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ATACAND 4 mg comprimidos, 14 comprimidos

ASTRAZENECA FARMACEUTICA SPAIN, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Atacand 4 mg comprimidos.Atacand 8 mg comprimidos.Atacand 16 mg comprimidos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 4 mg, 8 mg ó 16 mg de candesartán cilexetilo.Lista de excipientes, ver 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.Atacand 4 mg son comprimidos redondos (7 mm de diámetro), de color blanco con una ranura yAel grabado en un lado y el grabado 004 en el otro lado.CFAtacand 8 mg son comprimidos redondos (7 mm de diámetro), de color rosa claro con una ranuraAy el grabado en un lado y el grabado 008 en el otro lado.CGAtacand 16 mg son comprimidos redondos (7 mm de diámetro), de color rosa con una ranura y elAgrabado en un lado y el grabado 016 en el otro lado.CH


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipertensión esencial.

Tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca y reducción de la función sistólica ventricularizquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo 40%) como tratamiento añadido a losinhibidores de la ECA o cuando los inhibidores de la ECA no se toleren (ver apartado 5.1Propiedades farmacodinámicas).

4.2 Posología y forma de administración

Posología para hipertensión:La dosis inicial recomendada y la dosis habitual de mantenimiento es de 8 mg una vez al día. Ladosis puede aumentarse a 16 mg una vez al día. Si tras 4 semanas de tratamiento con 16 mg unavez al día, la tensión arterial no está suficientemente controlada, la dosis puede aumentarse denuevo hasta un máximo de 32 mg una vez al día (ver apartado 5.1 Propiedadesfarmacodinámicas). Si con esta dosis no se consigue controlar la tensión arterial, debenconsiderarse tratamientos alternativos.

El tratamiento deberá ajustarse en función de la respuesta de la tensión arterial. El efectoantihipertensivo máximo se alcanza dentro de las 4 semanas en que se ha iniciado el tratamiento.

Uso en ancianos:No es necesario un ajuste de la dosis inicial en pacientes ancianos.

Uso en pacientes con reducción del volumen intravascular:Se puede considerar una dosis inicial de 4 mg en pacientes con riesgo de hipotensión, tales comopacientes con una posible reducción del volumen intravascular (ver también apartado 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en pacientes con la función renal alterada:En pacientes que presentan una alteración de la función renal, incluidos pacientes sometidos ahemodiálisis, la dosis inicial es de 4 mg. La dosis debe ir ajustándose de acuerdo a la respuesta. Sedispone de una experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal de carácter muy grave oterminal (Clcreatinina <15 ml/min). Ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo.

Uso en pacientes con una función hepática alterada:En pacientes que presentan una alteración de la función hepática de carácter leve a moderado serecomienda una dosis inicial de 2 mg una vez al día. La dosis deberá ajustarse de acuerdo a larespuesta. No existe experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Tratamiento concomitante:Se ha demostrado que la adición de un diurético tipo tiazida como la hidroclorotiazida ejerce unefecto antihipertensivo aditivo con Atacand.

Uso en pacientes de raza negra:El efecto antihipertensivo de candesartán es menor en pacientes de raza negra que en pacientes deotras razas. Por tanto, en pacientes de raza negra puede ser necesario, con más frecuencia que enpacientes de otras razas, aumentar la dosis de Atacand y de los tratamientos concomitantes paracontrolar la presión arterial (ver apartado 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

Posología para insuficiencia cardíacaLa dosis inicial habitualmente recomendada de Atacand es 4 mg una vez al día. La titulación hasta ladosis máxima de 32 mg una vez al día o hasta la dosis máxima tolerada, debe realizarse doblando ladosis a intervalos de al menos 2 semanas (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Poblaciones especiales de pacientes:No es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos o en pacientes con reduccióndel volumen intravascular, con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve a moderada.

Tratamiento concomitante:Atacand puede administrarse con otros tratamientos para la insuficiencia cardíaca, incluyendoinhibidores de la ECA, beta-bloqueantes, diuréticos y digitálicos o una combinación de dichosmedicamentos (ver también apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.1Propiedades farmacodinámicas).

AdministraciónAtacand se tomará una vez al día con o sin comida.

