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ARTILOG 200 mg capsulas duras, 30 capsulas

LABORATORIOS DR. ESTEVE, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Artilog 200 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 200 mg de celecoxib.Las cápsulas de Artilog 200 mg contienen lactosa. Cada cápsula de Artilog 200 mg contiene49,8 mg de lactosa monohidrato; ver sección 4.4.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras.Opacas, blancas, con dos bandas doradas, marcadas con 7767 y 200.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis, de la artritis reumatoide y de la espondilitisanquilosante.

La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe estar basada en la valoraciónindividual de los riesgos globales de cada paciente (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

Dado que el riesgo cardiovascular de celecoxib puede incrementarse con la dosis y la duración detratamiento, se debe utilizar la dosis diaria efectiva más baja y la duración de tratamiento máscorta posible. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de alivio sintomático y la respuestaal tratamiento, especialmente en pacientes con artrosis (ver secciones 4.3, 4.4, 4.8 y 5.1).

Artrosis: La dosis habitual diaria recomendada es de 200 mg administrados una vez al día o endos tomas. En algunos pacientes, con alivio insuficiente de los síntomas, incrementando la dosis a200 mg dos veces al día, puede aumentar la eficacia. Si transcurridas 2 semanas, no se observaraun incremento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras alternativas terapéuticas.

Artritis reumatoide: La dosis diaria inicial recomendada es de 200 mg administrados en dostomas. Posteriormente, si fuera necesario, la dosis puede ser incrementada a 200 mg dos veces aldía. Si transcurridas 2 semanas, no se observara un incremento del beneficio terapéutico, se debenconsiderar otras alternativas terapéuticas.

Espondilitis anquilosante: La dosis diaria recomendada es de 200 mg administrados una vez aldía o en dos tomas. En pocos pacientes, con alivio insuficiente de los síntomas, incrementar ladosis a 400 mg administrada una vez al día o dividida en dos tomas, puede aumentar la eficacia.Si transcurridas 2 semanas, no se observara un incremento del beneficio terapéutico, se debenconsiderar otras alternativas terapéuticas.

La dosis diaria máxima recomendada es de 400 mg para todas las indicaciones.Artilog se puede tomar con o sin alimentos.

Ancianos (con una edad superior a 65 años): como en el caso de adultos más jóvenes, se debeutilizar inicialmente la dosis de 200 mg al día. Si fuera necesario, la dosis puede incrementarseposteriormente a 200 mg dos veces al día. Se deberá tener especial precaución con aquellosancianos con un peso inferior a 50 kg (ver 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada establecida (albúminasérica de 25 a 35 g/L), el tratamiento debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada. Enestos pacientes la experiencia está limitada a cirróticos (ver 4.3, 4.4 y 5.2)

Insuficiencia renal: Se dispone de experiencia limitada en la administración de celecoxib a lospacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Por lo tanto, estos pacientes deben ser tratadoscon precaución (ver 4.3, 4.4 y 5.2).

Niños: No está indicado el uso de celecoxib en niños.

Metabolización lenta por el citocromo CYP2C9: Celecoxib se debe administrar con precaución enaquellos pacientes que presenten, o se sospeche que puedan presentar una metabolización lentapor el citocromo CYP2C9 en base a los genotipos o a antecedentes/experiencia previa con otrossustratos del CYP2C9, dado que aumenta el riesgo de presentar reacciones adversas dosis-dependientes. Se ha de considerar la reducción a la mitad de la dosis mínima recomendada (ver5.2).

4.3 Contraindicaciones

Antecedentes de hipersensibilidad al principio activo y a cualquiera de los excipientes (ver 6.1).

Hipersensibilidad conocida a sulfamidas.

Ulceración péptica activa o hemorragia gastrointestinal.

Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico,urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico u otrosfármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores de la COX-2(ciclooxigenasa-2).

En el embarazo y en mujeres con potencial para concebir, salvo que utilicen un método efectivode contracepción (ver 4.5). Se ha demostrado que celecoxib causa malformaciones en las dosespecies animales estudiadas (ver 4.6 y 5.3). El riesgo potencial en humanos durante el embarazoes desconocido, pero no puede excluirse.

Lactancia (ver 4.6 y 5.3).

Disfunción hepática grave (albúmina sérica < 25 g/L o Child-Pugh > 10).

Pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min.

Enfermedad inflamatoria intestinal.

Insuficiencia cardiaca congestiva (clases funcionales II-IV según la clasificación de la AsociaciónCardiaca de Nueva York, NYHA).

Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecida.4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han dado casos de complicaciones del aparato digestivo superior [perforaciones, úlceras ohemorragias (PUH)], algunas de ellas con consecuencias mortales, en pacientes tratados concelecoxib. Se recomienda precaución en el caso de pacientes con alto riesgo de complicacionesdigestivas asociadas a los AINE, pacientes de edad avanzada, pacientes que estén recibiendoalgún otro tipo de AINE o ácido acetilsalicílico, y pacientes con antecedentes de enfermedaddigestiva, como úlcera y hemorragia digestiva.

La administración conjunta de celecoxib con ácido acetilsalicílico (incluso en pequeñas dosis)incrementa adicionalmente el riesgo de efectos adversos digestivos (ulceración gastrointestinal uotras complicaciones gastrointestinales).No se ha demostrado una diferencia significativa en la seguridad digestiva entre los inhibidoresselectivos de la COX-2 + ácido acetilsalicílico en comparación con AINE + ácido acetilsalicílicoen los ensayos clínicos a largo plazo (ver 5.1).

Se debe evitar el uso concomitante de celecoxib con un AINE diferente al ácido acetilsalicílico(aspirina).

Se ha observado un incremento del número de acontecimientos cardiovasculares graves,principalmente infarto de miocardio, en un ensayo controlado con placebo, de larga duración, enpacientes con poliposis adenomatosa esporádica en tratamiento con celecoxib a unas dosis de 200mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día, en comparación con placebo (ver 5.1).

Dado que el riesgo cardiovascular de celecoxib puede incrementarse con la dosis y la duración deltratamiento, se debe utilizar la dosis diaria efectiva más baja y la duración de tratamiento máscorta posible. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de alivio sintomático y la respuestaal tratamiento, especialmente en pacientes con artrosis (ver secciones 4.2, 4.3, 4.8 y 5.1).

Los pacientes que presenten factores de riesgo relevantes para el desarrollo de acontecimientoscardiovasculares (p.ej.: pacientes con hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores)sólo podrán ser tratados con celecoxib, después de una cuidadosa valoración (ver 5.1).

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutivos del ácido acetilsalicílico para laprofilaxis de las enfermedades tromboembólicas cardiovasculares, ya que no producen ningúnefecto antiplaquetario. Por ello, no se deberán interrumpir los tratamientos antiagregantes (versección 5.1).

Como con otros medicamentos que se sabe inhiben la síntesis de prostaglandinas, se ha observadoretención de líquidos y edema en pacientes que recibieron celecoxib. Por lo tanto, celecoxib debeser utilizado con precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, disfunciónventricular izquierda o hipertensión, y en pacientes con edema preexistente por cualquier otrarazón, ya que la inhibición de las prostaglandinas puede producir un deterioro de la función renaly retención de líquidos. También se requiere precaución en pacientes que tengan un tratamientocon diuréticos o que presenten riesgo de hipovolemia.

Como ocurre con el resto de AINEs, celecoxib puede generar una hipertensión o empeorar lahipertensión ya existente, lo cual puede contribuir al aumento de la incidencia de eventoscardiovasculares. Por tanto, se debe monitorizar cuidadosamente la presión arterial al inicio deltratamiento con celecoxib y a lo largo del mismo.

El compromiso de la función renal o hepática y especialmente la disfunción cardíaca es másprobable en los ancianos y, por tanto, debe mantenerse una supervisión médica adecuada.Los AINEs, incluido celecoxib, pueden causar toxicidad renal. Los ensayos clínicos con celecoxibhan mostrado unos efectos renales similares a los observados con los AINE utilizados comocomparadores. Los pacientes con alto riesgo de presentar toxicidad renal son aquellos con lafunción renal alterada, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática y los ancianos. Estos pacientesdeben ser monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento con celecoxib.

Si durante el tratamiento, los pacientes manifestaran un deterioro de la función de los órganos ysistemas descritos anteriormente, se deberán adoptar las medidas oportunas y considerar lasuspensión del tratamiento con celecoxib.

Celecoxib inhibe el CYP2D6. Aunque no es un inhibidor potente de esta enzima, puede sernecesaria una reducción de la dosis de medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 ycuyas dosis se establecen individualmente (ver 4.5).Los pacientes que presenten una metabolización lenta por el CYP2C9 deben ser tratados conprecaución (ver 5.2).

Muy raramente se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales,que incluyen dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica,asociadas al uso de celecoxib (ver 4.8). Parece que los pacientes tienen un mayor riesgo de sufrirestas reacciones al inicio del tratamiento; la aparición de la reacción ocurrió en la mayoría de loscasos durante el primer mes de tratamiento. Se han notificado también reacciones graves dehipersensibilidad (anafilaxia y angioedema) en pacientes que recibían celecoxib (ver 4.8). Lospacientes con antecedentes de alergia a las sulfamidas o a cualquier medicamento pueden tener unmayor riesgo de reacciones cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad (ver 4.3). Eltratamiento con celecoxib debe suspenderse a la primera aparición de erupción cutánea, lesionesde las mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Celecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

Han tenido lugar acontecimientos hemorrágicos graves en pacientes tratados de formaconcomitante con warfarina. Deberá tenerse precaución cuando se asocie celecoxib con warfarinay otros anticoagulantes orales (ver 4.5).

