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ARUDEL 10 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 500 COMPRIMIDOS RECUB

LABORATORIOS ALTER, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ARUDEL 10 mg comprimidosARUDEL 20 mg comprimidosARUDEL 40 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de simvastatina.Cada comprimido contiene 20 mg de simvastatina.Cada comprimido contiene 40 mg de simvastatina.

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.Los comprimidos de ARUDEL 10 mg son de color blanco.Los comprimidos de ARUDEL 20 mg son de color blanco.Los comprimidos de ARUDEL 40 mg son de color blanco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

HipercolesterolemiaTratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, como tratamientocomplementario a la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos(p. ej. ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homozigota como tratamiento complementario a ladieta y a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. aféresis LDL) o si tales tratamientos no sonapropiados.

Prevención cardiovascularReducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascularaterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados,como tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientoscardioprotectores (véase la sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El intervalo de dosis es de 5 - 80 mg/día, administrado oralmente en una dosis única por la noche.Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse a intervalos de no menos de 4 semanas,hasta un máximo de 80 mg/día, administrado en una dosis única por la noche. La dosis de 80 mgsolo se recomienda en pacientes con hipercolesterolemia grave y elevado riesgo decomplicaciones cardiovasculares.

Hipercolesterolemia

El paciente debe seguir una dieta reductora del colesterol estándar, y con la que debería continuardurante el tratamiento con ARUDEL. La dosis habitual de inicio es de 10 - 20 mg/díaadministrado en una dosis única por la noche. Los pacientes que requieran una mayor reduccióndel C-LDL (más del 45 %) pueden empezar con 20 - 40 mg/día administrado en una dosis únicapor la noche. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificadoanteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

En base a los resultados del estudio clínico controlado, la dosis recomendada es 40 mg/día deARUDEL por la noche u 80 mg/día dividido en 3 dosis: dos dosis de 20 mg, y una dosis de 40 mgpor la noche. ARUDEL debe utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientoshipolipemiantes (p.ej., aféresis LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no estándisponibles.

Prevención cardiovascular

La dosis habitual de ARUDEL es 20 a 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche enpacientes con elevado riesgo de cardiopatía coronaria (CC, con o sin hiperlipidemia). Eltratamiento farmacológico debe iniciarse simultáneamente con la dieta y el ejercicio. Los ajustesde dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente.

Tratamiento concomitante

ARUDEL es eficaz solo o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debeadministrarse > 2 horas antes o > 4 horas después de la administración de un secuestrante deácidos biliares.

En pacientes que toman ciclosporina, gemfibrozilo, otros fibratos (excepto fenofibrato) o dosishipolipemiantes ( 1 g/día) de niacina concomitantemente con ARUDEL, la dosis de ARUDELno debe exceder de 10 mg/día. En pacientes que toman amiodarona o verapamiloconcomitantemente con ARUDEL, la dosis de ARUDEL no debe exceder de 20 mg/día. (Véanselas secciones 4.4 y 4.5)

Posología en la insuficiencia renal

No debe ser necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal moderada.En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debeconsiderarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día y, si se considerannecesarias, deben administrarse con precaución.

Uso en ancianos

No es necesario ajustar la dosis.

Uso en niños y adolescentes

No se han establecido la eficacia y la seguridad del uso en niños. Por tanto, no se recomienda eluso pediátrico de ARUDEL.4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a simvastatina o a cualquiera de los excipientes· Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas· Embarazo y lactancia (véase la sección 4.6)· Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol,ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina,telitromicina y nefazodona) (véase la sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Miopatía/RabdomiólisisSimvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía,que se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad musculares con valores de lacreatinina cinasa (CK) superiores a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía aveces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria amioglobinuria y muy raras veces se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta conniveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. La incidencia en los ensayosclínicos, en los que los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se excluyeron algunasespecialidades farmacéuticas que interaccionan, ha sido aproximadamente de 0,03 % con 20 mg,0,08 % con 40 mg y 0,4 % con 80 mg.

