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ARICEPT FLAS 10 mg, comprimidos bucodispersbles, 120 comprimidos

PFIZER, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ARICEPT FLAS 5 mg comprimidos bucodispersablesARICEPT FLAS 10 mg comprimidos bucodispersables

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de ARICEPT FLAS contiene:

ARICEPT FLAS 5 mg ARICEPT FLAS 10 mg

Hidrocloruro de donepezilo 5 mg (equivalente a 4,56 mg de 10 mg (equivalente a 9,12 mg de

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos bucodispersables.

Los comprimidos bucodispersables de ARICEPT FLAS 5 mg son de color blanco y estángrabados con "5" en una cara y "ARICEPT" en la otra.

Los comprimidos bucodispersables de ARICEPT FLAS 10 mg: son de color amarillo yestán grabados con "10" en una cara y "ARICEPT" en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables está indicado para el tratamientosintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave. En elapartado 4.4 se incluyen advertencias y precauciones especiales de empleo en estaindicación.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos/Ancianos:El tratamiento se inicia con 5 mg/día (administrados en una sola dosis al día).ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables se debe administrar por vía oral,por la noche, inmediatamente antes de acostarse. El comprimido debe situarse enla lengua y dejar que se disuelva antes de ingerirlo con o sin agua, conformeprefiera el paciente. La dosis de 5 mg/día se debe mantener durante al menos un

mes, con el fin de permitir evaluar las primeras respuestas clínicas al tratamientoy para permitir que se alcancen las concentraciones del estado estable dehidrocloruro de donepezilo. Tras la evaluación clínica del tratamiento con 5mg/día durante un mes, la dosis de ARICEPT FLAS comprimidosbucodispersables puede incrementarse hasta 10mg (administrados en una soladosis al día). La dosis diaria máxima recomendada es de 10 mg. Dosis mayores de10 mg/día no han sido estudiadas en los ensayos clínicos.

Tras la interrupción del tratamiento se ha observado una reducción gradual de losefectos beneficiosos de ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables. No hayevidencia de un efecto rebote tras una interrupción brusca del tratamiento.

Insuficiencia renal y hepática:Se puede seguir una pauta de dosis similar en pacientes con insuficiencia hepáticade intensidad leve a moderada o con insuficiencia renal.

Niños:No se recomienda el uso de ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables enniños.

4.3 Contraindicaciones

ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables está contraindicado en pacientescon hipersensibilidad conocida a hidrocloruro de donepezilo, a derivados de lapiperidina, o a cualquiera de los excipientes utilizados en la formulación.ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables está contraindicado en elembarazo.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia enel diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El diagnóstico debehacerse de acuerdo a las directrices aceptadas (p.ej.: DSM IV, ICD 10). Eltratamiento con Donepezilo solamente debe iniciarse si hay un cuidadordisponible para que controle regularmente la toma del fármaco por el paciente. Eltratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras exista un beneficioterapéutico para el paciente. Por tanto, el beneficio clínico de hidrocloruro dedonepezilo debe ser reevaluado de forma regular. La interrupción del tratamientodebe ser considerada cuando ya no haya evidencia de un efecto terapéutico. No sepuede predecir la respuesta individual a hidrocloruro de donepezilo. No se hainvestigado el uso de ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables enpacientes con demencia de Alzheimer grave, con otros tipos de demencia, ni conotros tipos de deterioro de la memoria (p.ej.: deterioro cognitivo asociado alenvejecimiento).

Anestesia: ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables , como inhibidor de lacolinesterasa, es probable que acentúe la relajación muscular tipo succinilcolinadurante la anestesia.

Procesos Cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los inhibidores dela colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (porejemplo, bradicardia). El potencial para esta acción puede ser particularmenteimportante en pacientes con "enfermedad del seno" u otras alteraciones de laconducción cardiaca supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular oauriculoventricular.

Se han notificado casos de síncope y de convulsiones. Al investigar a estospacientes debe tenerse en cuenta la posibilidad de bloqueo cardíaco y pausassinusales prolongadas.

