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ARIXTRA 5 mg/0,4 ml sol iny 10 jeringas precargadas

GLAXO GROUP LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Arixtra 1,5 mg/0,3 ml solución inyectable, jeringa precargada.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,3 ml) contiene 1,5 mg de fondaparinux sódico.Excipiente(s): contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente "exentode sodio".Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.La solución es un líquido transparente e incoloro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédicamayor de las extremidades inferiores, tal como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesisde cadera.

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía abdominalconsiderados de alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, tales como pacientes sometidos acirugía abdominal por cáncer (ver sección 5.1).

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes no quirúrgicos inmovilizadosconsiderados de alto riesgo de ETV y que han sido inmovilizados debido a una enfermedad agudacomo insuficiencia cardiaca y/o alteraciones respiratorias agudas y/o alteraciones inflamatorias oinfecciosas agudas

4.2 Posología y forma de administración

Pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor o abdominalLa dosis recomendada de fondaparinux es de 2,5 mg una vez al día, administrada postoperatoriamentepor inyección subcutánea.

La dosis inicial debe administrarse 6 horas después de finalizada la intervención quirúrgica, siempreque se haya restablecido la hemostasia.

El tratamiento debe continuar hasta que el riesgo de tromboembolismo venoso haya disminuido,normalmente hasta que el paciente deambule, y como mínimo de 5 a 9 días tras la intervenciónquirúrgica. La experiencia muestra que en los pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera, elriesgo de ETV continúa una vez transcurridos 9 días tras la cirugía. En estos pacientes debeconsiderarse el uso de profilaxis prolongada con fondaparinux hasta 24 días adicionales (ver sección5.1).

Pacientes no quirúrgicos inmovilizados que presentan alto riesgo de complicaciones tromboembólicassegún una valoración del riesgo individualLa dosis recomendada de fondaparinux es 2,5 mg una vez al día administrada por inyecciónsubcutánea. En pacientes no quirúrgicos inmovilizados se ha estudiado clínicamente una duración detratamiento de 6-14 días (ver sección 5.1).

2Poblaciones especialesEn pacientes sometidos a cirugía, el período de tiempo que debe transcurrir hasta la primeraadministración de fondaparinux debe respetarse estrictamente en pacientes 75 años y/o con pesocorporal < 50 kg y/o con insuficiencia renal cuyos niveles de aclaramiento de creatinina se encuentrenentre 20 y 50 ml/min.

La primera administración de fondaparinux no debe realizarse antes de que hayan transcurrido 6 horasdesde la finalización de la intervención quirúrgica. Sólo debe administrarse la inyección una vezestablecida la hemostasia (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal - Fondaparinux no debe administrarse a pacientes con niveles de aclaramiento decreatinina <20 ml/min (ver sección 4.3). En pacientes con niveles de aclaramiento de creatininacomprendidos entre 20 y 50 ml/min debe reducirse la dosis a 1,5 mg una vez al día (ver secciones 4.4y 5.2). No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento decreatinina >50 ml/min).

Insuficiencia hepática - No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepáticaleve o moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, fondaparinux debe utilizarse conprecaución debido a que no se ha estudiado en este grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica - Fondaparinux no está recomendado para uso en niños menores de 17 añosdebido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Forma de administraciónFondaparinux se administra por inyección subcutánea profunda mientras el paciente está recostado. Laadministración debe efectuarse alternando los lugares de inyección en la pared abdominal anterolateralderecha e izquierda y en la pared abdominal posterolateral derecha e izquierda. Para evitar la pérdidade medicamento cuando se utiliza la jeringa precargada, abstenerse de expulsar la burbuja de aire de lajeringa antes de la inyección. La aguja debe insertarse perpendicularmente en toda su longitud, en unpliegue cutáneo formado entre los dedos pulgar e índice, manteniendo el pliegue durante toda lainyección.

Para instrucciones adicionales sobre uso, manipulación y eliminación ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

- hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes- hemorragia significativa, clínicamente activa- endocarditis bacteriana aguda- insuficiencia renal grave, definida por un aclaramiento de creatinina < 20 ml/min.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Fondaparinux sólo puede administrarse por vía subcutánea. No debe administrarse por víaintramuscular.

HemorragiaFondaparinux debe utilizarse con precaución en pacientes con un riesgo hemorrágico incrementado, taly como los que presentan trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos (por ejemplo número deplaquetas < 50.000/mm3), patología gastrointestinal ulcerosa activa y hemorragia intracraneal recienteó poco tiempo después de cirugía cerebral, raquídea u oftalmológica, y en los grupos especiales depacientes que se detallan a continuación.

No debe administrarse concomitantemente con fondaparinux agentes que puedan incrementar el riesgode hemorragia. Estos agentes incluyen desirudina, agentes fibrinolíticos, antagonistas de los receptoresGPIIb/IIIa, heparina, heparinoides o heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Cuando sea necesario,

3el tratamiento concomitante con antagonistas de la vitamina K debe administrarse de acuerdo con lainformación recogida en la sección 4.5. Deben utilizarse con precaución otros medicamentosantiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina óclopidogrel), y los AINEs. Si la administración concomitante es esencial será necesario realizar unseguimiento estricto.

Anestesia raquídea /epiduralEn pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, en el caso de administración concomitante defondaparinux en pacientes con anestesia raquídea/epidural ó punción raquídea no se puede excluir laformación de hematomas epidurales o espinales, que pueden causar parálisis prolongada o permanente.El riesgo de estos eventos infrecuentes puede ser mayor con el uso postoperatorio de catéteresepidurales permanentes o la administración concomitante de otros medicamentos que influyan sobre lahemostasia.

Pacientes ancianosEn pacientes ancianos se incrementa el riesgo de sangrado. Dado que la función renal disminuyehabitualmente con la edad, en pacientes ancianos se puede reducir la eliminación, y por tanto,aumentar la exposición a fondaparinux. (ver sección 5.2). Fondaparinux debe utilizarse con precauciónen pacientes ancianos. (ver sección 4.2).

Bajo peso corporalLos pacientes con peso corporal < 50 kg tienen un riesgo de sangrado incrementado. La eliminación defondaparinux disminuye con el peso. fondaparinux debe utilizarse con precaución en estos pacientes.(ver sección 4.2).

Insuficiencia renalFondaparinux se excreta principalmente por vía renal. Los pacientes con niveles de aclaramiento decreatinina <50 ml/min deben tratarse con precaución ya que presentan un incremento del riesgo desangrado y ETV (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2). Se dispone de datos clínicos limitados de pacientes conaclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min.

Insuficiencia hepática graveNo es necesario ajustar la dosis de fondaparinux. No obstante, fondaparinux debe administrarse conprecaución en pacientes que padezcan insuficiencia hepática grave, debido al déficit de factores decoagulación ya que comporta un mayor riesgo hemorrágico (ver sección 4.2).

Pacientes con Trombocitopenia Inducida por HeparinaFondaparinux debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de TrombocitopeniaInducida por Heparinas (TIH). No se ha estudiado formalmente la eficacia y seguridad defondaparinux en pacientes con TIH tipo II. Fondaparinux no se une al factor 4 plaquetario y nopresenta reacción cruzada con sueros de pacientes con TIH tipo II. Sin embargo, se han recibidonotificaciones espontáneas raras de casos de TIH en pacientes tratados con fondaparinux. Hasta lafecha, no se ha establecido una relacion causal entre el tratamiento con fondaprarinux y la aparición deTIH.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración concomitante de fondaparinux con agentes que puedan elevar el riesgo de sangradoincrementan el riesgo hemorrágico (ver sección 4.4).

