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ABILIFY 15MG 28 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES

OTSUKA PHARMACEUTICAL EUROPE LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ABILIFY 5 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 5 mg de aripiprazol.

Excipiente: 67 mg de lactosa por comprimido

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

ComprimidoRectangular y azul, grabado con "A-007" y "5" en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ABILIFY está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia.ABILIFY está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos moderados o severos enpacientes con trastorno bipolar I y en la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes quepresentaron episodios predominantemente maníacos y que respondieron al tratamiento con aripiprazol(ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral.

Esquizofrenia:La dosis recomendada de inicio de ABILIFY es de 10 ó 15 mg/día con una dosis de mantenimiento de15 mg/día administrada como una única dosis diaria independientemente de las comidas.

ABILIFYes eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/día. No se ha demostrado un aumento de laeficacia con dosis mayores a la dosis diaria de 15 mg, aunque algunos pacientes pueden beneficiarsede dosis mayores. La dosis máxima diaria no deberá exceder 30 mg/día.

Episodios maníacos:La dosis de inicio recomendada de ABILIFY es de 15 mg administrada como una única dosis diariaindependientemente de las comidas en monoterapia o terapia combinada (ver sección 5.1). Algunospacientes podrían beneficiarse de dosis mayores. La dosis máxima diaria no deberá exceder 30 mg.

Prevención de recaídas de episodios maníacos en trastorno bipolar I:Para prevenir las recaídas de episodios maníacos en pacientes que han estado tomando aripiprazol,continuar con la misma dosis. Se deben considerar ajustes de la posología diaria, incluyendo reducciónde la dosis, según el estado clínico.

Niños y adolescentes: no hay experiencia en niños ni adolescentes menores de 18 años.

Pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentaninsuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes que presentan insuficiencia hepática grave, losdatos disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones. En estos pacientes debe ajustarse

2la dosis cuidadosamente. Sin embargo, se debe utilizar la dosis máxima de 30 mg/día con precauciónen pacientes que presentan insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentaninsuficiencia renal.

Personas de edad avanzada: la eficacia de ABILIFY en el tratamiento de esquizofrenia y trastornobipolar I en pacientes de 65 años o más no ha sido establecida. Debido a una mayor sensibilidad enesta población se debe considerar una dosis inicial menor si lo justifican los factores clínicos (versección 4.4).

Sexo: no es necesario ajustar la dosis en función del sexo (ver sección 5.2).

Fumadores: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes fumadores debido al metabolismo deABILIFY (ver sección 4.5).

Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inhibidores de CYP3A4 o CYP2D6,debe reducirse la dosis de aripiprazol. Cuando se deje el tratamiento conjunto con inhibidores deCYP3A4 ó CYP2D6, la dosis de aripiprazol debe ser aumentada (ver sección 4.5).

Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inductores de CYP3A4, la dosis dearipiprazol debe aumentarse. Cuando se deje el tratamiento combinado con inductores de CYP3A4 ladosis de aripiprazol debe entonces reducirse a la dosis recomendada (ver sección 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La mejoría clínica del paciente durante el tratamiento antipsicótico, puede tardar entre varios días aalgunas semanas. Los pacientes deben estar estrechamente controlados durante este periodo.

La aparición de comportamiento suicida es inherente a las patologías psicóticas y trastornos del estadode ánimo y en algunos casos han sido notificados algunos casos tempranos tras la administracióninicial o cambio de terapias antipsicóticas, incluyendo el tratamiento con aripiprazol (ver sección 4.8).Debe realizarse una supervisión estrecha de los pacientes de alto riesgo cuando son tratados conantipsicóticos.Los resultados de un estudio epidemiológico demostraron que no se incrementó elriesgo de suicidio con aripiprazol comparado con otros antipsicóticos entre pacientes con trastornobipolar.

Alteraciones cardiovasculares: aripiprazol debe ser utilizado con precaución en pacientes quepresentan enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto de miocardio o enfermedadisquémica cardiaca, fallo cardíaco, o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular,condiciones en las que puede predisponerse a pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia,y tratamiento con medicación antihipertensiva) o hipertensión, incluyendo acelerada o maligna.

