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ASTUCOR 5 mg/10mg Comprimidos recubiertos con pelicula, 200 comprimidos

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ASTUCOR® 5mg/10mg Comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene:Amlodipino besilato ........................................equivalente a 5 mg de amlodipinoAtorvastatina cálcica trihidratada ...................equivalente a 10 mg de atorvastatina

Lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película blancos, ovales, marcados con CDT 051.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ASTUCOR está indicado para la prevención de eventos cardiovasculares en pacienteshipertensos, con tres factores de riesgo cardiovascular concomitantes, con niveles decolesterol normales o ligeramente elevados, sin evidencia clínica de cardiopatía coronaria,cuando el uso de amlodipino y una dosis baja de atorvastatina se considere adecuado deacuerdo con las actuales guías terapéuticas (ver sección 5.1).

ASTUCOR debe utilizarse cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas nofarmacológicas sea inadecuada.

4.2 Posología y forma de administración

ASTUCOR se administra por vía oral.

La dosis inicial habitual es de 5 mg/10 mg una vez al día.

Si se identificara que el paciente precisa un mayor control de la presión arterial, puedeadministrarse una dosis diaria de 10 mg/10 mg.

Las dosis pueden tomarse en cualquier momento del día con o sin comida.

ASTUCOR puede utilizarse solo o en combinación con otros antihipertensivos, pero nodebe tomarse en combinación con otros bloqueantes de los canales del calcio, o con otraestatina.

Debe evitarse la combinación de ASTUCOR y fibratos (ver secciones 4.4 y 4.5).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes conalteración de la función renal (ver sección 5.2).Pacientes con insuficiencia hepática: ASTUCOR está contraindicado en pacientes conenfermedad hepática activa (ver sección 4.3).

Niños/adolescentes: La seguridad y eficacia de ASTUCOR no han sido establecidas enniños y adolescentes. Por tanto, no está recomendado el uso de ASTUCOR en estaspoblaciones.

Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

ASTUCOR está contraindicado en pacientes con:- Hipersensibilidad a las dihidropiridinas, a los principios activos amlodipino yatorvastatina o a cualquiera de los excipientes;- Enfermedad hepática activa o elevaciones injustificadas y persistentes de lastransaminasas séricas que superen tres veces el valor máximo de normalidad;- Embarazo y lactancia (ver sección 4.6);- En combinación con itraconazol, ketoconazol, telitromicina (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos hepáticos: Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes deiniciar el tratamiento, posteriormente de forma periódica y en aquellos pacientes quedesarrollen cualquier síntoma o signo que sugiera lesión hepática. En caso de elevacionesen los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta anomalía(s) quede(n)resuelta(s).

En caso de un aumento persistente de la GOT o GPT 3 veces el valor máximo denormalidad, el tratamiento debe interrumpirse.

Debido al compuesto atorvastatina, ASTUCOR debe utilizarse con precaución en pacientesque consuman cantidades importantes de alcohol, en pacientes con daño hepático y/o conantecedentes de enfermedad hepática.

Efectos en el músculo esquelético: Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoAreductasa, atorvastatina, puede afectar al músculo esquelético y producir mialgia, miositis ymiopatía que en raras ocasiones pueden progresar a rabdomiolisis, caracterizada porniveles elevados de creatinfosfokinasa (CPK) (más de 10 veces el valor máximo denormalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden desembocar en insuficiencia renaly que puede ser mortal en raras ocasiones.

No se recomienda un control regular de los niveles de CPK o de otras enzimas muscularesen pacientes tratados con una estatina que se encuentren asintomáticos. Sin embargo, serecomienda la monitorización previa al inicio del tratamiento con una estatina en pacientescon factores que predispongan la aparición de rabdomiolisis y en aquellos con síntomasmusculares que estén siendo tratados con una estatina (ver a continuación).

Previamente al tratamiento:

ASTUCOR debe prescribirse con precaución en aquellos pacientes con factores quepueden predisponer a la aparición de rabdomiolisis. Se deben determinar los niveles decreatinfosfokinasa (CPK) antes de comenzar el tratamiento con estatinas en las siguientessituaciones:- Ancianos (mayores de 70 años);- Insuficiencia renal;- Hipotiroidismo;- Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;- Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato;- Abuso de alcohol.En estas circunstancias, debe valorarse el riesgo del tratamiento frente a su posiblebeneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente.

