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ASTUCOR 10 mg/10 mg Comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ASTUCOR® 10mg/10mg Comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene:Amlodipino besilato ........................................equivalente a 10 mg de amlodipinoAtorvastatina cálcica trihidratada ...................equivalente a 10 mg de atorvastatina

Lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película azules, ovales, marcados con CDT 101.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ASTUCOR está indicado para la prevención de eventos cardiovasculares en pacienteshipertensos, con tres factores de riesgo cardiovascular concomitantes, con niveles decolesterol normales o ligeramente elevados, sin evidencia clínica de cardiopatía coronaria,cuando el uso de amlodipino y una dosis baja de atorvastatina se considere adecuado deacuerdo con las actuales guías terapéuticas (ver sección 5.1).

ASTUCOR debe utilizarse cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas nofarmacológicas sea inadecuada.

4.2 Posología y forma de administración

ASTUCOR se administra por vía oral.

La dosis inicial habitual es de 5 mg/10 mg una vez al día.

Si se identificara que el paciente precisa un mayor control de la presión arterial, puedeadministrarse una dosis diaria de 10 mg/10 mg.

Las dosis pueden tomarse en cualquier momento del día con o sin comida.

ASTUCOR puede utilizarse solo o en combinación con otros antihipertensivos, pero nodebe tomarse en combinación con otros bloqueantes de los canales del calcio, o con otraestatina.

Debe evitarse la combinación de ASTUCOR y fibratos (ver secciones 4.4 y 4.5).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes conalteración de la función renal (ver sección 5.2).Pacientes con insuficiencia hepática: ASTUCOR está contraindicado en pacientes conenfermedad hepática activa (ver sección 4.3).

Niños/adolescentes: La seguridad y eficacia de ASTUCOR no han sido establecidas enniños y adolescentes. Por tanto, no está recomendado el uso de ASTUCOR en estaspoblaciones.

Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

ASTUCOR está contraindicado en pacientes con:- Hipersensibilidad a las dihidropiridinas, a los principios activos amlodipino yatorvastatina o a cualquiera de los excipientes;- Enfermedad hepática activa o elevaciones injustificadas y persistentes de lastransaminasas séricas que superen tres veces el valor máximo de normalidad;- Embarazo y lactancia (ver sección 4.6);- En combinación con itraconazol, ketoconazol, telitromicina (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos hepáticos: Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes deiniciar el tratamiento, posteriormente de forma periódica y en aquellos pacientes quedesarrollen cualquier síntoma o signo que sugiera lesión hepática. En caso de elevacionesen los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta anomalía(s) quede(n)resuelta(s).

En caso de un aumento persistente de la GOT o GPT 3 veces el valor máximo denormalidad, el tratamiento debe interrumpirse.

Debido al compuesto atorvastatina, ASTUCOR debe utilizarse con precaución en pacientesque consuman cantidades importantes de alcohol, en pacientes con daño hepático y/o conantecedentes de enfermedad hepática.

Efectos en el músculo esquelético: Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoAreductasa, atorvastatina, puede afectar al músculo esquelético y producir mialgia, miositis ymiopatía que en raras ocasiones pueden progresar a rabdomiolisis, caracterizada porniveles elevados de creatinfosfokinasa (CPK) (más de 10 veces el valor máximo denormalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden desembocar en insuficiencia renaly que puede ser mortal en raras ocasiones.

No se recomienda un control regular de los niveles de CPK o de otras enzimas muscularesen pacientes tratados con una estatina que se encuentren asintomáticos. Sin embargo, serecomienda la monitorización previa al inicio del tratamiento con una estatina en pacientescon factores que predispongan la aparición de rabdomiolisis y en aquellos con síntomasmusculares que estén siendo tratados con una estatina (ver a continuación).

Previamente al tratamiento:

ASTUCOR debe prescribirse con precaución en aquellos pacientes con factores quepueden predisponer a la aparición de rabdomiolisis. Se deben determinar los niveles decreatinfosfokinasa (CPK) antes de comenzar el tratamiento con estatinas en las siguientessituaciones:- Ancianos (mayores de 70 años);- Insuficiencia renal;- Hipotiroidismo;- Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;- Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato;- Abuso de alcohol.En estas circunstancias, debe valorarse el riesgo del tratamiento frente a su posiblebeneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente.