MINISTERIOUso en niños y adolescentesNo se ha establecido la seguridad y eficacia de Atacand en niños y adolescentes (menores de 18años).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a candesartán cilexetilo o a cualquiera de los excipientes.Embarazo y lactancia (Ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia).Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renalAl igual que con otros agentes inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, cabeesperar que se produzcan cambios en la función renal en pacientes susceptibles tratados conAtacand.

Cuando Atacand sea administrado a pacientes hipertensos con insuficiencia renal, se recomiendala realización de controles periódicos de los niveles de potasio sérico y de creatinina. Se disponede una limitada experiencia en pacientes con insuficiencia renal muy grave o terminal (Clcreatinina <15 ml/min). En estos pacientes Atacand debe ser cuidadosamente ajustado con una minuciosamonitorización de la presión arterial.

La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir controles periódicos de lafunción renal, especialmente en ancianos a partir de 75 años de edad y pacientes con función renalalterada. Durante el ajuste de la dosis de Atacand se recomienda realizar controles periódicos deniveles séricos de potasio y de creatinina. En los ensayos clínicos en insuficiencia cardíaca no seincluyeron pacientes con niveles de creatinina sérica >265 µmol/l (>3 mg/dl).

Tratamiento concomitante de la insuficiencia cardíaca con inhibidores de la ECACuando se emplea candesartán en combinación con un inhibidor de la ECA, el riesgo de que seproduzcan reacciones adversas, especialmente alteración de la función renal e hiperpotasemia,puede aumentar (ver apartado 4.8 Reacciones adversas). Los pacientes que estén recibiendo dichotratamiento deberán ser monitorizados regular y cuidadosamente.

HemodiálisisDurante la diálisis la presión arterial puede ser especialmente sensible al bloqueo de los receptoresAT1 como resultado de la reducción del volumen plasmático y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, debe ajustarse cuidadosamente la dosis de Atacandmediante una monitorización minuciosa de la presión arterial en pacientes sometidos ahemodiálisis.

Estenosis de la arteria renal:Otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplo los fármacosinhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), pueden incrementar la ureasanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o unilateralen casos de riñón único. Cabe esperar un efecto similar con antagonistas de los receptores de laangiotensina II.

Transplantados renalesNo se dispone de experiencia en la administración de Atacand a pacientes sometidos a trasplanterenal reciente.

Hipotensión

MINISTERIOEn pacientes con insuficiencia cardíaca puede producirse hipotensión durante el tratamiento conAtacand. Como se ha descrito para otros agentes que actúan sobre el sistemarenina-angiotensina-aldosterona, esto también puede producirse en pacientes hipertensos con unareducción del volumen intravascular; por ejemplo, en aquellos pacientes que reciben dosis altas dediuréticos. Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento e intentar corregir la hipovolemia.

Anestesia y cirugíaEn los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecer hipotensióndurante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muyraramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidosintravenosos y/o vasopresores.

Estenosis aórtica y de la válvula mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva)Al igual que con otros vasodilatadores, debe tenerse especial precaución en pacientes conestenosis aórtica o de la válvula mitral hemodinámicamente importante, o con cardiomiopatíahipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primarioGeneralmente, los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a fármacosantihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona.Por ello, no se recomienda el uso de Atacand.

HiperpotasemiaEn base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de Atacand y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos depotasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros fármacos que puedan causar un aumentode los niveles de potasio (como la heparina) pueden dar lugar a un incremento del potasio séricoen pacientes hipertensos.

En pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con Atacand puede producirse hiperpotasemia.Durante el tratamiento con Atacand en pacientes con insuficiencia cardíaca se recomienda elcontrol periódico de potasio sérico, especialmente cuando se administra de forma concomitantecon inhibidores de la ECA y diuréticos ahorradores de potasio, como la espironolactona.

GeneralEn pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependan predominantemente de laactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardíacacongestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), eltratamiento con otros fármacos que afectan este sistema se ha asociado a hipotensión aguda,azotemia, oliguria, o raramente, insuficiencia renal aguda. La posibilidad de efectos similares nopuede excluirse con antagonistas de receptores de la angiotensina II. Al igual que con otrosagentes antihipertensivos, un descenso excesivo de la tensión arterial en pacientes con cardiopatíaisquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar infarto de miocardio oaccidente vascular cerebral.

