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ARUDEL 40 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 500 COMPRIMIDOS RECUB

LABORATORIOS ALTER, S.A.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO (FICHA TÉCNICA):

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ARUDEL 10 mg comprimidos recubiertosARUDEL 20 mg comprimidos recubiertosARUDEL 40 mg comprimidos recubiertos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Por comprimido ARUDEL 10 mg ARUDEL 20 mg ARUDEL 40 mgrecubierto: comprimidos recubiertos comprimidos recubiertos comprimidos recubiertosSimvastatina (D.O.E.) 10 mg 20 mg 40 mgExcipientes (véase apartado 6.1)


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos ranurados de 10 mg y comprimidos recubiertos de 20 mg y 40 mg.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

CARDIOPATÍA CORONARIA

En pacientes con cardiopatía coronaria documentada e hipercolesterolemia moderada ograve, a pesar del tratamiento dietético, simvastatina está indicada, junto con la dieta, para:

- Disminuir el riesgo de muerte.

- Reducir el riesgo de muerte por causas coronarias y el riesgo de infarto miocárdico nofatal

- Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios

- Disminuir el riesgo de someterse a procedimientos de revascularización miocárdica (in-jerto de derivación de las arterias coronarias y angioplastia coronaria transluminal per-cutánea); y

- Enlentecer la progresión de la aterosclerosis coronaria, con una reducción del desarrollode lesiones nuevas y de oclusiones totales nuevas.

HIPERLIPIDEMIA

ARUDEL está indicado junto con la dieta para la reducción del colesterol total (C-total),colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteina B (apo-B) ytriglicéridos (TG) elevados, y aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiarheterocigótica o hiperlipidemia combinada (mixta), cuando la respuesta a la dieta y otras

medidas no farmacológicas sea inadecuada. simvastatina , en consecuencia, desciende losíndices C-LDL/C-HDL y C-total/C-HDL.

ARUDEL también está indicado como coadyuvante a la dieta y otras medidas no dietéticaspara reducir el C-total, C-LDL y apo-B, elevados, en pacientes con hipercolesterolemiafamiliar homocigótica cuando la respuesta a esas medidas sea inadecuada.

4.2. Posología y forma de administración

El paciente debe ingerir una dieta hipocolesterolemiante estándar antes de recibir ARUDEL ydebe seguirla durante el tratamiento con este fármaco.

CARDIOPATÍA CORONARIA

Los pacientes con cardiopatía coronaria deben recibir tratamiento con una dosis inicial de 20mg/día, administrada en una dosis única vespertina. Si es necesario ajustar la dosis, debehacerse a intervalos no inferiores a 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg/día administradosen dosis única diaria vespertina.

Si el C-LDL disminuye por debajo de 75 mg/dl (1,94 mmol/l) o el C-total cae por debajo de140 mg/dl (3,6 mmol/l), se debe considerar la reducción de la dosis de ARUDEL .

HIPERLIPIDEMIA

La dosis inicial habitual es de 10 mg/día, administrados en dosis única por la noche. Los pa-cientes con hipercolesterolemia leve a moderada pueden ser tratados con una dosis inicial de5 mg de ARUDEL. Si es necesario ajustar la posología, debe hacerse tal y como se indicóanteriormente (véase 4.2. Posología y forma de administración, Cardiopatía coronaria).

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HOMOCIGÓTICA

Basándose en los resultados de un estudio clínico controlado, la dosis recomendada para lospacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 40 mg diarios por la noche u80 mg diarios fraccionados en dos dosis de 20 mg cada una y una dosis de 40 mg por la no-che. En estos pacientes, ARUDEL debe ser utilizada como coadyuvante de otros tratamientoshipolipemiantes (p. ej. aféresis de LDL) o si no se dispone de tales tratamientos.

TRATAMIENTO CONCOMITANTE

ARUDEL es eficaz administrado sola o en combinación con resinas secuestradoras de ácidosbiliares.

En los pacientes tratados simultáneamente con ciclosporina, fibratos o niacina, la posologíamáxima recomendada de ARUDEL es de 10 mg/día. (Véase 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo, Efectos musculares y 4.5. Interacciones con otrosmedicamentos y otras formas de interacción).

POSOLOGÍA EN LA INSUFICIENCIA RENAL

No debe ser necesario modificar la posología de ARUDEL en pacientes con insuficiencia re-nal moderada, debido a que no se produce una excreción renal importante de este fármaco.

MINISTERIOEn los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), debeconsiderarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día y, si seconsideran necesarias, deben administrarse con precaución (véase 5.2. Propiedades far-macocinéticas).

4.3. Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a cualquier componente de este preparado.

- Patología hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas sé-ricas.