Determinación de la creatinina cinasaLa creatinina cinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio extenuante o en presenciade cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CK, ya que esto hace difícil lainterpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas(> 5 el LSN), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días mástarde para confirmar los resultados.

Antes del tratamientoTodos los pacientes que empiezan el tratamiento con simvastatina, o cuya dosis de simvastatinaes aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben informar rápidamente decualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables.

Se debe tener precaución en pacientes con factores predisponentes de rabdomiólisis. Con el fin deestablecer un valor inicial de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar eltratamiento en las siguientes situaciones:

Ancianos (edad > 70 años)·Insuficiencia renal·Hipotiroidismo sin controlar·Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios·Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato·Alcoholismo.·

En tales situaciones, se debe considerar el riesgo de tratamiento en relación con un posiblebeneficio, y se recomienda vigilancia clínica. Si un paciente ha experimentado previamente untrastorno muscular con un fibrato o una estatina, sólo debe iniciarse el tratamiento con unmiembro diferente de la clase con precaución. Si las concentraciones iniciales de CK estánsignificativamente elevadas (> 5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Mientras dure el tratamientoSi aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente estárecibiendo tratamiento con una estatina, deben determinarse sus concentraciones de CK. Si seencuentra que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, estánsignificativamente elevadas (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomasmusculares son graves y producen malestar diario, incluso si las concentraciones de CK sonde < 5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía porcualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.

Si los síntomas se resuelven y las concentraciones de CK se normalizan, se puede considerar lareintroducción de la estatina o la introducción de una estatina alternativa a la dosis más baja y conestrecha vigilancia.

El tratamiento con simvastatina deberá interrumpirse temporalmente unos pocos días antes decirugía mayor programada y cuando se produce cualquier proceso médico o quirúrgicoimportante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos (véasetambién la sección 4.5)El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante desimvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketoconazol,eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV, nefazodona), asícomo con gemfibrozilo y ciclosporina (véase la sección 4.2).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de otros fibratos,dosis hipolipemiantes ( 1g/día) de niacina o con el uso concomitante de amiodarona overapamilo con dosis más altas de simvastatina (véanse las secciones 4.2 y 4.5). También hay unligero aumento del riesgo cuando diltiazem se usa con simvastatina 80 mg.

Consecuentemente, con respecto a los inhibidores de la CYP3A4, el uso de simvastatinaconcomitantemente con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV,eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (véanse las secciones4.3 y 4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina otelitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el ciclo detratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos otrosinhibidores menos potentes de la CYP3A4: ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse lassecciones 4.2 y 4.5). Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.

La dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicaciónconcomitante con ciclosporina, gemfibrozilo, o dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) de niacina.Debe evitarse el uso combinado de simvastatina con gemfibrozilo, a menos que sea posible quelos beneficios superen los aumentos del riesgo de esta combinación farmacológica. Losbeneficios del uso combinado de simvastatina 10 mg al día con otros fibratos (exceptofenofibrato), niacina o ciclosporina deben ser cuidadosamente sopesados frente a los posiblesriesgos de estas combinaciones. (Véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Se debe tener precaución cuando se receta fenofibrato con simvastatina, ya que ambos fármacospueden causar miopatía cuando se administran solos.

MINISTERIODebe evitarse el uso combinado de simvastatina a dosis más altas de 20 mg al día conamiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento delriesgo de miopatía (véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Efectos hepáticosEn los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes (a > 3 x LSN) de lastransaminasas séricas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando seinterrumpió de modo temporal o definitivo la administración de simvastatina en estos pacientes,los niveles de las transaminasas normalmente descendían lentamente hasta los valores existentesantes del tratamiento.Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento ydespués cuando esté clínicamente indicado. A los pacientes a los que se les ajusta la dosis a80 mg, se les debe realizar una prueba adicional antes del ajuste de dosis, 3 meses después delajuste a la dosis de 80 mg y después periódicamente (p. ej., semianualmente) durante el primeraño de tratamiento. Debe prestarse una atención especial a los pacientes que desarrollan nivelesséricos elevados de transaminasas, y en estos pacientes, deben repetirse las determinacionesrápidamente, y realizarse después con más frecuencia. Debe interrumpirse la administración desimvastatina cuando los niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmentesi se elevan de forma persistente hasta 3 x LSN.

Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidadesimportantes de alcohol.

Como con otros agentes hipolipemiantes, se han comunicado elevaciones moderadas (< 3 x LSN)de las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieronpronto tras el comienzo del tratamiento con simvastatina, en general fueron transitorios, no seacompañaron de otros síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Interacciones con fármacos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando seadministran solosEl riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitantecon fibratos y niacina (ácido nicotínico) (> 1g/día). Además, hay una interacción farmacocinéticacon gemfibrozilo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina(véase más adelante Interacciones farmacocinéticas y las secciones 4.2 y 4.4). Cuando seadministran concomitantemente simvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo demiopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada fármaco. No hay datos adecuadosdisponibles de farmacovigilancia y farmacocinéticos de otros fibratos.

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de otras especialidades farmacéuticas sobre simvastatina

Interacciones que afectan a la CYP3A4Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P4503A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumentando la concentración de la actividadinhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Talesinhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina,inhibidores de la proteasa del HIV y nefazodona. La administración concomitante de itraconazolprodujo un aumento de más de 10 veces en la exposición a simvastatina ácida (el metabolitoactivo betahidroxiácido). Telitromicina produjo un aumento de 11 veces en la exposición asimvastatina ácida.

Por tanto, la combinación con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV,eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada. Si el tratamiento conitraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es ineludible, el tratamientocon simvastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento. Se debe tener precaucióncuando se combina simvastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4:ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

CiclosporinaEl riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina,especialmente con dosis más altas de simvastatina (véanse las secciones 4.2 y 4.4). Por tanto, ladosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicaciónconcomitante con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, ciclosporinaaumenta el AUC de simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de laCYP3A4.

GemfibroziloGemfibrozilo aumenta el AUC de simvastatina ácida unas 1,9 veces, posiblemente debido a lainhibición de la ruta de glucuronidación (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Amiodarona y verapamiloEl riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de amiodaronao verapamilo con dosis más altas de simvastatina (véase la sección 4.4). En un estudio clínico encurso, se ha comunicado miopatía en el 6 % de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg yamiodarona.

Un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía deaproximadamente un 1 % en pacientes que recibían simvastatina 40 mg u 80 mg y verapamilo. Enun estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo resultó en unaumento de 2,3 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a lainhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg al día enpacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona o verapamilo, a menos que seaposible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

DiltiazemUn análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de un 1 % enpacientes que recibían simvastatina 80 mg y diltiazem. El riesgo de miopatía en pacientes quetoman simvastatina 40 mg no aumentó con diltiazem concomitante (véase la sección 4.4). En unestudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem causó un aumento de 2,7veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido a la inhibición de laCYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 40 mg al día en pacientes quereciben medicación concomitante con diltiazem, a menos que sea posible que el beneficio clínicosupere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.Zumo de pomeloEl zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandescantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7veces en la exposición a simvastatina ácida. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por lamañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debeevitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina.

