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ARICLAIM 40MG 56 CAPSULAS GASTRORRESISTENT

ELI LILLY NETHERLAND BV

FT190308-A(variación V18)

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ARICLAIM 40 mg cápsulas duras gastrorresistentes


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 40 mg de duloxetina (como hidrocloruro).

Excipientes: sacarosa 11,5 mg.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras gastrorresistentes.

Cuerpo de color naranja opaco con la inscripción "40 mg" y tapa de color azul opaco impresa con uncódigo de identificación numérico "9545".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ARICLAIM está indicado en mujeres para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo(IUE) de moderada a grave (ver sección 5.1).Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

Incontinencia Urinaria de esfuerzo:La dosis de ARICLAIM recomendada es de 40 mg dos veces al día,independientemente de lascomidas. Después de 2 a 4 semanas de tratamiento, se debe reevaluar al paciente para evaluar elbeneficio y la tolerancia del tratamiento. Algunas pacientes pueden beneficiarse de un tratamientoinicial con una dosis de 20 mg dos veces al día durante dos semanas antes de incrementarse a la dosisrecomendada de 40 mg dos veces al día. El escalado de la dosis puede disminuir, aunque no eliminar,el riesgo de náuseas y mareos.No obstante, existen escasos datos que apoyen la eficacia de ARICLAIM 20 mg dos veces al día.También están disponibles cápsulas de 20 mg.

La eficacia de ARICLAIM no ha sido evaluada más allá de los tres meses en estudios controlados conplacebo. Se debe reevaluar el beneficio del tratamiento durante intervalos regulares.

La combinación de ARICLAIM con un programa de rehabilitación muscular del suelo pélvico(RMSP) puede ser más eficaz que el tratamiento farmacológico solo. Se recomienda considerar el usoconcomitante de la rehabilitación muscular del suelo pélvico (RMSP).

Dolor neuropático periférico diabético:La dosis inicial y la dosis de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, con o sincomidas. En los ensayos clínicos se han evaluado, desde una perspectiva de seguridad, dosissuperiores a 60 mg hasta un máximo de 120 mg una vez al día y administradas divididas en dosisiguales.,. La concentración plasmática de duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (versección 5.2), por lo que algunos pacientes que respondan de forma insuficiente a la dosis de 60 mgpodrían beneficiarse de una dosis mayor.

2La respuesta al medicamento debe evaluarse después de 2 meses de tratamiento. No es probable que seproduzca una respuesta adicional transcurrido dicho período de tiempo (ver sección 5.1).

El beneficio terapéutico del tratamiento se debe revaluar regularmente (al menos cada 3 meses).

Insuficiencia hepática:ARICLAIM no se debe utilizar en pacientes con enfermedad hepática que produzca insuficienciahepática (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal:No es necesario un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada(aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min). ARICLAIM no se debe utilizar en pacientes coninsuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min; ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzada:No se recomienda realizar ajustes en la dosis de pacientes de edad avanzada únicamente en base a laedad. Se recomienda precaución al tratar a pacientes de edad avanzada.

Niños y adolescentes:No hay experiencia en niños (ver sección 4.4).

Interrupción del tratamiento:Se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento. Cuando se interrumpe el tratamiento conARICLAIM la dosis debe ser reducida gradualmente durante un periodo de como mínimo de una a dossemanas con el fin de reducir el riesgo de síntomas de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). Si tras reducirla dosis o la interrupción del tratamiento aparecieran síntomas intolerables, deberá considerarse elreanudar la dosis prescrita anteriormente. Posteriormente el médico podrá continuar disminuyendo ladosis, pero más gradualmente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la duloxetina o a algunos de los excipientes.

Enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver sección 5.2)

ARICLAIM no se debe utilizar en combinación con IMAOs irreversibles no selectivos (ver sección4.5).

ARICLAIM no debe utilizarse en combinación con inhibidores de la CYP1A2, como fluvoxamina,ciprofloxacino o enoxacino dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticas deduloxetina elevadas (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 4.4).

El inicio del tratamiento con ARICLAIM está contraindicado en pacientes con hipertensión nocontrolada, ya que esta situación podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisishipertensiva (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Manía y convulsionesARICLAIM debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico detrastorno bipolar y/o convulsiones.

Uso con antidepresivosNo se recomienda el uso de ARICLAIM en combinación con antidepresivos (especialmente con ISRSe ISRN e IMAOs reversibles selectivos), (ver sección 4.5 "Depresión, ideas y comportamientosuicida").

Hipérico o Hierba de San JuanLas reacciones adversas pueden ser más frecuentes si ARICLAIM se utiliza en en combinación conpreparaciones fitoterápicas que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

MidriasisSe han notificado casos de midriasis en asociación con duloxetina, por lo que debe tenerse cuidadocuando se prescriba duloxetina a pacientes con presión intraocular elevada, o a pacientes con riesgo deglaucoma agudo de ángulo estrecho.

Tensión arterial y frecuencia cardíacaDuloxetina ha sido asociada con un aumento de la tensión arterial e hipertensión clínicamentesignificativa en algunos pacientes. Esto podría ser debido al efecto noradrenérgico de la duloxetina. Sehan notificado casos de crisis hipertensivas con duloxetina, especialmente en pacientes conhipertensión preexistente. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión y/o otros trastornos cardiacosconocidos, se recomienda un seguimiento clínico de la presión arterial adecuado, especialmentedurante el primer mes del tratamiento. Se debe utilizar Duloxetina con precaución en aquellospacientes cuya patología de base pueda verse comprometida por un aumento de la frecuencia cardíacao de la tensión arterial. También debe tenerse precaución cuando se utilice duloxetina con otrosmedicamentos que puedan perjudicar su metabolismo (ver sección 4.5). Para aquellos pacientes queexperimenten un aumento sostenido de la tensión arterial durante el tratamiento con duloxetina debeconsiderarse bien la reducción de la dosis o bien la suspensión gradual del tratamiento (ver sección4.8). En aquellos pacientes con hipertensión no controlada, no debe iniciarse el tratamiento conduloxetina (ver sección 4.3).

Insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina de <30 ml/min)las concentraciones plasmáticas de duloxetina se encuentran incrementadas. Para pacientes coninsuficiencia renal grave, ver sección 4.3. Para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada versección 4.2.

HemorragiaSe han notificado casos de anormalidades hemorrágicas como equimosis, púrpura y hemorragiagastrointestinal con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y con losinhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN). Se recomienda precaución enpacientes en tratamiento con anticoagulantes y /o medicamentos que se sabe que afectan la funciónplaquetaria y en pacientes con diatesis hemorrágica conocida.