- Terapia concomitante con el bloqueante de los canales del calcio del grupo tetralol mibefradil(véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.5. Interacciones con otrosmedicamentos y otras formas de interacción).

- Embarazo y lactancia (véase también 4.6. Embarazo y lactancia).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

EFECTOS MUSCULARES

ARUDEL y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa causan ocasionalmente miopatía,que se manifiesta en forma de dolor o debilidad muscular asociados con elevaciones notablesde la creatinina cinasa (CK) (>10 veces el límite superior normal). En casos esporádicos seha informado de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria amioglobinuria. En el Scandinavian simvastatin Survival Study (4S), se produjo un caso demiopatía entre 1399 pacientes que recibieron 20 mg al día de ARUDEL y ningún caso en 822pacientes que tomaron 40 mg al día durante una mediana de duración de 5,4 años. En dosestudios clínicos controlados de seis meses de duración, hubo un caso de miopatía entre 436pacientes que tomaban 40 mg, y cinco casos entre 669 pacientes que recibían 80 mg. Elriesgo de miopatía aumenta a causa del tratamiento concomitante con determinadosfármacos, de los que algunos se excluyeron al diseñar estos estudios.

Miopatía causada por interacciones farmacológicas

La incidencia y la gravedad de la miopatía aumentan a causa de la administración conjuntade inhibidores de la HMG-CoA reductasa con fármacos que pueden causar miopatía cuandose administran solos, como gemfibrozilo y otros fibratos, así como dosis hipolipemiantes (1g/día) de niacina (ácido nicotínico).

Además, parece que los niveles elevados de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasaen plasma aumentan el riesgo de miopatía. ARUDEL y otros inhibidores de la HMG-CoAreductasa son metabolizados por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4).Determinados fármacos que producen un efecto inhibidor significativo con dosis terapéuticassobre esta vía metabólica pueden elevar substancialmente los niveles plasmáticos de losinhibidores de la HMG-CoA reductasa, y aumentar en consecuencia el riesgo de miopatía.Tales fármacos son ciclosporina, el bloqueante de los canales del calcio del grupo tetralolmibefradil, los azoles antifúngicos itraconazol y ketoconazol, los antibióticos macrólidoseritromicina y claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y el antidepresivonefazodona.

MINISTERIOReducción del riesgo de miopatía

1. Medidas generales

Debe advertirse a los pacientes que inicien un tratamiento con ARUDEL del riesgo demiopatía, e indicarles que informen de la aparición rápida e inexplicable de dolor, hiper-sensibilidad o debilidad musculares. Un nivel de CK superior a 10 veces el límite superiornormal en un paciente con síntomas musculares inexplicables indica miopatía. Debeinterrumpirse la terapia con ARUDEL si se diagnostica o sospecha miopatía. En lamayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de la CK desaparecieron alretirar inmediatamente el tratamiento a los pacientes.

De los pacientes con rabdomiólisis, muchos tenían historiales médicos complicados. Al-gunos presentaban insuficiencia renal preexistente, por lo general a consecuencia de unadiabetes de larga duración. En tales pacientes, se impone la precaución al elevar la dosis.De igual modo, puesto que no existen consecuencias adversas conocidas de la interrup-ción breve del tratamiento, debe interrumpirse la administración de ARUDEL unos díasantes de cirugía mayor programada y cuando se produzca cualquier situación médica oquirúrgica aguda importante.

2. Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones farmacológicas(véase anteriormente)

Los médicos que consideren el tratamiento combinado con ARUDEL y cualquiera de losfármacos causantes de interacción deben sopesar los beneficios y riesgos potenciales, yvigilar cuidadosamente a los pacientes en busca de cualquier signo y síntoma de dolor,hipersensibilidad o debilidad musculares, sobre todo durante los meses iniciales del tra-tamiento y durante cualquier período de elevación de la posología de cualquiera de losfármacos. En tales situaciones puede considerarse la realización de determinaciones pe-riódicas de la CK, aunque no existe certeza de que tal vigilancia evite la miopatía.

Debe evitarse el uso combinado de simvastatina con fibratos o niacina, a menos que seaprobable que el efecto beneficioso de la alteración aún mayor de las concentraciones delípidos compense el mayor riesgo que supone esta combinación de fármacos. Se hanutilizado combinaciones de fibratos o niacina con dosis bajas de simvastatina sin queapareciera miopatía en estudios clínicos a corto plazo de tamaño reducido sometidos avigilancia cuidadosa. La adición de estos fármacos a inhibidores de la HMG-CoAreductasa proporciona típicamente una escasa reducción adicional del C-LDL, si biencabe obtener reducciones aún mayores de los triglicéridos y aumentos añadidos del C-HDL. Si debe utilizarse uno de estos fármacos con simvastatina, la experiencia clínicaindica que el riesgo de miopatía es menor con niacina que con los fibratos.