Los pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, insuficiencia delactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han identificado interacciones farmacológicas de significación clínica.

MINISTERIOLos compuestos que se han evaluado durante los estudios de farmacocinética clínica incluyenhidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales, (etinilestradiol/levonorgestrel),glibenclamida, nifedipino y enalapril.

Candesartán es eliminado solamente en baja proporción por el metabolismo hepático (CYP2C9).Los estudios de interacción disponibles no muestran que exista un efecto sobre el CYP2C9 niCYP3A4, aunque todavía se desconoce el efecto sobre los restantes isoenzimas del citocromoP450.

La administración de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas, que puedan serprescritos como antihipertensivos o para otras indicaciones, puede aumentar el efectoantihipertensivo de candesartán.

En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, los suplementos de potasio,los sustitutos de la sal que contengan potasio u otros fármacos que puedan causar un aumento delos niveles de potasio (como la heparina) pueden dar lugar a un incremento del potasio sérico.

Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad durantela administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. Un efecto similar puedeproducirse con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, recomendándose un cuidadosocontrol de los niveles séricos de litio durante el uso concomitante.

Cuando se administran de forma concomitante fármacos antagonistas de los receptores de laangiotensina II y antiinflamatorios no esteroideos (como inhibidores selectivos de la COX-2,ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINEs no selectivos) puede disminuir el efecto antihipertensivo.

Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de antagonistas de losreceptores de la angiotensina II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo deempeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y unaumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la función renal.La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Lospacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar la funciónrenal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de forma periódica.

La biodisponibilidad del candesartán no se afecta con la comida.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo:Se dispone de información muy limitada acerca del uso de Atacand en mujeres embarazadas.Estos datos son insuficientes para permitir establecer conclusiones sobre el riesgo potencial parael feto cuando se emplea durante el primer trimestre. En los seres humanos, la perfusión renalfetal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se inicia durante elsegundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto se ve incrementado si se administra Atacanddurante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Los fármacos que actúan directamente sobreel sistema renina-angiotensina pueden causar daños fetales y neonatales (hipotensión,insuficiencia renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retraso en elcrecimiento intrauterino) y muerte cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre delembarazo. Se han descrito también casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales ycontracturas de las extremidades.

MINISTERIOEn estudios en animales realizados con candesartán cilexetilo se han observado lesiones renalesdurante la última fase de desarrollo fetal y en neonatos. Este efecto se cree debido a la acciónfarmacológica sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

De acuerdo a lo expuesto anteriormente, Atacand no deberá administrarse durante el embarazo.En el caso de que la paciente quede embarazada durante el tratamiento con Atacand, éste deberáinterrumpirse (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).

Uso en lactancia:No se conoce si el candesartán pasa a la leche materna en humanos. Sin embargo, el candesartánse excreta en la leche en ratas en periodo de lactación. Debido al potencial de efectos adversos enel lactante, Atacand no deberá administrarse durante la lactancia materna (ver apartado 4.3Contraindicaciones).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El efecto de Atacand sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria no ha sido estudiado,pero en base a sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que Atacand afecte estacapacidad. Al conducir vehículos o utilizar maquinaria, deberá tenerse presente que durante eltratamiento puede producirse desvanecimiento o cansancio.

4.8 Reacciones adversas

Tratamiento de la hipertensiónLos acontecimientos adversos ocurridos durante los ensayos clínicos controlados fueron leves ytransitorios y comparables a los ocurridos durante el tratamiento con placebo. La incidenciaglobal de acontecimientos adversos no mostró relación con la dosis o la edad. Los abandonosdurante el tratamiento debidos a acontecimientos adversos fueron similares con candesartáncilexetilo (3,1%) y placebo (3,2%).