Anticoagulantes orales (warfarina), los inhibidores plaquetarios (ácido acetilsalicílico), los AINEs(piroxicam) y la digoxina no interaccionan con la farmacocinética de fondaparinux. La dosis defondaparinux (10 mg) en los estudios de interacción fue superior a la dosis recomendada para lasindicaciones actual del producto. Fondaparinux tampoco influye sobre la actividad INR de warfarina,ni en el tiempo de sangrado bajo tratamiento con ácido acetilsalicílico ó con piroxicam; asimismotampoco influye en la farmacocinética de digoxina al alcanzar el estado estacionario.

Tratamiento de continuación con otros medicamentos anticoagulantesSi el tratamiento de continuación va a iniciarse con heparina o HBPM, la primera inyección debeadministrarse, como norma general, un día después de la última inyección de fondaparinux.Si es necesario continuar el tratamiento con un antagonista de la vitamina K, el tratamiento confondaparinux debe continuar hasta que se alcance el valor INR deseado.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de fondaparinux en mujeres embarazadas. Losestudios en animales no son suficientes en lo que respecta a los efectos sobre el embarazo, eldesarrollo embrio-fetal, el parto y el desarrollo postnatal, debido a la exposición limitada. No se debeprescribir fondaparinux a mujeres embarazadas a menos que sea claramente necesario.

Fondaparinux se excreta a través de la leche de rata pero se desconoce si fondaparinux se excreta através de la leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento confondaparinux. Sin embargo, es improbable que se produzca la absorción por vía oral en el niño.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de fondaparinux 2,5 mg se ha valorado en 3.595 pacientes sometidos a cirugía ortopédicamayor de las extremidades inferiores administrándose hasta 9 días, en 327 pacientes sometidos acirugía de fractura de cadera tratados durante 3 semanas tras un tratamiento de prevención inicial deuna semana, 1.407 pacientes sometidos a cirugía abdominal tratados hasta 9 días y en 425 pacientes noquirúrgicos inmovilizados que presentan riesgo de complicaciones tromboembólicas tratados hasta 14días.

Las reacciones adversas notificadas por el investigador que al menos están posiblemente relacionadascon fondaparinux se presentan agrupadas según su frecuencia (muy frecuentes: 1/10; frecuentes:1/100, < 1/10; poco frecuentes: 1/1.000, < 1/100; raras: 1/10.000, < 1/1.000; muy raras:1/10.000) y según la clasificación de órganos y sistemas en orden decreciente de gravedad; dichasreacciones adversas deben interpretarse dentro del contexto quirúrgico y médico.

Clasificación de Reacciones adversas enórganos del sistema pacientes sometidos a cirugíaMedDRA ortopédica mayor de lasInfeccionesinfestacionesTrastornos de la sangre y Frecuentes: hemorragiadel sistema linfáticoTrastornos del sistema Raras: reacción alérgica -inmunológicoTrastornosmetabolismo y de lanutriciónTrastornos del sistema Raras: ansiedad, somnolencia,nervioso

Raras: hipotensión -Trastornos vascularesTrastornos respiratorios,torácicos y mediastínicosTrastornosgastrointestinalesTrastornoshepatobiliaresTrastornos de la piel y Poco frecuentes: exantema, prurito Poco frecuentes: exantema,del tejido subcutáneoTrastornos generales y Poco frecuentes: edema, edema Poco frecuentes:alteraciones en el lugar periférico, fiebre, exudado de lade la administración

Raramente se han observado casos de sangrado intracraneal/intracerebral y retroperitoneal en otrosestudios o en la experiencia post-comercialización.

4.9 Sobredosis

Dosis de fondaparinux superiores a la pauta recomendada pueden incrementar el riesgo de hemorragia.No existe antídoto conocido para fondaparinux.

Una sobredosis acompañada de complicaciones hemorrágicas debe conllevar la suspensión deltratamiento y buscar el agente causal. Debe considerarse iniciar un tratamiento apropiado como lahemostasia quirúrgica, transfusión sanguínea, transfusión de plasma fresco, plasmaféresis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antitrombótico.Código ATC: B01AX05.

Efectos farmacodinámicosFondaparinux es un inhibidor sintético y selectivo del factor X activado (Xa). La actividadantitrombótica de fondaparinux es consecuencia de la inhibición selectiva del factor Xa mediada por laantitrombina III (ATIII). Por su unión selectiva a la ATIII, fondaparinux potencia (unas 300 veces) laneutralización innata del factor Xa por la ATIII. La neutralización del factor Xa interrumpe la cascadade coagulación sanguínea e inhibe la formación de trombina y el desarrollo de trombos. Fondaparinuxno inactiva la trombina (factor II activado) y no posee efectos sobre las plaquetas.

A la dosis de 2,5 mg, fondaparinux no afecta los tests plasmáticos de coagulación rutinarios como eltiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), tiempo de coagulación activado (TCA) o tiempode protrombina (TP) / Razón Internacional Normalizada (INR) ni tampoco al tiempo de sangrado o laactividad fibrinolítica. Sin embargo, se han recibido notificaciones espontáneas raras de casos deprolongación del TTPA.

Fondaparinux no produce reacciones cruzadas con sueros de pacientes con trombocitopenia inducidapor heparina.

Estudios clínicosLa prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugíaortopédica mayor de las extremidades inferiores se realizó tratando a dichos pacientes hasta 9díasEl programa clínico de fondaparinux fue diseñado para demostrar la eficacia de fondaparinux en laprevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV), por ej. trombosis venosa profunda (TVP)proximal y distal y embolismo pulmonar (EP) en pacientes sometidos a cirugía mayor ortopédica delas extremidades inferiores, como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera. Enlos ensayos clínicos controlados de fase II y III se estudiaron más de 8.000 pacientes (fractura decadera ­1.711, prótesis de cadera ­5.829, cirugía mayor de rodilla ­1.367). Se comparó laadministración de 2,5 mg de fondaparinux una vez al día iniciada 6-8 horas tras la intervención, con laadministración de 40 mg de enoxaparina una vez al día iniciada 12 horas antes de la intervención, ó30 mg 2 veces al día iniciada de 12-24 horas tras la intervención.

En un análisis global de estos estudios la posología recomendada de fondaparinux frente aenoxaparina se asoció con una disminución significativa (54 % - [95 % CI, 44 % ; 63 %]) en laincidencia de ETV evaluada hasta el día 11 tras la intervención, independientemente del tipo de cirugíarealizada. La mayoría de los eventos se diagnosticaron por una venografía preestablecida yconsistieron principalmente en TVP distal, si bien la incidencia de TVP proximal también se redujosignificativamente. La incidencia de ETV sintomáticos, incluyendo EP no era significativamentediferente entre los grupos de tratamiento.

En los estudios frente a 40 mg de enoxaparina una vez al día, iniciada la administración 12 horas antesde la intervención, se observaron hemorragias mayores en el 2,8 % de los pacientes tratados confondaparinux a la dosis recomendada, frente a un 2,6 % de los pacientes tratados con enoxaparina.

La prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía defractura de cadera se realizó tratando a dichos pacientes hasta 24 días tras un tratamiento inicialpreventivo de una semana737 pacientes, previamente sometidos a cirugía de fractura de cadera, participaron en un ensayoclínico randomizado y doble-ciego a los que se administró fondaparinux 2,5 mg una vez al día durante7 +/- 1 día. Al final de este período, 656 pacientes se randomizaron y fueron tratados con fondaparinux

72,5 mg una vez al día o placebo, durante un período adicional de 21 +/- 2 días.

Fondaparinux proporcionó una reducción significativa en la incidencia global de EventosTromboembólicos Venosos en comparación con placebo [3 pacientes (1,4 %) versus 77 pacientes(35 %), respectivamente]. La mayoría de Eventos Tromboembólicos Venosos notificados (70/80)fueron casos de TVP asintomática detectadas por venografía. Fondaparinux también proporcionó unareducción significativa en la incidencia de TVP sintomática (TVP, y/o EP) [1 (0,3 %) versus 9 (2,7 %)pacientes, respectivamente] incluyendo dos casos de EP mortal notificados en el grupo placebo. Se haobservado hemorragia no mortal en la zona quirúrgica en 8 pacientes tratados con fondaparinux a2,5 mg (2,4 %) en comparación con 2 pacientes tratados con placebo (0,6 %).

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugíaabdominal considerados de alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, tales como pacientessometidos a cirugía por cáncer abdominalEn un estudio clínico doble ciego y randomizado, 2.927 pacientes se trataron con fondaparinux 2,5 mguna vez al día o dalteparina 5.000 UI una vez al día, con una inyección preoperatorio de 2.500 UI yuna primera inyección postoperatorio de 2.500 UI, durante un periodo de 7±2 días. Las principalescirugías fueron colónica/rectal, gástrica, hepática, colecistectomía y otras biliares. El 69 % de lospacientes fueron operados por cáncer. No se incluyó en este estudio a pacientes sometidos a cirugíaurológica (excepto renal), ginecológica, laparoscópica o vascular.

En este estudio, la incidencia de ETV totales fue de un 4,6 % (47/1.027) con fondaparinux encomparación con un 6,1 % (62/1.021) con dalteparina: reducción de odds ratio [95 %CI]=-25,8 % [-49,7 %, 9,5 %]. La diferencia en las tasas de ETV totales entre los grupos tratados, que no fueestadísticamente significativa, se debió principalmente a la reducción en la TVP distal asintomática. Laincidencia de TVP sintomática fue similar entre los grupos tratados: 6 pacientes (0,4 %) en el grupo defondaparinux frente a 5 pacientes (0,3 %) en el grupo de dalteparina. En el subgrupo mayor depacientes sometidos a cirugía por cáncer (69 % de la población tratada), la tasa de ETV fue un 4,7 %en el grupo de fondaparinux frente a un 7,7 % en el grupo de dalteparina.

Se observó hemorragia grave en un 3,4 % de los pacientes en el grupo de fondaparinux y en un 2,4 %del grupo de dalteparina.

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes no quirúrgicosinmovilizados considerados de alto riesgo de complicaciones tromboembólicas debido a unamovilidad restringida durante la enfermedad agudaEn un estudio clínico aleatorio a doble ciego se trataron a 839 pacientes con fondaparinux 2,5 mg oplacebo una vez al día durante un periodo de 6 a 14 días. Este estudio incluyó a pacientes noquirúrgicos inmovilizados con enfermedad aguda, de edad 60 años, que requerían reposo en camadurante al menos 4 días, y hospitalizados por insuficiencia cardiaca congestiva NYHA clase III/IV y/oenfermedad respiratoria aguda y/o alteración aguda infecciosa o inflamatoria. Fondaparinux redujosignificativamente la incidencia global de ETV en comparación con placebo [18 pacientes (5,6 %) vs34 pacientes (10,5 %), respectivamente]. La mayoría de eventos fueron una TVP distal asintomática.Fondaparinux también redujo significativamente la incidencia de EP fatal adjudicado [0 pacientes(0,0 %) vs 5 pacientes (1,2 %) respectivamente]. Se observó hemorragia grave en 1 paciente (0,2 %)de cada grupo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTras la administración subcutánea, fondaparinux se absorbe de forma rápida y completa(biodisponibilidad absoluta del 100 %). Después de una inyección subcutánea única de 2,5 mg defondaparinux a sujetos jóvenes sanos, la concentración plasmática máxima (Cmax media = 0,34 mg/l) seobtiene 2 horas tras la administración. Concentraciones plasmáticas iguales a la mitad de los valoresmedios de Cmax se alcanzan 25 minutos tras la administración.

En sujetos ancianos y sanos, la farmacocinética de fondaparinux administrada subcutáneamente es

8lineal en el rango de 2 a 8 mg. Siguiendo la administración de una dosis al día se obtienen los nivelesplasmáticos del estado estacionario después de 3 a 4 días con un incremento de 1,3 veces en la Cmax yla AUC.

La media (CV %) de los parámetros farmacocinéticos estimados en el estado estacionario defondaparinux en pacientes sometidos a cirugía de prótesis de cadera que recibieron fondaparinux2,5 mg administrados una vez al día son: Cmax (mg/l) ­ 0,39 (31 %), Tmax (h) ­ 2,8 (18 %) yCmin (mg/l) ­ 0,14 (56 %). En pacientes con fractura de cadera, asociada a una avanzada edad, lasconcentraciones plasmáticas de fondaparinux en el estado estacionario son: Cmax (mg/l) ­ 0,50 (32 %),Cmin (mg/l) ­ 0,19 (58 %).

DistribuciónEl volumen de distribución de fondaparinux es limitado (7 a 11 litros). Fondaparinux se une in vitroelevada y específicamente a la proteína antithrombina, en una unión dependiente de la concentraciónplasmática (98,6 % a 97 % en un intervalo de concentración de 0,5 a 2 mg/l). Fondaparinux no se unesignificativamente a otras proteínas plasmáticas, incluyendo el factor 4 plaquetario (FP4).

Dado que fondaparinux no se une significativamente a otras proteínas plasmáticas aparte de la ATIII,no se espera interacción alguna con otros medicamentos debida al desplazamiento de la unión aproteínas.

MetabolismoAunque no ha sido completamente estudiado, no existe evidencia del metabolismo de fondaparinux yen particular, no hay evidencia de la formación de metabolitos activos.

Fondaparinux no inhibe los CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oCYP3A4) in vitro. Por tanto, no es de esperar que fondaparinux interactúe con otros medicamentos invivo por inhibición del metabolismo mediado por CYP.

Excreción/EliminaciónLa semivida de eliminación (t½) es de unas 17 horas en voluntarios jóvenes sanos y unas 21 horas envoluntarios ancianos sanos. Fondaparinux se excreta del 64 al 77 % por vía renal en forma decompuesto inalterado.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos - No se ha estudiado fondaparinux en esta población.

Pacientes ancianos - La función renal puede estar disminuida con la edad, por lo que, la capacidad deeliminación de fondaparinux puede estar reducida en ancianos. En pacientes de más de 75 años deedad sometidos a cirugía ortopédica, el aclaramiento plasmático estimado fue de 1,2 a 1,4 veces menorque en pacientes de menos de 65 años.