Las cápsulas de Artilog 200 mg contienen lactosa (49,8 mg). No deberán administrarse apacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp lactasao malabsorción de glucosa-galactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas:La actividad anticoagulante debe ser monitorizada en pacientes que estén tomando warfarina uotros anticoagulantes, en especial durante los primeros días de tratamiento con celecoxib o cuandose cambie la dosis del mismo puesto que estos pacientes tienen un mayor riesgo de sufrircomplicaciones hemorrágicas. Por lo tanto, se debe supervisar cuidadosamente el tiempo deprotrombina INR (International Normalised Ratio) en aquellos pacientes que recibananticoagulantes orales, concretamente en los primeros días de tratamiento con celecoxib o cuandose cambie la dosis del mismo (ver 4.4). Se han comunicado acontecimientos hemorrágicosasociados a aumentos del tiempo de protrombina, algunos de ellos fatales, en pacientes (sobretodo, ancianos) que estaban tomando celecoxib al mismo tiempo que warfarina.

Los AINE pueden reducir el efecto de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos.Como sucede con los AINE, cuando se asocian inhibidores de la ECA o antagonistas de losreceptores de la angiotensina II con un AINE, incluyendo celecoxib, puede incrementarse elriesgo de insuficiencia renal aguda, normalmente reversible, en aquellos pacientes con la funciónrenal comprometida (p.ej.: pacientes deshidratados o pacientes ancianos). Por lo tanto, lacombinación debe ser administrada con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Lospacientes deberán ser hidratados de forma adecuada y se deberá considerar realizar lamonitorización de la función renal después del inicio del tratamiento concomitante, así como deforma periódica durante el tratamiento.

En un ensayo clínico de 28 días de duración en pacientes con hipertensión en Estadio I y IIcontrolada con lisinopril, la administración de celecoxib 200 mg dos veces al día no produjo unaumento clínicamente significativo, al compararlo con placebo, de la media de la presión arterialsistólica o diastólica diaria determinada mediante la monitorización ambulatoria de la presiónarterial durante 24 horas. Entre los pacientes tratados con celecoxib 200 mg dos veces al día, el48% fueron considerados en la visita clínica final no respondedores al lisinopril (definidos comopresión arterial diastólica > 90 mmHg o aumento de la presión arterial diastólica >10% respecto alvalor inicial), frente a un 27% de los pacientes tratados con placebo; esta diferencia fueestadísticamente significativa.

Se ha indicado que la administración conjunta de AINE y ciclosporina o tacrolimus aumenta elefecto nefrotóxico de ciclosporina y de tacrolimus. Debe monitorizarse la función renal cuando seasocie celecoxib con cualquiera de estos medicamentos.

Celecoxib puede utilizarse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico pero no es un sustituto de ésteen la profilaxis cardiovascular. En los estudios presentados, al igual que otros AINE, cuando seadministra celecoxib concomitantemente con ácido acetilsalicílico a dosis bajas, se ha observadoun riesgo incrementado de ulceración gastrointestinal o de otras complicaciones gastrointestinalesen comparación con la utilización de celecoxib solo (ver 5.1).

Interacciones farmacocinéticas:

Efectos de celecoxib sobre otros medicamentos:Celecoxib es un inhibidor del CYP2D6. Durante el tratamiento con celecoxib, las concentracionesplasmáticas del sustrato del CYP2D6 dextrometorfano se incrementaron en un 136%. Lasconcentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratos de esta enzima puedenincrementarse cuando se utiliza celecoxib de forma concomitante. Ejemplos de medicamentos queson metabolizados por el CYP2D6 son los antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de larecaptación de serotonina), neurolépticos, antiarrítmicos, etc. Puede ser necesario reducir la dosisde los sustratos del CYP2D6, cuya dosis se establece individualmente, cuando se inicie eltratamiento con celecoxib, o aumentarla si el tratamiento con celecoxib finaliza.

Los estudios in vitro han demostrado que celecoxib presenta un cierto potencial para inhibir elmetabolismo catalizado por el CYP2C19. La importancia clínica de este hallazgo in vitro esdesconocida. Ejemplos de medicamentos que se metabolizan por el CYP2C19 son diazepam,citalopram e imipramina.

En un estudio de interacción, celecoxib no ha mostrado efectos clínicamente importantes sobre lafarmacocinética de los anticonceptivos orales (1 mg de noretisterona/35 g de etinilestradiol).

Celecoxib no afecta la farmacocinética de tolbutamida (sustrato del CYP2C9), o de glibenclamidade forma clínicamente relevante.

