 72 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película amarillento a ocre, triangulares, con la inscripción ZBO en unacara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

La leflunomida está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con:· artritis reumatoide activa como un "fármaco antirreumático modificador de la enfermedad"(FARME).· artritis psoriásica activa.

El tratamiento reciente o concomitante con FARMEs hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo,metotrexato) puede producir un aumento del riesgo de aparición de reacciones adversas graves; portanto, en estos casos, el inicio del tratamiento con leflunomida debe considerarse en función delbalance beneficio/riesgo.

Más aún, el sustituir la leflunomida por otro FARME sin realizar el procedimiento de lavado (versección 4.4), puede incrementar el riesgo de aparición de reacciones adversas graves incluso duranteun largo período de tiempo después del cambio.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento se debe iniciar y supervisar por especialistas con experiencia en el tratamiento deartritis reumatoide y artritis psoriásica.

El efecto terapéutico normalmente empieza después 4 o 6 semanas y puede mejorar posteriormentehasta los 4 o 6 meses.

No se recomienda la utilización de Arava en pacientes menores de 18 años, ya que no se haestablecido la eficacia y la seguridad en la artritis reumatoide juvenil (ARJ) (ver secciones 5.1 y 5.2).

Los niveles de alanina transaminasa (ALT) (o transaminasa piruvato glutamato sérico SGPT)y un recuento hemático completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos y un recuento deplaquetas, deben determinarse simultáneamente, y con la misma frecuencia en las siguientessituaciones:· antes de iniciar el tratamiento con leflunomida,· cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento, y· posteriormente, cada ocho semanas (ver sección 4.4.).

Posología

El tratamiento con leflunomida se inicia con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3días.· La dosis de mantenimiento recomendada para artritis reumatoide es de 10 mg a 20 mg deleflunomida una vez al día. El tratamiento de los pacientes se puede iniciar con 10 mg o con20 mg de leflunomida dependiendo de la gravedad (actividad) de la enfermedad.· La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg una vez al día para pacientes con artritispsoriásica (ver sección 5.1).

No hay un ajuste de dosis recomendable en pacientes con insuficiencia renal leve.

No se requiere realizar un ajuste de la dosis en los pacientes con edad superior a 65 años.

Administración

Los comprimidos de Arava deben ingerirse enteros con suficiente líquido. La ingesta de alimentos nomodifica la absorción de la leflunomida.

4.3 Contraindicaciones

· hipersensibilidad al principio activo (especialmente con historial previo de síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme) o a alguno de los excipientes.· pacientes con insuficiencia hepática.· pacientes con estados de inmunodeficiencia grave, por ejemplo, SIDA.· pacientes con afectación significativa de la función de la médula ósea o con anemia, leucopenia,neutropenia o trombocitopenia importante debida a causas distintas de la artritis reumatoide opsoriásica.· pacientes con infecciones graves (ver sección 4.4).· pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, debido a que la experiencia clínica de la quese dispone en este grupo de pacientes es insuficiente.· pacientes con hipoproteinemia grave, por ejemplo en el síndrome nefrótico.· mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficazdurante el tratamiento con leflunomida y después de finalizar el mismo mientras los nivelesplasmáticos del metabolito activo estén por encima de 0,02 mg/l (ver sección 4.6.). Antes de iniciarel tratamiento con leflunomida, debe descartarse el embarazo.· mujeres que se encuentren en periodo de lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Arava solo debe administrarse a los pacientes bajo supervisión médica.

No se aconseja la administración conjunta con FARMEs hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplometotrexato).

El metabolito activo de leflunomida, A771726, tiene una vida media larga, generalmente de 1 a 4semanas. Pueden producirse efectos adversos graves (por ejemplo: hepatotoxicidad, hematotoxicidad oreacciones alérgicas, ver más abajo), aunque se haya interrumpido el tratamiento con leflunomida. Portanto, cuando aparezcan estos efectos adversos o si por cualquier otro motivo se necesita eliminarrápidamente del organismo el metabolito A771726, se deberá realizar el procedimiento de lavado. Esteproceso deberá repetirse las veces que sea clínicamente necesario.