Anormalidades de la conducción: en ensayos clínicos de aripiprazol, la incidencia de la prolongacióndel intervalo QT fue comparable al placebo. Como con otros antipsicóticos, aripiprazol debe serutilizado con precaución en pacientes con historia familiar de prolongación del intervalo QT.

Discinesia tardía: en ensayos clínicos de hasta un año de duración, se han notificado casos pocofrecuentes de discinesia durante el tratamiento con aripiprazol. Si aparecen signos y síntomas dediscinesia tardía en un paciente tratado con ABILIFY, se debe considerar una reducción de dosis o lainterrupción del tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso puedenmanifestarse después de la interrupción del tratamiento.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): SNM es un complejo de síntomas potencialmente mortalasociado con fármacos antipsicóticos. En ensayos clínicos se han notificado casos raros de SNMdurante el tratamiento con aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidezmuscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión sanguíneairregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir unaumento de creatina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis), e insuficiencia renal aguda. Tambiénse han notificado elevaciones de la creatina fosfoquinasa y rabdomiólisis no necesariamente asociadascon el SNM. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta una fiebrealta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentosantipsicóticos, incluyendo ABILIFY deben ser interrumpidos.

Convulsiones: en ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones durante eltratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, se debe utilizar aripiprazol con precaución en pacientesepilépticos o con historia de convulsiones.

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia:Aumento de mortalidad: en tres ensayos controlados con placebo (n= 938; edad media: 82,4 años;rango: 56-99 años) de aripiprazol en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedadde Alzheimer, los pacientes tratados con aripiprazol presentaron mayor riesgo de muerte comparadocon placebo. El porcentaje de muerte en pacientes tratados con aripiprazol fue del 3,5% comparadocon el 1,7% del grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de lasmuertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, fallo cardíaco, muerte súbita) oinfecciosa (por ejemplo, pneumonía).Reacciones adversas cerebrovasculares: en los mismos ensayos, se notificaron reacciones adversascerebrovasculares (por ejemplo ictus, crisis isquémica transitoria), incluyendo casos con desenlacefatal (media de edad: 84 años; rango: 78-88 años). En total, en estos ensayos, un 1,3% de los pacientestratados con aripiprazol notificaron reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con un0,6% de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sinembargo, en uno de estos ensayos, un ensayo de dosis fijas, hubo una relación dosis respuestasignificativa para las reacciones adversas cerebrovasculares en pacientes tratados con aripiprazol.ABILIFY no está aprobado para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia.

Hiperglucemia y Diabetes Mellitus: se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema yasociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticosatípicos, incluyendo ABILIFY. Los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes apadecer complicaciones graves incluyen la obesidad y la historia familiar de diabetes. En los ensayosclínicos con aripiprazol, no hubo diferencias significativas en la tasa de incidencia de reaccionesadversas hiperglucémicas (incluyendo diabetes) en los valores clínicos anómalos de glucemia encomparación con placebo. No se dispone de la valoración del riesgo exacto de reacciones adversashiperglucémicas que permita la comparación directa entre pacientes tratados con ABILIFY y pacientestratados con otros antipsicóticos atípicos. Se debe prestar atención a los signos y síntomas dehiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), en pacientes tratados conantipsicóticos, incluyendo ABILIFY, y se debe monitorizar regularmente en pacientes con diabetesmellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus por el empeoramiento del control de glucosa.

Aumento de peso: el aumento de peso se ve comúnmente en pacientes con esquizofrenia y maníabipolar debido a la co-morbilidad, uso de antipsicóticos conocidos que causan aumento de peso, estilode vida poco saludable, y puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sidonotificado en la post- comercialización entre pacientes a los que se les prescribe ABILIFY. Cuando sehan visto, han sido habitualmente en aquellos con factores significativos de riesgo tales como historiade diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma de la pituitaria. En ensayos clínicos con aripiprazol no seha mostrado que induzcan a aumento de peso clínicamente relevante (ver sección 5.1).