En los pacientes que reciben ciclosporina, fibratos o niacina concomitantes, la dosis desimvastatina no debe superar por lo general 10 mg/día (véase 4.2. Posología y forma deadministración, Tratamiento concomitante), ya que el riesgo de miopatía aumentanotablemente con las dosis superiores. No se recomienda la utilización simultánea desimvastatina con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de laproteasa del VIH o nefazodona. Si no se dispone de una alternativa a un ciclo corto detratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina o claritromicina, se puedeconsiderar la suspensión breve del tratamiento con simvastatina, dado que no se conocenconsecuencias adversas a largo plazo de la interrupción breve del tratamientohipocolesterolemiante. El uso de mibefradil conjuntamente con simvastatina estácontraindicado. Debe evitarse el uso concomitante con otros medicamentos calificadoscomo dotados de un efecto inhibidor sobre el CYP3A4 con dosis terapéuticas, a menosque los beneficios de la terapia combinada superen el aumento del riesgo.

EFECTOS HEPÁTICOS

En los estudios clínicos efectuados se han producido aumentos persistentes (a más de tresveces el límite superior normal) de las transaminasas séricas en algunos pacientes adultostratados con simvastatina. Cuando se interrumpía de modo temporal o definitivo laadministración del fármaco a esos pacientes, los niveles de transaminasas solían descenderlentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento. Los aumentos no se asociaroncon ictericia ni con otros signos o síntomas clínicos. No hubo indicios de hipersensibilidad.Algunos de estos pacientes presentaron resultados anómalos en las pruebas de funciónhepática (TFH) antes del tratamiento con simvastatina y/o consumían cantidades notables dealcohol.

En el 4S (véase 5.1. Propiedades farmacodinámicas), el número de pacientes con más de unaelevación de transaminasas superior a 3 veces el límite superior normal, durante el transcursodel estudio, no fue significativamente diferente entre los grupos de simvastatina y placebo[14 (0,7%) vs. 12 (0,6%)]. La frecuencia de elevaciones únicas de SGPT a 3 veces el límitesuperior normal fue significativamente mayor en el grupo de simvastatina durante el primeraño del estudio (20 vs. 8, p=0,023), pero no fue así posteriormente. Como consecuencia delas transaminasas elevadas, 8 pacientes interrumpieron el tratamiento en el grupo desimvastatina (n=2.221) y 5 en el grupo placebo (n=2.223). De los 1.986 pacientes tratadoscon simvastatina en el 4S con TFH normal basalmente, solo 8 (0,4%) desarrollaron eleva-ciones consecutivas en el TFH a más de 3 veces el límite superior normal o fueron retiradosdebido a elevaciones de las transaminasas durante los 5,4 años (media de seguimiento) delestudio. Todos los pacientes en este estudio recibieron una dosis inicial de 20 mg desimvastatina; en el 37% se aumentó a 40 mg.

En dos estudios clínicos controlados en 1.105 pacientes, la incidencia al sexto mes de laelevación persistente de las transaminasas hepáticas considerada relacionada con el fármacofue de 0,7% y 1,8% para las dosis de 40 y 80 mg, respectivamente.

Se recomienda la realización de TFH antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica apartir de ese momento (por ejemplo, semianualmente), durante el primer año de tratamiento ohasta un año después del último ajuste de la dosis, en todos los pacientes. Cuando la dosis seajusta a 80 mg, se debe realizar a los pacientes una prueba adicional a los 3 meses. Debeprestarse una atención especial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados detransaminasas, en quienes deben repetirse las determinaciones en breve plazo, y realizarsedespués con más frecuencia. Debe interrumpirse la administración del fármaco cuando losniveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan deforma persistente hasta tres veces el límite superior normal.

Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidadesimportantes de alcohol o con antecedentes de patología hepática. Las enfermedades hepáticasactivas o las elevaciones inexplicables de las transaminasas constituyen contraindicaciones aluso de simvastatina.

Como con otros agentes hipolipemiantes, se han comunicado elevaciones moderadas (menosde tres veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas tras el tratamiento consimvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento consimvastatina, en general fueron transitorios, no se acompañaron de otros síntomas y no fuenecesaria la interrupción del tratamiento.

MINISTERIOEvaluaciones oftálmicas

En ausencia de cualquier tratamiento farmacológico, es de esperar un aumento en laprevalencia de opacidades del cristalino con el tiempo como resultado del envejecimiento.Los datos a largo plazo, actuales, obtenidos en los ensayos clínicos, no indican la existenciade ningún efecto adverso de simvastatina sobre el cristalino de los seres humanos.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de este fármaco en los niños.

