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ASASANTIN RETARD CAPSULAS, 60 CAPSULAS

BOEHRINGER INGELHEIM ESPAÑA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Asasantin® Retard200/25 mg cápsulas duras de liberación modificada


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 200 mg de dipiridamol y 25 mg de ácido acetilsalicílico.

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Cápsulas duras de liberación modificada.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención secundaria del ictus isquémico y de los accidentes isquémicos transitorios.

4.2 Posología y forma de administración

AdultosLa dosis recomendada es de una cápsula dos veces al día, por lo general una por la mañana y otrapor la noche.Las cápsulas deben tragarse enteras, sin masticar, con o sin alimento.

No existen datos sobre la utilización de Asasantin Retard en niños, por lo que no se recomienda suadministración.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos, a alguno de los excipientes, a los salicilatos o a losantiinflamatorios no esteroideos.Pacientes con úlcera gástrica o duodenal activa o con trastornos hemorrágicos.Pacientes con antecedentes de hemorragia o perforación gástrica tras el tratamiento con ácidoacetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideosPacientes asmáticos.Durante el tercer trimestre del embarazo (ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia).Niños menores de 16 años con procesos febriles, gripe o varicela, ya que en estos casos la ingestade ácido acetilsalicílico se ha asociado con la aparición del Síndrome de Reye.Insuficiencia renal o hepática grave

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a su acción vasodilatadora, el dipiridamol puede producir un secuestro de sangre de áreasisquémicas cardíacas que pudiera agravar una angina de pecho preexistente o desencadenarla porprimera vez en pacientes con coronarias arterioscleróticas. Debe utilizarse, por tanto, conprecaución en pacientes con arteriopatía coronaria grave, incluyendo angina inestable e infarto demiocardio reciente, obstrucción del flujo ventricular izquierdo, inestabilidad hemodinámica (p.ej.,insuficiencia cardíaca descompensada) o estenosis aórtica subvalvular.

El riesgo de hemorragia y perforación gastrointestinal aumenta en pacientes tratados con ácidoacetilsalicílico. Este riesgo es mayor conforme aumenta la dosis, en pacientes ancianos y enpacientes con historia previa de úlcera gastrointestinal, especialmente si se acompañó dehemorragia o perforación, por lo que se deberá tener precaución cuando se administre AsasantinRetard a este grupo de pacientes. Los pacientes deben ser advertidos de que contacten con sumédico e interrumpan el tratamiento si aparecen síntomas/signos de hemorragia gastrointestinal.

También deberá tenerse precaución cuando se administre Asasantin Retard junto con otrosantiiflamatorios no esteroideos, ya que aumenta el riesgo de hemorragias gastrointestinales (verapartado 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Los pacientes tratados con dosis orales regulares de Asasantin Retard, no deben recibirdipiridamol intravenoso adicionalmente.

Asasantin Retard debe utilizarse con precaución en pacientes con hipotensión, ya que puedeproducir vasodilatación periférica.

En pacientes con miastenia gravis, puede ser necesario un ajuste del tratamiento tras cambios enlas dosis del dipiridamol (ver apartado 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción).

Se ha descrito en un reducido número de casos, la incorporación del dipiridamol no conjugado alos cálculos biliares en un grado variable (hasta un 70% por peso seco del cálculo). Todos lospacientes eran de edad avanzada, presentaban evidencias de colangiitis ascendente y habían sidotratados con dipiridamol oral durante años. No existe evidencia de que el dipiridamol fuese elfactor desencadenante de la formación de los cálculos biliares en estos pacientes. Es posible que ladeglucuronización bacteriana del dipiridamol conjugado en la bilis, pudiera ser el mecanismoresponsable de la presencia de dipiridamol en los cálculos (ver apartado 4.8 Reacciones adversas).

Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico antes o después de una extracción dentalo intervención quirúrgica, siendo conveniente suspender su administración una semana antes dedichas intervenciones.

El tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos se asocia con la aparición de hemorragia,ulceración y perforación del tramo digestivo alto. Estos episodios pueden aparecer en cualquiermomento a lo largo del tratamiento, sin síntomas previos y en pacientes sin antecedentes detrastornos gástricos. El riesgo aumenta con la dosis, en pacientes ancianos y en pacientes conantecedentes de úlcera gástrica, especialmente si se complicó con hemorragia o perforación. Sedebe de advertir de estos riesgos a los pacientes, instruyéndoles de que acudan a su médico encaso de aparición de melenas, hematemesis, astenia acusada o cualquier otro signo o síntomasugerente de hemorragia gástrica. Si aparece cualquiera de estos episodios, el tratamiento debe deinterrumpirse inmediatamente.

Siempre que sea posible deberá evitarse el tratamiento concomitante con medicamentos quepuedan aumentar el riesgo de hemorragias, especialmente digestivas altas, tales como corticoides,antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos del tipo inhibidores selectivos de la recaptaciónde serotonina, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes. En el caso de que se juzgue necesarioel tratamiento concomitante, éste deberá realizarse con precaución, advirtiendo al paciente deposibles signos y síntomas (melenas, hematemesis, hipotensión, sudoración fría, dolor abdominal,mareos) así como la necesidad de interrumpir el tratamiento y acudir inmediatamente al médico.Además, este medicamento deberá administrarse bajo estrecha supervisión médica en caso de:- hipersensibilidad a otros antiinflamatorios/antirreumáticos- deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa- urticaria- rinitis- hipertensión arterial

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La adición de dipiridamol a ácido acetilsalicílico, no aumenta la incidencia de episodioshemorrágicos.

Adenosina: El dipiridamol eleva los niveles plasmáticos y potencia los efectos cardiovasculares dela adenosina. Debe considerarse la necesidad de ajuste de la dosis de adenosina.

Warfarina: Con la administración simultánea de dipiridamol y warfarina, la frecuencia o gravedadde hemorragias no es superior a la observada con la administración de warfarina sola.

Hipotensores: El dipiridamol puede aumentar el efecto hipotensor de fármacos que reducen lapresión arterial.

Inhibidores de la colinesterasa: El dipiridamol puede contrarrestar el efecto anticolinesterásico delos inhibidores de la colinesterasa, agravando potencialmente la miastenia gravis (ver apartado 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Interacciones debidas al ácido acetilsalicílico:

INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS:· Otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): la administración simultanea de variosAINEs puede incrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido aun efecto sinérgico. No se debe administrar concomitantemente ácido acetilsalicílico conotros AINEs.

· Corticoides: la administración simultánea de ácido acetilsalicílico con corticoides puedeincrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido a un efectosinérgico, por lo que no se recomienda su administración concomitante (ver Apdo. 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo).

· Diuréticos: los AINEs pueden ocasionar un fallo renal agudo, especialmente en pacientesdeshidratados. En caso de que se administren de forma simultánea ácido acetilsalicílico y undiurético, es preciso asegurar una hidratación correcta del paciente y monitorizar la funciónrenal al iniciar el tratamiento.

· Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: su administración simultáneaaumenta el riesgo de hemorragia en general y digestiva alta en particular, por lo que debenevitarse en lo posible su uso concomitante.

MINISTERIO· Anticoagulantes orales: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, porlo que no se recomienda. Si resulta imposible evitar una asociación de este tipo, se requiereuna monitorización cuidadosa del INR (International Normalized Ratio) (ver Apdo. 4.4Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

· Trombolíticos y antiagregantes plaquetarios: su administración simultánea aumenta el riesgode hemorragia, por lo que no se recomienda. (ver Apdo. 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

· Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y antagonistas de losreceptores de la angiotensina II: los AINEs y antagonistas de la angiotensina II ejercen unefecto sinérgico en la reducción de la filtración glomerular, que puede ser exacerbado encaso de alteración de la función renal. La administración de esta combinación a pacientesancianos o deshidratados, puede llevar a un fallo renal agudo por acción directa sobre lafiltración glomerular. Se recomienda una monitorización de la función renal al iniciar eltratamiento así como una hidratación regular del paciente. Además, esta combinación puedereducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y de los antagonistas de losreceptores de la angiotensina II, debido a la inhibición de prostaglandinas con efectovasodilatador.