Si inicialmente los niveles de CPK se encuentran significativamente elevados (más de 5veces el valor máximo de normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse.

Determinación de la creatinfosfokinasa

Los niveles de creatinfosfokinasa (CPK) no se deben determinar después de realizar unejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar unincremento de la CPK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si inicialmentelos valores de CPK están significativamente elevados (más de 5 veces el valor máximo denormalidad), la determinación deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmarestos resultados. Si se confirman unos niveles de CPK 5 veces superiores al valor máximode normalidad, el tratamiento no debe iniciarse.

Durante el tratamiento:

- Debe indicarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular,calambres o debilidad muscular no justificado, especialmente si viene acompañado defiebre y malestar.- Si estos síntomas se presentan en pacientes que estén recibiendo tratamiento, sedeben determinar sus niveles de CPK. Si estos niveles resultan significativamenteelevados (más de 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento se debeinterrumpir.- Si los síntomas musculares son graves y suponen molestias diarias, debe considerarsela interrupción del tratamiento, incluso aunque los niveles de CPK estén elevados pordebajo de 5 veces el valor máximo de normalidad.- Si los síntomas desaparecen y los niveles de CPK se normalizan, se puede considerarla reintroducción de ASTUCOR bajo estrecha vigilancia del paciente.

Medicación concomitante:No se recomienda la combinación de ASTUCOR con dantroleno (infusión), gemfibrozilo yotros fibratos.Como con otros medicamentos de la clase de las estatinas, el riesgo de rabdomiolisisaumenta cuando ASTUCOR se administra concomitantemente con ciertos medicamentoscomo: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketaconazol, nefazodona,niacina, gemfibrozilo, otros derivados del ácido fíbrico inhibidores de la proteasa del VIH(ver sección 4.5 y sección 4.8).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones relacionadas con la combinación de medicamentos

Los datos de un estudio de interacción utilizando 10 mg de amlodipino y 80 mg deatorvastatina en voluntarios sanos indican que la farmacocinética de amlodipino no resultaafectada cuando se administran estos dos medicamentos conjuntamente. No seobservaron efectos de amlodipino sobre la Cmax de atorvastatina, pero el ABC deatorvastatina aumentó en un 18% (IC 90% [109-127%]) en presencia de amlodipino.

No se han realizado estudios de interacción de ASTUCOR con otros medicamentos,aunque se han llevado a cabo estudios de interacción con los componentes individuales,amlodipino y atorvastatina, que se describen a continuación:

Interacciones relacionadas con amlodipino

Combinaciones desaconsejables:

Dantroleno (infusión): en animales, se han observado de forma sistemática fibrilacionesventriculares mortales cuando se administran verapamilo y dantroleno por vía IV.Por extrapolación, debe evitarse la combinación de amlodipino y dantroleno (ver sección4.4).

Combinaciones que requieren precaución:

Baclofeno: aumento del efecto antihipertensivo. Debe monitorizarse la presión arterial y sifuera necesario ajustar la dosis del antihipertensivo.

Inductores de la CYP3A4: (antiepilépticos como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,fosfenitoína, primidona, rifampicina): riesgo de reducción de los niveles plasmáticos de losantagonistas de los canales del calcio por un aumento del metabolismo hepático debido aestos inductores. Durante el tratamiento con estos inductores debe realizarse unamonitorización clínica debiendo ajustarse la dosis de amlodipino y posteriormente retirarlosi fuera necesario.

Combinaciones que deben tenerse en cuenta:

Bloqueantes alfa-1 en urología (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina,terazosina): aumento del efecto hipotensor. Riesgo de hipotensión ortostática severa.

Amifostina: aumento del efecto hipotensor por la adición de reacciones adversas.

Antidepresivos imipramínicos, neurolépticos: efecto antihipertensivo y aumento del riesgode hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol): riesgo dehipotensión e insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca latente oincontrolada (el efecto inotrópico negativo in vitro de las dihidropiridinas, que varíadependiendo del producto, puede sumarse a los efectos inotrópicos negativos de losbetabloqueantes). La existencia de un tratamiento con un betabloqueante puede minimizarla reacción refleja simpática que se activa en caso de una repercusión hemodinámicaexcesiva.