Si inicialmente los niveles de CPK se encuentran significativamente elevados (más de 5veces el valor máximo de normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse.

Determinación de la creatinfosfokinasa

Los niveles de creatinfosfokinasa (CPK) no se deben determinar después de realizar unejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar unincremento de la CPK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si inicialmentelos valores de CPK están significativamente elevados (más de 5 veces el valor máximo denormalidad), la determinación deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmarestos resultados. Si se confirman unos niveles de CPK 5 veces superiores al valor máximode normalidad, el tratamiento no debe iniciarse.

Durante el tratamiento:

- Debe indicarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular,calambres o debilidad muscular no justificado, especialmente si viene acompañado defiebre y malestar.- Si estos síntomas se presentan en pacientes que estén recibiendo tratamiento, sedeben determinar sus niveles de CPK. Si estos niveles resultan significativamenteelevados (más de 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento se debeinterrumpir.- Si los síntomas musculares son graves y suponen molestias diarias, debe considerarsela interrupción del tratamiento, incluso aunque los niveles de CPK estén elevados pordebajo de 5 veces el valor máximo de normalidad.- Si los síntomas desaparecen y los niveles de CPK se normalizan, se puede considerarla reintroducción de ASTUCOR bajo estrecha vigilancia del paciente.

Medicación concomitante:No se recomienda la combinación de ASTUCOR con dantroleno (infusión), gemfibrozilo yotros fibratos.Como con otros medicamentos de la clase de las estatinas, el riesgo de rabdomiolisisaumenta cuando ASTUCOR se administra concomitantemente con ciertos medicamentoscomo: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketaconazol, nefazodona,niacina, gemfibrozilo, otros derivados del ácido fíbrico inhibidores de la proteasa del VIH(ver sección 4.5 y sección 4.8).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones relacionadas con la combinación de medicamentos

Los datos de un estudio de interacción utilizando 10 mg de amlodipino y 80 mg deatorvastatina en voluntarios sanos indican que la farmacocinética de amlodipino no resultaafectada cuando se administran estos dos medicamentos conjuntamente. No seobservaron efectos de amlodipino sobre la Cmax de atorvastatina, pero el ABC deatorvastatina aumentó en un 18% (IC 90% [109-127%]) en presencia de amlodipino.

No se han realizado estudios de interacción de ASTUCOR con otros medicamentos,aunque se han llevado a cabo estudios de interacción con los componentes individuales,amlodipino y atorvastatina, que se describen a continuación:Interacciones relacionadas con amlodipino

Combinaciones desaconsejables:

Dantroleno (infusión): en animales, se han observado de forma sistemática fibrilacionesventriculares mortales cuando se administran verapamilo y dantroleno por vía IV.Por extrapolación, debe evitarse la combinación de amlodipino y dantroleno (ver sección 4.4).

Combinaciones que requieren precaución:

Baclofeno: aumento del efecto antihipertensivo. Debe monitorizarse la presión arterial y si fueranecesario ajustar la dosis del antihipertensivo.

Inductores de la CYP3A4: (antiepilépticos como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,fosfenitoína, primidona, rifampicina): riesgo de reducción de los niveles plasmáticos de losantagonistas de los canales del calcio por un aumento del metabolismo hepático debido a estosinductores. Durante el tratamiento con estos inductores debe realizarse una monitorización clínicadebiendo ajustarse la dosis de amlodipino y posteriormente retirarlo si fuera necesario.

Combinaciones que deben tenerse en cuenta:

Bloqueantes alfa-1 en urología (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina):aumento del efecto hipotensor. Riesgo de hipotensión ortostática severa.

Amifostina: aumento del efecto hipotensor por la adición de reacciones adversas.

Antidepresivos imipramínicos, neurolépticos: efecto antihipertensivo y aumento del riesgo dehipotensión ortostática (efecto aditivo).

Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol): riesgo de hipotensióne insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca latente o incontrolada (el efectoinotrópico negativo in vitro de las dihidropiridinas, que varía dependiendo del producto, puedesumarse a los efectos inotrópicos negativos de los betabloqueantes). La existencia de untratamiento con un betabloqueante puede minimizar la reacción refleja simpática que se activa encaso de una repercusión hemodinámica excesiva.

