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AREDIA 15MG 4 INYECTABLES 5ML

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

1. NOMBRE DE LOS MEDICAMENTOS

Aredia® 15 mg polvo y disolvente para solución para perfusiónAredia® 30 mg polvo y disolvente para solución para perfusiónAredia® 90 mg polvo y disolvente para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Por vial: 15 mg, 30 mg ó 90 mg de pamidronato de disodio y ampollas de agua parainyección de 5 mL (Aredia 15 mg) ó 10 mL (Aredia 30 y 90 mg) para su reconstitución.

Ver excipientes en el apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución para perfusión.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de condiciones asociadas a un incremento de la actividad osteoclástica:

- Hipercalcemia inducida por tumor.- Metástasis ósea predominantemente lítica en cáncer de mama y en mieloma múltiple.- Enfermedad de Paget refractaria a otros tratamientos.

4.2 Posología y forma de administración

Aredia no debe inyectarse nunca en forma de bolo (ver 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo). La solución reconstituida de Aredia debe diluirse en una soluciónpara perfusión, libre de calcio ( p.ej. cloruro sódico para perfusión al 0.9% o glucosa al 5%)y administrarse en perfusión lenta. La velocidad de perfusión no debe exceder nunca los 60mg/h (1 mg/min), y la concentración de Aredia en la solución para perfusión no debeexceder de 90 mg/250 mL. Normalmente se administrará una dosis de 90 mg durante 2horas en 250 mL de solución de perfusión. Sin embargo, en pacientes con mieloma múltipley en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor, se recomienda no exceder 90 mg en500 mL durante 4 horas.

Para minimizar las reacciones locales en el punto de perfusión, la cánula debe introducirsecon precaución en una vena relativamente larga.

Adultos y personas de edad avanzadaMetástasis ósea predominantemente lítica en cáncer mama y en mieloma múltiple

La dosis recomendada de Aredia para el tratamiento de la metástasis óseapredominantemente lítica en cáncer de mama y en mieloma múltiple es de 90 mgadministrados como perfusión única cada 4 semanas.

En pacientes con metástasis ósea que reciban quimioterapia a intervalos de 3 semanas,también puede administrarse Aredia 90 mg en un régimen de 3 semanas.

Hipercalcemia inducida por tumorLos pacientes deben ser correctamente rehidratados antes o durante la administración deAredia.

La dosis total de Aredia durante un ciclo de tratamiento depende de los niveles iniciales decalcio sérico del paciente. Las siguientes pautas derivan de los datos clínicos de valores decalcio no corregidos. Sin embargo, estos rangos de dosis también son válidos para valoresde calcio corregidos para proteínas o albúmina séricas en pacientes rehidratados.

Calcio sérico inicial Total recomendado

(mmol/L) (mg %) dosis (mg)hasta 3.0 hasta 12.0 15-303.0-3.5 12.0-14.0 30-603.5-4.0 14.0-16.0 60-90>4.0 90

La dosis total de Aredia puede ser administrada tanto como perfusión única como enperfusiones múltiples durante 2-4 días consecutivos. La dosis máxima por cada período detratamiento es de 90 mg tanto en el período inicial como en los sucesivos.

Generalmente se observa una disminución significativa en el calcio sérico 24-48 horasdespués de la administración de Aredia y la normalización se alcanza normalmente a los 3-7 días. Si no se alcanza la normalización de los niveles de calcio en este tiempo, se debeadministrar una dosis adicional. La duración de la respuesta puede variar entre pacientes yel tratamiento puede repetirse en el momento en que recurre la hipercalcemia. Laexperiencia clínica hasta el momento sugiere que Aredia puede perder eficacia a medidaque aumenta el número de tratamientos.

Enfermedad ósea de PagetLa dosis total recomendada de Aredia para un período de tratamiento es de 180-210 mg.Puede administrarse tanto en 6 unidades de dosis de 30 mg una vez a la semana (dosis total180 mg) como en 3 unidades de dosis de 60 mg cada 2 semanas; se recomienda en este casoiniciar el tratamiento con una dosis inicial de 30 mg (dosis total 210 mg).