En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos, se observaron las siguientesreacciones adversas frecuentes (>1/100) con candesartán cilexetilo en base a una incidencia dereacciones adversas con candesartán cilexetilo de al menos 1% mayor que la incidencia observadacon placebo:

Trastornos del sistema nervioso:Mareo/vértigo, cefalea

Infecciones e infestaciones:Infección respiratoria

Resultados analíticos:En general, no se han observado que Atacand produzca alteraciones clínicamente importantessobre los parámetros de laboratorio habituales. Al igual que con otros inhibidores del sistemarenina-angiotensina-aldosterona, se han observado pequeños descensos de hemoglobina. Se hanobservado aumentos de creatinina, urea o potasio y descensos de sodio. Algunos acontecimientosadversos, como incrementos en S-ALAT (S-GPT), se han notificado de forma ligeramente másfrecuente con Atacand que con placebo (1,3% frente a 0,5%). Normalmente no es necesaria lamonitorización rutinaria de los parámetros de laboratorio en pacientes que están tomandoAtacand. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda la monitorizaciónperiódica de los niveles de potasio sérico y de creatinina.

Tratamiento de la insuficiencia cardíacaEl perfil de acontecimientos adversos de Atacand en pacientes con insuficiencia cardíaca esconsistente con la farmacología del fármaco y el estado del paciente. En el programa de ensayosclínicos CHARM, en el que se comparó Atacand en dosis de hasta 32 mg (n=3.803) con placebo(n=3.796), el 21,0% del grupo de candesartán cilexetilo y el 16,1% del grupo placebointerrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos. Las reacciones adversasfrecuentemente observadas (1/100, <1/10) fueron:Trastornos vasculares:Hipotensión

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Hiperpotasemia

Trastornos renales y urinarios:Insuficiencia renal

Resultados analíticos:Aumento de la concentración de creatinina, urea y potasio. Se recomienda el control periódico delos niveles séricos de creatinina y potasio (ver apartado 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

Post-comercializaciónDurante su comercialización, se han notificado muy raramente (<1/10.000) las siguientesreacciones adversas:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Hiperpotasemia, hiponatremia.

Trastornos del sistema nervioso:Mareo, cefalea.

Trastornos gastrointestinales:Náuseas.

Trastornos hepato-biliares:Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos:Dolor de espalda, artralgia, mialgia.

Trastornos renales y urinarios:Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes sensibles (ver apartado 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.9 Sobredosis

Síntomas:Considerando su actividad farmacológica, la manifestación más probable es la hipotensiónsintomática y mareo. En informes de casos individuales de sobredosis de hasta 672 mg decandesartán cilexetilo, la recuperación del paciente no resultó problemática.

Tratamiento:Si se produjese una hipotensión sintomática, deberá instaurarse un tratamiento sintomático ymonitorizar las constantes vitales. El paciente se colocará en posición supina con las piernaselevadas. Si todo esto no fuera suficiente, deberá aumentarse el volumen plasmático mediante lainfusión de, por ejemplo, solución salina isotónica. Si las medidas antes mencionadas no resultantampoco suficientes, pueden administrarse fármacos simpaticomiméticos.

Candesartán no se elimina por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmaco-terapéutico: Antagonistas de la angiotensina II (candesartán), código ATC C09CA06.

La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema de renina-angiotensina-aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión, insuficiencia cardíaca y otrasalteraciones cardiovasculares. Interviene también en la patogénesis de la lesión e hipertrofiaorgánica. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como lavasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de sales y agua y laestimulación del crecimiento celular, están mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).

Candesartán cilexetilo es un profármaco adecuado para uso oral. Se convierte rápidamente en elfármaco activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción a través del tractogastrointestinal. El candesartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, selectivopara los receptores AT1, a los que se une fuertemente y de los que se disocia lentamente. Nopresenta actividad agonista.

El candesartán no inhibe la ECA, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada labradiquinina. No se produce efecto en la ECA ni potenciación de la bradiquinina o sustancia P. Enensayos clínicos controlados que comparan candesartán con inhibidores de la ECA, la incidenciade tos fue inferior en pacientes que recibían candesartán cilexetilo. El candesartán no se unió obloqueó otros receptores hormonales o canales iónicos considerados importantes en la regulacióncardiovascular. El antagonismo de los receptores de la angiotensina II (AT1) causa un aumentorelacionado con la dosis de los niveles plasmáticos de renina, de los niveles de angiotensina I yangiotensina II y un descenso de la concentración plasmática de aldosterona.

HipertensiónEn la hipertensión, candesartán causa una reducción prolongada y dosis-dependiente de la presiónsanguínea arterial. La acción antihipertensiva se debe a la disminución de la resistencia periféricasistémica, sin que se produzca un aumento reflejo del ritmo cardíaco. No existen indicios queindiquen una hipotensión grave o exagerada con la primera dosis o un efecto rebote después delcese del tratamiento.