Corticoesteroides, tetracosactida: reducción del efecto antihipertensivo (efecto de retención deagua y sodio de los corticoesteroides).

Otros medicamentos antihipertensivos: el uso concomitante de amlodipino con otrosmedicamentos antihipertensivos (betabloqueantes, antagonistas de la angiotensina II, diuréticos,inhibidores de la ECA) puede aumentar los efectos hipotensores de amlodipino. Debe valorarsecon precaución el tratamiento con trinitratos, nitratos o la necesidad de otros vasodilatadores.

Sildenafilo: una dosis única de 100 mg de sildenafilo en sujetos con hipertensión esencial no tuvoefecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando amlodipino y sildenafilo seutilizaron en combinación, cada uno ejerció independientemente su propio efecto hipotensor.

En los estudios de interacción también se ha observado que la farmacocinética de amlodipino noresulta afectada por cimetidina, atorvastatina y sales de aluminio/magnesio.Interacciones relacionadas con atorvastatina

Combinaciones contraindicadas

Itraconazol, ketoconazol: aumento del riesgo de experimentar reacciones adversas (dependientede la dosis) tales como rabdomiolisis (reducción del metabolismo hepático de atorvastatina) (versección 4.3).

Telitromicina: aumento del riesgo de experimentar reacciones adversas (dependiente de la dosis)tales como rabdomiolisis (reducción del metabolismo hepático de atorvastatina) (ver sección 4.3).

Combinaciones desaconsejables

Gemfibrozilo y otros fibratos: aumento del riesgo de experimentar reacciones adversas(dependiente de la dosis) tales como rabdomiolisis (ver sección 4.4).

Combinaciones que requieren precaución

Inhibidores del citocromo P450 3A4: atorvastatina se metaboliza a través del citocromo P450 3A4.Pueden producirse interacciones cuando se administra atorvastatina con inhibidores del citocromoP450 3A4 (por ejemplo, ciclosporina, antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina yclaritromicina), nefazodona, antifúngicos azólicos e inhibidores de la proteasa del VIH). Laadministración concomitante puede producir un aumento en las concentraciones plasmáticas deatorvastatina. Por tanto, debe tenerse una precaución especial cuando se utiliza atorvastatina encombinación con este tipo de medicamentos.

Inductores del citocromo P450 3A4: se desconoce el efecto de los inductores del citocromo P4503A4 (por ejemplo, rifampicina o fenitoína) sobre atorvastatina. Se desconoce la posible interaccióncon otros substratos de esta isoenzima pero debe tenerse en cuenta con medicamentos deestrecho margen terapéutico, por ejemplo, antiarrítmicos de la Clase III incluyendo amiodarona.

Inhibidores de la proteasa: la administración concomitante de atorvastatina junto con inhibidores dela proteasa, inhibidores conocidos del citocromo P450, se ha asociado con elevación de lasconcentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Warfarina: la administración concomitante de atorvastatina puede producir un aumento del efectodel anticoagulante que conlleve un riesgo hemorrágico. Debe monitorizarse frecuentemente a lospacientes ya que puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante oral.

Niacina: la administración concomitante de niacina durante el tratamiento con inhibidores de laHMG-CoA reductasa aumenta el riesgo de miopatía y en raras ocasiones ha desencadenado unarabdomiolisis con disfunción renal secundaria a la mioglobinuria. Por tanto, debe sopesarse concuidado el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante (ver sección 4.4).

Combinaciones que deben considerarse

Antiácidos: la administración concomitante de atorvastatina con una suspensión oral de antiácidos(hidróxidos de magnesio y aluminio) redujo las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sumetabolito activo en aproximadamente un 35%. No obstante, no se modificó la reducción delcolesterol LDL.

Zumo de pomelo: aumento de las concentraciones plasmáticas del medicamento hipolipemiantecon riesgo de aparición de reacciones adversas, tales como efectos musculares.

Anticonceptivos orales: la administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos oralesproduce un aumento en las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol. Debetenerse en cuenta el aumento de estas concentraciones cuando se escojan las dosis deanticonceptivos orales.

Colestipol: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron másbajas (aproximadamente un 25%) cuando se administró colestipol de forma concomitante conatorvastatina. No obstante, los efectos lipídicos fueron mayores cuando se administraronconjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando cualquiera de ellos se administró porseparado.