Este régimen, omitiendo la dosis inicial, puede repetirse después de 6 meses hasta alcanzarla remisión de la enfermedad o cuando se produce una recaída.

Insuficiencia renalNo deberá administrarse Aredia a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina <30 ml/min) a menos que se trate de una hipercalcemia inducida por tumor quesuponga una amenaza para la vida del paciente, en cuyo caso el beneficio supera el riesgopotencial.

Al igual que para otros bisfosfonatos administrados por vía oral se recomienda controlrenal, como por ejemplo una medición de la creatinina sérica antes de cada dosis de Aredia.En los pacientes que reciban Aredia para el tratamiento de metástasis óseas o mielomasmúltiples y presenten evidencia de deterioro de la función renal, se deberá interrumpir eltratamiento hasta que los valores de la función renal vuelvan a estar dentro del 10% delvalor basal. Esta recomendación se basa en un estudio clínico en el que se definió deteriororenal de la siguiente forma:

· Para pacientes con creatinina basal normal: aumento de 0,5 mg/dl.· Para pacientes con creatinina basal alterada: aumento de 1,0 mg/dl

Un estudio farmacocinético realizado en pacientes con cáncer y función renal normal odeteriorada indica que no resulta necesario un ajuste de la dosis en los casos de deteriororenal leve (aclaramiento de creatinina 61-90 ml/min) a moderado (aclaramiento decreatinina 30-60 ml/min). En estos pacientes, la velocidad de perfusión no debe superar los90 mg/4h (aproximadamente 20-22 mg/h).

Insuficiencia hepáticaUn estudio farmacocinético indica que no es necesario un ajuste de dosis en pacientes condisfunción hepática de leve a moderada (ver sección 5.2. Propiedades farmacocinéticas ­Insuficiencia hepática). Aredia no ha sido estudiado en pacientes con disfunción hepáticagrave (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

NiñosNo existe experiencia clínica con Aredia en niños

4.3 Contraindicaciones

Aredia está contraindicado:en pacientes con hipersensibilidad conocida a pamidronato, a otros bisfosfonatos o acualquiera de los excipientes de Arediadurante el periodo de lactancia..

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

Aredia no debe administrarse nunca como inyección en bolo. Debe siempre diluirse yadministrarse como perfusión intravenosa lenta (ver sección 4.2. Posología y forma deadministración).

Los pacientes deben ser evaluados antes de la administración de Aredia para asegurar queestán adecuadamente hidratados. Esto es especialmente importante en pacientes que recibentratamiento con diuréticos.

Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, tales como elcalcio y fosfato séricos, deberán controlarse tras el inicio de la terapia con Aredia.Los pacientes sometidos a intervención de la glándula tiroides pueden ser especialmentepropensos a desarrollar hipocalcemia debido al hipoparatiroidismo asociado.En pacientes con enfermedad cardíaca, especialmente en los de edad avanzada, unasobrecarga adicional de solución salina puede provocar una insuficiencia cardíaca(insuficiencia ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca congestiva). La fiebre puedecontribuir también a este deterioro.

Insuficiencia renal

Los bisfosfonatos, incluyendo Aredia, se han asociado a toxicidad renal que se manifiestapor un deterioro de la función renal e insuficiencia renal potencial. Se han observado casosde pacientes con deterioro renal, progresión a insuficiencia renal y a diálisis después de lasdosis iniciales o de una única dosis de Aredia. También se ha observado deterioro de lafunción renal (incluyendo insuficiencia renal) tras el tratamiento a largo plazo con Arediaen pacientes con mieloma múltiple.

Aredia se excreta inalterado a través del riñón como vía primaria (ver 5.2. Propiedadesfarmacocinéticas), de este modo el riesgo de reacciones adversas renales puede aumentar enpacientes con función renal deteriorada.