En pacientes con artritis reumatoide, celecoxib no tuvo un efecto estadísticamente significativosobre la farmacocinética (aclaramiento plasmático o renal) de metotrexato (en dosisreumatológicas). Sin embargo, se debe considerar una adecuada monitorización de la toxicidadrelacionada con metotrexato cuando se asocien estos dos fármacos.

En voluntarios sanos, la administración conjunta de 200 mg de celecoxib dos veces al día con 450mg de litio dos veces al día dio como resultado un incremento medio de un 16% en la Cmáx y deun 18% en el AUC del litio. Por tanto, los pacientes en tratamiento con litio deben sercuidadosamente monitorizados cuando se introduzca o se abandone el tratamiento con celecoxib.

Efectos de otros medicamentos sobre celecoxib:En aquellos pacientes que son metabolizadores lentos por el CYP2C9 y que presenten unaexposición sistémica elevada a celecoxib, el tratamiento concomitante con inhibidores delCYP2C9 podría conducir a un mayor aumento de exposición a celecoxib. Estas combinaciones sehan de evitar en aquellos pacientes que presenten una metabolización lenta por el CYP2C9 (versecciones 4.2 y 5.2).

Puesto que el celecoxib se metaboliza predominantemente por el CYP2C9, debe utilizarse a lamitad de la dosis recomendada en pacientes que estén recibiendo fluconazol. El uso concomitantede una dosis única de 200 mg de celecoxib y de 200 mg una vez al día de fluconazol, un potenteinhibidor del CYP2C9, da lugar a un incremento medio del 60% en la Cmáx y del 130% en el AUCdel celecoxib. La utilización simultánea de inductores del CYP2C9 tales como rifampicina,carbamazepina y los barbitúricos, puede reducir las concentraciones plasmáticas de celecoxib.

No se ha observado que ketoconazol o los antiácidos afecten a la farmacocinética de celecoxib.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos en embarazos expuestos a celecoxib. Los estudios en animales(ratas y conejos) han demostrado toxicidad durante la reproducción, incluyendo malformaciones(ver 4.3 y 5.3). El riesgo potencial en humanos durante el embarazo es desconocido, pero nopuede excluirse. Celecoxib, como otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas,puede producir inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterial durante el último trimestredel embarazo. Celecoxib está contraindicado en el embarazo y en mujeres que puedan quedarseembarazadas (ver 4.3 y 4.4). Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento concelecoxib, debe interrumpirse dicho tratamiento.

Celecoxib se excreta en la leche de ratas lactantes en concentraciones parecidas a las del plasma.La administración de celecoxib a un número limitado de mujeres lactantes ha demostrado quecelecoxib se excreta en muy baja proporción en la leche materna. Las mujeres que tomencelecoxib no deben amamantar.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes que experimenten mareo, vértigo o somnolencia mientras estén tomando celecoxibdeben abstenerse de conducir o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En la Tabla 1, se enumeran las reacciones adversas por órganos y sistemas y clasificadas porfrecuencias, reflejando los resultados de las siguientes fuentes:· Reacciones adversas notificadas en pacientes con osteoartritis y en pacientes conartritis reumatoide, con una incidencia mayor al 0,01% y superior a las notificadaspara placebo, en 12 ensayos clínicos controlados con placebo y/o un comparadoractivo de 12 semanas de duración, a dosis diarias de celecoxib desde 100 mg hasta800 mg. En estudios adicionales empleando como comparadores AINEs noselectivos, 7400 pacientes con artritis han sido tratados con celecoxib a dosis diariasde hasta 800 mg, incluyendo aproximadamente 2300 pacientes en tratamiento duranteun año o más. Las reacciones adversas observadas con celecoxib en estos estudiosadicionales fueron consistentes con las notificadas por los pacientes con osteoartritis yartritis reumatoide enumeradas en la Tabla 1.· Reacciones adversas notificadas con unos valores de incidencia superiores a placebopara los sujetos tratados con celecoxib a 400 mg diarios en ensayos clínicos a largoplazo de hasta 3 años de duración en la prevención de pólipos (ensayos APC yPreSAP; ver sección 5.1, Propiedades Farmacodinámicas: seguridad cardiovascular ­estudios a largo plazo en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos).· Reacciones adversas notificadas espontáneamente durante la experiencia post-comercialización, durante un periodo en el que se estima que > 70 millones depacientes fueron tratados con celecoxib (con dosis, duración e indicaciones diversas).Debido a que no todas las reacciones adversas del medicamento se notificaron altitular de la autorización de comercialización (TAC) y se incluyeron en la base dedatos de seguridad, las frecuencias de estas reacciones adversas no pueden serdeterminadas de forma fiable.Tabla 1. Reacciones adversas del medicamento en los ensayos clínicos de celecoxib y en la experiencia post-comercializacion (Término MeDRA de preferencia) 1,2Frecuencia de Reacciones AdversasMuy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia no conocidafrecuentes(1/10)Infecciones e infestacionesTrastornos de la sangre y del sistema linfáticoTrastornos del sistema inmunológicoTrastornos psiquiátricosTrastornos del metabolismo y de la nutriciónTrastornos del sistema nerviosoTrastornos ocularesTrastornos del oído y del laberintoTrastornos cardiacosTrastornos vascularesHipertensión1 Empeoramiento de la Rubefacción, vasculitisTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFaringitis, rinitis, tos, disnea1 BroncoespasmoTrastornos gastrointestinalesDolor abdominal, diarrea, Estreñimiento, eructos, Ulceración duodenal, Náuseas, hemorragia gastrointestinal,dispepsia, flatulencia, vómitos1, gastritis, estomatitis, gástrica, esofageal y del colitis/empeoramiento de la colitisdisfagia1 empeoramiento de la colon; perforaciónTrastornos hepatobiliaresTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoErupción, prurito Urticaria Alopecia, fotosensibilidad Equimosis, erupción ampollosa,Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoTrastornos renales y urinariosTrastornos del aparato reproductor y de la mamaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónSíntomas de tipo gripal, edemaperiférico/ retención de líquidos