Procesos Gastrointestinales: Los pacientes con un mayor riesgo de desarrollarúlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa, oaquellos que estén recibiendo fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)de forma concomitante, deben ser controlados en cuanto a sus síntomas. Sinembargo, los estudios clínicos con ARICEPT FLAS comprimidosbucodispersables no demostraron un incremento, con relación al placebo, en laincidencia de ulceras pépticas o de hemorragias gastrointestinales.

Aparato Genitourinario: Aunque no se ha observado en los ensayos clínicos conARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables , los colinomiméticos puedencausar la obstrucción del flujo de salida de la vejiga.

Procesos Neurológicos: Convulsiones: se cree que los colinomiméticos tienencierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, lasconvulsiones pueden ser también una manifestación de la Enfermedad deAlzheimer.

Los colinomiméticos pueden tener la capacidad de exacerbar o inducir síntomasextrapiramidales.

Procesos Pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores dela colinesterasa deben ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentesde asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.

Debe evitarse la administración de ARICEPT FLAS comprimidosbucodispersables concomitantemente con otros inhibidores de laacetilcolilnesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Hidrocloruro de donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben elmetabolismo de teofilina, warfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina,risperidona, carbidopa/levodopa, sertralina o ketoconazol en humanos. Laadministración concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona,carbidopa/levodopa o sertralina no afecta al metabolismo de hidrocloruro dedonepezilo. Estudios in vitro han demostrado que las isoenzimas 3A4 delcitocromo P450 y en menor proporción la 2D6 están involucradas en elmetabolismo de hidrocloruro de donepezilo. Los estudios de interacción delfármaco llevados a cabo in vitro demuestran que ketoconazol y quinidina,inhibidores de la CYP3A4 y de la 2D6 respectivamente, inhiben el metabolismode Hidrocloruro de donepezilo. Por lo tanto, éstos y otros inhibidores de laCYP3A4, como itraconazol y eritromicina, y los inhibidores de la CYP2D6, comofluoxetina podrían inhibir el metabolismo de hidrocloruro de donepezilo. En unestudio en voluntarios sanos, ketoconazol incrementó las concentraciones mediasde hidrocloruro de donepezilo en un 30% aproximadamente. Los inductores deenzimas, como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y alcohol pueden reducir losniveles de hidrocloruro de donepezilo. Puesto que la magnitud de un efecto deinhibición o inducción es desconocida, las asociaciones de dichos fármacos debenser utilizadas con precaución. Hidrocloruro de donepezilo potencialmente puedeinterferir con fármacos que presenten actividad anticolinérgica. También tiene elpotencial de actividad sinérgica con tratamientos concomitantes tales comosuccinilcolina, otros fármacos bloqueantes neuromusculares o agonistascolinérgicos o fármacos beta bloqueantes que tienen efectos sobre la conduccióncardiaca.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:Estudios teratológicos llevados a cabo en ratas preñadas tratadas con dosis dehasta aproximadamente 80 veces la dosis humana y en conejas preñadas tratadascon dosis de hasta aproximadamente 50 veces la dosis humana no demostraronninguna evidencia de potencial teratogénico. Sin embargo, en un estudio en rataspreñadas a las que se les administró aproximadamente 50 veces la dosis enhumanos desde el día 17 de la gestación hasta el día 20 postparto, hubo un ligeroincremento de los nacidos muertos y un leve descenso de la supervivencia de lascrías en el día 4 postparto. No se observó ningún efecto en la siguiente dosis másbaja ensayada de aproximadamente 15 veces la dosis en humanos. ARICEPTFLAS comprimidos bucodispersables no debe usarse en el embarazo.