Debido al riesgo clínicamente significativo de deterioro de la función renal que puedeprogresar a insuficiencia renal, las dosis únicas de Aredia no deberán superar los 90 mg ytambién deberá observarse el tiempo de perfusión recomendado (ver sección 4.2. Posologíay forma de administración).

Al igual que sucede con otros bisfosfonatos administrados por vía intravenosa, serecomienda control renal, como por ejemplo una medición de la creatinina sérica antes decada dosis de Aredia.

Los pacientes que reciban perfusiones frecuentes de Aredia durante un periodo de tiempoprolongado, especialmente aquellos con enfermedad renal preexistente o predisposición adeterioro renal (por ejemplo pacientes con mieloma múltiple y/o hipercalcemia inducidapor tumor), deberían someterse a evaluaciones de los parámetros clínicos y de laboratorioestándar de la función renal antes de cada administración de Aredia.

En los pacientes que reciban Aredia para el tratamiento de metástasis óseas o mielomamúltiple deberá interrumpirse el tratamiento si se deteriora la función renal (ver sección 4.2.Posología y forma de administración).

Aredia no debe administrarse con otros bisfosfonatos ya que sus efectos combinados no hansido investigados.

Insuficiencia hepática

Dado que no se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, nopuede darse una recomendación específica para esta población de pacientes (ver sección 4.2Posología y forma de administración y 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Suplementos de Calcio y Vitamina D

En ausencia de hipercalcemia, en pacientes con lisis ósea predominante o mielomamúltiple, con riesgo de déficit de calcio o vitamina D, y en los pacientes con enfermedadósea de Paget, , se debe administrar suplementos de calcio oral y vitamina D paraminimizar el riesgo de hipocalcemia.

Osteonecrosis de mandíbula

Se ha observado osteonecrosis de mandíbula predominantemente en pacientes con cáncertratados con bisfosfonatos, incluyendo Aredia. Muchos de estos pacientes también recibíanquimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos descritos se han asociado conprocesos dentales, tales como una extracción dental. Muchos mostraron signos de infecciónlocal incluyendo osteomielitis.

En aquellos pacientes con algún factor de riesgo concomitante (p.ej. cáncer, quimioterapia,corticosteroides, higiene dental pobre), deberá considerarse un examen dental con unaapropiada odontología preventiva, antes de iniciar el tratamiento con pamidronato.Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procesos dentalesinvasivos. La cirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollenosteonecrosis de mandíbula durante la terapia con bisfosfonatos. No hay datos disponiblesque indiquen si la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo deosteonecrosis de mandíbula en pacientes que precisen procesos dentales. La valoraciónclínica del médico, debe orientar sobre cómo proceder con cada paciente según lavaloración individual de la relación beneficio-riesgo.

Dolor musculoesquelético

En la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de dolor óseo, articular ymuscular grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman bisfosfonatos. Sinembargo, estas notificaciones han sido infrecuentes. Esta categoría de fármacos incluyeAredia (pamidronato de disodio para perfusión). El tiempo hasta la aparición de lossíntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. La mayorparte de los pacientes mejoró al suspender el tratamiento. Un subgrupo presentó recurrenciade los síntomas al administrar otra vez el mismo fármaco u otro bisfosfonato.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aredia se ha administrado con otros agentes antitumorales sin que se produjeraninteracciones.

Aredia se ha utilizado en combinación con calcitonina en pacientes con hipercalcemiasevera, provocando un efecto sinérgico de disminución rápida del calcio sérico.

Se recomienda precaución si se administra Aredia junto con otros fármacos potencialmentenefrotóxicos.

En pacientes con mieloma múltiple, el riesgo de disfunción renal puede aumentar si seadministra Aredia en combinación con talidomida.