Corticoesteroides, tetracosactida: reducción del efecto antihipertensivo (efecto de retenciónde agua y sodio de los corticoesteroides).

Otros medicamentos antihipertensivos: el uso concomitante de amlodipino con otrosmedicamentos antihipertensivos (betabloqueantes, antagonistas de la angiotensina II,diuréticos, inhibidores de la ECA) puede aumentar los efectos hipotensores de amlodipino.Debe valorarse con precaución el tratamiento con trinitratos, nitratos o la necesidad deotros vasodilatadores.

Sildenafilo: una dosis única de 100 mg de sildenafilo en sujetos con hipertensión esencialno tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando amlodipino ysildenafilo se utilizaron en combinación, cada uno ejerció independientemente su propioefecto hipotensor.

En los estudios de interacción también se ha observado que la farmacocinética deamlodipino no resulta afectada por cimetidina, atorvastatina y sales de aluminio/magnesio.Interacciones relacionadas con atorvastatina

Combinaciones contraindicadas

Itraconazol, ketoconazol: aumento del riesgo de experimentar reacciones adversas(dependiente de la dosis) tales como rabdomiolisis (reducción del metabolismo hepático deatorvastatina) (ver sección 4.3).

Telitromicina: aumento del riesgo de experimentar reacciones adversas (dependiente de ladosis) tales como rabdomiolisis (reducción del metabolismo hepático de atorvastatina) (versección 4.3).

Combinaciones desaconsejables

Gemfibrozilo y otros fibratos: aumento del riesgo de experimentar reacciones adversas(dependiente de la dosis) tales como rabdomiolisis (ver sección 4.4).

Combinaciones que requieren precaución

Inhibidores del citocromo P450 3A4: atorvastatina se metaboliza a través del citocromoP450 3A4. Pueden producirse interacciones cuando se administra atorvastatina coninhibidores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, ciclosporina, antibióticos macrólidos (porejemplo, eritromicina y claritromicina), nefazodona, antifúngicos azólicos e inhibidores de laproteasa del VIH). La administración concomitante puede producir un aumento en lasconcentraciones plasmáticas de atorvastatina. Por tanto, debe tenerse una precauciónespecial cuando se utiliza atorvastatina en combinación con este tipo de medicamentos.

Inductores del citocromo P450 3A4: se desconoce el efecto de los inductores del citocromoP450 3A4 (por ejemplo, rifampicina o fenitoína) sobre atorvastatina. Se desconoce laposible interacción con otros substratos de esta isoenzima pero debe tenerse en cuentacon medicamentos de estrecho margen terapéutico, por ejemplo, antiarrítmicos de la ClaseIII incluyendo amiodarona.

Inhibidores de la proteasa: la administración concomitante de atorvastatina junto coninhibidores de la proteasa, inhibidores conocidos del citocromo P450, se ha asociado conelevación de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Warfarina: la administración concomitante de atorvastatina puede producir un aumento delefecto del anticoagulante que conlleve un riesgo hemorrágico. Debe monitorizarsefrecuentemente a los pacientes ya que puede ser necesario ajustar la dosis delanticoagulante oral.

Niacina: la administración concomitante de niacina durante el tratamiento con inhibidoresde la HMG-CoA reductasa aumenta el riesgo de miopatía y en raras ocasiones hadesencadenado una rabdomiolisis con disfunción renal secundaria a la mioglobinuria. Portanto, debe sopesarse con cuidado el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante(ver sección 4.4).

Combinaciones que deben considerarse

Antiácidos: la administración concomitante de atorvastatina con una suspensión oral deantiácidos (hidróxidos de magnesio y aluminio) redujo las concentraciones plasmáticas deatorvastatina y su metabolito activo en aproximadamente un 35%. No obstante, no semodificó la reducción del colesterol LDL.

Zumo de pomelo: aumento de las concentraciones plasmáticas del medicamentohipolipemiante con riesgo de aparición de reacciones adversas, tales como efectosmusculares.Anticonceptivos orales: la administración concomitante de atorvastatina conanticonceptivos orales produce un aumento en las concentraciones plasmáticas denoretindrona y etinil estradiol. Debe tenerse en cuenta el aumento de estasconcentraciones cuando se escojan las dosis de anticonceptivos orales.