Lactancia:No se sabe si hidrocloruro de donepezilo se elimina en la leche materna humana yno se han hecho estudios en mujeres en período de lactancia. Por tanto, lasmujeres que estén tomando hidrocloruro de donepezilo no deben proporcionarlactancia natural.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La demencia de Alzheimer puede causar deterioro de la capacidad del pacientepara conducir o para utilizar máquinas. Además, hidrocloruro de donepezilopuede inducir fatiga, mareos y calambres musculares, principalmente al inicio o alincrementar la dosis. La capacidad de los pacientes con Alzheimer tratados conhidrocloruro de donepezilo para conducir u operar con maquinaria compleja debeser evaluada de forma rutinaria por el médico que les esté tratando.

4.8 Reacciones Adversas

Los acontecimientos adversos más frecuentes son: diarrea, calambres musculares,fatiga, náuseas, vómitos e insomnio.

A continuación se relacionan las reacciones adversas que se han notificado enmás de un solo caso aislado ordenadas por sistema de órganos y frecuencia. Lasfrecuencias se definen como: frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes(1/1.000, <1/100) y raras (1/10.000, <1/1.000).

Clase de sistema de Frecuentes Poco frecuentes RarasórganosExploraciones Pequeño incremento en lacomplementarias concentración sérica de laTrastornos cardiacos Bradicardia Bloqueo sinoauricularTrastornos del Síncope* Convulsiones* Síntomas extrapiramidalessistema nervioso MareosTrastornos Diarrea Hemorragiagastrointestinales Vómitos gastrointestinalTrastornos Calambres muscularesmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivoTrastornos del Anorexiametabolismo y de lanutriciónInfecciones e Resfriado comúninfestacionesLesiones Accidentestraumáticas,intoxicaciones ycomplicaciones deprocedimientosterapéuticosTrastornos generales Dolor de cabezay alteraciones en el Fatigalugar de DoloradministraciónTrastornos Disfunción hepática quehepatobiliares incluye hepatitis***Trastornos Alucinaciones**psiquiátricos Agitación**

* En la investigación en pacientes de síncope o de convulsiones, deberíaconsiderarse la posibilidad de aparición de bloqueo cardiaco o pausas sinusalesprolongadas

**Los casos de alucinaciones, agitación y conducta agresiva se han resuelto alreducir la dosis o interrumpir el tratamiento

*** En casos de disfunción hepática de origen desconocido, se debe considerar lasuspensión del tratamiento.

4.9 Sobredosis

La mediana estimada de la dosis letal de hidrocloruro de donepezilo, tras laadministración de una dosis única oral a ratones y a ratas es de 45 y de 32 mg/kg,respectivamente, es decir, aproximadamente 225 y 160 veces la dosis máximarecomendada en humanos de 10mg/día. Se observaron en animales signos deestimulación colinérgica relacionada con las dosis, que incluyeron reducción delos movimientos espontáneos, posición en decúbito prono, marcha tambaleante,lagrimeo, convulsiones clónicas, insuficiencia respiratoria, salivación, miosis,fasciculación e hipotermia en la superficie corporal.

La sobredosificación con inhibidores de la colinesterasa puede dar lugar a crisiscolinérgicas, caracterizadas por náuseas violentas, vómitos, salivación, sudores,bradicardia, hipotensión, insuficiencia respiratoria, colapso y convulsiones. Esposible que se observe un incremento de la debilidad muscular, que podríaconducir a la muerte si los músculos respiratorios están involucrados.

Como en cualquier caso de sobredosificación, se deben utilizar medidas generalesde apoyo. Los anticolinérgicos terciarios tales como la atropina pueden serutilizados como antídotos en la sobredosificación con ARICEPT FLAScomprimidos bucodispersables. Se recomienda administrar una inyecciónintravenosa de sulfato de atropina de forma titulada: una dosis inicial de 1.0 a 2.0mg i.v., con dosis posteriores basadas en la respuesta clínica. Se han comunicadorespuestas atípicas en la tensión arterial y en la frecuencia cardiaca con otroscolinomiméticos cuando son coadministrados con anticolinérgicos cuaternarioscomo el glucopirrolato. No se sabe si hidrocloruro de donepezilo y/o susmetabolitos pueden ser eliminados por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal, ohemofiltración).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antidemencia; código ATC: N06DA02

Hidrocloruro de donepezilo es un inhibidor específico y reversible de laacetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante en el cerebro. Hidrocloruro dedonepezilo es in vitro un inhibidor más de 1000 veces más potente de esta enzimaque de la butirilcolinesterasa, una enzima que se encuentra principalmente fueradel Sistema Nervioso Central.