4.6 Embarazo y lactancia

Se ha demostrado que Aredia puede atravesar la barrera placentaria en ratas y que haproducido toxicidad en conejos y ratas preñadas, así como efectos embriofetales noteratogénicos en los fetos (ver sección 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas y no existeexperiencia clínica para asegurar el empleo de Aredia en mujeres gestantes. Por ello, Arediano debe utilizarse durante el embarazo excepto en casos graves de hipercalcemia con riesgovital de la enferma.

Un estudio en ratas lactantes ha demostrado que el pamidronato pasa a la leche materna.Las mujeres tratadas con Aredia no deben amamantar a sus hijos (ver sección 4.3Contraindicaciones).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Los pacientes deben ser advertidos que puede producirse somnolencia y/o mareo tras laperfusión de Aredia, en cuyo caso no deberá conducir, manejar maquinaria peligrosa ollevar a cabo actividades que requieran un estado especial de alerta.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas de Aredia son, en general, leves y pasajeras. Las reaccionesadversas más comunes son hipocalcemia asintomática y fiebre (aumento de la temperaturacorporal de 1-2ºC), que ocurren normalmente dentro de las 48 horas después de laperfusión. La fiebre suele desaparecer espontáneamente y no requiere tratamiento.Estimación de frecuencias: muy frecuente (1/10), frecuente (1/100, <1/10), pocofrecuente (1/1000, <1/100), rara (1/10000, <1/1000), muy rara (<1/10000), incluyendocasos aislados.

Infecciones e infestacionesMuy raras: reactivación de herpes simple, reactivación de herpes zoster.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: anemia, trombocitopenia, linfocitopenia.Muy rara: leucopenia.

Trastornos del sistema inmunológicoPoco frecuentes: reacciones alérgicas incluyendo reacciones anafilactoides,broncospasmo/disnea, edema de Quincke (angioneurótico).Muy rara: shock anafiláctico

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: hipocalcemia sintomática (parestesia, tétanos), cefalea, insomnio, somnolencia.Poco frecuentes: convulsiones, agitación, mareo, letargia.Muy raras: confusión, alucinaciones visuales.

Trastornos ocularesFrecuente: conjuntivitis.Poco frecuentes: uveitis (iritis, iridociclitis).Muy raras: escleritis, espiscleritis, xantopsia.Trastornos cardíacos y vascularesFrecuente: hipertensión.Poco frecuente: hipotensión.Muy raras: insuficiencia ventricular izquierda (disnea, edema pulmonar), insuficienciacardíaca congestiva (edema) debida a una sobrecarga de fluido.

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, gastritis.Poco frecuentes: dispepsia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuente: rash.Poco frecuente: prurito.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuente: dolor óseo transitorio, artralgia, mialgia, dolor generalizado.Poco frecuente: calambres musculares.

Trastornos renales y urinariosPoco frecuente: insuficiencia renal aguda.Raras: glomerulosclerosis focal segmentaria incluyendo la variante colapsante, síndromenefrótico.Muy raras: deterioro de enfermedad renal preexistente, hematuria.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: fiebre y síntomas similares a los de la gripe a veces acompañados demalestar, rigidez, fatiga y sofocos.Frecuentes: reacciones en el lugar de perfusión (dolor, enrojecimiento, hinchazón,induración, flebitis, tromboflebitis).

Exploraciones complementariasMuy frecuentes: hipocalcemia, hipofostatemia.Frecuentes: hipocalemia, hipomagnesemia, aumento de la creatinina sérica.Poco frecuentes: pruebas de función hepática anormales, aumento de la urea en suero.Muy raras: hipercalemia, hipernatremia.

Muchas de estas reacciones adversas pueden estar relacionadas con una enfermedadsubyacente.