En el momento actual no se recomienda el uso pediátrico de ARUDEL.

Ancianos

En pacientes de más de 65 años que han recibido simvastatina en estudios clínicoscontrolados, la eficacia, valorada mediante la reducción del C-total y C-LDL, parece similara la observada en el conjunto de la población y no existe un aumento aparente de lafrecuencia de hallazgos adversos clínicos ni analíticos.

Advertencias sobre excipientes

Por contener butilhidroxianisol como excipiente, puede ser irritante de ojos, piel y mucosas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Gemfibrozilo y otros fibratos, dosis hipolipemiantes (1 g/día) de niacina (ácido nicotínico):

Estos fármacos aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran simultáneamente consimvastatina, posiblemente debido a que pueden producir miopatía cuando se administransolos (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares). Nohay pruebas que indiquen que estos agentes afecten a la farmacocinética de simvastatina.

Interacciones de la CYP3A4:

Simvastatina no tiene actividad inhibidora de la CYP3A4; por lo tanto, no es de esperar queafecte a las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por la CYP3A4(véase 5.2. Propiedades farmacocinéticas). No obstante, la propia simvastatina es un sustratopara la CYP3A4. Los inhibidores potentes de la CYP3A4 pueden aumentar el riesgo demiopatía incrementando las concentraciones plasmáticas de la actividad inhibidora de laHMG-CoA reductasa durante el tratamiento con simvastatina. Estos fármacos sonciclosporina, mibefradil, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidoresde la proteasa del VIH y nefazodona (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo, Efectos musculares).

El zumo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y puedenaumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por la CYP3A4. Elefecto del consumo habitual (un vaso de 250 mL al día) es mínimo (aumento del 13% de laactividad inhibidora plasmática de la HMG-CoA reductasa determinada mediante el áreabajo la curva de concentración frente a tiempo) y carece de relevancia clínica. No obstante,cantidades muy grandes (más de un litro al día) aumentan significativamente lasconcentraciones plasmáticas de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa durante eltratamiento con simvastatina y deben evitarse (véase 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo, Efectos musculares).

Derivados de la cumarina

En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hiper-colesterolémicos, 20-40 mg/día de simvastatina potenciaron en grado moderado el efecto delos anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado en forma de cocienteinternacional normalizado, aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en losestudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. En pacientes que recibananticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciarel tratamiento con simvastatina y muy frecuentemente al principio del tratamiento, paraasegurarse de que no ocurren alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vezdocumentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, los tiempos de protrombinase pueden monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratadoscon anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de simvastatina se cambiase o se interrumpiera,debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociadocon hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no tomananticoagulantes.

Propranolol

No se han producido en voluntarios sanos interacciones farmacodinámicas nifarmacocinéticas clínicamente significativas con la administración concomitante de dosisúnicas de simvastatina y propranolol.

Digoxina

La administración concomitante de simvastatina y digoxina en voluntarios sanos produjo unaligera elevación (menos de 0,3 ng/mL) de las concentraciones plasmáticas del fármaco(determinadas mediante radioinmunoensayo de digoxina) en comparación con las halladastras la administración concomitante de placebo y digoxina.

Otros tratamientos concomitantes

En los estudios clínicos, simvastatina se utilizó de forma concomitante con inhibidores de laenzima convertidora de angiotensina (ECA), betabloqueantes, bloqueantes de los canales delcalcio (excepto mibefradil), diuréticos e inhibidores de la prostaglandina sintetasa, sin que seobservaran signos de interacciones adversas clínicamente significativas.

4.6. Embarazo y lactancia

La simvastatina está contraindicada durante el embarazo.

La aterosclerosis es un proceso crónico, por lo que la interrupción de los fármacoshipolipemiantes durante el embarazo debe tener una repercusión escasa sobre el resultado deltratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. Además, el colesterol y otrosproductos de la vía biosintética del colesterol son componentes esenciales para el desarrollofetal, incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares. Debido a la capacidad delos inhibidores de la HMG-CoA, como simvastatina, de disminuir la síntesis de colesterol y,posiblemente, otros productos de la vía biosintética del colesterol, simvastatina estácontraindicada durante el embarazo. Solamente se debe administrar simvastatina a mujeresen edad fértil, cuando exista una alta improbabilidad de que queden embarazadas. Si lapaciente se queda embarazada mientras está tomando simvastatina , deberá interrumpirse eltratamiento inmediatamente y la paciente deberá ser advertida del posible riesgo para el feto.