Colestipol: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activosfueron más bajas (aproximadamente un 25%) cuando se administró colestipol de formaconcomitante con atorvastatina. No obstante, los efectos lipídicos fueron mayores cuandose administraron conjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando cualquiera de ellosse administró por separado.

Otras interacciones:Fenazona: la administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y fenazonamostró un efecto muy pequeño o despreciable en el aclaramiento de fenazona.No se ha observado interacción con otros AINEs, antibióticos, hipoglucemiantes, cimetidinay digoxina.

4.6 Embarazo y lactancia

ASTUCOR está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia.

Embarazo:Las mujeres en edad fértil deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas.

El colesterol y sus derivados son esenciales para el desarrollo del feto, por tanto el riesgopotencial de inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio esperado deltratamiento con una estatina durante el embarazo.

En caso de descubrir el embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirseinmediatamente el tratamiento con ASTUCOR.

Lactancia:Como el componente atorvastatina de ASTUCOR pasa a la leche materna, ASTUCOR estácontraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se han realizado estudios para establecer el efecto de ASTUCOR sobre la capacidadpara conducir o utilizar maquinaria. No obstante, en base a las propiedadesfarmacodinámicas del componente amlodipino de ASTUCOR, debe tenerse en cuenta laposible aparición de mareo cuando se conduce o maneja maquinaria (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversasSe ha evaluado la seguridad de ASTUCOR en 1092 pacientes en estudios doble ciegocontrolados con placebo que fueron tratados por hipertensión y dislipemia concomitantes.En los estudios clínicos con ASTUCOR, no se observaron reacciones adversas especialesde esta combinación. Las reacciones adversas se han limitado a las ya comunicadasanteriormente con amlodipino y/o atorvastatina (ver más abajo las respectivas tablas dereacciones adversas).

En los estudios clínicos controlados, sólo fue necesaria la interrupción del tratamientodebida a reacciones adversas clínicas o anomalías de laboratorio en un 5,1% de lospacientes tratados con amlodipino y atorvastatina, en comparación al 4,0% de lospacientes tratados con placebo.Las reacciones adversas siguientes se relacionan de acuerdo con la clasificación porórganos del sistema MedDRA y por frecuencias, y corresponden a amlodipino yatorvastatina de forma individual.

Muy frecuente: 1/10; Frecuente: 1/100 y <1/10; Poco frecuente: 1/1.000 y <1/100);Raro: 1/10.000 y <1/1.000); Muy raro: <1/10.000.Sistema MedDRA declasificación por órganos Amlodipino Atorvastatina

Leucopenia Muy raro -Trastornos de la sangre y delsistema linfáticoTrastornos del sistemainmunológicoTrastornos del metabolismo y de lanutriciónTrastornos psiquiátricosTrastornos del sistema nerviosoTrastornos ocularesTrastornos del oído y del laberintoTrastornos cardiacosTrastornos vascularesTrastornos respiratorios, torácicosy mediastínicosTrastornos gastrointestinalesSistema MedDRA declasificación por órganos Amlodipino Atorvastatina

Sequedad de boca Poco frecuente -Trastornos hepatobiliaresTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneoTrastornos musculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y urinariosTrastornos del aparato reproductory de la mamaTrastornos generales yalteraciones en el lugar deadministraciónExploraciones complementarias

4.9 Sobredosis

No se dispone de información acerca de sobredosis con ASTUCOR en seres humanos.La experiencia de sobredosis intencionada en humanos con amlodipino es limitada. Unasobredosis masiva podría producir una excesiva vasodilatación periférica con lasubsiguiente hipotensión sistémica marcada y probablemente prolongada. Cualquierhipotensión debida a sobredosis de amlodipino requiere una monitorización en una unidadde cuidados intensivos cardiológica. El tratamiento con vasoconstrictores puede ayudar arestaurar el tono de la musculatura vascular y la presión arterial. Amlodipino no esdializable.No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. Si se produce unasobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instituir medidas de soporte,según sea necesario. Deben realizarse pruebas de función hepática y monitorizarse losniveles séricos de CPK. Debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas no se esperaque la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.