Otras interacciones:Fenazona: la administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostróun efecto muy pequeño o despreciable en el aclaramiento de fenazona.No se ha observado interacción con otros AINEs, antibióticos, hipoglucemiantes, cimetidina ydigoxina.

4.6 Embarazo y lactancia

ASTUCOR está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia.

Embarazo:Las mujeres en edad fértil deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas.

El colesterol y sus derivados son esenciales para el desarrollo del feto, por tanto el riesgo potencialde inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio esperado del tratamiento con unaestatina durante el embarazo.En caso de descubrir el embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse inmediatamente eltratamiento con ASTUCOR.

Lactancia:Como el componente atorvastatina de ASTUCOR pasa a la leche materna, ASTUCOR estácontraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se han realizado estudios para establecer el efecto de ASTUCOR sobre la capacidad paraconducir o utilizar maquinaria. No obstante, en base a las propiedades farmacodinámicas delcomponente amlodipino de ASTUCOR, debe tenerse en cuenta la posible aparición de mareocuando se conduce o maneja maquinaria (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversasSe ha evaluado la seguridad de ASTUCOR en 1092 pacientes en estudios doble ciego controladoscon placebo que fueron tratados por hipertensión y dislipemia concomitantes. En los estudiosclínicos con ASTUCOR, no se observaron reacciones adversas especiales de esta combinación.Las reacciones adversas se han limitado a las ya comunicadas anteriormente con amlodipino y/oatorvastatina (ver más abajo las respectivas tablas de reacciones adversas).

En los estudios clínicos controlados, sólo fue necesaria la interrupción del tratamiento debida areacciones adversas clínicas o anomalías de laboratorio en un 5,1% de los pacientes tratados conamlodipino y atorvastatina, en comparación al 4,0% de los pacientes tratados con placebo.Las reacciones adversas siguientes se relacionan de acuerdo con la clasificación por órganos delsistema MedDRA y por frecuencias, y corresponden a amlodipino y atorvastatina de formaindividual.

Muy frecuente: 1/10; Frecuente: 1/100 y <1/10; Poco frecuente: 1/1.000 y <1/100);Raro: 1/10.000 y <1/1.000); Muy raro: <1/10.000.Sistema MedDRA declasificación por órganos Amlodipino Atorvastatina

Leucopenia Muy raro -Trastornos de la sangre y delsistema linfáticoTrastornos del sistemainmunológicoTrastornos del metabolismo yde la nutriciónTrastornos psiquiátricosTrastornos del sistemanerviosoTrastornos ocularesTrastornos del oído y dellaberintoTrastornos cardiacosTrastornos vascularesTrastornos respiratorios,torácicos y mediastínicosTrastornos gastrointestinalesSistema MedDRA declasificación por órganos Amlodipino Atorvastatina

Dolor abdominal, náuseas Frecuente FrecuenteTrastornos hepatobiliaresTrastornos de la piel y deltejido subcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos y deltejido conjuntivoTrastornos renales y urinariosTrastornos del aparatoreproductor y de la mamaTrastornos generales yalteraciones en el lugar deadministraciónSistema MedDRA declasificación por órganos Amlodipino Atorvastatina

Elevaciones de enzimas hepáticas GPT, Muy raro FrecuenteExploracionescomplementarias

4.9 Sobredosis

No se dispone de información acerca de sobredosis con ASTUCOR en seres humanos.La experiencia de sobredosis intencionada en humanos con amlodipino es limitada. Unasobredosis masiva podría producir una excesiva vasodilatación periférica con la subsiguientehipotensión sistémica marcada y probablemente prolongada. Cualquier hipotensión debida asobredosis de amlodipino requiere una monitorización en una unidad de cuidados intensivoscardiológica. El tratamiento con vasoconstrictores puede ayudar a restaurar el tono de lamusculatura vascular y la presión arterial. Amlodipino no es dializable.No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. Si se produce unasobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instituir medidas de soporte, según seanecesario. Deben realizarse pruebas de función hepática y monitorizarse los niveles séricos deCPK. Debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas no se espera que la hemodiálisisaumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.