Anticoagulantes oralesEn dos estudios clínicos, uno en voluntarios normales y el otro en pacienteshipercolesterolémicos, 20 - 40 mg/día de simvastatina potenciaron modestamente el efecto de losanticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado en forma de cocienteinternacional normalizado, aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en losestudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. Se han comunicado muy pocos casos deaumento del cociente internacional normalizado. En pacientes que reciban anticoagulantescumarínicos, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar el tratamiento consimvastatina y lo suficientemente frecuente al principio del tratamiento para asegurar que no seproducen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que eltiempo de protrombina se mantiene estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar alos intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantescumarínicos. Si la dosis de simvastatina se cambiase o discontinuara, el mismo procedimientodebe ser repetido. El tratamiento con simvastatina no ha sido asociado con hemorragias o cambiosen el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Efectos de simvastatina sobre la farmacocinética de otras especialidades farmacéuticasSimvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se esperaque simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas víacitocromo P450 3A4.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoARUDEL está contraindicado durante el embarazo (véase la sección 4.3).

No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicoscontrolados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido, aunque raramente,informes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidosprospectivamente expuestos durante el primer trimestre a ARUDEL o a otro inhibidor de laHMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fuecomparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fueestadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalíascongénitas en la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia depacientes que toman ARUDEL u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamenterelacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con ARUDELpuede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis de colesterol.La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacoshipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazoasociado a la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, ARUDEL no debe utilizarse enmujeres que estén embarazadas, intentando quedarse embarazadas o sospechen que estánembarazadas. El tratamiento con ARUDEL debe suspenderse durante la duración del embarazo ohasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada. (Véase la sección 4.3)

LactanciaSe desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a quemuchas especialidades farmacéuticas se excretan en la leche humana, y dada la posibilidad de quese produzcan reacciones adversas graves, las mujeres que toman ARUDEL no deben criar alpecho a sus hijos (véase la sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

ARUDEL no tiene influencia o es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse encuenta que raramente se han comunicado mareos como experiencias después de lacomercialización.

4.8 Reacciones adversas

Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos, que se han comunicado duranteensayos clínicos y/o después de la comercialización, son clasificados en base a una evaluación desus índices de incidencia en ensayos clínicos, a largo plazo controlados con placebo, incluyendoel HPS y el 4S con 20.536 y 4.444 pacientes, respectivamente (véase la sección 5.1). Para el HPS,solo se registraron acontecimientos adversos graves, como mialgia, aumentos en las transaminasasséricas y CK. Para el 4S, se registraron todos los acontecimientos adversos indicados másadelante. Si los índices de incidencia de simvastatina fueron menores o similares a los de placeboen estos estudios, y hubo acontecimientos de informes espontáneos razonablemente similaresrelacionados causalmente, estos acontecimientos adversos se clasifican como "raros".

En el HPS (véase la sección 5.1) se incluyeron 20.536 pacientes tratados con 40 mg/día desimvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), los perfiles de seguridad fueron comparablesentre pacientes tratados con simvastatina 40 mg y pacientes tratados con placebo durante la mediade 5 años del estudio. Los índices de discontinuación debido a efectos adversos fueroncomparables (4,8 % en pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con 5,1 % delos pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue < 0,1 % en pacientes tratadoscon simvastatina 40 mg. Las elevadas transaminasas (> 3 x LSN confirmado al repetir la prueba)fueron de 0,21 % (n = 21) para los pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación conel 0,09 % (= 9) de los pacientes tratados con placebo.

Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: Muy frecuentes(>1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), Raras(> 1/10.000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000) incluyendo casos aislados.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Raras: anemia

Trastornos del sistema nervioso:Raras: cefalea, parestesia, mareos, neuropatía periférica

Trastornos gastrointestinales:Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, nauseas, vómitos,pancreatitis

MINISTERIOTrastornos hepatobiliares:Raras: hepatitis/ictericia

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:Raras: miopatía, rabdomiólisis (véase la sección 4.4), mialgia, calambres musculares

Trastornos generales y en el lugar de administración:Raras: astenia

Raramente se ha comunicado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunasde las siguientes características: angioedema, síndrome seudolúpico, polimialgia reumática,dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad desedimentación globular, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea ymalestar general.

Pruebas complementarias:Raras: aumentos de las transaminasas séricas (alanino aminotransferasa, aspartatoaminotransferasa, -glutamil transpeptidasa) (véase la sección 4.4 Efectos hepáticos), aumentos dela fosfatasa alcalina; aumento de los niveles séricos de la CK (véase la sección 4.4).