Disfagia: dismotilidad esofágica y aspiración han sido asociadas con la utilización de antipsicóticosincluyendo ABILIFY. Aripiprazol y otros medicamentos antipsicóticos deben ser utilizados conprecaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Lactosa: los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa,insuficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Hipersensibilidad: como con otros medicamentos pueden aparacer reacciones de hipersensibilidad conaripiprazol, caracterizadas por síntomas alérgicos (ver sección 4.8).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido al antagonismo del receptor 1-adrenérgico, aripiprazol puede aumentar los efectos de ciertosagentes antihipertensivos.

Debido a la acción principal de aripiprazol en el SNC, se debe utilizar aripiprazol con precaucióncuando se utilice en combinación con alcohol u otros medicamentos de acción central, ya que sesolapan las reacciones adversas como sedación (ver sección 4.8).

Debe utilizarse con precaución la administración concomitante de aripiprazol con otros fármacos queproduzcan prolongación del intervalo QT o trastornos electrolíticos.

Interacción de otros medicamentos con ABILIFY:

Famotidina, antagonista H2, bloqueante de los ácidos gástricos, reduce la tasa de absorción dearipiprazol, pero se considera que este efecto no es clínicamente significativo.

Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías involucrando los enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pero no elenzima CYP1A. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en fumadores.

En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP2D6 (quinidina) aumentó el AUCde aripiprazol en 107%, mientras que la Cmax no varió. El AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol, elmetabolito activo, disminuyeron un 32% y un 47%, respectivamente. La dosis de ABILIFY se debereducir a la mitad de la dosis prescrita si se administra ABILIFY conjuntamente con quinidina. Otrospotentes inhibidores de CYP2D6, como fluoxetina o paroxetina, posiblemente tengan efectos similaresy se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis.

En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP3A4 (ketoconazol) aumentó elAUC y la Cmax de aripiprazol en 63% y 37%, respectivamente. Aumentó el AUC y la Cmax dedehidro-aripiprazol en 77% y 43%, respectivamente. En metabolizadores lentos de CYP2D6, el usoconcomitante de potentes inhibidores de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas dearipiprazol comparado con metabolizadores rápidos de CYP2D6. Cuando se considere laadministración concomitante de ketoconazol u otro potente inhibidor CYP3A4 con ABILIFY elposible beneficio debe estar por encima del posible riesgo para el paciente. Si se administraketoconazol junto con ABILIFY, la dosis de ABILIFY se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita.Con otros potentes inhibidores de CYP3A4 como itraconazol e inhibidores de la proteasa VIH, sepueden esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis.

En caso de interrupción del inhibidor CYP2D6 ó 3A4, se debe aumentar la dosis de ABILIFY hasta elnivel anterior a la iniciación del tratamiento concomitante.

Se pueden esperar pequeños aumentos de las concentraciones de aripiprazol cuando se utiliza de formaconcomitante con inhibidores débiles del CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem o escitalopram) o delCYP2D6.

Después de una administración concomitante con carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4, lasmedias geométricas de Cmax y AUC para aripiprazol fueron 68% y 73% más bajas, respectivamente, sise compara con la administración de aripiprazol (30 mg) sólo. Del mismo modo, las mediasgeométricas de Cmax y AUC para dehidro-aripiprazol después de la co-administración decarbamazepina fueron 69% y 71% más bajas, respectivamente, que las de un tratamiento conaripiprazol sólo.

5La dosis de ABILIFY debe ser duplicada cuando se administra conjuntamente con carbamazepina. Deotros potentes inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital,primidona, efavirenz, nevirapina y Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se deben esperarefectos similares y se deben administrar, por lo tanto, aumentos similares de dosis. En cuanto sesuspendan los inductores potentes de CYP3A4 la dosis de ABILIFY debe ser reducida a la dosisrecomendada.

No se han encontrado cambios clínicamente significativos si se administra conjuntamente aripiprazolcon valproato o litio.