Interrupción del tratamientoLos síntomas de retirada cuando se interrumpe el tratamiento son frecuentes, especialmente cuando eltratamiento se interrumpe de forma brusca (ver sección 4.8). En el ensayo clínico, los acontecimientosadversos observados al interrumpir el tratamiento bruscamente tuvieron lugar en aproximadamente un44% de los pacientes tratados con ARICLAIM y un 24% de los pacientes del grupo de placebo.

El riesgo de aparición de los síntomas de retirada con los ISRS y los IRSN puede depender de variosfactores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento y del patrón de reducción de la dosis. Lasreacciones adversas más frecuentes se detallan en la sección 4.8. Generalmente estos síntomas son denaturaleza leve a moderada, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves en cuanto aintensidad. Los síntomas de retirada suelen aparecer en los primeros días tras la suspensión deltratamiento, aunque en muy raras ocasiones ha habido notificaciones de estos síntomas en pacientesque inintencionadamente olvidaron tomar una dosis. Generalmente estos síntomas son autolimitados ysuelen desaparecer en dos semanas, si bien en algunos pacientes pueden tener una duración másprolongada (2-3 meses o más). Se aconseja por lo tanto que la dosis de duloxetina se disminuya

4gradualmente a lo largo de un periodo de como mínimo dos semanas cuando se suspenda eltratamiento, de acuerdo con las necesidades del paciente (ver sección 4.2).

HiponatremiaSe ha notificado en raras ocasiones hiponatremia, predominantemente en pacientes de edad avanzada,al administrar ARICLAIM. Se debe tener precaución en pacientes con riesgo elevado de hiponatremiacomo pacientes de edad avanzada, con cirrosis o pacientes deshidratados o en tratamiento condiuréticos. La hiponatremia puede deberse a un síndrome de secreción inadecuada de la hormonaantidiurética (SIADH).

Depresión,ideas y comportamiento suicidaAunque ARICLAIM no está indicado para el tratamiento de la depresión, su principio activo(duloxetina) es también el de un medicamento antidepresivo. La depresión se asocia con un aumentodel riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (sucesos relacionados con suicidio). Elriesgo persiste hasta que se produzca una remisión significativa. Ya que la mejoría puede noproducirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe hacer un seguimiento cercanodel paciente hasta que se produzca dicha mejoría. La práctica clínica con los tratamientosantidepresivos indica que el riesgo de suicidio podría incrementarse en las primeras fases de larecuperación. Se conoce que los pacientes con historia de sucesos relacionados con suicidio o aquellosque presenten un significativo grado de ideas suicidas antes de iniciar el tratamiento, tienen un mayorriesgo de ideas suicidas o comportamiento suicida y deben recibir una monitorización cuidadosadurante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentosantidepresivos en enfermedades psiquiátricas, mostró un aumento del riesgo del comportamientosuicida con los antidepresivos comparado con placebo en pacientes menores de 25 años. Se hannotificado casos de ideas y comportamientos suicida durante el tratamiento con duloxetina o pocodespués de la interrupción del mismo (ver sección 4.8). Los médicos deben advertir a sus pacientesque les comuniquen los pensamientos o sentimientos de angustia o síntomas de depresión en cualquiermomento. Si durante el tratamiento con ARICLAIM el paciente desarrollara agitación o síntomasdepresivos, se deberá pedir consejo médico especializado, puesto que la depresión es una condiciónmédica grave. Si se tomara la decisión de iniciar un tratamiento farmacológico antidepresivo, serecomienda una suspensión gradual del tratamiento con ARICLAIM (ver sección 4.2).

Uso en niños y adolescentes menores de 18 añosNo se han realizado ensayos clínicos con duloxetina en población pediátrica. ARICLAIM no debeemplearse para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En ensayos clínicos conniños y adolescentes tratados con antidepresivos en general, se han observado con mayor frecuenciacomportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad(predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellostratados con placebo. No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes enrelación con el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y del comportamiento.

Medicamentos que contienen duloxetinaDuloxetina se utiliza bajo diferentes nombres comerciales en varias indicaciones (tratamiento del dolorneuropático diabético, episodios depresivos mayores así como incontinencia urinaria de esfuerzo). Sedebe evitar el uso de más de uno de estos productos de forma conjunta.

Hepatitis/ Elevación de las enzimas hepáticasSe han notificado casos de daño hepático con duloxetina, incluyendo elevación grave de las enzimashepáticas (>10 veces por encima del límite normal), hepatitis e ictericia (ver sección 4.8). La mayoríade ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fuepredominantemente hepatocelular.Duloxetina debe emplearse con precaución en pacientes tratados con otros medicamentos que seasocien con daño hepático.

Acatisia/Inquietud psicomotora:El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietudsubjetivamente desagradable o preocupante, y por la necesidad de movimiento, a menudo acompañada

5por la incapacidad de permanecer sentado o estar quieto. Esto es más probable que se produzca en lasprimeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollan esta sintomatología, elaumento de la dosis puede ser perjudicial

SacarosaLas cápsulas duras gastrorresistentes de ARICLAIM contienen sacarosa. Los pacientes conintolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): debido al riesgo del síndrome serotoninérgico, no sedebe utilizar ARICLAIM en combinación con inhibidores no selectivos irreversibles de lamonoaminooxidasa (IMAOs), o al menos dentro de los 14 días posteriores a la interrupción deltratamiento con un IMAO. Debido a la vida media de duloxetina, deben transcurrir al menos 5 díasdesde la interrupción del tratamiento con ARICLAIM y el inicio del tratamiento con un IMAO (versección 4.3).

Síndrome serotoninérgico: en raras ocasiones, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico enpacientes tratados de forma concomitante con ISRS (p.ej., paroxetina, fluoxetina) y con medicamentosserotoninérgicos. Se recomienda precaución si se utiliza ARICLAIM conjuntamente conantidepresivos serotoninérgicos como ISRS, tricíclicos como clomipramina o amitriptilina, hipérico ohierba de San Juan (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptanos, tramadol, petidina y triptófano.

Medicamentos que actúan en el SNC: se aconseja precaución cuando ARICLAIM se tome encombinación con otros medicamentos o sustancias de acción central, incluyendo alcohol ymedicamentos sedantes (benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital yantihistamínicos sedantes).