Se han recibido algunas comunicaciones de anomalías congénitas en lactantes cuyas madresrecibieron tratamiento durante el embarazo con inhibidores de HMG-CoA reductasa (véase4.3. Contraindicaciones). En un análisis de aproximadamente 100 embarazos eventualmentevigilados de mujeres expuestas a simvastatina u a otro inhibidor estructuralmente relacionadocon la HMG-CoA reductasa, las incidencias de anomalías congénitas, abortos espontáneos ymuertes fetales/alumbramiento de un mortinato, no excedió de lo que se anticiparía en lapoblación general. Como no se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas y noexiste un beneficio aparente con la terapia de simvastatina durante el embarazo, deberáinterrumpirse el tratamiento tan pronto como se detecte el embarazo.

Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a quemuchos fármacos se excretan por la leche, y dada la posibilidad de que se produzcanreacciones adversas graves, las mujeres tratadas con simvastatina no deben criar al pecho asus hijos (véase 4.3. Contraindicaciones).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

ARUDEL , a las dosis terapéuticas recomendadas, no afecta la capacidad de conducirvehículos o utilizar maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

La mayoría de los efectos secundarios han sido leves y transitorios. Menos del 2% de lospacientes se interrumpieron en los estudios clínicos controlados debido a efectos secundariosatribuibles a simvastatina.

En los estudios clínicos controlados antes de la comercialización, los efectos secundariosaparecidos con una frecuencia igual o superior al 1%, que fueron considerados por elinvestigador como posible, probable o definitivamente relacionados con el fármaco, fueron:dolor abdominal, estreñimiento y flatulencia. Otros efectos secundarios que ocurrieron en un0,5 a 0,9% de los pacientes fueron astenia y cefaleas.

Se ha informado de la aparición de miopatía en casos excepcionales.

En el 4S (véase 5.1. Propiedades farmacodinamicas), efectuado en 4.444 pacientes tratadoscon 20-40 mg/día de simvastatina (n=2.221) o placebo (n=2.223), los perfiles de seguridad ytolerabilidad fueron comparables en los grupos de tratamiento durante la mediana de 5,4 añosdel estudio.

En ensayos clínicos no controlados o con el uso una vez comercializado el producto, se hannotificado los siguientes efectos secundarios adicionales: náuseas, diarrea, erupción cutánea,dispepsia, prurito, alopecia, mareos, calambres musculares, mialgias, pancreatitis,parestesias, neuropatía periférica, vómitos y anemia. En raras ocasiones han ocurrido casosde rabdomiólisis y hepatitis/ictericia. Se ha comunicado de forma excepcional un síndromede hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes características:angioedema, síndrome lupoide, polimialgia reumática, vasculitis, trombocitopenia,

MINISTERIOeosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis, artralgia, urticaria,fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Hallazgos de las pruebas de laboratorio

De forma infrecuente, se han comunicado aumentos notables y persistentes de lastransaminasas séricas. Se han comunicado aumentos de la fosfatasa alcalina y -glutamiltranspeptidasa. Las anomalías de las pruebas de función hepática han sido por lo generalleves y transitorias. Se han notificado elevaciones de los niveles séricos de la CK, derivadasdel músculo esquelético (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.9. Sobredosificación

Se han registrado algunos casos de sobredosis; ningún paciente sufrió síntomas específicos, ytodos los afectados se recuperaron sin secuelas. La dosis máxima ingerida fue de 450 mg. Enestos casos, deben adoptarse las medidas generales, y es preciso vigilar la función hepática.En caso de sobredosis o ingestión accidental consulte al Servicio de InformaciónToxicológica. Teléfono 91-562 04 20.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: B0A4.

La simvastatina es un fármaco hipolipemiante derivado sintéticamente de un producto defermentación del Aspergillus terreus.

Después de la ingestión oral, simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza a la forma-hidroxiácido correspondiente. Éste es un metabolito principal y un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza un pasoinicial y limitante de la biosíntesis del colesterol. Los estudios clínicos muestran quesimvastatina es eficaz para reducir las concentraciones de C-total, C-LDL, TG y colesterol delas lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL) y aumentar las de C-HDL en formas dehipercolesterolemia familiar heterocígota y no familiar y en la hiperlipemia mixta cuando elcolesterol elevado es motivo de preocupación y la dieta sola no ha sido suficiente. Seobservan respuestas notables en un plazo de dos semanas y las respuestas terapéuticasmáximas aparecen en 4-6 semanas. La respuesta se mantiene mientras se sigue eltratamiento. Cuando se suspende la administración de simvastatina, las concentraciones decolesterol y lípidos vuelven a los valores previos al tratamiento.