Interacción de ABILIFY con otros medicamentos:

En ensayos clínicos, dosis de aripiprazol de 10-30 mg/día no tuvieron efectos significativos sobre elmetabolismo de los substratos CYP2D6 (índice dextrometorfano/3-metoximorfinano), 2C9(warfarina), 2C19 (omeprazol) y 3A4 (dextrometorfano). Además aripiprazol y dehidro-aripiprazol nomodifican el metabolismo mediado por CYP1A2, in vitro. Por lo tanto, es improbable que aripiprazolprovoque interacciones medicamentosas clínicamente importantes mediadas por estos enzimas.

Cuando se administra aripiprazol conjuntamente con valproato o litio, no se han encontrado cambiosclínicamente significativos en las concentraciones de valproato o litio.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay ensayos en mujeres embarazadas bien controlados y adecuados con aripiprazol. Estudios enanimales, no pueden excluir el desarrollo potencial de toxicidad (ver sección 5.3). Las pacientes debennotificar a su médico si están embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante eltratamiento con aripiprazol. Debido a información de seguridad insuficiente en humanos y datosinciertos en estudios de reproducción animal, este medicamento no debe utilizarse en el embarazo, amenos que el beneficio esperado justifique claramente un riesgo potencial en el feto.

Aripiprazol se excreta en la leche de ratas tratadas durante la lactancia. Se desconoce si aripiprazol seexcreta en la leche humana. Se debe advertir a las pacientes que no den el pecho si están tomandoaripiprazol.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sinembargo, al igual que con otros antipsicóticos, los pacientes deben tener cuidado al utilizar máquinaspeligrosas, incluyendo vehículos a motor, hasta que tengan la certeza de que aripiprazol no les afectanegativamente.

4.8 Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se producen con más frecuencia ( 1/100) que con placebo, ofueron identificadas como reacciones adversas de posible relevancia médica (*):La frecuencia de reacciones adversas listadas a continuación se definen siguiendo la siguienteclasificación: frecuentes ( 1/100, < 1/10) y poco frecuentes ( 1/1,000, < 1/100).

Trastornos cardíacos:Poco frecuentes: taquicardia*Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: trastorno extrapiramidal, acatisia, temblor, vértigo, somnolencia, sedación, dolor decabezaTrastornos oculares:Frecuentes: visión borrosaTrastornos gastrointestinales:Frecuentes: dispepsia, vómitos, náuseas, estreñimiento, hipersecreción salivarTrastornos vasculares:Poco frecuentes: hipotensión ortostática*Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes: fatigaTrastornos psiquiátricos:Frecuentes: agitación, insomnio, ansiedad

Síntomas extrapiramidales (SEP): Esquizofrenia - en un ensayo controlado a largo plazo de 52semanas, los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron una incidencia global menor (25,8%) de SEPincluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, comparados con aquellos tratados conhaloperidol (57,3%). En un ensayo controlado con placebo a largo plazo, de 26 semanas, la incidenciade SEP fue de 19% para pacientes tratados con aripiprazol y 13,1% para pacientes tratados conplacebo. En otro ensayo controlado a largo plazo de 26 semanas, la incidencia de SEP fue de 14,8%para pacientes tratados con aripiprazol y 15,1% para pacientes tratados con olanzapina. Episodiosmaníacos en Trastorno Bipolar I - en un ensayo controlado de 12 semanas de duración, la incidenciade SEP fue de 23,5% en pacientes tratados con aripiprazol y de 53,3 % en pacientes tratados conhaloperidol. En otro ensayo, también de 12 semanas de duración, la incidencia de SEP fue de 26,6%en pacientes tratados con aripiprazol y de 17,6% para aquellos tratados con litio. En la fase demantenimiento a largo plazo de 26 semanas de duración de un ensayo controlado con placebo, laincidencia de SEP fue de 18,2% en pacientes tratados con aripiprazol y de 15,7% en pacientes tratadoscon placebo.

En ensayos controlados con placebo, la incidencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue de12,1% en los tratados con aripiprazol y de 3,2% en aquellos que recibieron placebo. En pacientes conesquizofrenia la incidencia de acatisia fue de 6,2% para aripiprazol y de 3,0% para placebo.