Efectos de la duloxetina en otros medicamentosMedicamentos metabolizados por CYP1A2: la farmacocinética de la teofilina, sustrato de CYP1A2,no se vio significativamente afectada por la administración conjunta de duloxetina (60 mg dos veces aldía).Medicamentos metabolizados por CYP2D6: Duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6.Cuando se administra duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única dedesipramina, un substrato del CYP2D6, el área bajo la curva (AUC) de desipramina aumenta tresveces. La administración conjunta de duloxetina (40 mg dos veces al día) aumenta el área bajo la curva(AUC) en el estado de equilibrio de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 % pero no afecta lafarmacocinética de su metabolito activo 5-hidroxilo y no se recomienda un ajuste de dosis.Se recomienda precaución si se administra duloxetina con medicamentos que son metabolizadospredominantemente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina,amitriptilina e imipramina) particularmente si tienen un estrecho índice terapéutico (como flecainida,propafenona y metoprolol).

Anticonceptivos orales y otros esteroides: los resultados de los estudios in vitro demuestran que laduloxetina no induce la actividad catalítica de CYP3A. No se han realizado estudios específicos deinteracciones in vivo.

Anticoagulantes y agentes antiplaquetarios: Se debe tener precaución cuando se combine duloxetinacon anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios debido a un riesgo potencial incrementado desangrado.Se han notificado además, incrementos en los valores de INR cuando se administra duloxetina juntocon warfarina.

Efectos de otros medicamentos sobre la duloxetina

6Antiácidos y antagonistas H2: la administración conjunta de ARICLAIM con antiácidos quecontengan aluminio y magnesio, o con famotidina no tiene efecto significativo sobre la velocidad y elgrado de absorción de la duloxetina, tras la administración de una dosis oral de 40 mg.

Inhibidores de CYP1A2: puesto que CYP1A2 está implicado en el metabolismo de la duloxetina, eluso concomitante de ARICLAIM con inhibidores potentes de CYP1A2 es probable que produzcaconcentraciones mayores de duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), un potente inhibidorde CYP1A2 disminuyó el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina alrededor del 77 % yaumentó en 6 veces el AUC0-t. Por ello, no se debe administrar ARICLAIM en combinación coninhibidores potentes de CYP1A2 como la fluvoxamina (ver sección 4.3).

Inductores de CYP1A2: Los análisis de estudios farmacocinéticos en la población han mostrado quelos fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetina casi un 50% más bajas que los nofumadores.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos del uso de duloxetina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales hanmostrado toxicidad reproductiva a niveles de exposición sistémica (AUC) de duloxetina menores quelos niveles máximos de exposición clínica (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en loshumanos. Al igual que con otros medicamentos serotoninérgicos pueden aparecer síntomas de retiradaen el neonato si la madre ha tomado duloxetina poco antes del parto. ARICLAIM se debe utilizardurante el embarazo solamente si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. Lasmujeres deben comunicar a su médico si se quedan embarazadas, o tienen intención de quedarseembarazadas, durante el tratamiento.

LactanciaLa duloxetina se excreta muy débilmente en la leche materna humana según un estudio realizado en 6madres en periodo de lactancia que no dieron el pecho a sus hijos. La dosis diaria estimada para ellactante en mg/kg es aproximadamente de un 0,14% de la dosis consumida por la madre (ver sección5.2). Puesto que se desconoce la seguridad de duloxetina en niños, ARICLAIM está contraindicadodurante el periodo de lactancia (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.ARICLAIM puede estar asociado con la aparición de sedación y mareos. Por consiguiente, se debeindicar a los pacientes que si experimentan sedación o mareos, deben evitar la realización de tareaspotencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Incontinencia Urinaria de Esfuerzo:

La tabla 1 muestra las reacciones adversas comunicadas por notificaciones espontáneas y durante losensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con IUE y otras alteraciones del tracto urinarioinferior, incluyendo un total de 7.976 pacientes, 4.370 tratados con duloxetina y 3.606 con placebo.

Los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia en pacientes tratadas con ARICLAIMdurante los ensayos clínicos en pacientes con IUE y otras alteraciones del tracto urinario inferiorfueron: náusea, sequedad de boca, cansancio y estreñimiento. El análisis de los datos de cuatroensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración en pacientes con IUE,incluyendo 958 pacientes tratadas con duloxetina y 955 pacientes tratadas con placebo muestra que laaparición de los acontecimientos adversos notificados se produjo generalmente en la primera semanade tratamiento. No obstante, la mayoría de los acontecimientos adversos más frecuentes fueron deleves a moderados y se resolvieron dentro de los 30 primeros días desde su aparición (p.ej. náusea.).Tabla 1: Reacciones adversas:Estimación de las frecuencias: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes(1/1.000,<1/100), raras ( 1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (nopuede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy Frecuenciafrecuentes raras desconocidaExploraciones complementariasTrastornos cardíacosPalpitaciones Taquicardia ArritmiaTrastornos del sistema nerviosoCefalea Sueño de baja Discinesia SíndromeMareos calidad Mioclonía serotoninérgicoTemblores Alteraciones de la InquietudLetargia atención psicomotoraSomnolencia Nerviosismo ConvulsionesParestesia Disgeusia Acatisia

Trastornos ocularesVisión borrosa Molestias visuales GlaucomaTrastornos del oído y del laberintoVertigoTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosTrastornos gastrointestinalesNáuseas Diarrea Gastroenteritis Hematoquecia Hemorragia(23,3%) Vómitos Estomatitis gastrointestinalSequedad de Dispepsia Gastritisboca (11,9%) FlatulenciaEstreñimiento Eructos(10,3%) Halitosis

Trastornos renales y urinarios

8Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoAumento de la Erupción Reacciones de Síndrome desudoración Aumento de la fotosensibilidad Stevens-

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoTrastornos endocrinosTrastornos del metabolismo y de la nutriciónDisminución del Deshidratación Hiperglucemiaapetito (notificadaInfecciones e infestacionesTrastornos vascularesRubor Hipertensión

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónCansancio Dolor Malestar Trastorno de la Dolor torácico(10,9%) abdominal Sensación de calor marchaPrurito Sensación anómala Sensación deDebilidad Sed fríoEscalofríosTrastornos del sistema inmunológicoTrastornos hepatobiliaresTrastornos del aparato reproductor y de la mama

9Trastornos psiquiátricos1Los casos de acúfenos se notificaron también después de la interrupción del tratamiento2Los casos de hipotensión ortostática y síncope se notificaron particularmente al comienzo deltratamiento.3Ver sección 4.4.4Los casos de ideación suicida y comportamiento suicida se notificaron durante el tratamiento conduloxetina o poco después de la interrupción del mismo (ver sección 4.4).5Los casos de agresividad e ira se han notificado principalmente al principio del tratamiento o despuésde la interrupción del mismo.

