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ATACAND PLUS 8/12,5MG 300 COMPRIMIDOS

ASTRAZENECA FARMACEUTICA SPAIN, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Atacand Plus 8/12,5 mg comprimidos


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Atacand Plus 8/12,5 mg contiene 8 mg de candesartán cilexetilo y 12,5 mgde hidroclorotiazida.

Lista de excipientes, ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos.Atacand Plus 8/12,5 mg se presenta en forma de comprimidos de color blanco, ovalados,biconvexos con una ranura en ambos lados y con el grabado en un lado.


4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Hipertensión esencial cuando el tratamiento con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida no essuficiente.

4.2. Posología y forma de administración

DosisLa dosis recomendada de Atacand Plus 8/12,5 mg es de un comprimido de 8/12,5 mg una vez aldía.Cuando sea clínicamente conveniente, podrá considerarse la posibilidad de sustituir lamonoterapia por Atacand Plus 8/12,5 mg.

El efecto antihipertensivo máximo se alcanza normalmente a las cuatro semanas desde el iniciodel tratamiento.

Forma de administraciónAtacand Plus 8/12,5 mg se tomará una vez al día con o sin comida.

Uso en ancianosNo es necesario un ajuste de la dosis inicial en pacientes ancianos.

Uso en pacientes con reducción del volumen intravascularSe recomienda titular las dosis en pacientes con riesgo de hipotensión, tales como pacientes conuna posible reducción del volumen intravascular (se puede considerar una dosis inicial decandesartán cilexetilo de 4 mg en estos pacientes).

Uso en pacientes con la función renal alteradaEn este tipo de pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al de tiazidas. Se recomiendatitular las dosis de candesartán cilexetilo en caso de pacientes con insuficiencia renal con unaclaramiento de creatinina 30 ml/min/1,73 m2 ASC antes de pasar al tratamiento con AtacandPlus 8/12,5 mg (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en pacientescon insuficiencia renal leve a moderada).

Atacand Plus 8/12,5 mg no debe ser administrado en pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC).

Uso en pacientes con la función hepática alteradaSe recomienda titular las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática deleve a moderada antes de pasar al tratamiento con Atacand Plus 8/12,5 mg (la dosis inicialrecomendada de candesartán cilexetilo es de 2 mg en estos pacientes). Atacand Plus 8/12,5 mg nodebe ser administrado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

Uso en niñosLa seguridad y eficacia de Atacand Plus 8/12,5 mg no han sido establecidas en niños.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes o a fármacos derivadosde la sulfonamida. Hidroclorotiazida es un fármaco derivado de la sulfonamida.- Embarazo y lactancia (Ver apartado 4.6. Embarazo y lactancia).- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC).- Hipopotasiemia e hipercalciemia refractarias.- Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.- Gota.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renal/Trasplante renalEn estos pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al uso de tiazidas. Cuando se empleaAtacand Plus 8/12,5 mg en pacientes con la función renal deteriorada, se recomienda unamonitorización periódica de las concentraciones de potasio, creatinina y ácido úrico.

No se tiene experiencia sobre la administración de Atacand Plus 8/12,5 mg en pacientessometidos recientemente a trasplante renal.

Estenosis de la arteria renalOtros fármacos que afecten el sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplo, losinhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), pueden aumentar la urea ycreatinina séricas en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral, o estenosis de la arteria deun riñón único. Un efecto similar podría producirse con los antagonistas de los receptores de laangiotensina II.

Reducción del volumen intravascularEn pacientes con reducción del volumen intravascular y/o reducción de sodio puede producirsehipotensión sintomática, tal como se ha descrito para otros fármacos que actúan sobre el sistemarenina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Atacand Plus 8/12,5 mghasta que esta situación haya sido corregida.

MINISTERIOAnestesia y cirugíaEn los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecer hipotensióndurante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muyraramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidosintravenosos y/o vasopresores.