Insuficiencia renal - En comparación con pacientes con función renal normal (aclaramiento decreatinina > 80 ml/min), el aclaramiento plasmático es 1,2 a 1,4 veces menor que en pacientes coninsuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50 a 80 ml/min) y, en promedio, 2 veces inferiorque en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 a 50 ml/min). Encaso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto), el aclaramientoplasmático es aproximadamente 5 veces menor que en la función renal normal. Los valores de vidamedia residual asociada fueron de 29 horas en pacientes con insuficiencia renal moderada y de72 horas en pacientes con insuficiencia renal grave.

Sexo - Tras la corrección para el peso corporal no se observaron diferencias entre sexos.

Raza - No se han estudiado prospectivamente diferencias farmacocinéticas debidas a la raza. Noobstante, en estudios realizados en Asia (japoneses), en voluntarios sanos no se halló un perfilfarmacocinético diferente comparado con voluntarios sanos de raza caucásica. Análogamente, no se

9observaron diferencias en el aclaramiento plasmático entre pacientes de razas negra y caucásicasometidos a cirugía ortopédica.

Peso corporal - El aclaramiento plasmático de fondaparinux se incrementa con el peso corporal (9 %de incremento por 10 kg).

Insuficiencia hepática - Tras una administración subcutánea única de fondaparinux a pacientes coninsuficiencia hepática moderada (Categoría B Child-Pugh), la Cmax y el AUC totales (unido y sin unir)disminuyeron en un 22% y un 39%, respectivamente, comparado con sujetos que tenían una funciónhepática normal. Las concentraciones plasmáticas más bajas de fondaparinux se atribuyeron a unadisminución en la unión de fondaparinux a ATIII a consecuencia de la disminución de lasconcentraciones plasmáticas de ATIII en sujetos con insuficiencia hepática, y que por tanto produjo unaumento del aclaramiento renal de fondaparinux. Por tanto, se prevé que las concentraciones defondaparinux libre no varíen en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y por ello nose considera necesario un ajuste de la dosis de acuerdo con la farmacocinética de fondaparinux.La farmacocinética de fondaparinux no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave(ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad.Los estudios en animales no son suficientes en lo que se refiere a efectos sobre la toxicidadreproductiva, debido a lo limitado de la exposición.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de sodio,Agua para preparaciones inyectables,Ácido clorhídrico,Hidróxido de sodio.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cuerpo cilíndrico de vidrio de tipo I (1 ml) al que se acopla una aguja de calibre 27 y de 12,7 mm delongitud con un émbolo cuyo capuchón es del elastómero bromobutilo o clorobutilo."

Arixtra está disponible en presentaciones de 2, 7, 10 y 20 jeringas precargadas, provistas de un sistemade seguridad automático de color amarillo. Puede que solamente estén comercializados algunostamaños de envase.

106.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La administración subcutánea se realiza del mismo modo que con una jeringa clásica.

En las soluciones parenterales debe comprobarse visualmente la ausencia de partículas y cambios decoloración antes de proceder a su administración.

Las instrucciones para la auto administración se mencionan en el prospecto del producto.

El sistema de protección de la aguja de la jeringa precargada de Arixtra se ha diseñado con un sistemade seguridad automático para proteger de las lesiones por pinchazo de aguja después de la inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group LtdGreenfordMiddlesexUB6 0NNReino Unido


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/206/005-008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 de marzo 2002Fecha de la última renovación: 21 de marzo 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea delMedicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu./.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml solución inyectable, jeringa precargada.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 2,5 mg de fondaparinux sódico.

Excipiente(s): contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente "exentode sodio".Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.La solución es un líquido transparente e incoloro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédicamayor de las extremidades inferiores, tal como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesisde cadera.

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía abdominalconsiderados de alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, tales como pacientes sometidos acirugía abdominal por cáncer (ver sección 5.1).

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes no quirúrgicos inmovilizadosconsiderados de alto riesgo de ETV y que han sido inmovilizados debido a una enfermedad agudacomo insuficiencia cardiaca y/o alteraciones respiratorias agudas y/o alteraciones inflamatorias oinfecciosas agudas

Tratamiento de la angina inestable o del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST(AI/IMSEST) en pacientes en los que no esté indicada una intervención invasiva (ICP) urgente (< 120min.) (ver secciones 4.4 y 5.1)

Tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST) en pacientes tratadoscon trombolíticos o que inicialmente no reciban ningún otro tratamiento de reperfusión.

4.2 Posología y forma de administración

Pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor o abdominalLa dosis recomendada de fondaparinux es de 2,5 mg una vez al día, administrada postoperatoriamentepor inyección subcutánea.

La dosis inicial debe administrarse 6 horas después de finalizada la intervención quirúrgica, siempreque se haya restablecido la hemostasia.

El tratamiento debe continuar hasta que el riesgo de tromboembolismo venoso haya disminuido,normalmente hasta que el paciente deambule, y como mínimo de 5 a 9 días tras la intervenciónquirúrgica. La experiencia muestra que en los pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera, elriesgo de ETV continúa una vez transcurridos 9 días tras la cirugía. En estos pacientes debe

12considerarse el uso de profilaxis prolongada con fondaparinux hasta 24 días adicionales (ver sección5.1).

Pacientes no quirúrgicos inmovilizados que presentan alto riesgo de complicaciones tromboembólicassegún una valoración del riesgo individualLa dosis recomendada de fondaparinux es 2,5 mg una vez al día administrada por inyecciónsubcutánea. En pacientes no quirúrgicos inmovilizados se ha estudiado clínicamente una duración detratamiento de 6-14 días (ver sección 5.1).

Tratamiento de la angina inestable o del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST(AI/IMSEST)La dosis recomendada de fondaparinux es de 2,5 mg una vez al día administrada mediante inyecciónsubcutánea. El tratamiento se debe comenzar tan pronto como sea posible tras el diagnóstico, y secontinuará durante un máximo de 8 días o hasta el alta hospitalaria, si esta ocurriera antes.

Si el paciente va a someterse a una intervención coronaria percutánea (ICP), se debe administrarheparina no fraccionada (HNF) durante la ICP de acuerdo con la práctica médica local, teniendo encuenta el riesgo potencial de sangrado del paciente y el tiempo transcurrido desde la última dosis defondaparinux (ver sección 4.4). El tiempo que debe transcurrir desde la retirada del catéter hasta elreinicio del tratamiento subcutáneo con fondaparinux debe decidirse según criterio clínico. En elensayo clínico principal en AI/IMSEST, el tratamiento con fondaparinux no se reinició hasta quetranscurrieron al menos 2 horas desde la retirada del catéter.

Tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST)La dosis recomendada de fondaparinux es 2,5 mg una vez al día. La primera dosis de fondaparinux seadministra por vía intravenosa y las siguientes dosis se administran mediante inyección subcutánea. Eltratamiento debe comenzar tan pronto como sea posible tras el diagnóstico y continuar durante unmáximo de 8 días o hasta el alta hospitalaria, si esta ocurriera antes.