La interrupción del tratamiento con duloxetina (particularmente cuando se lleva a cabo de formabrusca con frecuencia conduce a la aparición de síntomas de retirada.Las reacciones más comúnmente notificadas son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendoparestesia), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad,náuseas y/o vómitos, temblores, cefalea, irritabilidad, diarrea, hiperhidrosis y vértigo.Generalmente, para los ISRS y IRSN estos acontecimientos son de leve a moderados y autolimitados,sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongados.Se recomienda por lo tanto que cuando ya no sea necesario continuar el tratamiento con duloxetina, serealice una reducción gradual de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se obtuvo el electrocardiograma de 755 pacientes con IUE tratadas con duloxetina y de 779 pacientestratadas con placebo en ensayos clínicos de 12 semanas de duración. El intervalo QT corregido enfunción de la frecuencia cardiaca que presentaron las pacientes tratadas con duloxetina no difirió delobservado en las pacientes tratadas con placebo.

En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos de duloxetina en pacientes con dolorneuropático diabético, se observaron incrementos pequeños, pero estadísticamente significativos, delos niveles de glucemia en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina, los valores de HbA1cpermanecieron estables tanto en el grupo tratado con duloxetina como el grupo tratado con placebo.En la fase de extensión de estos ensayos, de una duración de 52 semanas, se observó un aumento deHbA1c tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el de terapia habitual, pero el incrementomedio fue de un 0,3% mayor en el grupo tratado con duloxetina. Se observó también un pequeñoincremento de la glucemia en ayunas y del colesterol total en el grupo de pacientes tratados conduloxetina mientras que éstos parámetros analíticos mostraron una ligera disminución en el grupo deterapia habitual.

Dolor neuropático periférico diabéticoLa tabla 2 muestra las reacciones adversas comunicadas por notificaciones espontáneas y durante losensayos clínicos controlados con placebo (que incluyeron a un total de 5.253 pacientes, 3.289 tratadoscon duloxetina y 1.964 con placebo). Las reacciones adversas observadas con más frecuencia enpacientes con dolor neuropático diabético tratados con ARICLAIM fueron: náuseas, cefalea, sequedadde boca y somnolencia.

Tabla 2: Reacciones adversas

10Estimación de las frecuencias: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes(1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (nopuede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy Frecuenciafrecuentes raras desconocidaExploraciones complementariasPérdida de peso Aumento de peso Colesterol

Trastornos cardíacosPalpitaciones Taquicardia ArritmiaTrastornos del sistema nerviosoCefalea Mareos Discinesia Síndrome(13,8%) Temblores Pobre calidad de serotoninérgicoSomnolencia Letargia sueño Convulsiones(10,7%) Parestesia Nerviosismo AcatisiaTrastornos ocularesVisión borrosa Molestias visuales GlaucomaTrastornos del oído y del laberintoAcúfenos1 VertigoTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosBostezos Epistaxis EspasmosTrastornos gastrointestinalesNáuseas Diarrea Gastroenteritis Hematoquecia Hemorragia(21,7%) Estreñimiento Estomatitis Halitosis gastrointestinalSequedad de Vómitos Gastritisboca (13,2%) Dispepsia EructosFlatulenciaTrastornos renales y urinariosTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoErupción Reacciones de Síndrome deAumento de la fotosensibilidad Stevens-

11sudoración Aumento de la Johnson,Sudores tendencia de Edemanocturnos hematomas angioneuróticoTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoDolor Fasciculaciones Trismomusculoesquelé- muscularesticoTensiónmuscularEspasmomuscularTrastornos endocrinosTrastornos del metabolismo y de la nutriciónDisminución del Hiperglucemia Deshidrataciónapetito (notificada HiponatremiaInfecciones e infestacionesTrastornos vascularesRubor Crisis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónCansancio Sensación de calor Dolor torácicoDolor Malestarabdominal Trastorno de laTrastornos del sistema inmunológicoTrastornos hepatobiliaresTrastornos del aparato reproductor y de la mamaDisfunción Disfunción sexual Síntomaserectil Trastornos de la menopáusicos

12Trastornos psiquiátricos1Los casos de acúfenos se notificaron también después de la interrupción del tratamiento2Los casos de hipotensión ortostática y síncope se notificaron particularmente al comienzo deltratamiento.3Ver sección 4.4.4Los casos de ideaciones suicidas y comportamientos suicidas se notificaron durante el tratamientocon duloxetina o poco después de la suspensión del mismo (ver sección 4.4).5Los casos de agresividad e ira se han notificado principalmente al principio del tratamiento o despuésde la interrupción del mismo.

La interrupción del tratamiento con duloxetina (particularmente cuando se lleva a cabo de formabrusca) con frecuencia conduce a la aparición de síntomas de retirada.Las reacciones notificadas con mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendoparestesia), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad,náuseas y/o vómitos, temblores, cefalea, irritabilidad, diarrea, hiperhidrosis y vértigo.Generalmente, para los ISRS y IRSN estas reacciones son de leve a moderadas y autolimitadas, sinembargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongadas.Por lo tanto, cuando ya no sea necesario continuar el tratamiento con duloxetina, se recomiendarealizar una interrupción gradual del tratamiento mediante reducciones graduales de la dosis (versecciones 4.2 y 4.4).

En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos de duloxetina en pacientes con dolorneuropático diabético, se observaron aumentos pequeños pero estadísticamente significativos, de losniveles de glucemia en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina. Los niveles de HbA1cpermanecieron estables tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el grupo tratado con placebo.En la fase de extensión de estos ensayos, de una duración de hasta 52 semanas, se observó un aumentode HbA1c tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el de terapia habitual, pero el incrementomedio fue de un 0,3% mayor en el grupo tratado con duloxetina. Se observó también pequeñosincrementos de la glucemia en ayunas y del colesterol total en el grupo de pacientes tratados conduloxetina mientras que éstos parámetros analíticos mostraron una ligera disminución en el grupo deterapia habitual.

En ensayos clínicos de hasta 13 semanas de duración en pacientes con dolor neuropático diabético, seobtuvieron los electrocardiogramas de 528 pacientes tratados con duloxetina y 205 pacientes tratadoscon placebo. . El intervalo QT corregido en función de la frecuencia cardiaca que presentaron lospacientes tratados con duloxetina no difirió del observado en los pacientes tratados con placebo. No seobservaron diferencias clínicamente significativas para los intervalos QT, PR, QRS, o QTcB entre lospacientes tratados con duloxetina y los pacientes tratados con placebo.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis de duloxetina con dosis de 4800 mg, sola o en combinación conotros medicamentos. Se han notificado algunos casos de sobredosis mortales con duloxetinaprincipalmente en combinación con otros medicamentos, pero también con duloxetina sola a una dosisde aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de sobredosificación (duloxetina sola o encombinación con otros medicamentos) incluyeron somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico,convulsiones, vómitos y taquicardia

No se conoce un antídoto específico para duloxetina, pero si aparece el síndrome serotoninérgico, debeconsiderarse un tratamiento específico (como con ciproheptadina y/o control de la temperatura). Sedebe establecer una vía respiratoria. Se recomienda el control de los signos cardíacos y vitales, juntocon apropiadas medidas de apoyo y sintomáticas. El lavado gástrico puede estar indicado si se realizapoco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitarla absorción. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución, por lo que es poco probable que ladiuresis forzada, la hemoperfusión y la exanguinoperfusión sean beneficiosas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos. Código ATC: N06AX21

La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y de noradrenalina (NA). Inhibedébilmente la recaptación de dopamina sin una afinidad significativa por los receptoreshistaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos.