Para consultar el procedimiento para realizar el periodo de lavado en caso de embarazo tanto deseadocomo no planificado, ver sección 4.6.

Reacciones hepáticas

18Durante el tratamiento con leflunomida, raramente se han notificado casos de lesiones hepáticasgraves, incluyendo casos con desenlace fatal. La mayoría de los casos se produjeron durante losprimeros seis meses de tratamiento. En estos casos, fue frecuente el tratamiento concomitante conotros fármacos hepatotóxicos. Se considera esencial que se cumplan estrictamente lasrecomendaciones de monitorización.

Los niveles de ALT (SGPT) deben medirse antes de iniciar el tratamiento con leflunomida durante losprimeros seis meses de tratamiento con la misma frecuencia que el recuento hemático completo (cadados semanas) y posteriormente, cada ocho semanas.

En el caso de elevaciones de ALT (SGPT) entre dos y tres veces el límite superior del rango normal,debe considerarse una reducción de la dosis de 20 mg a 10 mg y se debe realizar un control de lafunción hepática semanal. En el caso de que persista un aumento de los niveles de ALT (SGPT) demás de dos veces el límite superior del rango normal, o si se produjeran elevaciones de más de tresveces el límite superior del rango normal debe suspenderse el tratamiento con leflunomida e iniciar elperiodo de lavado. Después de suspender el tratamiento, se recomienda mantener la monitorización delas enzimas hepáticas hasta su completa normalización.

Debido al potencial de efectos hepatotóxicos aditivos, se recomienda evitar el consumo de alcoholdurante el tratamiento con leflunomida.

Dado que el metabolito activo de la leflunomida A771726, se une en gran medida a las proteínasplasmáticas y se elimina vía metabolismo hepático y secreción biliar, es esperable que los nivelesplasmáticos de A771726 se incrementen en pacientes con hipoproteinemia. Arava está contraindicadoen los pacientes con hipoproteinemia grave o afectación grave de la función hepática (ver sección 4.3).

Reacciones hematológicas

Junto con los niveles de ALT, debe realizarse un recuento hemático completo, incluyendo recuentodiferencial de leucocitos y plaquetas, antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, así como cada 2semanas durante los 6 primeros meses de tratamiento y, posteriormente, cada 8 semanas.

En pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia preexistente, así como en pacientes con lafunción alterada de la médula ósea o aquéllos con riesgo de supresión de la médula ósea, es mayor elriesgo de aparición de alteraciones hematológicas. En estos casos, se debe considerar un periodo delavado (ver más adelante) para reducir los niveles plasmáticos de A771726.

En el caso de que se produzcan reacciones hematológicas graves, incluyendo pancitopenia, se debesuspender el tratamiento con Arava y con cualquier medicación concomitante mielosupresora e iniciarel procedimiento para realizar un periodo de lavado de leflunomida.

Combinaciones con otros tratamientos

Hasta el momento no se ha estudiado el empleo de la leflunomida con los antipalúdicos que se utilizanen el tratamiento de enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), las salesde oro intramuscular u oral, la D-penicilamina, la azatioprina u otros agentes inmunosupresores (aexcepción del metotrexato, ver sección 4.5). Se desconoce el riesgo asociado con una terapia decombinación, sobre todo a largo plazo. No se recomienda la combinación de leflunomida con otrosFARMEs (por ejemplo metotrexato) debido a que este tipo de tratamiento puede causar toxicidadaditiva o incluso de tipo sinérgico (por ejemplo: hepato o hematotoxicidad).

Se recomienda precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacosmetabolizados por CYP2C9 distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, femprocumon ytolbutamida.

Cambio a otros tratamientos

19Como leflunomida permanece en el organismo durante mucho tiempo, cualquier cambio a otroFARME (por ejemplo: metotrexato) sin realizar el procedimiento para realizar un periodo de lavado(ver más adelante) podría incrementar la posibilidad de riesgos adicionales, incluso después de unperíodo de tiempo prolongado tras ese cambio (ej. interacciones cinéticas, toxicidad órgano-específica).