Experiencia post-comercializaciónDe forma poco frecuente se han observado casos de osteonecrosis (principalmente demandíbula) predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos,incluyendo Aredia. Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección localincluyendo osteomielitis y la mayoría de los informes se refieren a pacientes con cáncersometidos a extracciones dentales u otro tipo de cirugía oral. La osteonecrosis de mandíbulatiene múltiples factores de riesgo bien documentados, incluyendo diagnóstico de cáncer,terapias concomitantes (por ejemplo: quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) ycondiciones patológicas concomitantes (por ejemplo: anemia, infecciones, coagulopatías,enfermedades orales preexistentes). Aunque no se ha determinado la causalidad, serecomienda evitar la cirugía dental ya que la recuperación puede ser larga (ver 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo).4.9 Sobredosis

Los pacientes que hayan recibido dosis mayores a las recomendadas deberán sercuidadosamente monitorizados. En el caso de que se produzca una hipocalcemiaclínicamente significativa con parestesia, tétanos e hipotensión, se puede revertir con unaperfusión de gluconato de calcio.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico (Código ATC): Inhibidor de la resorción ósea (M05B A 03).

5.1 Propiedades farmacodinámicas

El pamidronato de disodio, sustancia activa de Aredia, es un potente inhibidor de laresorción ósea osteoclástica. Se une fuertemente a los cristales de hidroxiapatita e inhibe laformación y disolución de estos cristales in vitro. La inhibición de la resorción óseaosteoclástica in vivo puede ser debida, por lo menos parcialmente, a la unión del fármaco ala sustancia ósea mineral.

El pamidronato suprime el acceso de los precursores osteoclásticos al hueso y susubsiguiente transformación en osteoclastos maduros resorbentes. Sin embargo, el efectoantiresorción local y directo del bisfosfonato unido a hueso parece ser el principal modo deacción in vitro e in vivo.

Estudios experimentales han demostrado que el pamidronato inhibe la osteolisis inducidapor tumor cuando se administra antes o al efectuar la inoculación o el trasplante con célulastumorales. Los cambios bioquímicos que reflejan el efecto inhibidor de Aredia en lahipercalcemia inducida por tumor, están caracterizados por una disminución en el fosfato ycalcio séricos y secundariamente por reducción de la excreción urinaria de calcio, fosfato ehidroxiprolina.

La hipercalcemia puede causar una disminución de volumen del fluido extracelular y unareducción de la tasa de filtración glomerular. Al controlar la hipercalcemia, Aredia mejorala tasa de filtración glomerular y disminuye los niveles elevados de creatinina sérica en lamayoría de los pacientes.

Ensayos clínicos en pacientes con metástasis óseas predominantemente líticas o conmieloma múltiple han demostrado que Aredia previene o retarda los sucesos relacionadoscon la estructura esquelética (hipercalcemia, fracturas, radioterapia, cirugía ósea ocompresión de la médula espinal) y disminuye el dolor óseo. Cuando se utilizó encombinación con un tratamiento anticanceroso estándar, Aredia provocó un retraso en laprogresión de la metástasis ósea. Además, las metástasis óseas osteolíticas, que handemostrado ser refractarias a la terapia citotóxica y hormonal pueden mostrar evidenciasradiológicas de estabilización de la enfermedad o esclerosis.

La enfermedad ósea de Paget, que se caracteriza por áreas locales de resorción óseaaumentada y de formación ósea con cambios cualitativos de remodelación ósea, respondebien al tratamiento con Aredia. La remisión clínica y bioquímica de la enfermedad ha sidodemostrada por escintigrafía ósea, disminuciones en hidroxiprolina urinaria y fosfatasaalcalina sérica y por una mejoría sintomática.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características generalesEl pamidronato presenta una fuerte afinidad por los tejidos calcificados y la eliminacióntotal del pamidronato del organismo no se observa dentro del plazo de duración de losestudios experimentales. Los tejidos calcificados son considerados por ello como lugares de"eliminación aparente".

AbsorciónEl pamidronato de disodio se administra por perfusión intravenosa. Por definición, laabsorción es completa al final de la perfusión.