En los estudios realizados en animales, el aumento de los niveles de 5-HT y NA en la médula espinalsacra produjo un incremento del tono uretral por aumento de la estimulación, por parte del nerviopudendo, del músculo estriado del esfínter uretral, solamente durante la fase de almacenamientovesical del ciclo miccional. Se cree que en las mujeres un mecanismo similar da lugar a un cierreuretral más fuerte durante el almacenamiento vesical con esfuerzo físico, lo cual explicaría la eficaciade la duloxetina en el tratamiento de las mujeres con IUE.

La duloxetina normalizó el umbral del dolor en varios modelos preclínicos de dolor neuropático einflamatorio y atenuó el comportamiento doloroso en un modelo de dolor persistente. Se piensa que laacción inhibitoria sobre el dolor que presenta la duloxetina es el resultado de la potenciación de lostractos descendentes inhibitorios del dolor en el sistema nervioso central.

Incontinencia Urinaria de Esfuerzo: La eficacia de 40 mg de duloxetina administrados dos veces al díaen el tratamiento de la IUE se estableció en cuatro ensayos clínicos, doble ciego, controlados conplacebo y que aleatorizaron a 1913 mujeres (de 22 a 83 años de edad) con IUE; de éstas, 958 fueronasignadas de manera aleatoria al tratamiento con duloxetina y 955 al tratamiento con placebo. Lasprincipales medidas de eficacia fueron la frecuencia de episodios de incontinencia (FEI), obtenida delos diarios miccionales y la puntuación de un cuestionario de calidad de vida específico paraincontinencia (I-QOL, Incontinence Quality of Life Questionnaire).

Frecuencia de episodios de incontinencia: en los cuatro estudios, el grupo tratado con duloxetinapresentó un descenso medio del 50% o superior de la FEI en comparación con el 33 % del grupotratado con placebo. Se observaron diferencias en todas las visitas, después de las 4 semanas(duloxetina 54 % y placebo 22%), 8 semanas (52% y 29%) y 12 semanas (52% y 33%) de la toma delmedicamento.

En un estudio adicional limitado a pacientes con IUE grave, todas las respuestas con duloxetina sealcanzaron en un plazo de dos semanas.

La eficacia de ARICLAIM no ha sido evaluada más allá de los 3 meses en estudios controlados conplacebo. No se ha demostrado beneficio clínico de ARICLAIM en comparación con placebo en

14mujeres con IUE leve, definida en ensayos aleatorizados como FEI < 14 episodios por semana. Enestas mujeres, ARICLAIM puede no proporcionar un beneficio superior al proporcionado porintervenciones conductales más conservadoras.

Calidad de vida: Los resultados del cuestionario de calidad de vida de incontinencia (I-QOL)mejoraron significativamente en el grupo de pacientes tratados con duloxetina si se compara con lospacientes tratados con placebo (mejoría de la puntuación 9,2 versus 5,9, p< 001). Utilizando una escalade mejoría global (PGI, Patient Global Improvement), el número de mujeres que tomaban duloxetina,que consideraron que sus síntomas de incontinencia de esfuerzo mejoraban, fue significativamentemayor que él de las que tomaban placebo (64,6 % versus 50,1 %, p. <,001).

ARICLAIM y cirugía de continencia previa: Hay un reducido número de resultados que sugiere quelos beneficios de ARICLAIM no están disminuidos en mujeres con incontinencia urinaria de esfuerzoque han sido sometidas previamente a cirugía de continencia.

ARICLAIM y rehabilitación muscular del suelo pélvico (RMSP): durante un estudio ciego,aleatorizado y controlado de 12 semanas de duración ARICLAIM demostró mayores reducciones de laFEI en comparación con placebo o con la rehabilitación muscular del suelo pélvico sólo. La terapiacombinada (duloxetina + rehabilitación muscular del suelo pélvico) mostró mayor mejoría en el uso decompresas y en las medidas específicas de calidad de vida que ARICLAIM solo o la rehabilitaciónmuscular del suelo pélvico sola.

Dolor neuropático periférico diabético:La eficacia de la duloxetina como tratamiento para el dolor neuropático diabético se estableció en dosensayos clínicos aleatorizados de 12 semanas de duración, doble ciego, controlados con placebo, adosis fijas, en pacientes adultos (de 22 a 88 años) que presentaban dolor neuropático diabético duranteun periodo mínimo de 6 meses. Aquellos pacientes que cumplían los criterios diagnósticos de trastornodepresivo mayor fueron excluidos de estos ensayos. La variable primaria de eficacia fue la mediasemanal del valor medio del dolor determinado cada 24 horas, recogido por los pacientes en sucuaderno de seguimiento diariomediante la utilización de una escala Likert de 11 puntos.

En ambos estudios, la administración de tanto 60 mg de duloxetina diarios como 60 mg de duloxetinados veces al día, disminuyeron significativamente el dolor en comparación con placebo. El efecto enalgunos pacientes fue evidente en la primera semana de tratamiento. La diferencia en la mejoría mediaentre los dos brazos de tratamiento activo no fue significativa. Se notificó una reducción del dolor deal menos 30% en aproximadamente el 65% de los pacientes tratados con duloxetina frente a un 40%de los tratados con placebo. Una reducción del dolor de al menos el 50% se notificó en el 50% y 26%de los pacientes tratados con duloxetina y placebo, respectivamente. Las tasas de respuesta clínica(mejora en el dolor del 50% o superior) fueron analizadas según los pacientes experimentaran o nosomnolencia durante el tratamiento. Para aquellos pacientes que no experimentaron somnolencia, larespuesta clínica se observó en un 47% de los pacientes que recibieron duloxetina, frente al 27% de lospacientes tratados con placebo. Las tasas de respuesta clínica en pacientes que presentaronsomnolencia fueron del 60% en los tratados con duloxetina, y del 30% en los tratados con placebo.Fue improbable que los pacientes que no hubieran mostrado una reducción del dolor del 30% dentrode los 60 primeros días de tratamiento, alcanzaran estos niveles más tarde.