1Reacciones adversas ocurridas en los ensayos de prevención de pólipos, en pacientes tratados con 400 mg al día de celecoxib en 2 ensayos clínicos de hasta3 años de duración (los ensayos APC y PreSAP). Las reaciones adversas enumeradas arriba para los ensayos de prevención de pólipos son únicamenteaquellas que han sido previamente identificadas en la experiencia post-comercialización, o que han ocurrido con más frecuencia que en los ensayos de artritis.2Además, las siguientes reacciones adversas anteriormente no conocidas ocurridas en los ensayos de prevención de pólipos, en sujetos tratados con 400 mgal día de celecoxib en los dos ensayos clínicos de hasta 3 años de duración (los ensayos APC y PreSAP):Frecuentes: angina de pecho, síndrome del intestino irritable, nefrolitiasis, creatinina elevada en sangre, hiperplasia benigna de próstata, peso aumentado.Poco frecuentes: infección por Helicobacter, herpes zoster, erisipela, bronconeumonía, laberintitis, infección gingival, lipoma, células flotantes en el vítreo,hemorragia conjuntival, trombosis venosa profunda, disfonía, hemorragia hemorroidal, movimientos intestinales frecuentes, ulceración de la boca, dermatitisalérgica, ganglión, nicturia, hemorragia vaginal, dolor mamario a la palpación, fractura de miembro inferior, sodio elevado en sangre.3Reacciones adversas notificadas espontáneamente en la base de datos de seguridad de farmacovigilancia durante un periodo en el cual se estima que > 70millones de pacientes fueron tratados con celecoxib (con dosis, duración e indicaciones varias). Por consiguiente, las frecuencias de estas reacciones adversasno pueden ser determinadas de forma fiable. Las reacciones adversas del medicamento enumeradas en la población durante la experiencia post-comercialización son únicamente aquellas que no están citadas en los ensayos de artritis o en los ensayos de prevención de pólipos.

En los resultados finales (adjudicados) de los ensayos APC y PreSAP en pacientes tratados con400 mg al día de celecoxib durante el periodo de 3 años de duración (resultados conjuntos deambos ensayos clínicos; ver sección 5.1 para los resultados individuales de los ensayos), el excesode riesgo de infarto de miocardio respecto a placebo fue de 7,6 acontecimientos por 1.000pacientes (poco frecuente) y no hubo exceso de riesgo de ictus (no se diferencia por tipo de ictus)respecto a placebo.

4.9 Sobredosis

Se carece de experiencia clínica en casos de sobredosis. Se han administrado a sujetos sanos,dosis únicas de hasta 1.200 mg y dosis múltiples de hasta 1.200 mg dos veces al día durante nuevedías, sin efectos adversos clínicamente significativos. En el caso de sospecha de sobredosis,deberá instituirse el tratamiento médico de apoyo adecuado, p.ej.: eliminación del contenidogástrico, supervisión clínica y, si fuera necesario, institución de tratamiento sintomático. No esprobable que la diálisis sea un método eficaz de eliminación del fármaco debido a su elevadaunión a proteínas plasmáticas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos,AINEs, CoxibsCódigo ATC: M01AH01.

El celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del intervalo dedosis utilizado en la práctica clínica (200-400 mg al día) y que se administra por vía oral. En esteintervalo de dosis en voluntarios sanos no se observó una inhibición estadísticamente significativade la COX-1 (valorada como inhibición ex vivo de la formación de tromboxano B2 [TxB2]).