En pacientes con Demencia de Alzheimer que participaron en los ensayosclínicos, la administración de dosis únicas diarias de 5mg y 10mg de ARICEPTFLAS comprimidos bucodispersables produjo una inhibición de la actividad de laacetilcolinesterasa en el estado estable (medida en la membrana de eritrocitos) del63.6% y del 77.3% respectivamente, cuando se les practicaron medidas post-administración. Se ha demostrado que la inhibición de la acetilcolinesterasa(AChE) en los eritrocitos por hidrocloruro de donepezilo está relacionada con loscambios en la ADAS-cog, una escala sensible que examina aspectos selectivos dela cognición. El potencial de hidrocloruro de donepezilo para alterar el curso de laneuropatía subyacente no ha sido estudiado. Por tanto, no se puede considerar queARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables tenga ningún efecto sobre elprogreso de la enfermedad.

La eficacia del tratamiento con ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersablesha sido investigada en cuatro ensayos controlados con placebo, 2 ensayos de 6meses de duración y 2 ensayos de un año de duración.En los ensayos clínicos, se realizó un análisis a la conclusión de seis meses detratamiento con hidrocloruro de donepezilo utilizando una combinación de trescriterios de eficacia: la subescala cognitiva de la escala de evaluación de laenfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) (una medida de la función cognitiva), laimpresión clínica global de cambio evaluada por un médico con la opinión delcuidador (CIBIC-plus) (una medida de la función global) y la subescala deactividades de la vida diaria de la escala de puntuación clínica de la demencia(CDR-ADL) (una medida de la capacidad en las relaciones sociales, en el hogar,en los hobbies y en el aseo personal).

Se consideró que respondieron al tratamiento los pacientes que cumplieron loscriterios expuestos a continuación:

Respuesta = Mejoría en la ADAS-cog de al menos 4 puntos

% RespuestaGrupo tratado con: Población por Intención Poblaciónplacebo 10% 10%ARICEPT FLAS comprimidos 18% ** 18% **bucodispersables 5 mgARICEPT FLAS comprimidosbucodispersables 10 mg

**p<0,05*** p<0,01

ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables produjo un incremento dosisdependiente estadísticamente significativo en el porcentaje de pacientes que se lesconsideró que respondieron al tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónLos niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente de 3 a 4 horastras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas y el área bajo lacurva se incrementan proporcionalmente con las dosis. La semivida deeliminación es aproximadamente de 70 horas, por lo tanto, la administración dedosis únicas diarias múltiples da lugar a una aproximación gradual al estadoestable. La aproximación al estado estable se alcanza en el intervalo de las 3semanas posteriores al inicio del tratamiento. Una vez en el estado estable, lasconcentraciones plasmáticas de hidrocloruro de donepezilo y la actividadfarmacodinámica relacionada muestran poca variabilidad a lo largo del curso deldía.El alimento no afectó la absorción de hidrocloruro de donepezilo.

Distribución

MINISTERIOAproximadamente el 95% de hidrocloruro de donepezilo está unido a lasproteínas plasmáticas humanas. No se conoce la unión a las proteínas plasmáticasdel metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. La distribución de hidrocloruro dedonepezilo en diferentes tejidos corporales no ha sido estudiada definitivamente.Sin embargo, en un estudio de equilibrio de masas llevado a cabo en varonesvoluntarios sanos, a las 240 horas de la administración de una dosis única de 5mgde hidrocloruro de donepezilo14C-radiomarcado, aproximadamente el 28% de ladosis permanecía sin recuperar. Esto indica que hidrocloruro de donepezilo y/osus metabolitos pueden persistir en el organismo durante más de 10 días.