Aunque los resultados de un ensayo clínico abierto de un año de duración ofrecen ciertas evidencias deeficacia a largo plazo, no se dispone de datos de eficacia concluyentes para tratamientos de más de 12semanas de duración procedentes de ensayos controlados con placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La duloxetina se administra como un único enantiómero. Se metabolizada intensamente por enzimasoxidativas (CYP1A2 y el polimórfico CYP2D6), y posteriormente experimenta conjugación. Lafarmacocinética muestra una gran variabilidad interindividual (generalmente 50-60%), en parte debidaal sexo, edad, consumo de tabaco y estado metabolizador del CYP2D6.

15Duloxetina se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando el valor de Cmax a las 6 horas de laadministración de la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de duloxetina va de 32% a 80% (mediade 50 %; N=8 pacientes). Los alimentos retrasan el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima, de6 a 10 horas y disminuyen ligeramente el grado de absorción (aproximadamente un 11%).

La duloxetina se une aproximadamente en un 96% a las proteínas plasmáticas, tanto a la albúminacomo a la alfa-1 glicoproteína ácida. La unión a proteínas no se ve afectada por la insuficienciahepática o renal.

La duloxetina se metaboliza intensamente y los metabolitos se excretan principalmente en la orina.Tanto la CYP2D6 como la CYP1A2 catalizan la formación de los dos principales metabolitos, elconjugado glucurónido de la 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi, 6-metoxiduloxetina. Basándose en estudios in vitro, se considera que los metabolitos circulantes deduloxetina son farmacológicamente inactivos. No se ha investigado específicamente la farmacocinéticade duloxetina en pacientes con un metabolismo lento en relación con el CYP2D6. Hay un reducidonúmero de datos que sugieren que los niveles plasmáticos de duloxetina son más altos en estospacientes.

La vida media de eliminación de la duloxetina después de una dosis oral oscila entre 8 a 17 horas(media de 12 horas). Después de una dosis intravenosa el aclaramiento plasmático de duloxetina varíade 22 l/hora a 46 l/hora (media de 36 l/hora). Después de una dosis oral el aclaramiento plasmáticoaparente de duloxetina oscila entre 33 y 261 l/hora (media de 101 l/hora).

Poblaciones especialesSexo: se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (el aclaramientoplasmático aparente es aproximadamente un 50 % menor en mujeres). Basándose en la superposicióndel rango de aclaramiento, las diferencias farmacocinéticas entre sexos no justifican la recomendaciónde utilización de una dosis menor para mujeres.

Edad: se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y de edad avanzada (65años de edad) (el AUC es aproximadamente un 25% mayor y la vida media es aproximadamente másprolongada en los pacientes de edad avanzada), aunque la magnitud de estos cambios no essuficientemente como para justificar ajustes en la dosis. Como recomendación general, se debe tenerprecaución al tratar a los pacientes de edad avanzada (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal: las pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ERFT) sometidas a diálisistuvieron valores de Cmax y AUC de duloxetina dos veces más altos que los presentados las sanas. Losdatos farmacocinéticos de duloxetina son escasos en pacientes con insuficiencia renal de leve amoderada.

Insuficiencia hepática: la insuficiencia hepática moderada (Child Pugh clase B) afectó a lafarmacocinética de duloxetina. En comparación con sujetos sanos, el aclaramiento plasmático aparentede duloxetina fue un 79 % más bajo, la vida media terminal aparente fue 2,3 veces mayor y el AUCfue 3,7 veces más alta en pacientes con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética deduloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Lactancia: Se estudio la disposición de duloxetina en 6 madres lactantes que se encontraban comomínimo a 12 semanas post partum. Se detectó duloxetina en la leche materna y las concentraciones enel estado de equilibrio en leche materna fueron aproximadamente un cuarto de las plasmáticas. Lacantidad de duloxetina en leche materna es de aproximadamente 7 microgramos/dia para dosis de40 mg dos veces al día. La lactancia no afecta a la farmacocinética de duloxetina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La duloxetina no mostró genotoxicidad en una batería estándar de pruebas y tampoco tuvo efectoscarcinogénicos en ratas . En el estudio carcinogénico en ratas se observaron células multinucleadas enel hígado sin otros cambios histopatológicos. Se desconoce el mecanismo subyacente y la relevanciaclínica.

Los ratones hembra que recibieron duloxetina durante 2 años presentaron una mayor incidencia deadenomas y carcinomas hepatocelulares únicamente a la dosis más alta (144 mg/kg/día), pero seconsideraron secundarios a la inducción de enzimas microsomales hepáticas. Se desconoce larelevancia que estos resultados obtenidos en ratones puedan tener en los humanos. Ratas hembra queestaban recibiendo duloxetina antes y durante el apareamiento y en la primera etapa de la gestaciónpresentaron un descenso en el consumo de comida y en el peso corporal de las madres, interrupcióndel ciclo estral, disminución en el índice de nacidos vivos, disminución de la supervivencia de laprogenie y retraso del crecimiento de la progenie a niveles de exposición sistémica que se estimó queeran, como mucho, la exposición clínica máxima (AUC) . En un estudio de embriotoxicidad en elconejo, se observó una mayor incidencia de malformaciones cadiovasculares y esqueléticas a nivelessistémicos de exposición por debajo de la exposición clínica máxima (AUC). En otro estudio en el quese analizó una sal de duloxetina diferente a dosis más altas no se observaron malformaciones. En elestudio de toxicidad pre y postnatal en ratala duloxetina tuvo efectos adversos sobre elcomportamiento en las crías a niveles de exposición sistémica por debajo de la exposición clínicamáxima (AUC).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:HipromelosaSuccinato acetato de hidroxipropil metilcelulosaSacarosaEsferas de azúcarTalcoDióxido de titanio (E171)Citrato de trietilo

Cubierta de la cápsulaGelatinaLaurilsulfato de sodioDióxido de titanio (E171)Índigo carmín (E132)Óxido de hierro rojo (E172)Óxido de hierro amarillo (E172)Tinta negra comestible.

Tinta comestible:Óxido de hierro negro sintético (E172),PropilenglicolShellac.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. No conservar a temperatura superior a30 º C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters de policloruro de vinilo (PVC), polietileno (PE) y poli (cloro de trifluoroetileno) (PCTFE)sellados con una lámina de aluminio.

Envases de 28, 56, 98 140 y 196 (envase múltiple de 2 envases de 98) cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holanda.

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/283/002EU/1/04/283/003EU/1/04/283/004EU/1/04/283/005EU/1/04/283/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

11 de agosto de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ARICLAIM 20 mg cápsulas duras gastrorresistentes.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 20 mg de duloxetina (como hidrocloruro).Excipientes: sacarosa 5,7 mg .Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras gastrorresistentes.