4.9 Sobredosis

Hasta la fecha, se han registrado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máxima ingerida fue de3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay un tratamiento específico en casode sobredosis. En este caso, deben adoptarse medidas sintomáticas y de soporte.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la HMG-CoA reductasaCódigo ATC: C10A A01

Después de la ingestión oral, simvastatina, una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a lacorrespondiente forma activa beta-hidroxiácido que tiene una potente actividad inhibiendo laHMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza laconversión de HMG-CoA en mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis delcolesterol.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. LaLDL se forma a partir de las proteínas de densidad muy baja (VLDL) y se catabolizapredominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto dedisminución de LDL de simvastatina puede implicar la reducción de la concentración decolesterol-VLDL (C-VLDL) y la inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución dela producción y un aumento del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuyesustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumentamoderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, loscocientes entre C-total y C-HDL, y C-LDL y C-HDL se reducen.Alto riesgo de cardiopatía coronaria (CC) o cardiopatía coronaria existenteEn el Heart Protection Study (HPS), los efectos del tratamiento con simvastatina fueron evaluadosen 20.536 pacientes (edad entre 40 - 80 años), con o sin hiperlipidemia, y con cardiopatíacoronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, 10.269pacientes fueron tratados con simvastatina 40 mg/día y 10.267 pacientes fueron tratados conplacebo durante un periodo medio de 5 años. Al principio, 6.793 pacientes (33 %) tenían nivelesde C-LDL por debajo de 116 mg/dl; 5.063 pacientes (25 %) tenían niveles entre 116 mg/dl y135 mg/dl y 8.680 pacientes (42 %) tenían niveles superiores a 135 mg/dl.

El tratamiento con simvastatina 40 mg/día comparado con placebo redujo significativamente elriesgo de mortalidad por todas las causas (1328 [12,9 %] en pacientes tratados con simvastatinafrente a 1507 [14,7 %] en pacientes tratados con placebo; p = 0,0003), debido a una reducción enel índice de muertes coronarias del 18 % (587 [5,7 %] frente a 707 [6,9 %]; p = 0,0005; reduccióndel riesgo absoluto del 1,2 %). La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó unsignificado estadístico. Simvastatina también disminuyó el riesgo de acontecimientos coronariosimportantes (un criterio de valoración combinado que incluye infarto de miocardio no mortal omuerte por CC) en un 27 % (p < 0,0001). Simvastatina redujo la necesidad de tener que sometersea procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación de las arteriascoronarias o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y a procedimientos derevascularización periféricos y otros no coronarios en un 30 % (p < 0,0001) y un 16 %(p < 0,006), respectivamente. Simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un25 % (p < 0,0001), atribuible a una reducción en el accidente cerebrovascular isquémico del 30 %(p < 0,0001). Además, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, simvastatina redujo elriesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluyendo procedimientos derevascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores oúlceras en las piernas en un 21 % (p = 0,0293). Las reducciones proporcionales en el índice deacontecimientos fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos sinenfermedad coronaria pero que tenían enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica,hombres y mujeres, aquellos con edad inferior o superior a 70 años al entrar en el estudio,presencia o ausencia de hipertensión y principalmente aquellos con colesterol LDL por debajo de3,0 mmol/l en la inclusión.