Si el paciente va a someterse a una ICP no-primaria, se debe administrar heparina no fraccionada(HNF) durante la ICP de acuerdo con la práctica médica local, teniendo en cuenta el riesgo potencialde sangrado del paciente y el tiempo transcurrido desde la última dosis de fondaparinux (ver sección4.4). El tiempo que debe transcurrir desde la retirada del catéter hasta el reinicio del tratamientosubcutáneo con fondaparinux debe decidirse según criterio clínico. En el ensayo clínico principal enIMCEST, el tratamiento con fondaparinux no se reinició hasta que transcurrieron al menos 3 horasdesde la retirada del catéter.

En pacientes con IMCEST o AI/IMSEST que vayan a ser sometidos a cirugía de by-pass coronario(CABG), siempre que sea posible, no debe administrarse fondaparinux durante las 24 horas anterioresa la cirugía y podrá reiniciarse 48 horas después de la operación.

Poblaciones especiales

Prevención de ETV tras CirugíaEn pacientes sometidos a cirugía, el período de tiempo que debe transcurrir hasta la primeraadministración de fondaparinux debe respetarse estrictamente en pacientes 75 años y/o con pesocorporal < 50 kg y/o con insuficiencia renal cuyos niveles de aclaramiento de creatinina se encuentrenentre 20 y 50 ml/min.

La primera administración de fondaparinux no debe realizarse antes de que hayan transcurrido 6 horasdesde la finalización de la intervención quirúrgica. Sólo debe administrarse la inyección una vezestablecida la hemostasia (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal· Profilaxis de ETV - Fondaparinux no debe administrarse a pacientes con niveles de aclaramientode creatinina <20 ml/min (ver sección 4.3). En pacientes con niveles de aclaramiento de creatininacomprendidos entre 20 y 50 ml/min debe reducirse la dosis a 1,5 mg una vez al día (ver secciones

134.4 y 5.2). No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve(aclaramiento de creatinina >50 ml/min).

· Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST ­ fondaparinux no debe administrarse en pacientes conniveles de aclaramiento de creatinina < 20 ml/min (ver sección 4.3). No es necesaria una reducciónde la dosis en pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina > 20 ml/min.

Insuficiencia hepática - No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepáticaleve o moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, fondaparinux debe utilizarse conprecaución debido a que no se ha estudiado en este grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica - Fondaparinux no está recomendado para uso en niños menores de 17 añosdebido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Forma de administración· Administración subcutáneaFondaparinux se administra por inyección subcutánea profunda mientras el paciente estárecostado. La administración debe efectuarse alternando los lugares de inyección en la paredabdominal anterolateral derecha e izquierda y en la pared abdominal posterolateral derecha eizquierda. Para evitar la pérdida de medicamento cuando se utiliza la jeringa precargada,abstenerse de expulsar la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección. La aguja debeinsertarse perpendicularmente en toda su longitud, en un pliegue cutáneo formado entre los dedospulgar e índice, manteniendo el pliegue durante toda la inyección.

· Administración intravenosa (sólo la primera dosis en pacientes con IMCEST)La administración intravenosa debe realizarse utilizando una vía existente, bien de forma directa obien utilizando una minibolsa de volumen pequeño (25 ó 50 ml) de suero salino 0,9%. No eliminarla burbuja de aire de la jeringa precargada antes de la inyección con el fin de evitar cualquierpérdida de medicamento. La vía intravenosa utilizada debe lavarse bien con suero salino despuésde administar la inyección con el fin de asegurar que todo el medicamento se ha administrado. Sise administra fondaparinux utilizando una mini-bolsa, la perfusión se debe realizar durante 1 a 2minutos.

Para instrucciones adicionales sobre uso, manipulación y eliminación ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

- hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes- hemorragia significativa, clínicamente activa- endocarditis bacteriana aguda- insuficiencia renal grave, definida por un aclaramiento de creatinina < 20 ml/min.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Fondaparinux no debe administrarse por vía intramuscular.

HemorragiaFondaparinux debe utilizarse con precaución en pacientes con un riesgo hemorrágico incrementado, taly como los que presentan trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos (por ejemplo número deplaquetas < 50.000/mm3), patología gastrointestinal ulcerosa activa y hemorragia intracraneal recienteó poco tiempo después de cirugía cerebral, raquídea u oftalmológica, y en los grupos especiales depacientes que se detallan a continuación.

Para la prevención de ETV, no deben administrarse concomitantemente con fondaparinux agentes quepuedan incrementar el riesgo de hemorragia. Estos agentes incluyen desirudina, agentes fibrinolíticos,antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinoides o heparinas de bajo peso molecular(HBPM). Cuando sea necesario, el tratamiento concomitante con antagonistas de la vitamina K debe

14administrarse de acuerdo con la información recogida en la sección 4.5. Deben utilizarse conprecaución otros medicamentos antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol,sulfinpirazona, ticlopidina ó clopidogrel), y los AINEs. Si la administración concomitante es esencialserá necesario realizar un seguimiento estricto.

Para el tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST, fondaparinux debe utilizarse con precaución enaquellos pacientes en tratamiento concomitante con otros agentes que incrementen el riesgo dehemorragia (tales como inhibidores GPIIb/IIIa o trombolíticos).

ICP y riesgo de trombos en el catéter guíaNo se recomienda la administración de fondaparinux en pacientes con IMCEST sometidos a ICPprimaria, antes ni durante la ICP. De modo similar, no se recomienda el uso de fondaparinux antes odurante la ICP urgente, en pacientes con AI/IMSEST y con enfermedades que supongan un riesgo parala vida, tales como angina refractaria o recurrente asociada con una desviación dinámica del segmentoST, fallo cardiaco, arritmias que supongan un riesgo para la vida o inestabilidad hemodinámica.

En pacientes con AI/IMSEST e IMCEST sometidos a ICP no-primaria, no se recomienda la utilizaciónde fondaparinux como único anticoagulante durante la ICP. Por ello se debe utilizar HNF de acuerdocon la práctica médica local (ver sección 4.2).

Hay pocos datos sobre el uso de HNF durante ICP no-primaria en pacientes tratados con fondaparinux(ver sección 5.1). En los pacientes sometidos a ICP no-primaria entre 6 y 24 horas después de la últimadosis de fondaparinux, la mediana de la dosis de HNF fue de 8.000 UI y la incidencia de hemorragiagrave fue de un 2% (2/98). En los pacientes sometidos a ICP no-primaria en las 6 horas posteriores a laadministración de la última dosis de fondaparinux, la mediana de la dosis de HNF fue de 5.000 UI y laincidencia de hemorragia grave fue de un 4,1% (2/49).

Los ensayos clínicos han revelado que existe un riesgo bajo de formación de trombos en el catéterguía, pero que se ve aumentado en pacientes tratados con fondaparinux como tratamientoanticoagulante durante la ICP en comparación con el grupo control. Las incidencias en ICP no-primaria en AI/IMSEST fueron del 1,0% vs 0,3% (fondaparinux vs enoxaparina) y en ICP primaria enIMCEST fueron del 1,2% vs 0% (fondaparinux vs control).

Anestesia raquídea /epiduralEn pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, en el caso de administración concomitante defondaparinux en pacientes con anestesia raquídea/epidural ó punción raquídea no se puede excluir laformación de hematomas epidurales o espinales, que pueden causar parálisis prolongada o permanente.El riesgo de estos eventos infrecuentes puede ser mayor con el uso postoperatorio de catéteresepidurales permanentes o la administración concomitante de otros medicamentos que influyan sobre lahemostasia.