En estudios realizados en animales, después de la administración oral, simvastatina tenía unaelevada selectividad para el hígado, en el que alcanzaba concentraciones substancialmentemás elevadas que en otros tejidos no diana. simvastatina es sometida a una amplia extracciónde primer paso en el hígado, el principal lugar de acción, con excreción posterior del fármacoen la bilis. Se ha comprobado que la exposición sistémica de la forma activa de simvastatinaen el hombre es inferior al 5% de la dosis oral. De ésta, el 95% se une a las proteínasplasmáticas humanas.

Simvastatina es un inhibidor específico de la HMG-CoA reductasa, enzima que cataboliza laconversión de HMG-CoA a mevalonato. No obstante, a dosis terapéuticas, la enzima no sebloquea por completo, permitiendo la disponibilidad de cantidades de mevalonato necesariasbiológicamente. Debido a que la conversión de HMG-CoA a mevalonato es un paso inicialde la vía biosintética del colesterol, no es de esperar que el tratamiento con simvastatinaorigine una acumulación de esteroles potencialmente tóxicos. Además, la HMG-CoA semetaboliza rápidamente de nuevo a acetil-CoA, que participa en muchos procesosbiosintéticos del organismo.

Aunque el colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroideas, no se ha demostradoque simvastatina tenga ningún efecto sobre la esteroidogénesis. No originó aumento de lalitogénesis biliar y, por lo tanto, no es de esperar un aumento de los cálculos biliares.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. La LDL se forma a partir de las VLDL y se cataboliza predominantemente a través delreceptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto de disminución de LDL desimvastatina puede implicar la reducción de la concentración de colesterol VLDL y lainducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumentodel catabolismo del C-LDL. La apo-B también disminuye sustancialmente durante eltratamiento con simvastatina. Dado que cada una de las partículas de LDL contiene unamolécula de apo-B y que hay poca apo-B en el resto de las lipoproteínas, esto indica quesimvastatina no sólo origina una pérdida de colesterol a partir de la LDL, sino que tambiénreduce la concentración de las partículas LDL. Además, simvastatina aumenta el C-HDL yreduce los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, se reducen loscocientes entre C-total y C-HDL, y entre C-LDL y C-HDL.

La implicación del colesterol LDL en la aterogénesis ha sido bien documentada en estudiosclínicos y anatomopatológicos, así como en muchos experimentos en animales. Estudiosepidemiológicos han establecido que el C-LDL elevado y el C-HDL descendido son, ambos,factores de riesgo de cardiopatía coronaria.

En la TABLA I se muestran los resultados de tres estudios diferentes que describen larespuesta a la dosis de simvastatina en los pacientes con hipercolesterolemia primaria.

TABLA I:Respuesta a la Dosis en Pacientes con Hipercolesterolemia Primaria(Cambio porcentual medio respecto al valor basal tras 6 - 24 semanas)TRATAMIENTO N Triglicéridos*Estudio comparativo condosis más bajasSIMVASTATINA5 mg** 109 -19 -26 10 -1210 mg** 110 -23 -30 12 -15Estudio Escandinavo deSupervivencia conSimvastatinaPlacebo 2.223 -1 -1 0 -2SIMVASTATINA20 mg**Estudio comparativo condosis más altasSIMVASTATINA40 mg** 433 -31 -41 9 -1880 mg** 664 -36 -47 8 -24* Mediana del cambio porcentual** Por la noche

Un tercio de los pacientes obtuvieron una reducción del 53% o más del C-LDL con la dosisde 80 mg. El porcentaje de reducción del C-LDL fue esencialmente independiente del nivelbasal. En cambio, el porcentaje de reducción de los TG sí guardaba relación con su nivelbasal. De los 664 pacientes tratados aleatoriamente con 80 mg, 475 pacientes con TG enplasma 2,25 mmol/l (200 mg/dl) tuvieron una reducción media del 21%, mientras que en189 pacientes con hipertrigliceridemia (>2,25 mmol/l), la reducción media de los TG fue del36%. En estos estudios, se excluyeron los pacientes con TG >4,0 mmol/l (350 mg/dl).

En un estudio aleatorizado cruzado con tres períodos, se trataron 130 pacientes conhipertrigliceridemia combinada (C-LDL >130 mg/dl y TG: 300-700 mg/dl) con placebo, 40 y80 mg/día de simvastatina durante 6 semanas. De forma dependiente de la dosis, los 40 y 80mg/día de simvastatina disminuyeron el C-LDL medio en un 29% y un 36%,respectivamente (placebo, 2%) y la mediana de las concentraciones de TG en un 28% y 33%(placebo: 4%) y aumentaron el C-HDL medio en un 13% y un 16% (placebo: 3%) y laapolipoproteína A-I en un 8% y un 11% (placebo: 4%).