De forma similar, el tratamiento reciente con medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (porejemplo: metotrexato) puede producir un aumento de los efectos adversos; por tanto, debeconsiderarse cuidadosamente si se inicia el tratamiento con leflunomida teniendo en cuenta elbeneficio/riesgo que se espere alcanzar y se recomienda una monitorización más cuidadosa en la faseinicial tras el cambio.

Reacciones cutáneas

En caso de estomatitis ulcerativa deberá suspenderse la administración de leflunomida.

Se han notificado pocos casos de Síndrome de Stevens-Johnson o de necrolísis epidérmica tóxica enpacientes tratados con leflunomida. Tan pronto como se observen reacciones epidérmicas y/o de lasmucosas, que susciten la sospecha de tales efectos adversos, debe suspenderse el tratamiento conArava y con cualquier otra medicación con la que se pueda asociar e iniciar inmediatamente elprocedimiento para realizar un periodo de lavado de leflunomida. En estos casos es esencial llevar acabo un periodo de lavado completo. En estos casos está contraindicada la reexposición a leflunomida(ver sección 4.3).

Infecciones

Es sabido que los medicamentos con propiedades inmunosupresoras - como la leflunomida- puedenproducir que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluyendo infeccionesoportunistas. En los pacientes tratados con estos medicamentos, las infecciones pueden ser graves ypor tanto, pueden requerir un tratamiento precoz y enérgico. En caso de que se presentara unainfección grave no controlada, podría ser preciso la interrupción del tratamiento con leflunomida y elseguimiento del procedimiento para realizar un periodo de lavado, tal como se describe más adelante.Los pacientes positivos a la reacción de tuberculina deberán ser controlados estrechamente, debido alriesgo de reactivación de la tuberculosis.

Reacciones respiratorias

Durante el tratamiento con leflunomida se notificaron casos de enfermedad pulmonar intersticial (versección 4.8). La enfermedad pulmonar intersticial es una alteración potencialmente fatal, que puedeaparecer de forma aguda durante la terapia. Síntomas pulmonares, como tos y disnea pueden ser unarazón para interrumpir el tratamiento y para realizar un estudio, si se considera apropiado.

Presión sanguínea

La presión sanguínea debe comprobarse antes de comenzar el tratamiento con leflunomida yposteriormente de forma periódica.

Procreación (recomendaciones para los hombres)

Debe advertirse a los pacientes varones acerca de la posible toxicidad fetal mediada por el varón.Durante el tratamiento con leflunomida debe garantizarse una contracepción eficaz.

No existen datos específicos sobre el riesgo de toxicidad fetal mediada a través del varón. A pesar deello, no se han realizado estudios en animales para evaluar este posible riesgo. Para minimizar esteposible riesgo, los hombres que deseen tener descendencia, deben considerar el suspender el uso deleflunomida y tomar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante 11 días ó 50 g de carbón activo en

20polvo, 4 veces al día, durante 11 días.

En cualquier de estos casos, debe medirse por primera vez la concentración plasmática de A771726.Posteriormente, debe determinarse de nuevo la concentración plasmática de A771726 después de unintervalo mínimo de 14 días. Si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/l y seespera un periodo mínimo de 3 meses desde la suspensión del tratamiento, el riesgo de toxicidad fetales muy bajo.

Procedimiento para realizar un periodo de lavado

Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día o como alternativa, administrar 50 g de carbón activoen polvo, 4 veces al día. Por lo general, la duración de un periodo de lavado completo es de 11 días.La duración se puede modificar dependiendo de variables clínicas o de laboratorio.

Lactosa

Arava contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasade Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

La administración reciente o el uso concomitante de fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos, asícomo la administración de dichos fármacos tras el tratamiento con leflunomida sin un período delavado, puede suponer un aumento de los efectos adversos (ver también las pautas relativas a lacombinación con otros tratamientos, sección 4.4). Por tanto, se recomienda una monitorizaciónrigurosa de los parámetros de enzimas hepáticos y hematológicos en la fase inicial después delcambio.