5 PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: C10BX03

ASTUCOR tiene un mecanismo de acción dual; la acción del antagonista del calcio dihidropiridina(antagonista de los iones calcio o bloqueante de los canales lentos), amlodipino y del inhibidor dela HMG-CoA reductasa, atorvastatina. El componente amlodipino de ASTUCOR inhibe la entrada através de la membrana de los iones calcio dentro del músculo liso vascular y del músculo cardíaco.El componente atorvastatina de ASTUCOR es un inhibidor selectivo, competitivo de la HMG-CoAreductasa, la enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimaA a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol.

No se ha observado modificación del efecto de amlodipino sobre la presión arterial sistólica conASTUCOR en comparación con amlodipino solo.

De la misma manera, no se ha observado modificación del efecto de atorvastatina sobre elcolesterol-LDL con ASTUCOR en comparación con atorvastatina sola.

Rama lipídica del estudio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA):En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se evaluó el efecto deatorvastatina sobre los acontecimientos coronarios fatales y no fatales en 10.305 pacienteshipertensos con edades comprendidas entre 40 y 79 años (5168 en el grupo de atorvastatina; 5137en el grupo placebo), que no habían sufrido ningún infarto de miocardio previo ni estaban siendotratados debido a una angina de pecho y con niveles de C-total 6,5mmol/l (251mg/dL). Todos lospacientes presentaban al menos 3 de entre los siguientes factores de riesgo cardiovascularpredefinidos: sexo masculino, edad (55 años y 65 en mujeres), tabaquismo, diabetes,antecedentes de cardiopatía coronaria prematura (CC) en un familiar de primer grado, índice decolesterol total (CT): colesterol-HDL6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricularizquierda, acontecimiento cerebrovascular previo, anormalidad específica en el ECG,proteinuria/albuminuria.

Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (TA objetivo <140/90 mmHg enpacientes no diabéticos, <130/80 mmHg en pacientes diabéticos) y con 10 mg/día de atorvastatina(n=5168) o con placebo (n=5137). Como el efecto del tratamiento con atorvastatina fue significativocomparado con placebo, la rama lipídica (LLA) del estudio ASCOT se interrumpió prematuramentea los 3,3 años en lugar de a los 5 años.Atorvastatina redujo de forma significativa:- la frecuencia de la CC mortal y del IM no mortal en un 36% (p=0,0005), (placebo=3,0%,atorvastatina=1,9%; reducción del riesgo absoluto=1,1%)- la frecuencia de los eventos cardiovasculares totales o procedimientos de revascularización enun 20% (p=0,0008) (placebo=9,5%, atorvastatina=7,6%; reducción del riesgo absoluto=1,9%)- la frecuencia de eventos coronarios totales en un 29% (p=0,0006) (placebo=4,8%,atorvastatina=3,5%; reducción del riesgo absoluto=1,4%).

Aunque la reducción del ictus mortal y no mortal no alcanzó la significación estadísticapreespecificada, se observó una tendencia favorable con un 26% de reducción de riesgo relativoen eventos (89 versus 119 eventos, p=0,0332). En los análisis de subgrupos por sexo (81%hombres, 19% mujeres), se observó un efecto beneficioso de atorvastatina en los hombres que nopudo establecerse en mujeres.

Estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial):Se realizó un estudio doble-ciego aleatorizado llamado ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) para comparar los efectos de amlodipino olisinopril frente a clortalidona como tratamientos de primera línea en pacientes con hipertensión deleve a moderada.

Se aleatorizaron un total de 33.357 pacientes de 55 o más años que se siguieron durante unamedia de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo coronario, incluyendo: infartode miocardio o ictus previos (>6 meses antes de la entrada) u otra enfermedad cardiovascularaterosclerótica documentada (en general un 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), colesterol-HDL<35mg/dL (11,6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma oecocardiografía (20,9%), tabaquismo en ese momento (21,9%).

La variable principal de eficacia fue una variable compuesta por enfermedad coronaria mortal oinfarto de miocardio no mortal. Un 11,3% de los pacientes del grupo de amlodipino alcanzaron lavariable primaria frente a un 11,5% en el grupo de clortalidona (RR 0,98 95% CI [0,90-1,07]p=0,65).