· Otros antihipertensivos (-bloqueantes): el tratamiento con AINEs puede disminuir el efectoantihipertensivo de los -bloqueantes debido a una inhibición de las prostaglandinas conefecto vasodilatador.

· Insulina y sulfonilureas: la administración concomitante del ácido acetilsalicílico coninsulina y sulfonilureas aumenta el efecto hipoglucemiantes de estas últimas.

· Ciclosporina: los AINEs pueden aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina debido aefectos mediados por las prostaglandinas renales. Se recomienda una monitorizacióncuidadosa de la función renal, especialmente en pacientes ancianos.

· Vancomicina: el ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de otoxicidad de la vancomicina.

Interferón : el ácido acetilsalicílico disminuye la actividad del interferón-.·

· Alcohol: la administración conjunta de alcohol con ácido acetilsalicílico aumenta el riesgode hemorragia digestiva.

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS:

· Litio: se ha demostrado que los AINEs disminuyen la excreción de litio, aumentando losniveles de litio en sangre, que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el usoconcomitante de litio y AINEs. Las concentraciones de litio en sangre deben sercuidadosamente monitorizadas durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento conácido acetilsalicílico, en caso de que esta combinación sea necesaria.

· Metotrexato: los AINEs disminuyen la secreción tubular de metotrexato incrementando lasconcentraciones plasmáticas del mismo y por tanto su toxicidad. Por esta razón no serecomienda el uso concomitante con AINEs en pacientes tratados con altas dosis demetotrexato.

También deberá tenerse en cuenta el riesgo de interacción entre el metotrexato y los AINEsen pacientes sometidos a bajas dosis de metotrexato, especialmente aquellos con la funciónrenal alterada. En casos en que sea necesario el tratamiento combinado deberíamonitorizarse el hemograma y la función renal, especialmente los primeros días detratamiento.

· Uricosúricos: la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y uricosúricos además deuna disminución del efecto de estos últimos produce una disminución de la excreción delácido acetilsalicilico alcanzándose niveles plasmáticos más altos.

· Antiácidos: los antiácidos pueden aumentar la excreción renal de los salicilatos poralcalinización de la orina.

· Digoxina: los AINEs incrementan los niveles plasmáticos de digoxina que pueden alcanzarvalores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de digoxina y AINEs. En caso de quesu administración simultánea sea necesaria, deben de monitorizarse los niveles plasmáticosde digoxina durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con ácido acetilsalicílico.

· Barbitúricos: el ácido acetilsalicílico aumenta las concentraciones plasmáticas de losbarbitúricos.

· Zidovudina: el ácido acetilsalicílico puede aumentar las concentraciones plasmáticas dezidovudina al inhibir de forma competitiva la glucuronidación o directamente inhibiendo elmetabolismo microsomal hepático. Se debe prestar especial atención a las posiblesinteracciones medicamentosas antes de utilizar ácido acetilsalicílico, particularmente entratamiento crónico, combinado con zidovudina.

· Ácido valproico: la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y ácido valproicoproduce una disminución de la unión a proteínas plasmáticas y una inhibición delmetabolismo de ácido valproico.

· Fenitoína: el ácido acetilsalicílico puede incrementar los niveles plasmáticos de fenitoína.