Insuficiencia hepáticaLos diuréticos tiazídicos deberán emplearse con precaución en pacientes con insuficienciahepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pueden producirse alteraciones menores delfluido y del balance electrolítico que pueden desencadenar un coma hepático. No se tieneexperiencia sobre la administración de Atacand Plus 8/12,5 mg en pacientes con insuficienciahepática.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral (cardiomiopatía obstructiva hipertrófica)Al igual que sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientesque sufren alteraciones hemodinámicas relacionadas con estenosis de las válvulas aórtica o mitral,o cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.

Hiperaldosteronismo primarioLos pacientes con aldosteronismo primario no responden generalmente al tratamiento confármacos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por ello, nose recomienda el uso de Atacand Plus 8/12,5 mg.

Desequilibrio electrolíticoAl igual que en todos los casos en que se recibe terapia diurética, deberán efectuarsedeterminaciones periódicas de los electrolitos en suero a intervalos adecuados.

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, puede causar un desequilibrio en el fluido o en loselectrolitos (hipercalciemia, hipopotasiemia, hiponatriemia, hipomagnesiemia y alcalosishipoclorémica).

Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción de calcio en orina y pueden causar unaumento ligero y transitorio de las concentraciones séricas de calcio.

Una hipercalciemia acusada puede ser un signo de un hiperparatiroidismo no manifiesto. Antes deefectuar las pruebas para evaluar la función paratiroidea, deberá discontinuarse el tratamiento confármacos tiazídicos.

Hidroclorotiazida incrementa de forma dosis-dependiente la excreción urinaria de potasio, lo cualpuede resultar en hipopotasiemia. Este efecto de hidroclorotiazida parece menos evidente cuandose administra en combinación con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipopotasiemia puedeaumentar en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan una diurésis excesiva,en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben terapiaconcomitante de corticoesteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de Atacand Plus 8/12,5 mg y diuréticos ahorradores de potasio,suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros fármacos que pueden incrementar lasconcentraciones séricas de potasio (por ej. heparina sódica), puede producir un incremento de losniveles séricos de potasio.

MINISTERIOAunque no se posee experiencia con el uso de Atacand Plus 8/12,5 mg con inhibidores de laenzima conversora de la angiotensina o inhibidores de los receptores a la angiotensina II, podríaproducirse hipercaliemia, especialmente en presencia de una insuficiencia cardíaca y/o renal.

Con el uso de fármacos tiazídicos se ha observado un aumento de la excreción en orina demagnesio, que puede dar lugar a una hipomagnesiemia.

Efectos metabólicos y endocrinosEl tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Podría sernecesario el ajuste de la dosis de fármacos antidiabéticos, incluyendo la insulina. Durante eltratamiento con fármacos tiazídicos puede manifestarse una diabetes mellitus latente. La terapiacon diuréticos tiazídicos se ha asociado a concentraciones incrementadas de colesterol ytriglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg en Atacand Plus 8/12,5 mg no se hancomunicado efectos o se han comunicado efectos mínimos. Los diuréticos tiazídicos aumentan lasconcentraciones séricas de ácido úrico y pueden precipitar ataques de gota en pacientessusceptibles.

Efectos generalesEn pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen predominantemente de laactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insufienciacardíaca congestiva grave o enfermedades renales subyacentes, incluyendo la estenosis de laarteria renal), el tratamiento con otros fármacos que afectan dicho sistema se ha asociado conhipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. No puede excluirsela posibilidad de que se produzcan efectos similares con los antagonistas de los receptores de laangiotensina II. Al igual que con cualquier agente antihipertensivo, una disminución excesiva dela presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o aterosclerosis cerebrovascular puedeconducir a infarto de miocardio o accidente vascular cerebral.

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin unahistoria de alergia o asma bronquial, aunque es más probable en este tipo de pacientes.

Con el uso de fármacos tiazídicos se ha observado una exacerbación o activación del lupuseritematoso sistémico.

Este medicamento contiene lactosa como excipiente y, por lo tanto, no se debe administrar apacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp omalabsorción de glucosa-galactosa.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han identificado para candesartán cilexetilo interacciones medicamentosas clínicamentesignificativas. Los compuestos que han sido investigados en los estudios farmacocinéticosincluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales(etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino.