Pacientes ancianosEn pacientes ancianos se incrementa el riesgo de sangrado. Dado que la función renal disminuyehabitualmente con la edad, en pacientes ancianos se puede reducir la eliminación, y por tanto,aumentar la exposición a fondaparinux. (ver sección 5.2). Fondaparinux debe utilizarse con precauciónen pacientes ancianos. (ver sección 4.2).

Bajo peso corporalLos pacientes con peso corporal < 50 kg tienen un riesgo de sangrado incrementado. La eliminación defondaparinux disminuye con el peso. fondaparinux debe utilizarse con precaución en estos pacientes.(ver sección 4.2).

Insuficiencia renalFondaparinux se excreta principalmente por vía renal.

· Profilaxis de VTE - Los pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina < 50 ml/mindeben tratarse con precaución ya que presentan un incremento del riesgo de sangrado (ver

15secciones 4.2, 4.3 y 5.2). Se dispone de datos clínicos limitados de pacientes con aclaramientode creatinina menor de 30 ml/min.· Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST - Existen datos clínicos limitados en relación con eluso de fondaparinux 2,5 mg una vez al día en pacientes con AI/IMSEST e IMCEST y nivelesde aclaramiento de creatinina entre 20 y 30 ml/min. Por lo tanto, el médico deberá determinarsi el beneficio del tratamiento es superior a los riesgos (ver secciones 4.2 y 4.3).

Insuficiencia hepática graveNo es necesario ajustar la dosis de fondaparinux. No obstante, fondaparinux debe administrarse conprecaución en pacientes que padezcan insuficiencia hepática grave, debido al déficit de factores decoagulación ya que comporta un mayor riesgo hemorrágico (ver sección 4.2).

Pacientes con Trombocitopenia Inducida por HeparinaFondaparinux debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de TrombocitopeniaInducida por Heparinas (TIH). No se ha estudiado formalmente la eficacia y seguridad defondaparinux en pacientes con TIH tipo II. Fondaparinux no se une al factor 4 plaquetario y nopresenta reacción cruzada con sueros de pacientes con TIH tipo II. Sin embargo, se han recibidonotificaciones espontáneas raras de casos de TIH en pacientes tratados con fondaparinux. Hasta lafecha, no se ha establecido una relacion causal entre el tratamiento con fondaprarinux y la aparición deTIH.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración concomitante de fondaparinux con agentes que puedan elevar el riesgo de sangradoincrementan el riesgo hemorrágico (ver sección 4.4).

Anticoagulantes orales (warfarina), los inhibidores plaquetarios (ácido acetilsalicílico), los AINEs(piroxicam) y la digoxina no interaccionan con la farmacocinética de fondaparinux. La dosis defondaparinux (10 mg) en los estudios de interacción fue superior a la dosis recomendada para lasindicaciones actual del producto. Fondaparinux tampoco influye sobre la actividad INR de warfarina,ni en el tiempo de sangrado bajo tratamiento con ácido acetilsalicílico ó con piroxicam; asimismotampoco influye en la farmacocinética de digoxina al alcanzar el estado estacionario.

Tratamiento de continuación con otros medicamentos anticoagulantesSi el tratamiento de continuación va a iniciarse con heparina o HBPM, la primera inyección debeadministrarse, como norma general, un día después de la última inyección de fondaparinux.

Si es necesario continuar el tratamiento con un antagonista de la vitamina K, el tratamiento confondaparinux debe continuar hasta que se alcance el valor INR deseado.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de fondaparinux en mujeres embarazadas. Losestudios en animales no son suficientes en lo que respecta a los efectos sobre el embarazo, eldesarrollo embrio-fetal, el parto y el desarrollo postnatal, debido a la exposición limitada. No se debeprescribir fondaparinux a mujeres embarazadas a menos que sea claramente necesario.

Fondaparinux se excreta a través de la leche de rata pero se desconoce si fondaparinux se excreta através de la leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento confondaparinux. Sin embargo, es improbable que se produzca la absorción por vía oral en el niño.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de fondaparinux 2,5 mg se ha valorado en:- 3.595 pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferioresadministrándose hasta 9 días- 327 pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera tratados durante 3 semanas tras untratamiento de prevención inicial de una semana- 1.407 pacientes sometidos a cirugía abdominal tratados hasta 9 días- 425 pacientes no quirúrgicos inmovilizados que presentan riesgo de complicacionestromboembólicas tratados hasta 14 días- 10.057 pacientes sometidos a tratamiento de Síndrome Coronario Agudo (SCA) sin elevacióndel segmento ST (AI o IMSEST)- 6.036 pacientes sometidos a tratamiento de Síndrome Coronario Agudo (SCA) con elevacióndel segmento ST (IMCEST).

Para la prevención de ETV, las reacciones adversas notificadas por el investigador que al menos estánposiblemente relacionadas con fondaparinux se presentan agrupadas según su frecuencia (muyfrecuentes: 1/10; frecuentes: 1/100, < 1/10; poco frecuentes: 1/1.000, < 1/100; raras: 1/10.000,< 1/1.000; muy raras: 1/10.000) y según la clasificación de órganos y sistemas en orden decrecientede gravedad; dichas reacciones adversas deben interpretarse dentro del contexto quirúrgico y médico.

Clasificación de Reacciones adversas enórganos del sistema pacientes sometidos a cirugíaMedDRA ortopédica mayor de lasInfecciones e Raras: infección de la herida -infestaciones postoperatoriaTrastornos de la sangre y Frecuentes: hemorragiadel sistema linfático postoperatoria, anemiaTrastornos del sistema Raras: reacción alérgica -inmunológicoTrastornos del Raras: hipopotasiemia -metabolismo y de lanutriciónTrastornos del sistema Raras: ansiedad, somnolencia,nervioso vértigo, mareo, dolor de cabeza,

Trastornos vasculares Raras: hipotensión -Trastornos respiratorios, Raras: disnea, tos Poco frecuentes: disneatorácicos y mediastínicosTrastornos Poco frecuentes: náusea, vómitogastrointestinales Raras: dolor abdominal, dispepsia,Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: aumento de las -Trastornos de la piel y Poco frecuentes: exantema, prurito Poco frecuentes: exantema,del tejido subcutáneo pruritoTrastornos generales y Poco frecuentes: edema, edemaalteraciones en el lugar periférico, fiebre, exudado de lade la administración herida

Raramente se han observado casos de sangrado intracraneal/intracerebral y retroperitoneal en otrosestudios o en la experiencia post-comercialización.

El perfil de acontecimientos adversos notificados en el programa de SCA coincide con las reaccionesadversas al medicamento identificadas en la prevención de ETV.

La hemorragia fue un acontecimiento notificado frecuentemente en pacientes con AI/IMSEST eIMCEST. En el ensayo fase III en AI/IMSEST la incidencia adjudicada de hemorragia grave fue de un2,1% (fondaparinux) vs. 4,1% (enoxaparina) hasta el Día 9 incluido. En el ensayo fase III en IMCESTla incidencia adjudicada de hemorragia grave, de acuerdo con el criterio TIMI modificado, fue de un1,1% (fondaparinux) vs. 1,4% (control [HNF/placebo]) hasta el Día 9 incluido.

Los acontecimientos adversos no hemorrágicos, notificados con mayor frecuencia en el ensayo fase IIIen AI/IMSEST (notificados en al menos un 1% de los pacientes tratados con fondaparinux) fueroncefalea, dolor torácico y fibrilación auricular.