Interacciones con pruebas de laboratorio:El ácido acetilsalicílico puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco,bilirrubina, colesterol, creatina kinasa, creatinina, digoxina, tiroxina libre, lactatodeshidrogenasa (LDH), globulina de unión a la tiroxina, triglicéridos, ácido úrico y ácidovalproico; aumento (interferencia analítica) de glucosa, paracetamol y proteínas totales;reducción (bilógica) de tiroxina libre, glucosa, fenitoína, TSH, TSH-RH, tiroxina, triglicéridos,triiodotironina, ácido úrico y del aclaramiento de creatinina; reducción (interferencia analítica)de transaminasas (ALT), albúmina, fosfatasa alcalina, colesterol, creatina kinasa, lactatodeshidrogenasa (LDH) y proteínas totales.

Orina: Reducción (biológica) de estriol; reducción (interferencia analítica) de ácido 5-hidroxi-indolacético, ácido 4-hidroxi-3-metoxi-mandélico, estrógenos totales y glucosa.

4.6 Embarazo y lactancia

MINISTERIOEmbarazoNo existe evidencia suficiente de la seguridad durante el embarazo con respecto al dipiridamol yal ácido acetilsalicílico administrado a dosis bajas. Los estudios preclínicos no han mostradoriesgos (ver apartado 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).Sin embargo, Asasantin Retard únicamente debe administrarse al principio del embarazo si seconsidera imprescindible por el médico en términos de beneficio/riesgo. Está contraindicadodurante el tercer trimestre del embarazo.

LactanciaEl dipiridamol y el ácido acetilsalicílico se excretan en la leche materna.Asasantin Retard únicamente debe administrarse durante la lactancia si se consideraimprescindible por el médico.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se han descrito efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas son generalmente leves y pasajeras.

Trastornos del sistema sanguíneoFrecuentes (> 1 %, < 10 %): prolongación del tiempo de sangrado, anemia ferropénicaRaros (> 0,01%, < 0,1%): aumento del sangrado durante o después de intervenciones quirúrgicas,trombocitopenia, hemorragia cerebral, subaracnoidea e intracraneal

Trastornos auditivosRaros (> 0,01%, < 0,1%): tinitus, sordera

Trastornos cardiovascularesFrecuentes (> 1 %, < 10 %): hipotensiónPoco frecuentes (> 0,1 %, < 1 %): sofocos, taquicardiaRaros (> 0,01 %, < 0,1 %): se ha informado de un empeoramiento de los síntomas de lacardiopatía coronaria, incluyendo dolor torácico/angina de pecho, infarto de miocardio,alteraciones electrocardiográficas (cambios ST-T), arritmias (p.ej. bloqueo cardíaco, bradicardia,fibrilación, paro cardíaco) e insuficiencia cardíaca.Muy raros (< 0,01 %): en casos aislados, se han observado angina de pecho e infarto demiocardio, incluyendo muerte. La mayoría de los pacientes tenían antecedentes de arteriopatíacoronaria grave (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos respiratoriosPoco frecuentes (> 0,1 %, < 1 %): rinitis, asma

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes (> 1 %, < 10 %): nauseas, vómitos, dispepsiaPoco frecuentes (> 0,1 %, < 1 %): diarreaRaros (> 0,01 % , < 0,1 %): úlcera, hemorragia gastrointestinal severa

Trastornos hepatobiliares

Raros (> 0,01 %, < 0,1 %): aumento de enzimas hepáticas, se ha demostrado que el dipiridamolse incorpora a los cálculos biliares (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Trastornos musculosqueléticosRaros (> 0,01 %, < 0,1 %): mialgia

Trastornos generalesFrecuentes (> 1 %, < 10 %): mareos, cefaleaPoco frecuentes (> 0,1 %, < 1 %): reacciones de hipersensibilidad incluyendo exantema,urticaria, broncoespasmo grave y angioedema

4.9 Sobredosificación

SíntomasDebido a la proporción de dipiridamol respecto al ácido acetilsalicílico, la sobredosificaciónprobablemente estará dominada por signos y síntomas debidos a la sobredosis de dipiridamol.Debido al reducido número de casos, la experiencia por lo que respecta a la sobredosificación dedipiridamol es limitada. Pueden esperarse síntomas tales como sensación de calor, sofocos,sudoración, inquietud, sensación de debilidad, mareos y molestias anginosas. Podría observarseun descenso de la presión arterial y taquicardia.Los signos y síntomas de una sobredosificación aguda leve de ácido acetilsalicílico, consisten enhiperventilación, zumbido de oídos, náuseas, vómitos, deterioro de la visión y de la audición,mareos y estados de confusión.Especialmente en pacientes ancianos, la aparición de mareos y zumbido de oídos puede sersíntoma de sobredosificación.