La biodisponibilidad de candesartán no está afectada por la comida.

El efecto antihipertensivo de Atacand Plus 8/12,5 mg puede ser potenciado por otrosantihipertensivos.

El efecto reductor de potasio de hidroclorotiazida puede ser potenciado por otros fármacosasociados con pérdida de potasio e hipopotasiemia (por ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes,amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico).

En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de Atacand Plus 8/12,5 mg y diuréticos ahorradores de potasio,suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros fármacos que pueden aumentar lasconcentraciones séricas de potasio (por ej. heparina sódica), pueden producir incrementos delpotasio sérico.

La hipopotasiemia e hipomagnesiemia inducida por los diuréticos predispone a los potencialesefectos cardiotóxicos de los glucósidos digitálicos y antiarritmicos. Se recomienda unamonitorización periódica del potasio sérico cuando se administra Atacand Plus 8/12,5 mg con estetipo de fármacos.

Se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad durantela administración concomitante de litio e inhibidores de ECA o hidroclorotiazida. Puede tenerlugar un efecto similar con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, por tanto, serecomienda una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio, cuando se utilizan ambosfármacos concomitantemente.

El efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de hidroclorotiazida es amortiguado por losAINEs.

La absorción de hidroclorotiazida está reducida por colestipol o colestiramina.

El efecto de los relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (por. ej. tubocurarina)puede ser potenciado por hidroclorotiazida.

Los diuréticos pueden aumentar las concentraciones séricas de calcio debido a una excrecióndisminuida. Si es necesario prescribir suplementos de calcio o Vitamina D, deberán monitorizarselas concentraciones de calcio séricas y ajustarse la dosis de acuerdo a esta monitorización.

El efecto hiperglicémico de los bloqueadores beta y del diazóxido puede ser ensalzado por losfármacos tiazídicos.

Los agentes anticolinérgicos (por ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidadde los diuréticos tipo tiazida al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciadogástrico.

La tiazida puede incrementar el riesgo de reacciones adversas causadas por la amantadina.

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los fármacos citotóxicos (por. ej. ciclofosfamida,metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

El riesgo de hipopotasiemia puede aumentar durante el uso concomitante de esteroides y dehormona adrenocorticotrópica (ACTH).

La hipotensión postural puede agravarse por la ingesta simultánea de alcohol, barbitúricos oanestésicos.

El tratamiento con un diurético tiazídico puede empeorar la tolerancia a la glucosa. Puede sernecesario el ajuste de la dosis de fármacos antidiabéticos, incluyendo la insulina.

Hidroclorotiazida puede causar un descenso de la respuesta arterial a las aminas presoras (por. ej.adrenalina), pero no suficientemente para eliminar el efecto presor.

Hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda especialmente con dosisaltas de medios de contraste yodados.

No existe interacción clínicamente significativa entre hidroclorotiazida y la comida.

4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazoSe dispone de información muy limitada acerca del uso de Atacand Plus en mujeres embarazadas.Estos datos son insuficientes para permitir establecer conclusiones sobre el riesgo potencial parael feto cuando se emplea durante el primer trimestre. En los seres humanos, la perfusión renalfetal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se inicia durante elsegundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto se ve incrementado si se administra AtacandPlus durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Los fármacos que actúan directamentesobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños fetales y neonatales (hipotensión,insuficiencia renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retraso en elcrecimiento intrauterino) y muerte cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre delembarazo. Se han descrito también casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales ycontracturas de las extremidades.

En los estudios en animales con candesartán cilexetilo se ha demostrado daño renal en la últimafase del desarrollo fetal y neonatal. El mecanismo parece ser mediado farmacológicamente através de los efectos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático así como el flujo sanguíneouteroplacentario. Puede causar también trombocitopenia neonatal.