La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificado dosisoformas, COX-1 y COX-2. COX-2 es la isoforma de la enzima inducida por estímulosproinflamatorios y se considera que es principalmente responsable de la síntesis de los mediadoresprostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 participa también en la ovulación, laimplantación y el cierre del conducto arterial, la regulación de la función renal, y determinadasfunciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y funcióncognitiva). Posiblemente actúe también en la cicatrización de las úlceras. Se ha detectado lapresencia de COX-2 en el tejido que rodea a las úlceras gástricas en el ser humano, pero no se haestablecido su importancia para la cicatrización de las mismas.

La diferencia de actividad antiplaquetaria entre algunos AINE que inhiben a la COX-1 y losinhibidores selectivos de la COX-2 puede tener relevancia clínica en pacientes con riesgo dereacciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación deprostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente endotelial), sin afectar al tromboxano de lasplaquetas.

Celecoxib es un pirazol diaril sustituido, químicamente similar a otras sulfonamidas no arilaminas(p.ej: tiazidas, furosemida) pero que difiere de las sulfonamidas arilaminas (p.ej: sulfametoxizol yotros antibióticos sulfonamidas).

Se ha observado un efecto dosis-dependiente sobre la formación del TxB2 tras la administraciónde dosis altas de celecoxib. No obstante, en pequeños estudios de administración a voluntarios

sanos de dosis múltiples de 600 mg dos veces al día (tres veces la dosis máxima recomendada),celecoxib no ejerció ningún efecto sobre la agregación plaquetaria ni sobre el tiempo dehemorragia en comparación con placebo.

Se han llevado a cabo diversos estudios clínicos que han confirmado la eficacia y seguridad enartrosis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante. Se evaluó la eficacia del celecoxib en eltratamiento de la inflamación y del dolor en la artrosis de rodilla y cadera en aproximadamente4.200 pacientes frente a placebo o a fármacos activos en estudios clínicos controlados de hasta 12semanas de duración. Se evaluó también en el tratamiento de la inflamación y del dolor en laartritis reumatoide en aproximadamente 2.100 pacientes incluidos en ensayos clínicos controladoscon placebo o un comparador activo de hasta 24 semanas de duración. Celecoxib a dosis diariasde 200 mg-400 mg proporcionó alivio del dolor en un plazo de 24 horas tras la administración dela dosis. Se evaluó celecoxib en el tratamiento sintomático de la espondilitis anquilosante en 896pacientes en estudios clínicos controlados frente a placebo o a fármacos activos de hasta 12semanas de duración. En estos estudios se demostró que celecoxib a dosis de 100 mg dos veces aldía, 200 mg una vez al día, 200 mg dos veces al día y 400 mg una vez al día mejoró de formasignificativa el dolor, la actividad global de la enfermedad, así como la capacidad funcional en laespondilitis anquilosante.

Se han realizado cinco estudios controlados, doble ciego, aleatorios que incluyeronaproximadamente 4.500 pacientes sin ulceración gastrointestinal inicial a los que se realizóendoscopia programada del tracto gastrointestinal superior (las dosis de celecoxib fueron de 50mg a 400 mg dos veces al día). En estudios endoscópicos de doce semanas de duración, celecoxib(100-800 mg/día) se asoció con un riesgo significativamente inferior de úlceras gastroduodenalesen comparación con naproxeno (1.000 mg/día) e ibuprofeno (2.400 mg/día). Los datos fueroninconsistentes en comparación con diclofenaco (150 mg/día). En dos de los estudios de 12semanas, no hubo una diferencia significativa en el porcentaje de pacientes con ulceracióngastroduodenal endoscópica entre placebo y celecoxib 200 mg dos veces al día y 400 mg dosveces al día.