Entre las variables secundarias:· Las tasas de mortalidad por todas las causas, fueron de 17,3% en el grupo de clortalidona y de16,8% en el grupo de amlodipino (amlodipino versus clortalidona RR 0,96 95% CI [0,89-1,02]p=0,20)· La incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de una variable cardiovascular combinadacompuesta) era significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con elgrupo de clortalidona (10,2% vs 7,7% RR 1,38 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

El estudio no mostró superioridad de ninguno de los medicamentos respecto a la variable primaria;un análisis de los resultados realizado a posteriori ha mostrado que amlodipino reduce la variableprimaria combinada de enfermedad coronaria mortal e infarto de miocardio no mortal y la variablesecundaria mortalidad por cualquier causa hasta unos niveles similares a clortalidona.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Datos de ASTUCOR

Tras la administración oral, se observaron dos picos máximos distintos en las concentracionesplasmáticas. El primero dentro de la 1 a 2 horas después de la administración es atribuible aatorvastatina, el segundo entre las 6 a 12 horas posteriores a la administración es atribuible aamlodipino. La velocidad y grado de absorción (biodisponibilidad) de amlodipino y atorvastatina enASTUCOR no es significativamente diferente de la biodisponibilidad de amlodipino y atorvastatinacuando se administran conjuntamente comprimidos de amlodipino y atorvastatina.

La biodisponibilidad de amlodipino en ASTUCOR no se vio afectada por los alimentos. Aunque lacomida reduce la velocidad y grado de absorción de atorvastatina en ASTUCOR enaproximadamente un 32% y un 11%, respectivamente, se han observado reducciones similares delas concentraciones plasmáticas de atorvastatina por la ingesta de alimentos que han sidoevaluadas por la Cmax y ABC (área bajo la curva), sin reducción del efecto de la misma sobre elcolesterol-LDL (ver a continuación).

Datos de amlodipino

Absorción: Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, la absorciónproduce concentraciones máximas plasmáticas entre las 6-12 horas posteriores a laadministración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen dedistribución es aproximadamente de 21L/Kg. La biodisponibilidad de amlodipino no se modifica conla ingesta de alimentos.

Distribución: Los estudios in vitro con amlodipino han mostrado que aproximadamente un 97,5%de medicamento circulante está ligado a proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos.

Biotransformación: Amlodipino se metaboliza ampliamente (aproximadamente un 90%) en elhígado a metabolitos inactivos.

Excreción: La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica con una semivida de eliminaciónterminal de aproximadamente unas 30-50 horas. Los niveles plasmáticos en equilibrio se alcanzana los 7-8 días de la administración continuada. El 10% de amlodipino original y un 60% de losmetabolitos de amlodipino se excretan en orina.

Datos de atorvastatina

Absorción: Atorvastatina se absorbe rápidamente, las concentraciones plasmáticas máximas sealcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción con la dosis deatorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (compuesto original) es deaproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoAreductasa es de aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a unaclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un efecto de primer paso hepático.Aunque los alimentos reducen la velocidad y grado de absorción del medicamento enaproximadamente un 25% y 9% respectivamente, evaluados por la Cmax y ABC, la reducción delcolesterol-LDL es similar cuando atorvastatina se toma con o sin alimentos. Las concentracionesplasmáticas de atorvastatina son más bajas (aproximadamente un 30% de la Cmax y ABC) tras laadministración por la noche en comparación con la administración por la mañana. No obstante, lareducción del colesterol-LDL es la misma independientemente del momento del día de laadministración.Distribución: El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381litros.Atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en un 95% o más.

Metabolismo: Atorvastatina se metaboliza ampliamente a sus derivados orto- y parahidroxilados ya distintos productos de la beta-oxidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por losmetabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70%de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitosactivos.

Excreción: Atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis tras elmetabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, el fármaco no parece experimentar unasignificativa recirculación enterohepática. La semivida de eliminación plasmática de atorvastatinaen el hombre es de aproximadamente 14 horas, pero la semivida de la actividad inhibitoria para laHMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido a la contribución de losmetabolitos activos. Tras la administración oral, menos de un 2% de la dosis de atorvastatina serecupera en orina.