5 PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: C10BX03

ASTUCOR tiene un mecanismo de acción dual; la acción del antagonista del calciodihidropiridina (antagonista de los iones calcio o bloqueante de los canales lentos),amlodipino y del inhibidor de la HMG-CoA reductasa, atorvastatina. El componenteamlodipino de ASTUCOR inhibe la entrada a través de la membrana de los iones calciodentro del músculo liso vascular y del músculo cardíaco. El componente atorvastatina deASTUCOR es un inhibidor selectivo, competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzimalimitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A amevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol.

No se ha observado modificación del efecto de amlodipino sobre la presión arterial sistólicacon ASTUCOR en comparación con amlodipino solo.

De la misma manera, no se ha observado modificación del efecto de atorvastatina sobre elcolesterol-LDL con ASTUCOR en comparación con atorvastatina sola.

Rama lipídica del estudio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA):En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se evaluó el efecto deatorvastatina sobre los acontecimientos coronarios fatales y no fatales en 10.305 pacienteshipertensos con edades comprendidas entre 40 y 79 años (5168 en el grupo deatorvastatina; 5137 en el grupo placebo), que no habían sufrido ningún infarto de miocardioprevio ni estaban siendo tratados debido a una angina de pecho y con niveles de C-total6,5mmol/l (251mg/dL). Todos los pacientes presentaban al menos 3 de entre lossiguientes factores de riesgo cardiovascular predefinidos: sexo masculino, edad (55 añosy 65 en mujeres), tabaquismo, diabetes, antecedentes de cardiopatía coronaria prematura(CC) en un familiar de primer grado, índice de colesterol total (CT): colesterol-HDL6,enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, acontecimientocerebrovascular previo, anormalidad específica en el ECG, proteinuria/albuminuria.

Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (TA objetivo <140/90 mmHg enpacientes no diabéticos, <130/80 mmHg en pacientes diabéticos) y con 10 mg/día deatorvastatina (n=5168) o con placebo (n=5137). Como el efecto del tratamiento conatorvastatina fue significativo comparado con placebo, la rama lipídica (LLA) del estudioASCOT se interrumpió prematuramente a los 3,3 años en lugar de a los 5 años.Atorvastatina redujo de forma significativa:- la frecuencia de la CC mortal y del IM no mortal en un 36% (p=0,0005),(placebo=3,0%, atorvastatina=1,9%; reducción del riesgo absoluto=1,1%)- la frecuencia de los eventos cardiovasculares totales o procedimientos derevascularización en un 20% (p=0,0008) (placebo=9,5%, atorvastatina=7,6%;reducción del riesgo absoluto=1,9%)- la frecuencia de eventos coronarios totales en un 29% (p=0,0006) (placebo=4,8%,atorvastatina=3,5%; reducción del riesgo absoluto=1,4%).

Aunque la reducción del ictus mortal y no mortal no alcanzó la significación estadísticapreespecificada, se observó una tendencia favorable con un 26% de reducción de riesgorelativo en eventos (89 versus 119 eventos, p=0,0332). En los análisis de subgrupos porsexo (81% hombres, 19% mujeres), se observó un efecto beneficioso de atorvastatina enlos hombres que no pudo establecerse en mujeres.

Estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart AttackTrial):Se realizó un estudio doble-ciego aleatorizado llamado ALLHAT (Antihypertensive andLipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) para comparar los efectos deamlodipino o lisinopril frente a clortalidona como tratamientos de primera línea en pacientescon hipertensión de leve a moderada.

Se aleatorizaron un total de 33.357 pacientes de 55 o más años que se siguieron duranteuna media de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo coronario,incluyendo: infarto de miocardio o ictus previos (>6 meses antes de la entrada) u otraenfermedad cardiovascular aterosclerótica documentada (en general un 51,5%), diabetestipo 2 (36,1%), colesterol-HDL <35mg/dL (11,6%), hipertrofia ventricular izquierdadiagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%), tabaquismo en esemomento (21,9%).

La variable principal de eficacia fue una variable compuesta por enfermedad coronariamortal o infarto de miocardio no mortal. Un 11,3% de los pacientes del grupo de amlodipinoalcanzaron la variable primaria frente a un 11,5% en el grupo de clortalidona (RR 0,98 95%CI [0,90-1,07] p=0,65).