Los acontecimientos adversos no hemorrágicos, notificados con mayor frecuencia en el ensayo fase IIIen IMCEST (notificados en al menos un 1% de los pacientes tratados con fondaparinux) fueronfibrilación auricular, pirexia, dolor torácico, cefalea, taquicardia ventricular, vómitos e hipotensión.

4.9 Sobredosis

Dosis de fondaparinux superiores a la pauta recomendada pueden incrementar el riesgo de hemorragia.No existe antídoto conocido para fondaparinux.

Una sobredosis acompañada de complicaciones hemorrágicas debe conllevar la suspensión deltratamiento y buscar el agente causal. Debe considerarse iniciar un tratamiento apropiado como lahemostasia quirúrgica, transfusión sanguínea, transfusión de plasma fresco, plasmaféresis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antitrombótico.Código ATC: B01AX05.

Efectos farmacodinámicosFondaparinux es un inhibidor sintético y selectivo del factor X activado (Xa). La actividadantitrombótica de fondaparinux es consecuencia de la inhibición selectiva del factor Xa mediada por laantitrombina III (ATIII). Por su unión selectiva a la ATIII, fondaparinux potencia (unas 300 veces) laneutralización innata del factor Xa por la ATIII. La neutralización del factor Xa interrumpe la cascadade coagulación sanguínea e inhibe la formación de trombina y el desarrollo de trombos. Fondaparinuxno inactiva la trombina (factor II activado) y no posee efectos sobre las plaquetas.

A la dosis de 2,5 mg, fondaparinux no afecta los tests plasmáticos de coagulación rutinarios como eltiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), tiempo de coagulación activado (TCA) o tiempode protrombina (TP) / Razón Internacional Normalizada (INR) ni tampoco al tiempo de sangrado o laactividad fibrinolítica. Sin embargo, se han recibido notificaciones espontáneas raras de casos deprolongación del TTPA.

Fondaparinux no produce reacciones cruzadas con sueros de pacientes con trombocitopenia inducidapor heparina.

Estudios clínicosLa prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugíaortopédica mayor de las extremidades inferiores se realizó tratando a dichos pacientes hasta 9díasEl programa clínico de fondaparinux fue diseñado para demostrar la eficacia de fondaparinux en laprevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV), por ej. trombosis venosa profunda (TVP)proximal y distal y embolismo pulmonar (EP) en pacientes sometidos a cirugía mayor ortopédica delas extremidades inferiores, como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera. Enlos ensayos clínicos controlados de fase II y III se estudiaron más de 8.000 pacientes (fractura decadera ­1.711, prótesis de cadera ­5.829, cirugía mayor de rodilla ­1.367). Se comparó laadministración de 2,5 mg de fondaparinux una vez al día iniciada 6-8 horas tras la intervención, con laadministración de 40 mg de enoxaparina una vez al día iniciada 12 horas antes de la intervención, ó30 mg 2 veces al día iniciada de 12-24 horas tras la intervención.

En un análisis global de estos estudios la posología recomendada de fondaparinux frente a

19enoxaparina se asoció con una disminución significativa (54 % - [95 % CI, 44 % ; 63 %]) en laincidencia de ETV evaluada hasta el día 11 tras la intervención, independientemente del tipo de cirugíarealizada. La mayoría de los eventos se diagnosticaron por una venografía preestablecida yconsistieron principalmente en TVP distal, si bien la incidencia de TVP proximal también se redujosignificativamente. La incidencia de ETV sintomáticos, incluyendo EP no era significativamentediferente entre los grupos de tratamiento.

En los estudios frente a 40 mg de enoxaparina una vez al día, iniciada la administración 12 horas antesde la intervención, se observaron hemorragias mayores en el 2,8 % de los pacientes tratados confondaparinux a la dosis recomendada, frente a un 2,6 % de los pacientes tratados con enoxaparina.

La prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía defractura de cadera se realizó tratando a dichos pacientes hasta 24 días tras un tratamiento inicialpreventivo de una semana737 pacientes, previamente sometidos a cirugía de fractura de cadera, participaron en un ensayoclínico randomizado y doble-ciego a los que se administró fondaparinux 2,5 mg una vez al día durante7 +/- 1 día. Al final de este período, 656 pacientes se randomizaron y fueron tratados con fondaparinux2,5 mg una vez al día o placebo, durante un período adicional de 21 +/- 2 días.

Fondaparinux proporcionó una reducción significativa en la incidencia global de EventosTromboembólicos Venosos en comparación con placebo [3 pacientes (1,4 %) versus 77 pacientes(35 %), respectivamente]. La mayoría de Eventos Tromboembólicos Venosos notificados (70/80)fueron casos de TVP asintomática detectadas por venografía. Fondaparinux también proporcionó unareducción significativa en la incidencia de TVP sintomática (TVP, y/o EP) [1 (0,3 %) versus 9 (2,7 %)pacientes, respectivamente] incluyendo dos casos de EP mortal notificados en el grupo placebo. Se haobservado hemorragia no mortal en la zona quirúrgica en 8 pacientes tratados con fondaparinux a2,5 mg (2,4 %) en comparación con 2 pacientes tratados con placebo (0,6 %).

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugíaabdominal considerados de alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, tales como pacientessometidos a cirugía por cáncer abdominalEn un estudio clínico doble ciego y randomizado, 2.927 pacientes se trataron con fondaparinux 2,5 mguna vez al día o dalteparina 5.000 UI una vez al día, con una inyección preoperatorio de 2.500 UI yuna primera inyección postoperatorio de 2.500 UI, durante un periodo de 7±2 días. Las principalescirugías fueron colónica/rectal, gástrica, hepática, colecistectomía y otras biliares. El 69 % de lospacientes fueron operados por cáncer. No se incluyó en este estudio a pacientes sometidos a cirugíaurológica (excepto renal), ginecológica, laparoscópica o vascular.

En este estudio, la incidencia de ETV totales fue de un 4,6 % (47/1.027) con fondaparinux encomparación con un 6,1 % (62/1.021) con dalteparina: reducción de odds ratio [95 %CI]=-25,8 % [-49,7 %, 9,5 %]. La diferencia en las tasas de ETV totales entre los grupos tratados, que no fueestadísticamente significativa, se debió principalmente a la reducción en la TVP distal asintomática. Laincidencia de TVP sintomática fue similar entre los grupos tratados: 6 pacientes (0,4 %) en el grupo defondaparinux frente a 5 pacientes (0,3 %) en el grupo de dalteparina. En el subgrupo mayor depacientes sometidos a cirugía por cáncer (69 % de la población tratada), la tasa de ETV fue un 4,7 %en el grupo de fondaparinux frente a un 7,7 % en el grupo de dalteparina.

Se observó hemorragia grave en un 3,4 % de los pacientes en el grupo de fondaparinux y en un 2,4 %del grupo de dalteparina.