En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), se valoró el efecto del tratamiento consimvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con CC y un nivel basal de colesteroltotal de 212-309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l). En este estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego ycontrolado con placebo, los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fuerontratados con dieta, cuidados habituales y con 20 ­ 40 mg/día de simvastatina (n = 2.221) o placebo(n = 2.223) durante una duración media de 5,4 años. Simvastatina redujo el riesgo de muerte enun 30 % (reducción del riesgo absoluto del 3,3 %). El riesgo de muerte por CC se redujo en un42 % (reducción del riesgo absoluto del 3,5 %). Simvastatina también redujo el riesgo depresentar episodios coronarios importantes (fallecimiento por CC más IM no fatal y silentediagnosticado hospitalariamente) en un 34 %. Además, simvastatina redujo significativamente elriesgo de acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (accidente cerebrovascular yataques isquémicos transitorios) en un 28 %. No hubo diferencias estadísticamente significativasentre los grupos en la mortalidad no cardiovascular.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinadaEn estudios que comparan la eficacia y la seguridad de simvastatina 10, 20, 40 y 80 mg al día enpacientes con hipercolesterolemia, las reducciones medias de C-LDL fueron del 30, 38, 41 y47 %, respectivamente. En estudios de pacientes con hiperlipidemia combinada (mixta) desimvastatina 40 mg y 80 mg, las reducciones medias en los triglicéridos fueron del 28 y 33 %(placebo: 2 %), respectivamente, y los aumentos medios de C-LDL fueron del 13 y 16 %(placebo: 3 %), respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al beta-hidroxiácidocorrespondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugarprincipalmente en el hígado; el índice de hidrólisis en el plasma humano es muy bajo.

AbsorciónEn el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa extracción hepática de primerpaso. La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugarprincipal de acción de la forma activa. Se encontró que la biodisponibilidad del beta-hidroxiácidopara la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5 % de ladosis. La concentración plasmática máxima de los inhibidores activos se alcanzó 1 - 2 horasdespués de la administración de simvastatina. El consumo concomitante de alimentos no afecta ala absorción.

La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se producíaacumulación del fármaco después de múltiples dosis.

DistribuciónLa unión a proteínas de simvastatina y su metabolito activo es >95 %.

EliminaciónSimvastatina es un sustrato de la CYP3A4 (véanse las secciones 4.3 y 4.5). Los metabolitosprincipales de simvastatina presentes en el plasma humano son el beta-hidroxiácido y los cuatrometabolitos activos adicionales. Después de una dosis oral de simvastatina radioactiva en elhombre, el 13 % de la radioactividad se excretó en la orina y el 60 % en las heces a lo largo de96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa equivalentes de especialidadfarmacéutica absorbida excretada en la bilis así como especialidad farmacéutica no absorbida.Después de una inyección intravenosa del metabolito beta-hidroxiácido, su semivida es de unpromedio de 1,9 horas. Un promedio de sólo un 0,3 % de la dosis IV se excretó en la orina comoinhibidores.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En base a los estudios convencionales sobre farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas,genotoxicidad y carcinogenia, no hay otros riesgos para el paciente que puedan esperarse teniendoen cuenta el mecanismo farmacológico. A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo,simvastatina no produjo malformaciones fetales, y no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, lafunción reproductora y el desarrollo neonatal.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Butilhidroxianisol (E320)Ácido ascórbicoÁcido cítricoCelulosa microcristalinaAlmidón de maíz pregelatinizadoLactosa anhidraCrospovidonaEstearato de magnesioHipromelosaDióxido de titanio (E171)Triacetato de glicerol.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años.6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

ARUDEL 10 mg comprimidos se presenta en envases de 28 comprimidos, en blisters de PVC-PVDC/AlARUDEL 20 mg comprimidos se presenta en envases de 28 comprimidos, en blisters de PVC-PVDC/AlARUDEL 40 mg comprimidos se presenta en envases de 28 comprimidos, en blisters de PVC-PVDC/Al

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALTER, S.A.Mateo Inurria, 3028036 Madrid

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ARUDEL 10 mg comprimidos: 64.579ARUDEL 20 mg comprimidos: 64.580ARUDEL 40 mg comprimidos: 64.581

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ARUDEL 10 mg comprimidos: Febrero 2002ARUDEL 20 mg comprimidos: Febrero 2002ARUDEL 40 mg comprimidos: Febrero 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Septiembre de 2004.

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