TratamientoSe recomienda tratamiento sintomático. Debe considerarse la necesidad de aplicar un lavadogástrico. La administración de derivados de la xantina (p.ej. aminofilina), puede contrarrestar losefectos hemodinámicos de la sobredosis de dipiridamol. Debido a su amplia distribución a lostejidos y a su eliminación predominantemente hepática, los procedimientos favorecedores de laeliminación no son apropiados.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria, código ATC: B01AC30

La actividad antitrombótica de la asociación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico se basa en losdiferentes mecanismos bioquímicos involucrados.

El ácido acetilsalicílico inactiva el enzima ciclooxigenasa en las plaquetas, evitando la formaciónde tromboxano A2, un potente inductor de la agregación plaquetaria y la vasoconstricción.

El dipiridamol inhibe la recaptación de adenosina por los eritrocitos, plaquetas y célulasendoteliales in vitro e in vivo; la inhibición alcanza un máximo del 80% y se produce de formadosis-dependiente a concentraciones terapéuticas (0,5 - 2 µg/ml). Por consiguiente, se produce unaumento de la concentración de adenosina localmente que actúa sobre el receptor A2 plaquetario,estimulando la adenil-ciclasa plaquetaria y, por tanto, aumentando los niveles de AMPcplaquetario. Por ello, se inhibe la agregación plaquetaria en respuesta a diversos estímulos talescomo PAF, colágeno y ADP. La agregación plaquetaria reducida, disminuye el consumo deplaquetas hasta niveles normales. Además, la adenosina posee un efecto vasodilatador y éste esuno de los mecanismos por los que el dipiridamol produce la vasodilatación.

El dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa (PDE) en diversos tejidos. Mientras que la inhibición delAMPc-PDE es débil, los niveles terapéuticos inhiben el GMPc-PDE aumentando, por tanto, elincremento del GMPc producido por el EDRF (factor relajante derivado del endotelio,identificado como NO).

El dipiridamol estimula, además, la biosíntesis y liberación de prostaciclina por el endotelio.

Reduce la trombogenicidad de las estructuras subendoteliales mediante el aumento de laconcentración del mediador protector 13-HODE (ácido 13-hidroxioctadecadienoico).

Mientras que el ácido acetilsalicílico inhibe únicamente la agregación plaquetaria, el dipiridamol,además, inhibe la activación y la adhesión plaquetarias. Por tanto, es de esperar un beneficioadicional en la asociación de ambos fármacos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El dipiridamol en forma de cápsulas de liberación modificada, formulado en forma de pellets, sedesarrolló para el tratamiento a largo plazo. La solubilidad del dipiridamol pH-dependiente, queevita la disolución en las partes inferiores del tracto gastrointestinal (donde las preparaciones deliberación sostenida deben todavía liberar el principio activo), se solucionó mediante lacombinación con ácido tartárico. La liberación retardada se consigue mediante una membrana dedifusión, pulverizada sobre los pellets.

Varios estudios cinéticos en estado estacionario, demostraron que todos los parámetrosfarmacocinéticos, adecuados para caracterizar las propiedades farmacocinéticas de laspreparaciones de liberación modificada, son equivalentes o ligeramente mejores para las cápsulasde liberación modificada de dipiridamol administradas dos veces al día, en comparación con lasgrageas de dipiridamol administradas 3 ó 4 veces al día: la biodisponibilidad es ligeramentesuperior, las concentraciones máximas son similares, las concentraciones mínimas sonconsiderablemente más altas y la fluctuación entre concentraciones máximas y mínimas es menor.