Datos de amlodipino y atorvastatina en poblaciones especiales

Ancianos: El tiempo en alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino essimilar en jóvenes y ancianos. En pacientes ancianos, el aclaramiento de amlodipino tiende adisminuir, lo que origina incrementos del ABC y semivida de eliminación. Los incrementos del ABCy de la semivida de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron losesperados para el grupo de edad de los pacientes estudiados.

Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son mayores (aproximadamente un 40% laCmax y un 30% la ABC) en los ancianos sanos (edad 65 años) que en los adultos jóvenes. Losdatos clínicos sugieren un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis de atorvastatinaen poblaciones de ancianos en comparación con poblaciones de adultos jóvenes (ver sección 4.4).

Pediatría: No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica.

Sexo: Las concentraciones de atorvastatina en mujeres difieren de las de los hombres(aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y el ABC un 10% inferior). Estas diferencias nofueron clínicamente significativas, ni produjeron diferencias clínicamente significativas en losefectos sobre los lípidos entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afectó de forma significativa la farmacocinética deamlodipino. Amlodipino no es dializable. Por tanto, los pacientes con insuficiencia renal puedenrecibir las dosis habituales iniciales de amlodipino.

En los estudios con atorvastatina, la enfermedad renal no tuvo efecto sobre las concentracionesplasmáticas o sobre la reducción de colesterol-LDL de atorvastatina por lo que, no es necesario unajuste de la dosis de atorvastatina en pacientes con disfunción renal.

Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática tienen reducido el aclaramientode amlodipino lo que conlleva un aumento del ABC de aproximadamente un 40-60%. La respuestaterapéutica a atorvastatina no resulta afectada en pacientes con disfunción hepática de moderadaa grave, pero la exposición al medicamento aumenta notablemente. Las concentracionesplasmáticas de atorvastatina aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmax yaproximadamente 11 veces el ABC) en pacientes con hepatopatía alcohólica crónica (Childs-PughB).

5.3 Datos preclínicos de seguridad

No se han realizado estudios preclínicos con el medicamento de combinación a dosis fijade amlodipino y atorvastatina. Los datos preclínicos de amlodipino no revelaron un riesgoespecial para humanos en base a los estudios convencionales de seguridad, farmacología,toxicidad a dosis múltiples, genotoxicidad o potencial carcinogénico. En los estudios detoxicología sobre la reproducción con amlodipino, se observó en ratas un aumento de laduración del parto y una mayor mortalidad perinatal.

Atorvastatina no fue genotóxica (in vitro e in vivo), ni carcinogénica en ratas. En un estudiode 2 años de duración en ratones, la incidencia de adenoma hepatocelular en los machos yde carcinoma hepatocelular en las hembras aumentó con la dosis máxima utilizada, en losque la exposición sistémica fue de 6 a 11 veces mayor que la dosis máxima en humanosen base al ABC(0-24). En los estudios en animales con inhibidores de la HMG-CoAreductasa se ha evidenciado que estos pueden influir en el desarrollo del embrión o feto.Durante la exposición de las hembras a dosis superiores a 20 mg/kg/día de atorvastatina(exposición clínica sistémica), se retrasó el desarrollo de las camadas de rata y se redujo lasupervivencia post-natal. Las concentraciones de atorvastatina y de sus metabolitosactivos en la leche de rata fueron aproximadamente iguales a las concentracionesplasmáticas presentes en las hembras. Atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad enlos machos y hembras a dosis de hasta 175 y 225 mg/kg/día, respectivamente, y no fueteratogénica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

ASTUCOR contiene los siguientes excipientes:Núcleo:Carbonato de calcioCroscarmelosa de sodioCelulosa microcristalinaAlmidón pregelatinizado de maíz sin glutenPolisorbato 80HiprolosaSilice coloidal anhidraEstearato de magnesio

Recubrimiento: Opadry II Azul 85F10919Alcohol polivinílicoDióxido de titanio (E171)Laca alumínica de carmín de índigo (E132)Macrogol 3000Talco

6.2 IncompatibilidadesNo aplicable.

6.3 Período de validez2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres (poliamida/aluminio/PVC) con 28 ó 200 comprimidos recubiertos con película.

6.6 Instrucciones de uso/manipulaciónNo hay ningún requisito especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.General Mitre, 15108022 Barcelona


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

67593

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mod. F.T. 00.3 (23/02/06)Licencia de Pfizer, S.A.

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