En un estudio clínico controlado, 12 pacientes de 15-39 años de edad con hipercolesterolemiafamiliar homocigótica recibieron 40 mg diarios de simvastatina en una sola dosis o en tresdosis fraccionadas, u 80 mg al día fraccionados en tres dosis. Las reducciones medias del C-LDL con las dosis de 40 mg y 80 mg fueron de 14% y 25%, respectivamente. En un pacientesin función de los receptores de C-LDL, la reducción del C-LDL fue del 41% con la dosis de80 mg.

En el 4S se valoró el efecto de simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes concardiopatía coronaria y un nivel basal de C-total de 212-309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l). En esteestudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes conangina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta y las pautas terapéuticashabituales y además con 20-40 mg/día de simvastatina (n=2.221) o placebo (n=2.223)durante una mediana de 5,4 años. Durante el estudio, el tratamiento con simvastatina diolugar a disminuciones medias del C-total, C-LDL y TG del 25%, 35% y 10%,respectivamente, y a un aumento medio del C-HDL del 8%. simvastatina redujo el riesgo demuerte en un 30%, p = 0,0003 (182 fallecimientos en el grupo de simvastatina frente a 256en el grupo de placebo). El riesgo de muerte por cardiopatía coronaria se redujo en un 42%,p=0,00001 (111 frente a 189). Simvastatina también redujo el riesgo de presentar episodioscoronarios importantes (fallecimiento por cardiopatía coronaria más IM no fatal y silentediagnosticado hospitalariamente) en un 34%, p <0,00001 (431 pacientes frente a 622pacientes con uno o más episodios). El riesgo de presentar un IM no fatal diagnosticadohospitalariamente disminuyó en un 37%. simvastatina redujo el riesgo de tener que sometersea procedimientos de revascularización miocárdica (injerto de derivación de las arteriascoronarias y angioplastia coronaria transluminal percutánea) en un 37%, p <0,00001 (252pacientes frente a 383 pacientes). Además, simvastatina redujo el riesgo de accidentecerebrovascular fatal y no fatal (ictus y ataques isquémicos transitorios) en un 28% (p=0,003,75 vs. 102 pacientes). No hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los gruposen la mortalidad no cardiovascular. Simvastatina redujo el riesgo de episodios coronariosmayores en grado similar en toda la gama de valores basales de C-total y C-LDL. El riesgode muerte en pacientes con 60 años de edad disminuyó en un 27% y en pacientes menoresde 60 años de edad en un 37% (p <0,01 en ambos grupos de edad). No se pudo valorar deforma adecuada el efecto de simvastatina sobre la mortalidad femenina, debido a que sólofallecieron 53 mujeres. Sin embargo, simvastatina disminuyó en un 34% (p = 0,012, 60mujeres frente a 91 mujeres con uno o más episodios) el riesgo de presentar episodioscoronarios importantes. En pacientes con diabetes mellitus el riesgo de eventos coronariosmayores se redujo en un 55%, p=0,002 (24 versus 44 pacientes).

En un ensayo clínico multicéntrico controlado con placebo efectuado en 404 pacientes en elque se utilizó angiografía coronaria cuantitativa, simvastatina retrasó la progresión de laaterosclerosis coronaria y redujo el desarrollo de lesiones nuevas y oclusiones totales nuevas,mientras que las lesiones ateroscleróticas coronarias empeoraron de modo continuo duranteun plazo de cuatro años en los pacientes tratados con las medidas habituales.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al -hidroxiácidocorrespondiente, L-654.969, que es un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. Lainhibición de la HMG-CoA reductasa es la base para el ensayo en los estudiosfarmacocinéticos de los metabolitos -hidroxiácido (inhibidores activos) y, después de lahidrólisis de la base, de los inhibidores activos y latentes (inhibidores totales). Ambos sedeterminan en el plasma después de la administración de simvastatina.

En un estudio de eliminación llevado a cabo con simvastatina marcada con 14C, seadministraron 100 mg (20 Ci) del fármaco en cápsulas (5 x 20 mg) y se obtuvieronmuestras de sangre, orina y heces. El 13% de la radiactividad se recuperó en la orina, y el60% en las heces. Esta última cifra representa los equivalentes del fármaco absorbidoexcretados en la bilis, junto con el fármaco no absorbido. Se recuperó en la orina menos del0,5% de la dosis como inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En el plasma, los inhibidoressuponen el 14% y el 28% (inhibidores activos y totales) del ABC de la radiactividad total, loque indica que la mayoría de las especies químicas presentes eran inactivas o inhibidoresdébiles.