La comparación entre aripiprazol y placebo en aquella proporción de pacientes que experimentanpotencialmente cambios clínicamente significativos en los parámetros rutinarios de laboratorio norevelan ninguna diferencia médica importante. Se observaron aumentos de CPK (CreatinaFosfoquinasa), generalmente transitorios y asintomáticos, en el 3,5% de pacientes tratados conaripiprazol en comparación al 2,0% de pacientes que recibieron placebo.

Otros hallazgos:Se han notificado efectos no deseados durante el tratamiento con aripiprazol que son conocidos enasociación con la terapia antipsicótica, incluyendo el síndrome neuroléptico maligno, discinesia tardía,convulsiones, acontecimientos adversos cerebrovasculares y aumento de mortalidad en pacientesancianos con demencia, hiperglucemia y diabetes mellitus (ver sección 4.4).

Post-comercialización:Se han notificado los siguientes efectos adversos durante la vigilancia post-comercialización. Sedesconoce la frecuencia de estos efectos (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Exploraciones complementarias: aumento de creatina fosfoquinasa, aumento de los niveles

Trastornos cardiacos: prolongación del intervalo QT, arritmia ventricular,

Trastornos de la sangre y del sistema leucopenia, neutropenia, trombocitopenialinfático:

Trastornos del sistema nervioso: trastornos del lenguaje, síndrome neuroléptico maligno

Trastornos respiratorios, torácicos y espasmo orofaríngeo, laringoespasmo, neumonia demediastínicos: aspiración

Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, disfagia, molestia abdominal, malestar de

Trastornos renales y urinarios: incontinencia urinaria, retención urinaria

Trastornos de la piel y del tejido erupción cutánea, reacción de fotosensibilidad, alopecia,subcutáneo: hiperhidrosis

Trastornos musculoesqueléticos y deltejido conjuntivo: rabdomiólisis, mialgia, rigidez

Trastornos endocrinos: hiperglicemia, diabetes mellitus, cetoacidosis diabética,

Trastornos del metabolismo y de la aumento de peso, pérdida de peso, anorexia, hiponatremianutrición:

Trastornos vasculares: Síncope, hipertensión, episodios tromboembólicos

Trastornos generales y alteraciones en el trastorno de la regulación de la temperatura (por ejemplo,lugar de administración: hipotermia, pirexia), dolor torácico, edema periférico

Trastornos del sistema inmunológico: reacciones alérgicas (por ejemplo, reacción anafiláctica,

Trastornos hepatobiliares: ictericia, hepatitis, aumento de alanina aminotransferasa

Trastornos del aparato reproductor y dela mama: priapismo

Trastornos psiquiátricos: agitación, nerviosismo; intento de suicidio, ideación

84.9 Sobredosis

En ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización se ha identificado sobredosis agudainvoluntaria o voluntaria con solo aripiprazol, en pacientes adultos con dosis notificadas estimadas dehasta 1260 mg sin ningún desenlace fatal. Los signos y síntomas de potencial importancia clínicaobservados incluyeron letargia, aumento de la presión sanguínea, somnolencia, taquicardia, náuseas,vómitos, y diarrea Además, se han recibido informes de sobredosis involuntaria accidental con soloaripiprazol (hasta 195 mg) en niños sin ningún desenlace fatal. Los signos y síntomas médicospotencialmente graves notificados incluyeron somnolencia, pérdida del conocimiento transitorio ysíntomas extrapiramidales.

El tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en una terapia de sostén, manteniendo una adecuadaaireación, oxigenación y ventilación, y tratamiento sintomático. Se debe considerar la posibilidad demúltiples medicamentos implicados. Entonces, se debe empezar inmediatamente la monitorizacióncardiovascular y se debe incluir la monitorización electrocardiográfica continua para detectar posiblesarritmias. En cualquier confirmación o sospecha de sobredosis con aripiprazol, la monitorización ysupervisión médica debe continuar hasta la recuperación del paciente.

Carbón activado (50 g) administrado una hora después de aripiprazol, disminuyó la Cmax en 41% y elAUC de aripiprazol en el 51%, esto sugiere que el carbón puede ser eficaz en el tratamiento de lasobredosis.