Después de la administración de una dosis única de candesartán cilexetilo, el inicio del efectoantihipertensivo tiene lugar generalmente durante las primeras 2 horas. Con un tratamientocontinuo, la mayor reducción en la presión sanguínea con cualquier dosis se alcanza generalmentedentro de las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Según unmetanálisis, el efecto adicional medio de un aumento de dosis de 16 mg a 32 mg una vez al díafue pequeño. Teniendo en cuenta la variabilidad interindividual, en algunos pacientes cabe esperarun efecto superior al medio. Candesartán cilexetilo una vez al día proporciona una reduccióneficaz y constante de la presión durante 24 horas, con una escasa diferencia entre los efectos picoy valle durante el intervalo de dosificación. Se ha comparado el efecto antihipertensivo y latolerabilidad de candesartán y losartán en dos estudios aleatorizados, doble ciego, en un total de1.268 pacientes con hipertensión leve a moderada. La reducción mínima de la presión arterial(sistólica/diastólica) fue de 13,1/10,5 mmHg con candesartán cilexetilo 32 mg una vez al día y de10,0/8,7 mmHg con losartán potásico 100 mg una vez al día (diferencia en la reducción de lapresión arterial 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Las reacciones adversas más frecuentesfueron infección respiratoria (candesartán 6,6%, losartán 8,9%), cefalea (candesartán 5,8%,losartán 5,6%) y mareo (candesartán 4,4%, losartán 1,9%).

Cuando candesartán cilexetilo se utiliza junto con hidroclorotiazida, la reducción en la presiónsanguínea es aditiva. La administración concomitante de candesartán cilexetilo conhidroclorotiazida o amlodipino se tolera bien.

Candesartán posee la misma eficacia independientemente de la edad y el sexo.

Los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona presentan un efectoantihipertensivo menos pronunciado en pacientes de raza negra (normalmente se trata de unapoblación baja en renina) que en pacientes de otras razas. Éste también es el caso de candesartán.En un ensayo clínico abierto en 5.156 pacientes con hipertensión diastólica, la reducción de lapresión arterial durante el tratamiento con candesartán fue significativamente menor en pacientesde raza negra que en pacientes de otras razas (14,4/10,3 mmHg frente a 19,0/12,7 mmHg,p<0,0001/p<0,0001).

Candesartán incrementa el flujo sanguíneo renal y o bien no modifica o aumenta la velocidad defiltración glomerular mientras que se reduce la resistencia vascular y la fracción de filtración. Enun estudio clínico llevado a cabo durante 3 meses en pacientes hipertensos con diabetes mellitustipo 2 y microalbuminuria, el tratamiento antihipertensivo con candesartán cilexetilo redujo laexcreción urinaria de albúmina (relación albúmina/creatinina, media 30%, intervalo de confianzadel 95% 15-42%). Actualmente no existen datos sobre el efecto de candesartán en el desarrollo dela nefropatía diabética. No se han observado acontecimientos adversos en la glucosa sanguínea oen el perfil lipídico en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo II, tras un tratamiento de12 semanas con una dosis de 8 mg ó 16 mg de candesartán cilexetilo.

Los efectos de candesartán cilexetilo de 8 a 16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobrela morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70-89 años de edad; 21% de 80 años de edaden adelante) con hipertensión leve a moderada a los que se les realizó un seguimiento durante unamedia de 3,7 años ("Study on COgnition and Prognosis in the Elderly"). Los pacientes fuerontratados con candesartán cilexetilo o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en casonecesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán,y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamentesignificativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidadcardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán seregistraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año enel grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).

Insuficiencia cardíacaEl tratamiento con candesartán cilexetilo reduce la mortalidad y la hospitalización porinsuficiencia cardíaca y mejora los síntomas de los pacientes con disfunción sistólica ventricularizquierda tal y como se demostró en el programa de ensayos "Candesartan in Heart failureAssessment of Reduction in Mortality and morbidity" (CHARM).