Tanto simvastatina como L-654.969 se unen a las proteínas plasmáticas (95%). Losprincipales metabolitos de simvastatina presentes en el plasma humano son L-654.969 ycuatro metabolitos activos adicionales. La biodisponibilidad de L-654.969 para la circulaciónsistémica tras la administración de una dosis oral de simvastatina se estimó utilizando unadosis de referencia de L-654.969 administrada por vía intravenosa; se halló que el valor erainferior al 5% de la dosis. Por analogía con el modelo del perro, simvastatina se absorbeadecuadamente y es objeto de una amplia extracción de primer paso en el hígado, el lugarfundamental de acción, con excreción posterior en la bilis. En consecuencia, la disponibilidaddel fármaco activo en la circulación general es baja.

En estudios de proporcionalidad de dosis, en los que se utilizaron dosis de 5, 10, 20, 60, 90 y120 mg de simvastatina, no se produjo una desviación sustancial de la linealidad del ABC delos inhibidores en la circulación general con el aumento de la dosis. En comparación con elestado de ayuno, el perfil plasmático de los inhibidores no se modificó cuando se administrósimvastatina inmediatamente antes de una comida de prueba.

MINISTERIOLa farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró la inexistencia deacumulación del fármaco después de varias dosis. En todos los estudios farmacocinéticosanteriores, la concentración plasmática máxima de los inhibidores se produjo de 1,3 a 2,4horas después de la dosis.

En un estudio efectuado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina <30 mL/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después deuna sola dosis de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado fueronaproximadamente dos veces superiores a las existentes en voluntarios sanos.

En un estudio con 12 voluntarios sanos, simvastatina, a la dosis máxima de 80 mg, no tuvoefecto sobre el metabolismo de midazolam y eritromicina, sustratos sonda de CYP3A4. Estoindica que simvastatina no es un inhibidor de la CYP3A4 y que, por lo tanto, no es de esperarque afecte a las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por laCYP3A4.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Simvastatina tiene un amplio margen de seguridad (DL50 por vía oral, aproximadamente 3,8g/kg en el ratón y aproximadamente 5 g/kg en la rata).

La administración de dosificaciones elevadas de simvastatina y de sus análogos a diversasespecies de animales ha revelado diversos cambios en varios tejidos, como era de esperar, acausa de las altas dosis empleadas, de la potencia de estos fármacos para inhibir la síntesis demevalonato, y del papel esencial de la enzima inhibida para mantener la homeostasis celular.Los extensos datos obtenidos sobre varios de esos cambios indican que éstos representan unaexageración del efecto bioquímico de los citados fármacos en la porción superior de la curvadosis/respuesta. Así, se ha comprobado que tanto los cambios morfológicos en el hígado dela rata como la hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago de la rata y del ratón y lahepatotoxicidad en el conejo están directamente relacionados con la inhibición de la HMG-CoA reductasa.

En un estudio se observó necrosis muscular en ratas que recibieron 90 mg/kg de simvastatinados veces al día, pero ésta es una dosificación mortal en esos animales.

Toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo

A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no produjo ningunamalformación fetal ni tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y eldesarrollo neonatal.

Otros estudios han demostrado que la inhibición de la HMG-CoA reductasa puede ocasionarmalformaciones fetales, al parecer por disminuir la disponibilidad de ácido mevalónico parael feto en desarrollo.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Relación de excipientes

Butilhidroxianisol (E320)Ácido ascórbicoÁcido cítricoCelulosa microcristalinaAlmidón de maíz pregelatinizadoLactosa anhidraCrospovidonaEstearato de magnesioHipromelosaDióxido de titanio (E171)Triacetato de glicerol.

6.2. Incompatibilidades

No se conocen.

6.3. Periodo de validez

Dos años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

Conservar en el envase original.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Envases alveolares de PVC-PVDC/Al.

ARUDEL 10 mg comprimidos recubiertos: 28 comprimidos recubiertos.ARUDEL 10 mg comprimidos recubiertos: 500 comprimidos recubiertos.

ARUDEL 20 mg comprimidos recubiertos: 28 comprimidos recubiertos.ARUDEL 20 mg comprimidos recubiertos: 500 comprimidos recubiertos.

ARUDEL 40 mg comprimidos recubiertos: 28 comprimidos recubiertos.ARUDEL 40 mg comprimidos recubiertos: 500comprimidos recubiertos.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Fraccionar el comprimido de 10 mg si se necesita obtener una dosificación inicial de 5 mg.


7. NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALTER, S.A.Mateo Inurria, 3028036 Madrid


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTERIOARUDEL 10 mg comprimidos recubiertos: XXXXX.ARUDEL 20 mg comprimidos recubiertos: YYYYY.ARUDEL 40 mg comprimidos recubiertos: ZZZZZ.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O REVALIDACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Febrero de 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero de 2002

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