Aunque no hay información sobre los efectos de la hemodiálisis al tratar una sobredosis de aripiprazol,es improbable que sea útil en el tratamiento de la sobredosis dado que aripiprazol presenta una fuerteunión a proteínas plamáticas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicótico, código ATC: N05AX12

Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en esquizofrenia y trastorno bipolar I está mediada através de una combinación agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de laserotonina y un antagonismo con los receptores 5HT2a de la serotonina. Aripiprazol presenta laspropiedades de un antagonista en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y laspropiedades de un agonista en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. Aripiprazolpresenta in vitro una alta afinidad por los receptores D2 y D3 dopaminérgicos, 5HT1a y 5HT2aserotoninérgicos y una moderada afinidad por los receptores D4 dopaminérgicos, 5HT2c y 5HT7, -1adrenérgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol presenta también una moderada afinidad por el lugarde recaptación de serotonina pero no se aprecia afinidad por los receptores muscarínicos. Lainteracción con otros receptores distintos de los subtipos de dopamina y serotonina puede explicaralgunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol.Dosis de aripiprazol desde 0,5 a 30 mg administrados una vez al día a voluntarios sanos durante2 semanas, produjo una reducción dosis dependiente en la unión del 11C-racloprida, que es un ligandodel receptor D2/D3, al caudado y al putamen detectado por tomografía de emisión de positrones.

Información adicional sobre ensayos clínicos:Esquizofrenia:En tres ensayos de corta duración (de 4 a 6 semanas) controlados con placebo, con más de1.228 pacientes esquizofrénicos, que presentaban síntomas positivos o negativos, se observó unamejoría significativamente mayor con aripiprazol que con placebo en síntomas psicóticos.

ABILIFY es eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación,en pacientes que han mostrado una respuesta inicial al mismo. En un ensayo controlado con

9haloperidol, la proporción de pacientes respondedores que mantienen la respuesta al medicamento enla semana 52, fue similar en ambos grupos (aripiprazol 77% y haloperidol 73%). La tasa determinación global fue significativamente más alta para pacientes de aripiprazol (43%) que parahaloperidol (30%). Las puntuaciones reales en las escalas de valoración utilizadas como objetivossecundarios (incluyendo PANNS y Escala de Valoración de Montgomery-Asberg) mostraron unamejoría significativa sobre haloperidol.En un ensayo de 26 semanas, controlado con placebo, en pacientes con esquizofrenia crónica estable,aripiprazol tuvo una reducción significativamente mayor en la tasa de recaída, 34% en el grupo dearipiprazol y 57% en el grupo placebo.

Aumento de peso: en ensayos clínicos no se ha demostrado que aripiprazol induzca a un aumento depeso clínicamente relevante. En un ensayo multinacional, doble ciego, de 26 semanas, controlado conolanzapina, en 314 pacientes con esquizofrenia, y donde el objetivo primario fue el aumento de peso,significativamente menos pacientes tuvieron al menos un 7% de aumento de peso sobre el basal (porejemplo, un aumento de al menos 5,6 kg para un peso basal medio de aproximadamente 80,5 kg) conaripiprazol (N= 18 ó 13% de pacientes evaluables) comparados con olanzapina (N= 45 ó 33% depacientes evaluables).

Episodios maníacos en pacientes con trastorno bipolar I tratados con aripiprazol:En dos ensayos en monoterapia de 3 semanas de duración, con titulación de la dosis y controlados conplacebo, aripiprazol demostró una eficacia superior con respecto a placebo en la reducción de lossíntomas maníacos más allá de las 3 semanas en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixtode trastorno bipolar I. Estos ensayos incluyeron pacientes con o sin rasgos psicóticos y con o sinciclación rápida.En un ensayo en monoterapia de 3 semanas de duración, a dosis fija y controlado con placebo,aripiprazol no logró demostrar una eficacia superior al placebo.

En dos ensayos en monoterapia de 12 semanas de duración controlados con placebo y fármaco activo,aripiprazol demostró una eficacia superior a placebo en la semana 3 y un mantenimiento del efectocomparable al del litio o el haloperidol en la semana 12 en pacientes que presentaban episodiomaníaco o mixto de trastorno bipolar I, con o sin rasgos psicóticos. Asimismo, se obtuvieronresultados de eficacia con aripiprazol comparables a los del litio o el haloperidol en términos deproporción de pacientes en la remisión de síntomas de manía en la semana 12.