Este programa de ensayos multinacional, controlado con placebo, doble-ciego en pacientes coninsuficiencia cardíaca crónica (ICC) con clase funcional II a IV de la NYHA, constaba de tresestudios separados: CHARM-Alternativo (n=2.028) en pacientes con fracción de eyecciónventricular izquierda (FEVI) 40% no tratados con un inhibidor de la ECA por intolerancia(principalmente por tos, 72%), CHARM-Añadido (n=2.548) en pacientes con FEVI 40% ytratados con un inhibidor de la ECA, y CHARM-Preservado (n=3.023) en pacientes con FEVI>40%. Los pacientes con tratamiento inicial de ICC óptimo fueron aleatorizados al grupo deplacebo o de candesartán cilexetilo (ajustado a partir de 4 mg u 8 mg una vez al día hasta 32 mguna vez al día o la dosis máxima tolerada; dosis media 24 mg) y se realizó un seguimiento duranteuna media de 37,7 meses. Tras 6 meses de tratamiento, el 63% de pacientes todavía tratados concandesartán cilexetilo (89%) estaban recibiendo la dosis diana de 32 mg.En CHARM-Alternativo, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primerahospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación conplacebo (hazard ratio (HR) 0,77, IC 95% 0,67-0,89, p<0,001). Esto se corresponde con unareducción del riesgo relativo del 23%. Fue preciso tratar a catorce pacientes durante todo elestudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización porinsuficiencia cardíaca. La variable combinada de mortalidad por todas las causas o primerahospitalización por ICC se redujo también significativamente con candesartán (HR 0,80, IC 95%0,70-0,92, p=0,001). Tanto la mortalidad como la morbilidad (hospitalización por ICC),componentes de estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de candesartán Eltratamiento con candesartán cilexetilo produjo una mejora de la clase funcional de la NYHA(p=0,008).

En CHARM-Añadido, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primerahospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación conplacebo (HR 0,85, IC 95% 0,75-0,96, p=0,011). Esto se corresponde con una reducción del riesgorelativo del 15%. Fue preciso tratar a veintitrés pacientes durante todo el estudio para prevenir lamuerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. Elcriterio de valoración conjunto de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización porICC se redujo también significativamente con candesartán (HR 0,87, IC 95% 0,78-0,98, p=0,021).Tanto la mortalidad como la morbilidad, componentes de estas variables combinadas,contribuyeron al efecto favorable de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetiloprodujo una mejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,020).

En CHARM-Preservado, no se obtuvo una reducción estadísticamente significativa en la variablecombinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, (HR 0,89, IC 95%0,77-1,03, p=0,118). La reducción numérica fue atribuible a la reducción en la hospitalización porICC. En este estudio no se observó efecto sobre la mortalidad.

Cuando se evaluó por separado la mortalidad por todas las causas en cada uno de los tres estudiosCHARM, ésta no se redujo de forma estadísticamente significativa. Sin embargo, también seevaluó la mortalidad por todas las causas en poblaciones globales, de CHARM-Alternativo yCHARM-Añadido (HR 0,88, IC 95% 0,79-0,98, p=0,018) y de los tres estudios (HR 0,91, IC0,83-1,00, p= 0,055).

Los efectos beneficiosos de candesartán sobre la mortalidad cardiovascular y la hospitalizaciónpor ICC fueron constantes independientemente de la edad, sexo y medicación concomitante.Candesartán fue también efectivo en pacientes que recibían beta-bloqueantes e inhibidores de la

MINISTERIOECA al mismo tiempo y se obtuvo beneficio tanto si los pacientes tomaban o no inhibidores de laECA a las dosis diana recomendadas por las guías terapéuticas.

En pacientes con ICC y reducción de la función sistólica ventricular izquierda (FEVI 40%),candesartán reduce la resistencia vascular sistémica y la presión de enclavamiento capilarpulmonar, aumenta la actividad de la renina plasmática y la concentración de angiotensina II yreduce la concentración de aldosterona.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución:Tras la administración oral, el candesartán cilexetilo se convierte en el fármaco activocandesartán. La biodisponibilidad absoluta del candesartán es de aproximadamente un 40%después de la administración de una solución oral de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidadrelativa de los comprimidos en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del34%, con muy poca variabilidad. La biodisponibilidad absoluta estimada del comprimido es, porlo tanto, del 14%. La concentración sérica máxima media (Cmax) se alcanza a las 3-4 horasdespués de la toma del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán se incrementanlinealmente con dosis crecientes en el intervalo de dosis terapéutico. No se observaron diferenciasen la farmacocinética relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de la concentración séricafrente al tiempo (AUC) del candesartán no se afecta significativamente por la comida.