Cuerpo de color azul opaco, con la inscripción "20 mg" y tapa de color azul opaco, impresa con uncódigo de identificación numérico "9544"


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ARICLAIM está indicado en mujeres para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo(IUE) de moderada a grave (ver sección 5.1).Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

Incontinencia urinaria de esfuerzo:La dosis de ARICLAIM recomendada es de 40 mg dos veces al día, independientemente de lascomidas. Después de 2 a 4 semanas de tratamiento, se debe reevaluar al paciente para evaluar elbeneficio y la tolerancia del tratamiento. Algunas pacientes pueden beneficiarse de un tratamientoinicial con una dosis de 20 mg dos veces al día durante dos semanas antes de incrementarse a la dosisrecomendada de 40 mg dos veces al día. El escalado de la dosis puede disminuir, aunque no eliminar,el riesgo de náuseas y mareos.No obstante, existen escasos datos que apoyen la eficacia de ARICLAIM 20 mg dos veces al día.

La eficacia de ARICLAIM no ha sido evaluada más allá de los tres meses en estudios controlados conplacebo. Se debe reevaluar el beneficio del tratamiento durante intervalos regulares.

La combinación de ARICLAIM con un programa de rehabilitación muscular del suelo pélvico(RMSP) puede ser más eficaz que el tratamiento farmacológico solo. Se recomienda considerar el usoconcomitante de la rehabilitación muscular del suelo pélvico (RMSP).

Dolor neuropático periférico diabético:La dosis inicial y la dosis de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, con o sincomidas. En los ensayos clínicos se han evaluado, desde una perspectiva de seguridad, dosissuperiores a 60 mg una vez al día, hasta un máximo de 120 mg al día y administradas divididas endosis iguales. La concentración plasmática de duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual(ver sección 5.2), por lo que algunos pacientes que respondan de forma insuficiente a la dosis de60 mg podrían beneficiarse de una dosis mayor.

La respuesta al medicamento debe evaluarse después de 2 meses de tratamiento. No es probable que seproduzca una respuesta adicional transcurrido dicho período de tiempo (ver sección 5.1).

19El beneficio terapéutico del tratamiento se debe reevaluar regularmente (al menos cada 3 meses).

Insuficiencia hepática:ARICLAIM no se debe utilizar en pacientes con enfermedad hepática que produzca insuficienciahepática (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal:No es necesario un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada(aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min). ARICLAIM no se debe utilizar en pacientes coninsuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min; ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzadaNo se recomienda realizar ajustes en la dosis de pacientes de edad avanzada únicamente en base a laedad. Se recomienda precaución al tratar a pacientes de edad avanzada.

Niños y adolescentes:No hay experiencia en niños (ver sección 4.4).

Interrupción del tratamiento:Se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento. Cuando se interrumpe el tratamiento conARICLAIM la dosis debe ser reducida gradualmente durante un periodo de como mínimo de una a dossemanas con el fin de reducir el riesgo de síntomas de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). Si tras reducirla dosis o la interrupción del tratamiento aparecieran síntomas intolerables, deberá considerarse elreanudar la dosis prescrita anteriormente. Posteriormente el médico podrá continuar disminuyendo ladosis, pero más gradualmente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la duloxetina o a algunos de los excipientes.

Enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver sección 5.2)

ARICLAIM no se debe utilizar en combinación con IMAOs irreversibles no selectivos (ver sección4.5).

ARICLAIM no debe utilizarse en combinación con inhibidores de la CYP1A2, como fluvoxamina,ciprofloxacino o enoxacino dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticas deduloxetina elevadas (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 4.4).

El inicio del tratamiento con ARICLAIM está contraindicado en pacientes con hipertensión nocontrolada ya que esta situación podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisishipertensiva (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Manía y convulsionesARICLAIM debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico detrastorno bipolar y/o convulsiones.

Uso con antidepresivosNo se recomienda el uso de ARICLAIM en combinación con antidepresivos (especialmente con ISRSe ISRN e IMAOs reversibles selectivos), (ver sección 4.5 "Depresión, ideas y comportamientosuicida").

Hipérico o Hierba de San JuanLas reacciones adversas pueden ser más frecuentes si ARICLAIM se utiliza en combinación conpreparaciones fitoterápicas que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

MidriasisSe han notificado casos de midriasis en asociación con duloxetina, por lo que debe tenerse cuidadocuando se prescriba duloxetina a pacientes con presión intraocular elevada, o a pacientes con riesgo deglaucoma agudo de ángulo estrecho.

Tensión arterial y frecuencia cardíacaDuloxetina ha sido asociada con un aumento de la tensión arterial e hipertensión clínicamentesignificativa en algunos pacientes. Esto podría ser debido al efecto noradrenérgico de la duloxetina. Sehan notificado casos de crisis hipertensivas con duloxetina, especialmente en pacientes conhipertensión preexistente. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión y/o otros trastornos cardiacosconocidos, se recomienda un seguimiento clínico de la presión arterial adecuado,especialmente.durante el primer mes del tratamiento Se debe utilizar Duloxetina con precaución enaquellos pacientes cuya patología de base pueda verse comprometida por un aumento de la frecuenciacardíaca o de la tensión arterial. También debe tenerse precaución cuando se utilice duloxetina conotros medicamentos que puedan perjudicar su metabolismo (ver sección 4.5). Para aquellos pacientesque experimenten un aumento sostenido de la tensión arterial durante el tratamiento con duloxetinadebe considerarse bien la reducción de la dosis o bien la suspensión gradual del tratamiento (versección 4.8). En aquellos pacientes con hipertensión no controlada, no debe iniciarse el tratamientocon duloxetina (ver sección 4.8).

Insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina de <30 ml/min)las concentraciones plasmáticas de duloxetina se encuentran incrementadas. Para pacientes coninsuficiencia renal grave, ver sección 4.3. Para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada versección 4.2.

HemorragiaSe han notificado casos de anormalidades hemorrágicas como equimosis, púrpura y hemorragiagastrointestinal con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y con losinhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN). Se recomienda precaución enpacientes en tratamiento con anticoagulantes y /o medicamentos que se sabe que afectan la funciónplaquetaria y en pacientes con diatesis hemorrágica conocida.

Interrupción del tratamientoLos síntomas de retirada cuando se interrumpe el tratamiento son frecuentes, especialmente cuando eltratamiento se interrumpe de forma brusca (ver sección 4.8). En el ensayo clínico, los acontecimientosadversos observados al interrumpir el tratamiento bruscamente tuvieron lugar en aproximadamente un44% de los pacientes tratados con ARICLAIM y un 24% de los pacientes del grupo de placebo.