En base a la información mencionada, Atacand Plus 8/12,5 mg está contraindicado durante elembarazo. Si el embarazo es detectado durante el tratamiento con Atacand Plus 8/12,5 mg, deberáinterrumpirse el tratamiento (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).

Uso durante la lactanciaSe desconoce si candesartán se excreta en la leche materna. No obstante, sí es excretado en laleche de ratas en periodo de lactancia. Hidroclorotiazida pasa a la leche materna. Debido a lospotenciales efectos adversos sobre el lactante, Atacand Plus 8/12,5 mg está contraindicadodurante la lactancia materna (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas

El efecto de Atacand Plus 8/12,5 mg sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria no hasido estudiado, pero en base a las propiedades farmacodinámicas de Atacand Plus 8/12,5 mgparece improbable que dicha capacidad resulte afectada. Cuando se conduzcan vehículos o seutilice maquinaria, deberá considerarse que, ocasionalmente, puede producirse sensación devértigo y cansancio durante el tratamiento de la hipertensión.

4.8. Reacciones adversasEn estudios clínicos controlados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida los efectossecundarios fueron leves y transitorios. Los casos de abandono del tratamiento debido a efectosadversos fueron similares para candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (3,3%) y placebo (2,7%).

En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos, se observaron las siguientesreacciones adversas frecuentes (>1/100) con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en base a unaincidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida al menos 1% mayorque la incidencia observada con placebo:

Alteraciones del sistema nervioso:Mareo/vértigo

Candesartán cilexetilo

En la experiencia post-comercialización con candesartán cilexetilo se han registrado las siguientesreacciones adversas muy raramente (<1/10000):

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático:Leucopenia, neutropenia, y agranulocitosis.

Alteraciones metabólicas y nutricionales:Hiperpotasiemia, hiponatriemia.

Alteraciones del sistema nervioso:Mareo, cefalea.

Alteraciones gastrointestinales:Náuseas.

Alteraciones hepato-biliares:Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito.

Alteraciones musculoesqueléticas, del tejido conjuntivo y óseas:Dolor de espalda, artralgia, mialgia.

Alteraciones renales y urinarias:Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes sensibles (ver apartado 4.4).

Hidroclorotiazida

Se han registrado las siguientes reacciones adversas durante la monoterapia con hidroclorotiazida,generalmente con dosis de 25 mg o superiores. Las frecuencias empleadas son: frecuentes(>1/100), poco frecuentes (>1/1000 y <1/100) y raras (<1/1000).

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático:Raras: Leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, depresión dela médula ósea, anemia hemolítica.

MINISTERIOAlteraciones del sistema inmunitario:Raras: Reacciones anafilácticas.

Alteraciones metabólicas y nutricionales:Frecuentes: Hiperglucemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatriemia ehipopotasiemia).

Alteraciones psiquiátricas:Raras: Alteraciones del sueño, depresión, inquietud.

Alteraciones del sistema nervioso:Frecuentes: mareo, vértigo.Raras: Parestesia.

Alteraciones de la visión:Raras: Visión borrosa transitoria.

Alteraciones cardíacas:Raras: Arritmias cardíacas.

Alteraciones vasculares:Poco frecuentes: Hipotensión postural.Raras: Vasculitis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea).

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas:Raras: Disnea (incluyendo neumonitis y edema pulmonar)

Alteraciones gastrointestinales:Poco frecuentes: Anorexia, pérdida de apetito, irritación gástrica, diarrea, estreñimiento.Raras: Pancreatitis.

Alteraciones hepato-biliares:Raras: Ictericia (ictericia colestásica intrahepática).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:Poco frecuentes: Erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidad.Raras: Necrólisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas tipo lupus eritematoso, reactivación dellupus eritematoso cutáneo.

Alteraciones musculoesqueléticas, del tejido conjuntivo:Raras: Espasmo muscular.

Alteraciones renales y urinarias:Frecuentes: Glucosuria.Raras: Disfunción renal y nefritis intersticial.

Alteraciones generales y condiciones del lugar de administración:Frecuentes: Debilidad.Raras: Fiebre.