Entre las variables secundarias:· Las tasas de mortalidad por todas las causas, fueron de 17,3% en el grupo declortalidona y de 16,8% en el grupo de amlodipino (amlodipino versus clortalidona RR0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20)· La incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de una variable cardiovascularcombinada compuesta) era significativamente mayor en el grupo de amlodipino encomparación con el grupo de clortalidona (10,2% vs 7,7% RR 1,38 95% CI [1,25-1,52]p<0,001).

El estudio no mostró superioridad de ninguno de los medicamentos respecto a la variableprimaria; un análisis de los resultados realizado a posteriori ha mostrado que amlodipinoreduce la variable primaria combinada de enfermedad coronaria mortal e infarto demiocardio no mortal y la variable secundaria mortalidad por cualquier causa hasta unosniveles similares a clortalidona.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Datos de ASTUCOR

Tras la administración oral, se observaron dos picos máximos distintos en lasconcentraciones plasmáticas. El primero dentro de la 1 a 2 horas después de laadministración es atribuible a atorvastatina, el segundo entre las 6 a 12 horas posteriores ala administración es atribuible a amlodipino. La velocidad y grado de absorción(biodisponibilidad) de amlodipino y atorvastatina en ASTUCOR no es significativamentediferente de la biodisponibilidad de amlodipino y atorvastatina cuando se administranconjuntamente comprimidos de amlodipino y atorvastatina.

La biodisponibilidad de amlodipino en ASTUCOR no se vio afectada por los alimentos.Aunque la comida reduce la velocidad y grado de absorción de atorvastatina en ASTUCORen aproximadamente un 32% y un 11%, respectivamente, se han observado reduccionessimilares de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina por la ingesta de alimentosque han sido evaluadas por la Cmax y ABC (área bajo la curva), sin reducción del efectode la misma sobre el colesterol-LDL (ver a continuación).

Datos de amlodipino

Absorción: Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, laabsorción produce concentraciones máximas plasmáticas entre las 6-12 horas posterioresa la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. Elvolumen de distribución es aproximadamente de 21L/Kg. La biodisponibilidad deamlodipino no se modifica con la ingesta de alimentos.

Distribución: Los estudios in vitro con amlodipino han mostrado que aproximadamente un97,5% de medicamento circulante está ligado a proteínas plasmáticas en pacienteshipertensos.

Biotransformación: Amlodipino se metaboliza ampliamente (aproximadamente un 90%)en el hígado a metabolitos inactivos.

Excreción: La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica con una semivida deeliminación terminal de aproximadamente unas 30-50 horas. Los niveles plasmáticos enequilibrio se alcanzan a los 7-8 días de la administración continuada. El 10% de amlodipinooriginal y un 60% de los metabolitos de amlodipino se excretan en orina.

Datos de atorvastatina

Absorción: Atorvastatina se absorbe rápidamente, las concentraciones plasmáticasmáximas se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporcióncon la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (compuestooriginal) es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividadinhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La bajadisponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosagastrointestinal y/o a un efecto de primer paso hepático. Aunque los alimentos reducen lavelocidad y grado de absorción del medicamento en aproximadamente un 25% y 9%respectivamente, evaluados por la Cmax y ABC, la reducción del colesterol-LDL es similarcuando atorvastatina se toma con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas deatorvastatina son más bajas (aproximadamente un 30% de la Cmax y ABC) tras laadministración por la noche en comparación con la administración por la mañana. Noobstante, la reducción del colesterol-LDL es la misma independientemente del momentodel día de la administración.Distribución: El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente381litros. Atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en un 95% o más.

Metabolismo: Atorvastatina se metaboliza ampliamente a sus derivados orto- yparahidroxilados y a distintos productos de la beta-oxidación. In vitro, la inhibición de laHMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la deatorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoAreductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos.

Excreción: Atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis tras elmetabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, el fármaco no parece experimentaruna significativa recirculación enterohepática. La semivida de eliminación plasmática deatorvastatina en el hombre es de aproximadamente 14 horas, pero la semivida de laactividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horasdebido a la contribución de los metabolitos activos. Tras la administración oral, menos deun 2% de la dosis de atorvastatina se recupera en orina.