No existe una interacción farmacocinética notable entre los pellets de dipiridamol de liberaciónprolongada y el ácido acetilsalicílico. Por lo tanto, la farmacocinética de Asasantin Retard quedadeterminada por la farmacocinética de los componentes individuales.

Dipiridamol

La mayoría de los datos farmacocinéticos disponibles corresponden a voluntarios sanos.

Existe linealidad de dosis para todas las dosis de dipiridamol utilizadas en terapéutica.

AbsorciónLa biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 70 %. Debido a que en el primer paso seelimina aproximadamente 1/3 de la dosis administrada, puede asumirse que la absorción deldipiridamol es casi completa.Las concentraciones plasmáticas máximas de dipiridamol a dosis diarias de 400 mg (200 mg dosveces al día) se alcanzan aproximadamente 2 - 3 h después de la administración. Lasconcentraciones máximas medias en el estado estacionario son de 1,98 g/ml (intervalo de 1,01 -3,99 g/ml) y las concentraciones mínimas son de 0,53 g/ml (intervalo de 0,18 - 1,01 g/ml). Noexiste efecto clínicamente relevante del alimento sobre la farmacocinética de Asasantin Retard.

DistribuciónDebido a su elevada lipofilicidad, log P 3,92 (n-octanol/NaOH 0,1N), el dipiridamol es distribuidoa numerosos órganos.En animales, el dipiridamol se distribuye principalmente al hígado, después a los pulmones,riñones, bazo y corazón.La fase de distribución rápida, observada después de la administración intravenosa, no puedeobservarse después de la administración oral.El volumen aparente de distribución del compartimento central (Vc) es de aproximadamente 5 l(similar al volumen plasmático). El volumen aparente de distribución en estado estacionario es deaproximadamente 100 l, reflejando una distribución a diversos compartimentos.El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica en una cantidad significativa.La transferencia placentaria del dipiridamol es muy baja. Se detectó dipiridamol en la lechematerna de una mujer, en aproximadamente 1/17 de la concentración plasmática.El dipiridamol se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 97-99%, principalmente ala alfa 1­glicoproteína ácida y a la albúmina.

MetabolismoEl metabolismo del dipiridamol se produce en el hígado. Se metaboliza en primer lugar porconjugación con ácido glucurónico para formar principalmente un monoglucurónido y sólopequeñas cantidades de diglucurónido. Aproximadamente el 80% de la cantidad total estápresente en plasma como compuesto inalterado y el 20% de la cantidad total comomonoglucurónido. La actividad farmacodinámica de los glucurónidos es considerablemente másbaja que la del dipiridamol.

EliminaciónLa excreción renal del compuesto inicial es despreciable (< 0,5%). La excreción urinaria delmetabolito glucurónido es baja (5%), los metabolitos son mayoritariamente (aproximadamente95%) excretados por vía biliar en las heces, con alguna evidencia de recirculación entero-hepática.El aclaramiento total es de aproximadamente 250 ml/min y el tiempo medio de residencia es deaproximadamente 11 horas (como resultado de un TMR intrínseco de aproximadamente 6,4 h yun tiempo medio de absorción de 4,6 h).La vida media dominante tras la administración oral es de aproximadamente 40 minutos, al igualque tras la administración intravenosa.Al igual que con la administración intravenosa, se observa un tiempo de vida media deeliminación terminal prolongado, de aproximadamente 13 horas. Esta fase de eliminaciónterminal tiene una importancia relativamente menor, ya que representa una pequeña proporción dela AUC total, tal como demostró el hecho de que el estado estacionario se alcanza al cabo de 2días, con un régimen de dosificación de cápsulas de liberación modificada dos veces al día. Noexiste acumulación significativa del fármaco a dosis repetidas.