DistribuciónLas concentraciones plasmáticas de pamidronato aumentan rápidamente tras el inicio de laperfusión y disminuyen rápidamente cuando ésta se interrumpe. La semivida plasmáticaaparente es de aprox. 0.8 horas. Las concentraciones aparentes en estado estacionario sealcanzan, por tanto, con perfusiones de más de 2-3 horas de duración. Concentracionesplasmáticas máximas de pamidronato de aprox. 10 nmol/mL se alcanzan tras una perfusiónintravenosa de 60 mg administrados durante 1 hora.

En animales y en el hombre, se retiene en el organismo un porcentaje similar de la dosistras cada administración de pamidronato de disodio. Por tanto, la acumulación depamidronato en el hueso no está limitada por la capacidad, sino que depende sólo de ladosis total acumulativa administrada.

El porcentaje de pamidronato circulante unido a proteínas plasmáticas es relativamentebajo (aprox. 54%) y aumenta cuando las concentraciones de calcio son patológicamenteelevadas.

EliminaciónPamidronato no se elimina por biotransformación y se elimina casi exclusivamente por víarenal. Tras una perfusión intravenosa de Aredia, aprox. un 20-55% de la dosis se recuperaen orina en el plazo de 72 horas como pamidronato inalterado. Durante el plazo de duraciónde los estudios experimentales la fracción remanente de la dosis es retenida en elorganismo. El porcentaje de dosis retenida es independiente de la dosis (rango 15-180 mg)y de la velocidad de perfusión (rango 1.25-60 mg/h). La eliminación urinaria depamidronato, es biexponencial, con semividas aparentes de aprox. 1.6 y 27 horas. Elaclaramiento plasmático total aparente es de aprox. 180 mL/min y el aclaramiento renalaparente es de aprox. 54 mL/min. Existe una tendencia del aclaramiento renal depamidronato a estar en correlación con el aclaramiento de creatinina.

Características en pacientesLos aclaramientos hepático y metabólico del pamidronato son insignificantes.

Aredia desarrolla un escaso potencial en cuanto a interacciones entre fármacos tanto a nivelmetabólico como a nivel de unión a proteínas.

Insuficiencia hepáticaLa farmacocinética de pamidronato se estudió en pacientes con cáncer de sexo masculinocon riesgo de metástasis óseas, con función hepática normal (n = 6) y disfunción hepáticade leve a moderada (n = 9). Cada paciente recibió una dosis única de 90 mg de Aredia enperfusión durante 4 horas. Aunque hubo una diferencia estadísticamente significativa en lafarmacocinética entre pacientes con función hepática normal y disfunción hepática, ladiferencia no fue considerada clínicamente relevante. Los pacientes con insuficienciahepática mostraron mayores valores medios de AUC (39,7%) y Cmáx. (28,6%). Sinembargo, el pamidronato fue eliminado aún más rápidamente desde el plasma. No sedetectaron niveles de fármaco en los pacientes a las 12-36 horas después de la perfusión.No se espera acumulación del fármaco ya que Aredia se administra mensualmente. No serecomiendan cambios en el régimen de dosificación de Aredia para pacientes condisfunción hepática de leve a moderada (ver 4.2. Posología y forma de administración).

Insuficiencia renalUn estudio farmacocinético realizado en pacientes con cáncer no mostró diferencias en elAUC plasmático de pamidronato entre pacientes con función renal normal y pacientes condeterioro renal de leve a moderado. En pacientes con deterioro renal grave (aclaramiento decreatinina <30 ml/min), el AUC de pamidronato fue aproximadamente 3 veces superior queen los pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina >90 ml/min).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad del pamidronato está caracterizada por efectos (citotóxicos) directos sobre losórganos con gran riego sanguíneo, particularmente riñones, tras administración intravenosa.El compuesto no es mutagénico y no parece tener potencial cancerogénico.