Datos de amlodipino y atorvastatina en poblaciones especialesAncianos: El tiempo en alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipinoes similar en jóvenes y ancianos. En pacientes ancianos, el aclaramiento de amlodipinotiende a disminuir, lo que origina incrementos del ABC y semivida de eliminación. Losincrementos del ABC y de la semivida de eliminación en pacientes con insuficienciacardiaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad de los pacientesestudiados.

Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son mayores (aproximadamente un 40%la Cmax y un 30% la ABC) en los ancianos sanos (edad 65 años) que en los adultosjóvenes. Los datos clínicos sugieren un mayor grado de reducción de LDL con cualquierdosis de atorvastatina en poblaciones de ancianos en comparación con poblaciones deadultos jóvenes (ver sección 4.4).

Pediatría: No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica.

Sexo: Las concentraciones de atorvastatina en mujeres difieren de las de los hombres(aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y el ABC un 10% inferior). Estas diferenciasno fueron clínicamente significativas, ni produjeron diferencias clínicamente significativasen los efectos sobre los lípidos entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afectó de forma significativa lafarmacocinética de amlodipino. Amlodipino no es dializable. Por tanto, los pacientes coninsuficiencia renal pueden recibir las dosis habituales iniciales de amlodipino.

En los estudios con atorvastatina, la enfermedad renal no tuvo efecto sobre lasconcentraciones plasmáticas o sobre la reducción de colesterol-LDL de atorvastatina por loque, no es necesario un ajuste de la dosis de atorvastatina en pacientes con disfunciónrenal.

Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática tienen reducido elaclaramiento de amlodipino lo que conlleva un aumento del ABC de aproximadamente un40-60%. La respuesta terapéutica a atorvastatina no resulta afectada en pacientes condisfunción hepática de moderada a grave, pero la exposición al medicamento aumentanotablemente. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan notablemente(aproximadamente 16 veces la Cmax y aproximadamente 11 veces el ABC) en pacientescon hepatopatía alcohólica crónica (Childs-Pugh B).

5.3 Datos preclínicos de seguridad

No se han realizado estudios preclínicos con el medicamento de combinación a dosis fijade amlodipino y atorvastatina. Los datos preclínicos de amlodipino no revelaron un riesgoespecial para humanos en base a los estudios convencionales de seguridad, farmacología,toxicidad a dosis múltiples, genotoxicidad o potencial carcinogénico. En los estudios detoxicología sobre la reproducción con amlodipino, se observó en ratas un aumento de laduración del parto y una mayor mortalidad perinatal.

Atorvastatina no fue genotóxica (in vitro e in vivo), ni carcinogénica en ratas. En un estudiode 2 años de duración en ratones, la incidencia de adenoma hepatocelular en los machos yde carcinoma hepatocelular en las hembras aumentó con la dosis máxima utilizada, en losque la exposición sistémica fue de 6 a 11 veces mayor que la dosis máxima en humanosen base al ABC(0-24). En los estudios en animales con inhibidores de la HMG-CoAreductasa se ha evidenciado que estos pueden influir en el desarrollo del embrión o feto.Durante la exposición de las hembras a dosis superiores a 20 mg/kg/día de atorvastatina(exposición clínica sistémica), se retrasó el desarrollo de las camadas de rata y se redujo lasupervivencia post-natal. Las concentraciones de atorvastatina y de sus metabolitosactivos en la leche de rata fueron aproximadamente iguales a las concentracionesplasmáticas presentes en las hembras. Atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad enlos machos y hembras a dosis de hasta 175 y 225 mg/kg/día, respectivamente, y no fueteratogénica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

ASTUCOR contiene los siguientes excipientes:Núcleo:Carbonato de calcioCroscarmelosa de sodioCelulosa microcristalinaAlmidón pregelatinizado de maíz sin glutenPolisorbato 80HiprolosaSilice coloidal anhidraEstearato de magnesio

Recubrimiento: Opadry II Blanco 85F28751Alcohol polivinílicoDióxido de titanio (E171)Macrogol 3000Talco

6.2 IncompatibilidadesNo aplicable.

6.3 Período de validez2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres (poliamida/aluminio/PVC) con 28 ó 200 comprimidos recubiertos con película.

6.6 Instrucciones de uso/manipulaciónNo hay ningún requisito especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.General Mitre, 15108022 Barcelona


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

67594

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mod. F.T. 00.3 (23/02/06)Licencia de Pfizer, S.A.

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