En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo en pacientes que presentaban episodio maníaco omixto de trastorno bipolar I, con o sin rasgos psicóticos, parcialmente no-respondedores a lamonoterapia con litio o valproato durante 2 semanas a niveles plasmáticos terapéuticos, la adición dearipiprazol como tratamiento concomitante condujo a una eficacia superior en la reducción de lossíntomas maníacos con respecto al tratamiento en monoterapia con litio o valproato.

En un ensayo de 26 semanas controlado con placebo, seguido de una extensión de 74 semanas, enpacientes maníacos que alcanzaron la remisión con aripiprazol durante una fase de estabilizaciónprevia a la randomización, aripiprazol demostró superioridad frente a placebo en la prevención derecaídas en trastorno bipolar, principalmente en la prevención de recaídas en manía, pero no logródemostrar superioridad frente a placebo en la prevención de recaídas en depresión.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:Aripiprazol se absorbe bien y el pico plasmático se alcanza tras 3-5 horas de tomar la dosis.Aripiprazol sufre un metabolismo pre-sistémico mínimo. La biodisponibilidad oral absoluta de laformulación comprimido es del 87%. La farmacocinética de aripiprazol no se ve afectada por comidascon alto contenido en grasas.

Distribución:Aripiprazol se distribuye ampliamente por todo el cuerpo con un volumen aparente de distribución de4,9 l/kg, lo cual indica una extensa distribución extravascular. A concentraciones terapéuticas, la unión

10de aripiprazol y dehidro-aripiprazol a las proteínas plasmáticas es superior al 99%, siendo éstaprincipalmente con la albúmina.

Metabolismo:Aripiprazol es metabolizado muy extensamente por el hígado, principalmente por tres vías debiotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación. Basados en estudios in vitrolas enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son responsables de la deshidrogenación e hidroxilación dearipiprazol y la N-dealquilación es catalizada por CYP3A4. Aripiprazol es el principal sustrato en lacirculación sistémica. En niveles estables, el metabolito activo dehidro-aripiprazol representaaproximadamente el 40% del AUC de aripiprazol en plasma.

Eliminación:La semi-vida de eliminación media de aripiprazol es de aproximadamente 75 horas parametabolizadores rápidos del CYP2D6 y de aproximadamente de 146 horas para metabolizadoreslentos del CYP2D6.

El aclaramiento corporal total de aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg, y principalmente hepático.

Tras una única dosis oral de aripiprazol marcado con 14C, aproximadamente el 27% de laradioactividad administrada se recuperó en la orina y aproximadamente el 60% en las heces. Seexcretó menos del 1% de aripiprazol inalterado en orina y aproximadamente un 18% se recuperóinalterado en las heces.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada:No hay diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre pacientes de edad vanzada sanos yadultos de menor edad, ni se detectó en un análisis farmacocinético de población, ningún efectorelacionado con la edad en pacientes esquizofrénicos.

Género:No hay diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre sujetos sanos masculinos y femeninos nihay ningún efecto detectable en cuanto al sexo en un análisis farmacocinético de población enpacientes esquizofrénicos.

Raza y fumadores:Una evaluación farmacocinética de la población no demuestra ninguna evidencia clínica significativarelacionada con la raza ni el hecho de fumar o no con aripiprazol.

Trastornos renales:Las características farmacocinéticas de aripiprazol y dehidro-aripiprazol se han encontrado similaresen pacientes que padecen insuficiencia renal severa en comparación con sujetos jóvenes sanos.

Trastornos hepáticos:En un estudio de dosis única en sujetos padeciendo varios niveles de cirrosis hepática (Child-Pughclases A, B y C) no se ha detectado que la insuficiencia hepática tenga efectos significativos sobre lafarmacocinética de aripiprazol y dehidro-aripiprazol, pero el estudio incluyó sólo 3 pacientes concirrosis hepática clase C, esto es insuficiente para sacar conclusiones de su capacidad metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad,potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción.