En un estudio de seguridad a largo plazo y prospectivo (de 6 a 15 meses de duración, estudioCLASS), 5.800 pacientes con artrosis y 2.200 pacientes con artritis reumatoide recibieron 400 mgde celecoxib dos veces al día (4 veces y 2 veces las dosis recomendadas para artrosis y artritisreumatoide, respectivamente), 800 mg de ibuprofeno tres veces al día o 75 mg de diclofenaco dosveces al día (ambos a dosis terapéuticas). El veintidós por ciento de los pacientes reclutados tomóconcomitantemente dosis bajas de ácido acetilsalicílico ( 325 mg/día), principalmente para laprofilaxis cardiovascular. En relación a la variable de eficacia primaria de úlceras complicadas(definidas como obstrucción, perforación o hemorragias gastrointestinales), celecoxib no sediferenció significativamente ni de ibuprofeno ni de diclofenaco, individualmente. Asimismo, enel grupo combinado de AINE tampoco hubo una diferencia estadísticamente significativa encuanto a las úlceras complicadas (riesgo relativo: 0,77, IC95%: 0,41-1,46, en base a la duracióntotal del estudio). En cuanto a la variable combinada (úlceras sintomáticas y complicadas), laincidencia fue significativamente inferior en el grupo de celecoxib en comparación con el grupode AINE (riesgo relativo: 0,66, IC95%: 0,45-0,97), si bien, no entre celecoxib y diclofenaco.Aquellos pacientes con celecoxib y recibiendo dosis bajas de ácido acetilsalicílicoconcomitantemente, experimentaron unas incidencias 4 veces superiores de úlceras complicadasen comparación con aquellos que recibieron sólo celecoxib. La incidencia de disminucionesclínicamente significativas en la hemoglobina (> 2g/dl), confirmado por pruebas repetidas, fuesignificativamente inferior en pacientes con celecoxib en comparación con el grupo de AINE(riesgo relativo: 0,29; IC95%: 0,17-0,48). La incidencia significativamente inferior de esteacontecimiento en el grupo de celecoxib se mantuvo con o sin la utilización de ácidoacetilsalicílico.Seguridad Cardiovascular ­ Ensayos clínicos a largo plazo en pacientes con PóliposAdenomatosos Esporádicos

Se llevaron a cabo dos estudios con celecoxib que incluían pacientes con pólipos adenomatososesporádicos, el estudio APC (Prevención de Adenoma con Celecoxib) y el estudio PreSAP(Prevención de Pólipos Adenomatosos Espontáneos). En el estudio APC hubo un incremento,relacionado con la dosis, en la variable combinada de muerte por causa cardiovascular, infarto demiocardio o accidente cerebrovascular (adjudicados) con celecoxib en comparación con placebodurante 3 años de tratamiento. El estudio PreSAP no demostró un incremento significativo para lamisma variable combinada. .

En el estudio APC, el riesgo relativo comparado con placebo de una variable combinada(adjudicados) de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio, o accidentecerebrovascular fue 3,4 (IC95% 1,4 ­ 8,5) con celecoxib 400 mg dos veces al día y 2,8 (IC95% 1,1 ­7,2) con celecoxib 200 mg dos veces al día. Las tasas acumulativas de esta variable combinadadurante 3 años fueron 3,0% (20/671 pacientes) y 2,5% (17/685 pacientes) respectivamente, encomparación con 0,9% (6/679 pacientes) para el placebo. Los incrementos de ambos grupostratados con celecoxib versus placebo fueron debidos principalmente a una incidencia elevada deinfarto de miocardio.

En el estudio PreSAP, el riesgo relativo comparado con placebo para esta misma variablecombinada (adjudicados) fue 1,2 (IC95% 0,6 ­ 2,4) con celecoxib 400 mg una vez al día. Las tasasacumuladas de esta variable combinada durante 3 años fueron 2,3% (21/933 pacientes) y 1,9%(12/628 pacientes), respectivamente. La incidencia de infarto de miocardio (adjudicados) fue1,0% (9/933 pacientes) con celecoxib 400 mg una vez al día y 0,6% (4/628 pacientes) conplacebo.

Resultados de un tercer estudio a largo plazo, ADAPT (Estudio de Prevención Antiinflamtoria dela Enfermedad de Alzheimer) no demostró ningún incremento significativo del riesgocardiovascular asociado a la dosis de 200 mg dos veces al día en comparación con placebo. Elriesgo relativo comparado con placebo para una variable combinada similar (muerte por causacardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) fue 1,14 (IC95% 0,61 ­ 2,21) concelecoxib 200 mg dos veces al día. La incidencia de infarto de miocardio fue 1,1% (8/717pacientes) con celecoxib 200 mg una vez al día y 1,2% (13/1070 pacientes) con placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Celecoxib se absorbe bien, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas en torno a las2-3 horas. Su administración con alimentos (comida rica en grasas) retrasa su absorción alrededorde una hora.

Celecoxib se elimina principalmente por metabolismo. Menos del 1% de la dosis se excretainalterada por orina. La variabilidad interindividual en la exposición a celecoxib es de unas 10veces. Celecoxib presenta una farmacocinética independiente del tiempo y de la dosis en el rangode dosis terapéuticas. La unión a proteínas plasmáticas es del 97% a concentraciones plasmáticasterapéuticas y el fármaco no se une de forma preferente a los eritrocitos. La semivida deeliminación es de 8-12 horas. Las concentraciones plasmáticas del estado estacionario se alcanzanen un plazo de 5 días de tratamiento. La actividad farmacológica se debe al principio activooriginal. Los metabolitos principales encontrados en la circulación no presentan una actividadinhibitoria detectable sobre la COX-1 o la COX-2.