Cinética en pacientes ancianosLas concentraciones plasmáticas de dipiridamol (determinadas como AUC) en pacientes ancianos(> 65 años) fueron aproximadamente un 50% mayores para el tratamiento con grageas yaproximadamente un 30% mayores con dipiridamol cápsulas de liberación modificada, que en losjóvenes (< 55 años). La diferencia es debida principalmente a un aclaramiento reducido; laabsorción parece ser similar. En el estudio ESPS2 se observó un incremento de lasconcentraciones plasmáticas similar en pacientes ancianos.

MINISTERIOCinética en pacientes con insuficiencia renalDebido a que la excreción renal es muy baja (5%), no se esperan alteraciones de lafarmacocinética en caso de insuficiencia renal. En el estudio ESPS2, no se observaronalteraciones en la farmacocinética del dipiridamol o su metabolito glucurónido, en pacientes conaclaramiento de creatinina entre aproximadamente 15 ml/min y más de 100 ml/min, corrigiendolos datos en función de la diferencia de edad.

Cinética en pacientes con insuficiencia hepáticaLos pacientes con insuficiencia hepática no muestran alteraciones en las concentracionesplasmáticas de dipiridamol, sino un incremento de glucurónidos (farmacodinámicamente pocoactivos). Se recomienda dosificar el dipiridamol sin restricciones, siempre que no exista evidenciaclínica de fallo hepático.

Acido acetilsalicílico

AbsorciónEl ácido acetilsalicílico se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones plasmáticasmáximas tras la administración de una dosis diaria de 50 mg de ácido acetilsalicílico comoAsasantin Retard (administrada como 25 mg dos veces al día), se alcanzaron al cabo de 30minutos y las concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario fueron de 319 ng/ml(intervalo 175 - 463). Las concentraciones plasmáticas máximas de ácido salicílico se alcanzaronal cabo de 60 - 90 minutos.El 30 - 40% de la dosis de ácido acetilsalicílico es sometido a metabolismo de primer paso, siendola transformación en ácido salicílico la vía principal.No existe un efecto relevante del alimento sobre la farmacodinamia del ácido acetilsalicílico enAsasantin Retard.

DistribuciónEl ácido acetilsalicílico se une a proteínas en baja proporción y su volumen de distribuciónaparente es bajo (10 l). Su metabolito, el ácido salicílico, se une en elevada proporción a lasproteínas plasmáticas, pero su unión es dependiente de la concentración (no lineal). A bajasconcentraciones (< 100 g/ml), aproximadamente el 90% del ácido salicílico se une a laalbúmina. El ácido salicílico se distribuye ampliamente a todos los tejidos y líquidos delorganismo, incluyendo el sistema nervioso central, la leche materna y tejidos fetales.

MetabolismoEl ácido acetilsalicílico se metaboliza rápidamente a ácido salicílico, por esterasas inespecíficasen el hígado y, en menor cantidad, en el estómago y, posteriormente, a ácido hidroxihipúricomediante reacción con glicina.

EliminaciónEl ácido acetilsalicílico tiene una vida media de eliminación de 15 - 20 minutos; el metabolitoprincipal, el ácido salicílico, tiene una vida media de eliminación de 2 - 3 horas, que puedealcanzar hasta 5 - 18 horas a dosis altas (> 3 g), debido a saturación enzimática.Aproximadamente el 90% del ácido acetilsalicílico se elimina en forma de metabolitos por víarenal.

Cinética en pacientes con insuficiencia renalDebe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico a pacientes con insuficiencia renal grave(filtración glomerular inferior a 10 ml/min).En pacientes con enfermedades renales se ha descrito una prolongación de la vida media, en unfactor de 2 - 3.Cinética en pacientes con insuficiencia hepáticaDebe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico a pacientes con insuficiencia hepáticagrave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad a dosis única, después de la administración oral de la asociación dedipiridamol y ácido acetilsalicílico, la toxicidad aguda fue de varios gramos por kg en roedores yde 900 mg/kg en el perro. Éstos correspondían a la cantidad de ácido acetilsalicílico contenida enla asociación. No se detectó que la cantidad de dipiridamol tuviera un efecto aditivo o sinérgico,independientemente de la proporción real (dipiridamol: ácido acetilsalicílico = 1:0,125 ó 1:4 hasta1:6). No se detectaron órganos diana y se consideró el fallo cardíaco como la causa de la muerte.