En un pequeño ensayo (n=30) en el que se estudió la administración concomitante de leflunomida (10a 20 mg por día) con metotrexato (10 a 25 mg por semana) se observó una elevación de las enzimashepáticas de entre 2 a 3 veces los valores normales, en 5 de 30 pacientes. Todas las elevaciones sesolucionaron, en 2 pacientes se resolvieron manteniendo la administración de los dos fármacos y en 3pacientes se resolvieron al interrumpir el tratamiento con leflunomida. En otros 5 pacientes se observóuna elevación de las enzimas hepáticas superior a 3 veces los valores normales. Todas las elevacionesse resolvieron, en 2 pacientes con la continuación de ambos fármacos y en 3 pacientes tras lainterrupción del tratamiento con leflunomida.

En pacientes con artritis reumatoide, no se han demostrado interacciones farmacocinéticas entreleflunomida (10 ­ 20 mg/día) y metotrexato (10 ­ 25 mg/semana).

Se recomienda que los pacientes en tratamiento con leflunomida no reciban colestiramina o carbónactivo en polvo, ya que se produciría un descenso rápido y significativo de la concentración plasmáticade A771726 (el metabolito activo de la leflunomida; ver sección 5). Es posible que esto se deba a lainterrupción del ciclo enterohepático y/o diálisis gastrointestinal del A771726.

Si el paciente está en tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y/o corticosteroides,puede mantenerse la administración de los mismos después de iniciar el tratamiento con leflunomida.

No se conocen con exactitud las enzimas involucradas en el metabolismo de leflunomida y susmetabolitos. En un estudio in vivo de interacción con cimetidina (inhibidor no específico delcitocromo P450) se ha demostrado la falta de interacción significativa entre ambos. Tras laadministración concomitante de una dosis única de leflunomida a sujetos en tratamiento con dosismúltiples de rifampicina (inductor no específico del citocromo P450) los niveles máximos deA771726 se incrementaron en aproximadamente, el 40%, mientras que el AUC no variósignificativamente. El mecanismo de este efecto no está claro.

21Estudios in vitro indican que el A771726 inhibe la actividad del citocromo P4502C9 (CYP2C9). Enlos ensayos clínicos, no se observaron problemas de seguridad cuando se administraronconcomitantemente leflunomida y AINEs metabolizados por CYP2C9. Se recomienda precaución enla administración de leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por CYP2C9, distintos alos AINEs, como fenitoína, warfarina, fenprocumon y tolbutamida.

En un ensayo con voluntarias sanas en el que se administró leflunomida junto con un anticonceptivooral trifásico que contenía 30 g de etinilestradiol, no se produjo ninguna reducción en la eficaciaanticonceptiva de la píldora y la farmacocinética del A771726 se mantuvo dentro de los nivelesprevistos.

Vacunaciones

No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de las vacunaciones durante eltratamiento de leflunomida. Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas.Cuando se considere la administración de vacunas vivas atenuadas tras la finalización del tratamientocon Arava, debe tenerse en cuenta que la leflunomida posee una semivida larga.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Se sospecha que el metabolito activo de la leflunomida, el A771726, provoca graves defectos natalessi se administra durante el embarazo.

El tratamiento con Arava está contraindicado durante el embarazo(ver sección 4.3).Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento yhasta 2 años después del mismo (ver "Período de espera" más adelante) o hasta 11 días después deltratamiento (ver "Período de lavado" más adelante).

La paciente debe ser avisada de que si hubiera un retraso en la menstruación o cualquier otra razón porla que se sospeche un embarazo, debe avisar al médico inmediatamente para que le realice una pruebade embarazo y, en caso positivo, la paciente y el médico deben discutir el riesgo para el embarazo. Esposible que el riesgo para el feto producido por la leflunomida disminuya si en el primer retraso de lamenstruación se reducen los niveles plasmáticos del metabolito activo mediante la instauración de losprocesos de eliminación descritos posteriormente.

En las mujeres en tratamiento con leflunomida que deseen quedarse embarazadas se recomienda elseguimiento de uno de los siguientes procedimientos, para asegurar que el feto no sea expuesto aSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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