El metabolismo de celecoxib se lleva a cabo principalmente a través del citocromo P450 2C9. Enel plasma humano se han identificado tres metabolitos, sin actividad como inhibidores de la COX-1 y COX-2, un alcohol primario, el correspondiente ácido carboxílico y su conjugadoglucurónido.

La actividad del citocromo P450 2C9 se ve reducida en individuos con polimorfismos genéticosque conllevan una actividad enzimática reducida, como los homocigóticos para el polimorfoCYP2C9*3.

En un estudio de farmacocinética de celecoxib 200 mg administrado una vez al día en voluntariossanos, con genotipos CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, o CYP2C9*3/*3, la Cmáx y AUC 0-24 mediade celecoxib en el día 7 fueron aproximadamente 4 veces y 7 veces, respectivamente, en sujetoscon genotipo CYP2C9*3/*3 en comparación con los otros genotipos. En tres estudios separados adosis única, incluyendo un total de 5 pacientes con genotipo CYP2C9*3/*3, el AUC 0-24 a dosisúnica incrementó aproximadamente en tres veces en comparación con los que presentan unametabolización normal. Se estima que la frecuencia de los homocigotos con genotipo *3/*3 es de0,3-1,0% entre los diferentes grupos étnicos.

Celecoxib debe ser administrado con precaución, en los pacientes que presenten, o se sospecheque puedan presentar una metabolización lenta por el CYP2C9 en base a antecedentes/experienciaprevia con otros sustratos del CYP2C9 (ver sección 4.2).

No se encontraron diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos decelecoxib entre ancianos de raza afro-americana y de raza caucasiana.

La concentración plasmática del celecoxib se ve aumentada aproximadamente en un 100% enmujeres de edad avanzada (> 65 años).

Comparados con las personas con función hepática normal, los pacientes con una insuficienciahepática leve presentaron un incremento medio del 53% en la Cmáx y del 26% en la AUC delcelecoxib. Los correspondientes valores en pacientes con insuficiencia hepática moderada fuerondel 41% y del 146%, respectivamente. La capacidad metabólica en los pacientes con insuficiencialeve o moderada estuvo muy bien correlacionada con sus valores de albúmina. En pacientes coninsuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25 - 35 g/L), el tratamiento debe iniciarsecon la mitad de la dosis recomendada. No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepáticagrave (albúmina sérica < 25 g/L) y celecoxib está contraindicado en este grupo de pacientes.

Hay poca experiencia de celecoxib en pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética decelecoxib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal pero es poco probable que estémuy alterada en estos pacientes. Por tanto, se aconseja precaución cuando se traten pacientes coninsuficiencia renal. Celecoxib está contraindicado en la insuficiencia renal grave.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios convencionales de toxicidad embriofetal dieron como resultado la aparición decasos, que eran dependientes de dosis, de hernia diafragmática en fetos de rata y demalformaciones cardiovasculares en fetos de conejo a exposiciones sistémicas deaproximadamente 5 veces (rata) y 3 veces (conejo) la dosis diaria máxima recomendada enhumanos (400 mg). También se observó la aparición de hernia diafragmática en un estudio detoxicidad peri-post natal en ratas, que incluyó la exposición durante el periodo organogenético. Eneste último estudio, la exposición sistémica mínima a la que se produjo esta anomalía en algúnanimal, tiene un margen estimado de 3 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos.

En animales, la exposición a celecoxib durante el desarrollo embrionario temprano provocópérdidas pre y post-implantación. Se trata de efectos esperados como consecuencia de lainhibición de la síntesis de prostaglandinas.

Celecoxib se excretó en leche de ratas. En un estudio peri-postnatal llevado a cabo en ratas, seobservó toxicidad en las crías.

En los estudios convencionales, de genotoxicidad o de carcinogénesis, no se observó ningúnriesgo especial para el ser humano aparte de los descritos en otras secciones de la ficha técnica. Enun estudio de toxicidad de dos años, se observó un incremento de trombosis fuera de la glándulasuprarrenal en ratas macho a dosis altas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Las cápsulas de 200 mg contienen:lactosa monohidratolauril sulfato de sodiopovidona K30croscarmelosa sódicaestearato de magnesioEl cuerpo de las cápsulas contiene:gelatinadióxido de titanio E171la tinta contiene óxido de hierro E-172.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de PVC transparente u opaco o blísteres de lámina de aluminio/PVC (formado en frío).Envases con 2, 6, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100, 10x10, 10x30, 10x50 cápsulas y envases con 1x50 y1x100 dosis unitarias.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminaciónNo hay instrucciones específicas para su uso.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Dr. Esteve, S.A.Avda. Mare de Déu de Montserrat, 22108041 Barcelona


8. NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

63.891

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 3 de diciembre de 1999.Fecha de la última revalidación: 3 de diciembre de 2004.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre de 2007

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