En estudios con administración repetida en una proporción de dipiridamol: ácido acetilsalicílicode 1:4 hasta 1:5 durante 6 meses como máximo, se utilizaron en ratas y perros dosis de hasta 400mg/kg. Las ratas toleraron estas dosis sin signos notables de intoxicación. En los perros, dosis de200 mg/kg o superiores tuvieron efectos tóxicos, produciendo alteraciones gastrointestinales,debidas a la porción de 320 mg/kg de ácido acetilsalicílico y trastornos miocárdicos yendocárdicos, así como nefritis, debido a la porción de 40 mg/kg de dipiridamol. Con loscomponentes individuales, a dosis comparables, se observaron también alteraciones similares. Porlo tanto, puede concluirse que la asociación no produjo ningún signo que sugiera efectos tóxicosaditivos o potenciadores.

Se llevaron a cabo estudios de teratogénesis en ratas y conejos con dosis que alcanzaron lasmaternotóxicas en una proporción de dipiridamol: ácido acetilsalicílico de 1:5,4. En paralelo, a ladosis más alta también se realizaron estudios con un grupo sólo de aspirina a la dosiscorrespondiente. De forma secundaria a la toxicidad materna en las dosis de asociación altas (405mg/kg en ratas, 135 mg/kg en conejos), se detectó un índice de reabsorción superior que alcanzóel 100% en las ratas y una reducción del peso de la camada. Se observaron malformacionesexclusivamente en los grupos tratados sólo con ácido acetilsalicílico pero no en los grupos dedipiridamol/ácido acetilsalicílico.Los estudios de fertilidad y los estudios del período peri-postnatal, se llevaron a cabo únicamentecon los componentes individuales. No se observaron alteraciones de la fertilidad. Debido a losefectos conocidos del ácido acetilsalicílico en el tratamiento durante la última fase del embarazo,el tratamiento con la asociación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico sólo se recomienda en casode verdadera necesidad. Especialmente durante los 3 últimos meses, el tratamiento con laasociación está contraindicado. Debido a que ambos componentes de la asociación pasan a laleche materna, no se recomienda el tratamiento durante la lactancia, a pesar de las bajasconcentraciones detectadas en la leche.

Los estudios completos in vitro e in vivo no revelaron evidencias de potencial mutagénico.

El potencial tumorígeno se investigó en ratas y ratones a dosis máximas de 450 mg/kg,correspondientes a 75 mg/kg de dipiridamol y 375 mg/kg de ácido acetilsalicílico. No aparecióningún indicio de potencial tumorígeno.


6. DATOS FARMACEUTICOS

MINISTERIO6.1 Lista de excipientes

Acido tartárico (E334)PovidonaEudragit S 100TalcoGoma arábigaFtalato de hipromelosaHipromelosa (E 464)TriacetinaDimeticona 350Acido esteáricoLactosaEstearato de aluminioSílice coloidalAlmidón de maízCelulosa microcristalinaDióxido de titanio (E171)Sacarosa.

Componentes de las cápsulas de gelatina:GelatinaDióxido de titanio (E171)Oxidos de hierro rojo y amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3 Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar a una temperatura inferior a 25 ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Tubos de polipropileno blanco con tapones de polietileno de baja densidad que contienen agentedesecante.

Envases conteniendo 60 cápsulas.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna especial


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Boehringer Ingelheim España, S.A.Prat de la Riba s/nSector Turó de Can Matas08190 Sant Cugat del Vallès (Barcelona)

8. NUMERO DE REGISTRO: 63.802

9. FECHA DE AUTORIZACIÓN: NOVIEMBRE 2005

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