El candesartán se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas (más de un 99%). Elvolumen de distribución aparente del candesartán es de 0,1 l/Kg.

Metabolismo y eliminación:El candesartán se elimina principalmente inalterado en la orina y bilis y en una pequeñaproporción se elimina por metabolismo hepático. La vida media terminal del candesartán es deaproximadamente 9 horas. No se produce acumulación tras dosis múltiples.

El aclaramiento plasmático total es de unos 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de 0,19ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán se produce por filtración glomerular y porsecreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcadoradiactivamente con C14, aproximadamente un 26% de la dosis se excreta en orina comocandesartán y un 7% como un metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de ladosis se recupera en las heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.

Farmacocinética en poblaciones especialesEn comparación con sujetos jóvenes, en pacientes ancianos (mayores de 65 años) se produce unincremento en la Cmax y la AUC del candesartán de aproximadamente el 50% y el 80%,respectivamente. Sin embargo, la respuesta a la presión sanguínea y la incidencia deacontecimientos adversos es similar después de una dosis de Atacand en pacientes jóvenes ypacientes ancianos (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y AUC de candesartán aumentarondurante la administración repetida aproximadamente un 50% y 70%, respectivamente, pero la t½no varió, en comparación con los pacientes con función renal normal. Los correspondientescambios en pacientes con insuficiencia renal severa eran aproximadamente del 50% y 110%,respectivamente. La t½ terminal de candesartán era aproximadamente el doble en pacientes coninsuficiencia renal severa. El AUC de candesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis erasimilar al de los pacientes con insuficiencia renal grave.

MINISTERIOEn pacientes con insuficiencia hepática de carácter leve a moderado, se produjo un incremento deun 23% en la AUC del candesartán (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No hay evidencias de toxicidad sistémica o de órganos diana anormal con las dosis clínicamenterecomendadas. En los estudios de seguridad preclínicos, dosis altas de candesartán poseen efectosrenales y sobre parámetros de eritrocitos en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó unareducción de los parámetros de eritrocitos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). Candesartánindujo efectos renales (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basófilos; aumento delas concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) que podrían ser secundarios al efectohipotensor, causando alteraciones de la perfusión renal. Asimismo, candesartán indujohiperplasia/hipertrofia de células yuxtaglomerulares. Estos cambios se consideran causados por laacción farmacológica de candesartán. Con dosis terapéuticas de candesartán en humanos, lahiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales parece carecer de importancia.

En fases avanzadas del embarazo se ha observado fetotoxicidad (ver apartado 4.6 Embarazo ylactancia).

Los datos de los ensayos de mutagénesis in vitro e in vivo indican que candesartán no ejerce unaactividad mutagénica o clastogénica en condiciones de uso clínico. No hubo evidencias decarcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa, óxido de hierro marrón-rojizo E 172 (solamente enlos comprimidos de 8 y 16 mg), lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz ymacrogol.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

El periodo de validez de la especialidad envasada en blisters de PVC/PVDC es de 3 años.En frascos de HDPE es de 2 años para los comprimidos de 4 mg y 3 años para los comprimidosde 8 y 16 mg.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters de PVC/PVDC de 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50 x 1 (dosis unitarias), 56, 98, 98 x 1 (dosisunitarias), 100 y 300 comprimidos.

Frascos de HDPE de 100 y 250 comprimidos.En España no se comercializan todos los formatos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.C/ Serrano Galvache, 56Edificio Roble; 28033 ­ Madrid


8. NUMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Atacand 4 mg comprimidos: Nº de Registro: 61.892.Atacand 8 mg comprimidos: Nº de Registro: 61.893.Atacand 16 mg comprimidos: Nº de Registro: 61.894.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Octubre 1997

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Atacand es una Marca Registrada

(Fabricado bajo licencia de Takeda Pharmaceutical Company, Ltd)

26.01.2006/ SmPC 23 Jan 2006 (NSAIDS)

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