Analítica:Frecuentes: Incrementos del colesterol y los triglicéridos.Raras: Incrementos en el nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina sérica.

Resultados analíticosSe detectaron incrementos de la uricemia, glucemia, y sALAT (sGPT), como efectos adversosligeramente más frecuentes con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (1,1%, 1,0% y 0,9%,respectivamente) que con placebo (0,4%, 0,2% y 0%, respectivamente). Se han observadopequeñas disminuciones en la hemoglobina e incrementos en la sASAT (SGOT) en pacientestratados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. Se han observado aumentos de creatinina,urea o potasio y descensos de sodio.

4.9. Sobredosis

SíntomasEn base a consideraciones farmacológicas, la principal manifestación de sobredosis decandesartán cilexetilo podría ser hipotensión sintomática y vértigo. En casos individuales desobredosis (de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo) los pacientes se recuperaron sin ningúnproblema.

La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es una pérdida aguda delíquidos y electrolitos. Pueden observarse síntomas tales como vértigo, hipotensión, sed,taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración de la consciencia y calambres musculares.

TratamientoNo existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con Atacand Plus 8/12,5mg. No obstante, se sugieren las siguientes medidas en caso de sobredosis:

Cuando esté indicado, debe considerarse la posibilidad de inducir el vómito o proceder a unlavado gástrico. Si se produce hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamientosintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente debe colocarse en posición supinacon las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, el volumen plasmático deberá aumentarsemediante la perfusión de solución salina isotónica. Debe valorarse el equilibrio ácido yelectrolítico sérico, y corregirlo en caso necesario. Si las medidas mencionadas no son suficientes,deberán administrarse fármacos simpaticomiméticos.

Candesartán no puede ser eliminado por hemodiálisis. Se desconoce en qué medidahidroclorotiazida puede ser eliminada por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II asociados a diuréticos, código ATCC09D A.

La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosteronay juega un papel en la fisiopatología de la hipertensión y de otras alteraciones cardiovasculares.También tiene un papel en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectosfisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de laaldosterona, regulación de la homeostasis de sales y agua, y la estimulación del crecimientocelular, son mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).

MINISTERIOCandesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el fármaco activocandesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Candesartánes un antagonista de los receptores de la angiotensina II, selectivo para los receptores de tipo AT1,con una fuerte unión y una lenta disociación de los mismos. No posee actividad agonista.

Candesartán no afecta a la ECA o a otros sistemas enzimáticos normalmente asociados con el usode los inhibidores de la ECA. Puesto que no tiene efecto sobre la degradación de cininas, o sobreel metabolismo de otras sustancias, como la sustancia P, parece poco probable que losantagonistas de los receptores de la angiotensina II, puedan asociarse a incidencia de tos. Enestudios clínicos controlados en los que se comparó candesartán cilexetilo con inibidores de laECA, la incidencia de tos fue inferior en los pacientes tratados con candesartán cilexetilo.Candesartán no se fija ni bloquea otros receptores de hormonas o canales iónicos de conocidaimportancia en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la AT1 da lugara incrementos dosis-dependientes de los niveles plasmáticos de renina, angiotensina I yangiotensina II, y a una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.

Los efectos de candesartán cilexetilo de 8 a 16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobrela morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70-89 años de edad; 21% de 80 años de edaden adelante) con hipertensión leve a moderada a los que se les realizó un seguimiento durante unamedia de 3,7 años ("Study on COgnition and Prognosis in the Elderly") Los pacientes fuerontratados con candesartán o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en casonecesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán,y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamentesignificativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidadcardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán seregistraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año enel grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).

Hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos distalesrenales, y aumenta la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal de potasio ymagnesio aumenta de forma dosis-dependiente, mientras que el calcio se reabsorbe en mayorgrado. Hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático y el líquido extracelular, y reduce elgasto cardíaco y la presión arterial. Durante un tratamiento prolongado, la reducción de laresistencia periférica contribuye a la disminución de la presión arterial.

Amplios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazidareduce el riesgo de morbi/mortalidad cardiovascular.