Metabolismo/ExcreciónHidrocloruro de donepezilo se excreta en la orina inalterado y se metaboliza porel sistema citocromo P450 hasta múltiples metabolitos, no todos ellosidentificados. Tras la administración de una dosis única de 5mg de hidroclorurode donepezilo14C-radiomarcado, la radioactividad en plasma, expresada comoporcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente comohidrocloruro de donepezilo inalterado (30%), como 6-O-desmetil donepezilo(11% - único metabolito que muestra una actividad similar a la de hidrocloruro dedonepezilo), como donepezilo-cis-N-óxido (9%), como 5-O-desmetil donepezilo(7%) y como el conjugado glucurónido del 5-O-desmetil donepezilo (3%).Aproximadamente el 57% de la radioactividad total administrada fue recuperadaen la orina (17% como donepezilo inalterado) y un 14.5% fue recuperada en lasheces, indicando que la biotransformación y la eliminación urinaria son las víasprincipales de eliminación. No hay evidencia que sugiera una recirculaciónenterohepática de hidrocloruro de donepezilo y/o de cualquiera de sus otrosmetabolitos.

Las concentraciones plasmáticas de hidrocloruro de donepezilo descienden conuna semivida de eliminación de aproximadamente 70 horas.

El sexo, la raza y el hábito de fumar no tienen una influencia clínicamentesignificativa sobre las concentraciones de hidrocloruro de donepezilo. Lafarmacocinética de hidrocloruro de donepezilo no ha sido estudiada formalmenteen voluntarios ancianos sanos o en pacientes con Alzheimer. Sin embargo losniveles plasmáticos medios de los pacientes concuerdan estrechamente con los delos voluntarios sanos jóvenes.

5.3 Datos Preclínicos sobre Seguridad

Numerosos ensayos en animales de experimentación han demostrado que estecompuesto causa otros efectos aparte de los efectos farmacológicos previstos,consistentes con su acción colinomimética (ver sección 4.9). Hidrocloruro dedonepezilo no es mutagénico en ensayos de mutación de células de mamíferos obacterianas. Se observaron algunos efectos clastogénicos in vitro aconcentraciones claramente tóxicas para las células y a más de 3000 veces lasconcentraciones plasmáticas en el estado estable. No se observaron efectosclastogénicos u otros efectos genotóxicos en el modelo de micronúcleo de ratón invivo. En estudios de carcinogénesis a largo plazo realizados tanto en ratas comoen ratones no hay evidencia alguna de potencial oncogénico.Hidrocloruro de donepezilo no tuvo efectos sobre la fertilidad de las ratas, y nofue teratogénico en ratas ni en conejos, sin embargo produjo un ligero incrementode los nacidos muertos y un leve descenso de la supervivencia de las crías el día 4post parto cuando se administró a ratas preñadas a dosis 50 veces superiores a ladosis en humanos (ver sección 4.6).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

ManitolSílice coloidal anhidraCarragenina kAlcohol polivinílicoEl comprimido de 10 mg contiene además óxido de hierro amarillo (E172) comocolorante.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos de 5 mg se presentan en blisteres unidosis dePVC/PVdC/PE/PVdC/PVC/lámina de aluminio, conteniendo 28, 56 y 120(envase clínico) comprimidos.Los comprimidos de 10 mg se presentan en blisteres unidosis dePVC/PVdC/PE/PVdC/PVC/lámina de aluminio, conteniendo 28, 56 y 120(envase clínico) comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayanestado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer, S.A.Av. Europa 20BParque Empresarial La Moraleja28108 Alcobendas (Madrid).Teléfono: 91 490 99 00Fax: 91 490 97 00e-mail: cim@pfizer.com


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ARICEPT FLAS 5 mg comprimidos bucodispersables:

ARICEPT FLAS 10 mg comprimidos bucodispersables:

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Noviembre de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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