Estudios de administración en forma de bolus intravenoso llevados a cabo en ratas yconejos determinan que el pamidronato produce toxicidad materna y efectos embrio-fetalescuando se administra durante la organogénesis a dosis de 0,6 a 8,3 veces superiores a ladosis humana más alta recomendada para una única perfusión intravenosa. El pamidronatopuede atravesar la barrera placentaria en ratas y produce toxicidad en conejos y rataspreñadas, así como efectos embriofetales no teratogénicos en los fetos.

Los bifosfanatos se incorporan a la matriz ósea, desde donde se liberan gradualmentedurante períodos de semanas a años. La cantidad de bifosfonatos incorporados en el huesoadulto, y por lo tanto, la cantidad disponible para liberar de nuevo a la circulaciónsistémica, está directamente relacionada con la dosis total y la duración del tratamiento conbifosfonatos. Aunque hay datos limitados del riesgo fetal en humanos, los bisfosfonatoscausan daño fetal en animales y los datos en animales sugieren que la absorción debisfosfonatos en el hueso fetal es mayor que en el hueso materno. Por lo tanto, existe unriesgo teórico de daño fetal (por ejemplo, anormalidades esqueléticas u de otro tipo) si lamujer se queda embarazada después de completar un tratamiento con bisfosfonatos. No seha establecido el impacto de variables como el tiempo entre el cese del tratamiento conbisfosfonatos y la concepción, el bifosfanato utilizado, y la vía de administración(intravenosa versus oral) sobre este riesgo.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Viales: manitol, ácido fosfórico.Ampolla disolvente: agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades

Estudios realizados con botellas de vidrio, así como bolsas de perfusión de cloruro depolivinilo y polietileno (conteniendo solución de cloruro de sodio al 0,9% p/V o soluciónde glucosa al 5% p/V) no mostraron incompatibilidad con Aredia.

Con el fin de evitar incompatibilidades potenciales, la solución reconstituida de Arediadeberá diluirse con una solución de cloruro de sodio al 0,9% p/V o una solución de glucosaal 5% p/V.

La solución reconstituida de Aredia no deberá mezclarse con soluciones que contengancalcio como la solución Ringer.

6.3 Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Proteger del calor (almacenar a menos de 30ºC).

La solución reconstituida es física y químicamente estable durante 24 horas a temperaturaambiente. No obstante, desde el punto de vista microbiológico, es preferible utilizar elproducto inmediatamente después de la reconstitución aséptica y la dilución.

Si no se emplea inmediatamente, la duración y las condiciones de almacenamiento antes deusar son responsabilidad de la persona que administra el medicamento. El tiempo total quepuede transcurrir entre reconstitución, dilución, almacenamiento en nevera entre 2 y 8ºC yel final de la administración no debe superar las 24 horas.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Vial de vidrio incoloro de 10 mL, con cierre de un derivado de caucho butilo.Ampolla de vidrio incoloro conteniendo 5 mL: Aredia 15 mgAmpollas de vidrio incoloro conteniendo 10 mL: Aredia 30 mg y Aredia 90 mg.

- Aredia 15 mg y 30 mg. Envase con 4 viales + 4 ampollas.- Aredia 90 mg. Envase con 1 vial + 1 ampolla.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

El polvo liofilizado en viales ha de disolverse primero en agua para inyección estéril; esdecir, 15 mg en 5 mL, y 30 mg ó 90 mg en 10 mL. El agua para inyección estéril estádisponible en ampollas suministradas junto con los viales. El pH de la soluciónreconstituida es 6.0-7.04. La solución reconstituida debe ser diluida después con unasolución para perfusión libre de calcio (cloruro sódico al 0.9% o glucosa al 5%) antes de laadministración. Es importante que el polvo quede completamente disuelto antes de que lasolución reconstituida sea diluida posteriormente.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 - Barcelona (España)


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Aredia® 15 mg polvo y disolvente para solución para perfusión: 62.129Aredia® 30 mg polvo y disolvente para solución para perfusión 62.130Aredia® 90 mg polvo y disolvente para solución para perfusión: 62.132

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

28 septiembre 1998

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2007

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