Candesartán e hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos. En pacienteshipertensos, Atacand Plus 8/12,5 mg causa una reducción de la presión arterial efectiva y de largaduración, sin que se produzca un incremento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay indicios dehipotensión grave o exagerada causada por la primera dosis, ni efectos de rebote tras el cese deltratamiento. Después de la administración de una dosis única de Atacand Plus 8/12,5 mg, el iniciodel efecto antihipertensivo tiene lugar en 2 horas. Con un tratamiento continuado, la máximareducción de la presión arterial se alcanza a las cuatro semanas y se mantiene durante todo eltratamiento. Una administración diaria de Atacand Plus 8/12,5 mg (candesartáncilexetilo/hidroclorotiazida) produce una reducción efectiva y suave de la presión arterial durante24 horas, con pequeñas diferencias entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo dedosificación. En estudios aleatorizados, a doble ciego, la incidencia de efectos adversos,especialmente tos, fue inferior durante el tratamiento con Atacand Plus 8/12,5 mg que durante eltratamiento con combinaciones de otros inhibidores de la ECA e hidroclorotiazida.Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida tiene una eficacia similar en todos los pacientes,independientemente de su edad o sexo.

Actualmente, no se dispone de datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida enpacientes con enfermedades renales o nefropatías, disminución de la función ventricularizquierda/insuficiencia cardíaca congestiva y post- infarto de miocardio.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

Candesartán cilexetiloDespués de su administración oral, candesartán cilexetilo es convertido en el fármaco activocandesartán. La biodisponibilidad absoluta de candesartán es aproximadamente del 40% despuésde la administración oral de una solución de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativade una formulación de candesartán cilexetilo en comprimidos en comparación con la mismasolución oral es aproximadamente del 34 % con muy poca variabilidad. La concentración séricamáxima media (Cmax) se alcanza 3-4 horas después de la ingesta del comprimido. Lasconcentraciones séricas de candesartán aumentan de forma lineal al incrementar las dosis dentrodel intervalo terapéutico de dosificación. No se han observado diferencias de la farmacocinéticade candesartán relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de las concentraciones séricas decandesartán respecto al tiempo (AUC) no es afectada por la comida.

Candesartán se une en gran medida a proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen dedistribución aparente de candesartán es de 0,1 l/kg.

HidroclorotiazidaHidroclorotiazida es rápidamente absorbida a partir del tracto gastrointestinal con unabiodisponibilidad absoluta del 70% aproximadamente. La ingesta concomitante de alimentosaumenta la absorción en, aproximadamente, un 15%. La biodisponibilidad puede disminuir enpacientes con insuficiencia cardíaca y edema pronunciado.

La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es de un 60% aproximadamente. Elvolumen de distribución aparente es aproximadamente de 0,8 l/kg.

Metabolismo y eliminación

Candesartán cilexetiloCandesartán es principalmente eliminado inalterado en orina y bilis, sólo una pequeña proporciónes eliminado por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles noindican ningún efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. En base a los datos in vitro, no es de esperarque se produzca ninguna interacción in vivo con fármacos cuyo metabolismo dependa de losisoenzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oCYP3A4. La vida media de eliminación (t1/2) de candesartán es aproximadamente de 9 horas. Nose produce acumulación tras su administración repetida. La vida media de candesartán cilexetilono varía (aproximadamente 9 h) después de la administración de candesartán cilexetilo encombinación con hidroclorotiazida. Se produce un aumento en la AUC (15%-18%) y en la Cmax(23%-24%) cuando se administra junto con hidroclorotiazida. Esto no se considera de importanciaclínica. Además, se recomienda ajustar la dosis de cada uno de los fármacos antes de pasar a laterapia con Atacand Plus 8/12,5 mg (ver apartado 4.2). No se produce acumulación decandesartán tras la administración repetida de la combinación al igual que tras la monoterapia concandesartán cilexetilo.