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes no quirúrgicosinmovilizados considerados de alto riesgo de complicaciones tromboembólicas debido a unamovilidad restringida durante la enfermedad agudaEn un estudio clínico aleatorio a doble ciego se trataron a 839 pacientes con fondaparinux 2,5 mg oplacebo una vez al día durante un periodo de 6 a 14 días. Este estudio incluyó a pacientes noquirúrgicos inmovilizados con enfermedad aguda, de edad 60 años, que requerían reposo en camadurante al menos 4 días, y hospitalizados por insuficiencia cardiaca congestiva NYHA clase III/IV y/o

20enfermedad respiratoria aguda y/o alteración aguda infecciosa o inflamatoria. Fondaparinux redujosignificativamente la incidencia global de ETV en comparación con placebo [18 pacientes (5,6 %) vs34 pacientes (10,5 %), respectivamente]. La mayoría de eventos fueron una TVP distal asintomática.Fondaparinux también redujo significativamente la incidencia de EP fatal adjudicado [0 pacientes(0,0 %) vs 5 pacientes (1,2 %), respectivamente]. Se observó hemorragia grave en 1 paciente (0,2 %)de cada grupo.

Tratamiento de la angina inestable o del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST(AI/IMSEST)OASIS 5 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad, en el que se comparó laadministración de fondaparinux 2,5 mg una vez al día por vía subcutánea con la administración deenoxaparina 1 mg/kg dos veces al día por vía subcutánea, en aproximadamente 20.000 pacientes conAI/IMSEST. Todos los pacientes recibieron el tratamiento médico estándar para AI/IMSEST, con un34% de los pacientes sometidos a ICP y un 9% sometidos a CABG. La duración media del tratamientofue de 5,5 días en el grupo de fondaparinux y 5,2 días en el grupo de enoxaparina. Los pacientessometidos a ICP recibieron o fondaparinux intravenoso (pacientes en el grupo de fondaparinux) o HNFintravenosa ajustada según el peso (pacientes en el grupo de enoxaparina) como tratamientocomplementario, y dependiendo de cuando se hubiera administrado la última dosis subcutánea y de siestaba planificado el uso de inhibidores GP IIb/IIIa. La edad media de los pacientes fue 67 años, yaproximadamente el 60% tenía al menos 65 años. Aproximadamente el 40% y el 17% de los pacientestenía insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre 50 y < 80 ml/min) o moderada(aclaramiento de creatinina entre 30 y < 50 ml/min), respectivamente.

La variable principal compuesta fue muerte, infarto de miocardio (IM) e isquemia refractaria (IR) enlos 9 días siguientes a la aleatorización. En el grupo de pacientes que recibió fondaparinux, el 5,8%sufrió un acontecimiento a Día 9 comparado con el 5,7% del grupo de pacientes tratado conenoxaparina [hazard ratio (razón de riesgo): 1,01; IC del 95%: 0,90-1,13 valor de p de no inferioridad=0,003].

En el Día 30 la incidencia de todas las causas de mortalidad se redujo significativamente de 3,5% en elgrupo tratado con enoxaparina a 2,9% en el grupo que recibía fondaparinux [hazard ratio (razón deriesgo): 0,83; IC del 95%: 0,71-0,97; p=0,02]. Los efectos sobre las incidencia de IM e IR no fueronestadísticamente diferentes entre los grupos tratados con fondaparinux y enoxaparina.

La incidencia en el Día 9 de hemorragia grave en pacientes tratados fondaparinux y con enoxaparinafue de un 2,1% y de un 4,1%, respectivamente [hazard ratio (razón de riesgo): 0,52; IC del 95%: 0,44-0,61; p<0,001].

Los resultados de eficacia y de hemorragia grave fueron consistentes entre subgrupos pre-definidostales como ancianos, pacientes con insuficiencia renal, tratamientos concomitantes con inhibidores dela agregación plaquetaria (aspirina, tienopiridinas o inhibidores GP IIb/IIIa).

En el subgrupo de pacientes sometidos a ICP tratados con fondaparinux o enoxaparina, un 8,8% y un8,2% de los pacientes, respectivamente, experimentaron muerte/IM/IR en los 9 días tras laaleatorización [hazard ratio (razón de riesgo): 1,08; IC del 95%: 0,92-1,27]. En este subgrupo, laincidencia de hemorragia grave en pacientes tratados con fondaparinux o enoxaparina fue de un 2,2%y 5,0%, respectivamente, en el día 9 de tratamiento [hazard ratio (razón de riesgo): 0,43; IC del 95%:0,33-0,57].

Tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST)OASIS 6 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad en el que secomparó la administración de fondaparinux 2,5 mg, una vez al día, con el tratamiento habitual(placebo (47%) o HNF (53%)) en aproximadamente 12.000 pacientes con IMCEST. Todos lospacientes recibieron el tratamiento médico estándar para IMCEST, incluyendo ICP primaria (31%),trombolíticos (45%) o sin reperfusión (24%). El 84% de los pacientes tratados con trombolíticos,recibió algún agente específico de tipo distinto a la fibrina (principalmente estreptoquinasa). Laduración media del tratamiento fue de 6,2 días en el grupo de fondaparinux. La edad media de los

21pacientes fue 61 años y aproximadamente el 40% de los pacientes tenía al menos 65 años.Aproximadamente el 40% y el 14% de los pacientes tenía insuficiencia renal leve (aclaramiento decreatinina entre 50 y < 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y < 50ml/min), respectivamente.

La variable principal compuesta fue muerte e infarto de miocardio recurrente (IM-re) en los 30 díassiguientes a la aleatorización. La incidencia de muerte/IM-re en el Día 30 se redujo significativamentede 11,1% en el grupo control a 9,7% en el grupo que recibía fondaparinux [hazard ratio (razón deriesgo): 0,86; IC al 95%: 0,77-0,96, p=0,008]. En el subgrupo predefinido en el que se comparabafondaparinux y placebo [(pacientes tratados con trombolíticos no específicos parafibrina (77,3%), sinreperfusión (22%), trombolíticos específicos para fibrina (0,3%), ICP primaria (0,4%)], la incidenciade muerte/IM-re en el Día 30 se redujo significativamente de un 14,0% en el grupo placebo a un11,3% [hazard ratio (razón de riesgo): 0,80; IC al 95%: 0,69-0,93, p=0,003]. En el subgrupopredefinido en el que se comparaba fondaparinux y HNF [(pacientes tratados con ICP primaria(58,5%), trombolíticos específicos para fibrina (13%), trombolíticos no específicos para fibrina (2,6%)y sin reperfusión (25,9%)], los efectos de fondaparinux y HNF en la incidencia de muerte/IM-re en elDía 30 no fueron estadísticamente diferentes: 8,3% vs 8,7% respectivamente [hazard ratio (razón deriesgo): 0,94;, IC al 95%: 0,79-1,11, p=0460)]. Sin embargo, en aquellos pacientes de este subgrupoque fueron sometidos a trombolisis o no tuvieron reperfusión (aquellos pacientes no sometidos a ICPprimaria), la incidencia de muerte/IM-re en el Día 30 se redujo significativamente del 14,3% en elgrupo de HNF a 11,5% en el grupo de fondaparinux [hazard ratio (razón de riesgo): 0,79; IC al 95%:0,64-0,98, p=0,03].

La incidencia de todas las causas de mortalidad también se redujo en el Día 30 de 8,9% en el grupocontrol a 7,8% en el grupo de fondaparinux [hazard ratio (razón de riesgo): 0,87; IC al 95%: 0,77-0,98,p=0,02]. La diferencia en mortalidad fue estadísticamente significativa en el subgrupo predefinido 1Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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