El riesgo de aparición de los síntomas de retirada con los ISRS y los IRSN puede depender de variosfactores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento y del patrón de reducción de la dosis. Lasreacciones adversas más frecuentes se detallan en la sección 4.8. Generalmente estos síntomas son denaturaleza leve a moderada, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves en cuanto aintensidad. Los síntomas de retirada suelen aparecer en los primeros días tras la suspensión deltratamiento, aunque en muy raras ocasiones han habido notificaciones de estos síntomas en pacientesque inintencionadamente olvidaron tomar una dosis. Generalmente estos síntomas son autolimitados ysuelen desaparecer en dos semanas, si bien en algunos pacientes pueden tener una duración másprolongada (2-3 meses o más). Se aconseja por lo tanto que la dosis de duloxetina se disminuyagradualmente a lo largo de un periodo de como mínimo dos semanas cuando se suspenda eltratamiento, de acuerdo con las necesidades del paciente (ver sección 4.2).

Hiponatremia

Se ha notificado en raras ocasiones hiponatremia, predominantemente en pacientes de edad avanzada,al administrar ARICLAIM. Se debe tener precaución en pacientes con riesgo elevado de hiponatremiacomo pacientes de edad avanzada, con cirrosis o pacientes deshidratados o en tratamiento condiuréticos. La hiponatremia puede deberse a un síndrome de secreción inadecuada de la hormonaantidiurética (SIADH).

Depresión, ideas y comportamiento suicidaAunque ARICLAIM no está indicado para el tratamiento de la depresión, su principio activo(duloxetina) es también el de un medicamento antidepresivo. La depresión se asocia con un aumentodel riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (sucesos relacionados con suicidio). Elriesgo persiste hasta que se produzca una remisión significativa. Ya que la mejoría puede noproducirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe hacer un seguimiento cercanodel paciente hasta que se produzca dicha mejoría. La práctica clínica con los tratamientosantidepresivos indica que el riesgo de suicidio podría incrementarse en las primeras fases de larecuperación. Se conoce que los pacientes con historia de sucesos relacionados con suicidio o aquellosque presenten un significativo grado de ideas suicidas antes de iniciar el tratamiento, tienen un mayorriesgo de ideas suicidas o comportamiento suicida y deben recibir una monitorización cuidadosadurante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentosantidepresivos en enfermedades psiquiátricas, mostró un aumento del riesgo del comportamientosuicida con los antidepresivos comparado con placebo en pacientes menores de 25 años. Se hannotificado casos de ideas y comportamientos suicida durante el tratamiento con duloxetina o pocodespués de la interrupción del mismo (ver sección 4.8). Los médicos deben advertir a sus pacientesque les comuniquen los pensamientos o sentimientos de angustia o síntomas de depresión en cualquiermomento. Si durante el tratamiento con ARICLAIM el paciente desarrollara agitación o síntomasdepresivos, se deberá pedir consejo médico especializado, puesto que la depresión es una condiciónmédica grave. Si se tomara la decisión de iniciar un tratamiento farmacológico antidepresivo, serecomienda una suspensión gradual del tratamiento con ARICLAIM (ver sección 4.2).

Uso en niños y adolescentes menores de 18 añosNo se han realizado ensayos clínicos con duloxetina en población pediátrica. ARICLAIM no debeemplearse para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En ensayos clínicos conniños y adolescentes tratados con antidepresivos en general, se han observado con mayor frecuenciacomportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad(predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellostratados con placebo. No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes enrelación con el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y del comportamiento.

Medicamentos que contienen duloxetinaDuloxetina se utiliza bajo diferentes nombres comerciales en varias indicaciones (tratamiento del dolorneuropático diabético, episodios depresivos mayores así como incontinencia urinaria de esfuerzo). Sedebe evitar el uso de más de uno de estos productos de forma conjunta.

Hepatitis/ Elevación de las enzimas hepáticasSe han notificado casos de daño hepático con duloxetina, incluyendo elevación grave de las enzimashepáticas (>10 veces por encima del límite normal), hepatitis e ictericia (ver sección 4.8). La mayoríade ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fuepredominantemente hepatocelular.Duloxetina debe emplearse con precaución en pacientes tratados con otros medicamentos que seasocien con daño hepático.

Acatisia/Inquietud psicomotora:El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietudsubjetivamente desagradable o preocupante, y por la necesidad de movimiento, a menudo acompañadapor la incapacidad de permanecer sentado o estar quieto. Esto es más probable que se produzca en lasprimeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollan esta sintomatología, elaumento de la dosis puede ser perjudicial.

SacarosaLas cápsulas duras gastrorresistentes de ARICLAIM contienen sacarosa. Las pacientes con problemasde intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia desacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): debido al riesgo del síndrome serotoninérgico, no sedebe utilizar ARICLAIM en combinación con inhibidores no selectivos irreversibles de lamonoaminooxidasa (IMAOs), o al menos dentro de los 14 días posteriores a la interrupción deltratamiento con un IMAO. Debido a la vida media de duloxetina, deben transcurrir al menos 5 díasdesde la interrupción del tratamiento con ARICLAIM y el inicio del tratamiento con un IMAO (versección 4.3).

Síndrome serotoninérgico: en raras ocasiones, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico enpacientes tratados de forma concomitante con ISRS (p.ej., paroxetina, fluoxetina) y con medicamentosserotoninérgicos. Se recomienda precaución si se utiliza ARICLAIM conjuntamente conantidepresivos serotoninérgicos como ISRS, tricíclicos como clomipramina o amitriptilina, hiperico ohierba de San Juan (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptanos, tramadol, petidina y triptófano.

Medicamentos que actúan en el SNC: se aconseja precaución cuando ARICLAIM se tome encombinación con otros medicamentos o sustancias de acción central, incluyendo alcohol ymedicamentos sedantes (benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital yantihistamínicos sedantes).

Efectos de la duloxetina en otros medicamentosMedicamentos metabolizados por CYP1A2: la farmacocinética de la teofilina, sustrato de CYP1A2,no se vio significativamente afectada por la administración conjunta de duloxetina (60 mg dos veces aldía).Medicamentos metabolizados por CYP2D6: Duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6.Cuando se administra duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única dedesipramina, un substrato del CYP2D6, el área bajo la curva (AUC) de desipramina aumenta tresveces. La administración conjunta de duloxetina (40 mg dos veces al día) aumenta el área bajo la curva(AUC) en el estado de equilibrio de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 % pero no afecta lafarmacocinética de su metabolito activo 5-hidroxilo y no se recomienda un ajuste de dosis.Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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