El aclaramiento plasmático total de candesartán es cercano a 0,37 ml/min/kg, con un aclaramientorenal de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán tiene lugar por filtración glomerulary por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado conC14, un 26% de la dosis aproximadamente fue excretada en orina como candesartán, y un 7%como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recuperó en hecescomo candesartán y un 10% como metabolito inactivo.

HidroclorotiazidaHidroclorotiazida no es metabolizada, y se excreta casi totalmente en forma inalterada porfiltración glomerular y por secreción tubular activa. La vida media de eliminación (t1/2) dehidroclorotiazida es aproximadamente de 8 horas. Aproximadamente, el 70% de una dosis oral eseliminada en orina en 48 horas. La vida media de hidroclorotiazida no varía (aproximadamente 8h) después de la administración de hidroclorotiazida en combinación con candesartán cilexetilo.No se produce acumulación de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinaciónen comparación con la monoterapia.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Candesartán cilexetiloEn individuos mayores (más de 65 años), la Cmax y la AUC de candesartán están aumentadasaproximadamente un 50% y 80%, respectivamente en comparación con individuos jóvenes. Noobstante, la respuesta de la presión arterial y la incidencia de efectos adversos son similaresdespués de la administración de una dosis de Atacand Plus 8/12,5 mg en individuos jóvenes oancianos (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

En pacientes con insuficiencia renal ligera o moderada, la Cmax y la AUC de candesartánaumentaron durante la administración repetida aproximadamente en un 50% y 70%,respectivamente, pero la t1/2 terminal no fue modificada, en comparación con pacientes con lafunción renal normal. Las correspondientes variaciones en pacientes con insuficiencia renal gravefueron aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t1/2 terminal de candesartán fueaproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética enpacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave.

En pacientes con alteraciones hepáticas ligeras o moderadas se produjo un incremento del 23%del AUC de candesartán.

HidroclorotiazidaLa t1/2 terminal de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se produjeron efectos tóxicos cualitativos nuevos con la combinación, en comparación con losobservados para cada componente. En estudios preclínicos de seguridad, candesartán a dosiselevadas tuvo efectos sobre los riñones y sobre los parámetros relacionados con los eritrocitos, enratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción de los parámetros relacionadoscon los eritrocitos (nº de eritrocitos, hemoglobina y hematocrito). Los efectos sobre los riñones(tales como regeneración, dilatación y basofilia tubular; incremento de las concentracionesplasmáticas de urea y creatinina) inducidos por candesartán podrían ser secundarios al efectohipotensor conduciendo a alteraciones de la perfusión renal. La adición de hidroclorotiazidapotencia la nefrotoxicidad de candesartán.

Además, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Se consideróque estos cambios eran causados por la acción farmacológica de candesartán, y que tenían pocarelevancia clínica.

Se ha observado fetotoxicidad de candesartán en las últimas etapas del embarazo. La adición dehidroclorotiazida no afectó de forma significativa el desarrollo fetal en los estudios realizados enratas, ratones o conejos (ver apartado 4.6. Embarazo y lactancia).

Tanto candesartán como hidroclorotiazida muestran actividad genotóxica a concentraciones/dosismuy elevadas. Los datos obtenidos en las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo indican quees improbable que candesartán e hidroclorotiazida ejerzan actividad mutagénica o clastogénica enlas condiciones de uso clínico.

No se produjo evidencia de que ninguno de los dos compuestos sea carcinogénico.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Carmelosa de calcio, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz,macrogol.

6.2. Incompatibilidades

No aplicable.6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Comprimidos de 8/12,5 mg: Blisters de PVC/PVDC con 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 98, 98x1 (dosisunitaria), 100 y 300 comprimidos.

Comprimidos de 8/12,5 mg: Frascos de HDPE de 100 comprimidos.

No se comercializan todos estos formatos.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación

No aplicable Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.C/ Serrano Galvache, 56 - Edificio Roble28033 Madrid


8. NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

63.610

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LAAUTORIZACION

Febrero 2001.

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Atacand es una Marca registrada(Fabricado bajo licencia de Takeda Chemicals Industries, Ltd)

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