Se observaron efectos toxicológicamente significativos sólo a dosis o exposiciones que excedían loslímites de dosificación o de exposición máximos en humanos, indicando que estos efectos fueronlimitados o sin relevancia clínica.

Estos incluían: toxicidad adrenocortical dosis dependiente (acumulación del pigmento lipofuscina y/opérdida de células parenquimales) en ratas después de 104 semanas entre 20 y 60 mg/kg/día (3 a 10veces el AUC en el estado estacionario de la dosis máxima recomendada en humanos) y aumento delos carcinomas adrenocorticales y de la combinación de adenomas/carcinomas adrenocorticales enratas hembras a 60 mg/kg/día (10 veces el AUC media en el estado estacionario de la dosis máximarecomendada para humanos).La exposición no tumorgénica en hembras de rata fue 7 veces más alta respecto a la exposiciónhumana a la dosis recomendada.

Un hallazgo adicional fue el de la colelitiasis como consecuencia de la precipitación de conjugados desulfato de hidroximetabolitos de aripiprazol en la bilis de monos después de una dosificación oralrepetida de 25 a 125 mg/kg/día (1 a 3 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínicamenterecomendada ó 16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2). Sin embargo, lasconcentraciones de los conjugados de sulfato de hidroxiaripiprazol en la bilis humana a la dosismáxima propuesta, 30 mg al día, no superaban el 6% de las concentraciones encontradas en la bilis demonos en el estudio de 39 semanas, estando muy por debajo (6%) de sus límites de solubilidadin vitro.

Basándose en los resultados de una serie completa de ensayos estándar de genotoxicidad, aripiprazolse consideró no genotóxico. Aripiprazol no redujo la fertilidad en estudios de toxicidad reproductiva.Se ha observado toxicidad en el desarrollo, incluidos retraso en la osificación fetal dosis-dependiente yposibles efectos teratógenos en ratas, a exposiciones de dosis subterapéuticas (basadas en AUC) y enconejos a exposiciones de dosis 3 a 11 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínicamáxima recomendada. Se produjo toxicidad maternal a dosis similares que las encontradas para latoxicidad de desarrollo.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidratoAlmidón de maízCelulosa microcristalinaHidroxipropilcelulosaEstearato de magnesio

Laca alumínica de índigo carmín (E132)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister unidosis de aluminio en cajas de 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.Hunton House Highbridge Business Park, Oxford RoadUxbridge - Middlesex UB8 1HU - Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/276/001-005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 4 de Junio de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año}

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ABILIFY 10 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de aripiprazol.

Excipiente: 62,18 mg de lactosa por comprimido

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

ComprimidoRectangular y rosa, grabado con "A-008" y "10" en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ABILIFY está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia.ABILIFY está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos moderados o severos enpacientes con trastorno bipolar I y en la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes quepresentaron episodios predominantemente maníacos y que respondieron al tratamiento con aripiprazol(ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral.

Esquizofrenia:La dosis recomendada de inicio de ABILIFY es de 10 ó 15 mg/día con una dosis de mantenimiento de15 mg/día administrada como una única dosis diaria independientemente de las comidas.

ABILIFYes eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/día. No se ha demostrado un aumento de laeficacia con dosis mayores a la dosis diaria de 15 mg, aunque algunos pacientes pueden beneficiarsede dosis mayores. La dosis máxima diaria no deberá exceder 30 mg/día.

Episodios maníacos:La dosis de inicio recomendada de ABILIFY es de 15 mg administrada como una única dosis diariaindependientemente de las comidas en monoterapia o terapia combinada (ver sección 5.1). Algunospacientes podrían beneficiarse de dosis mayores. La dosis máxima diaria no deberá exceder 30 mg.

Prevención de recaídas de episodios maníacos en trastorno bipolar I:Para prevenir las recaídas de episodios maníacos en pacientes que han estado tomando aripiprazol,continuar con la misma dosis. Se deben considerar ajustes de la posología diaria, incluyendo reducciónde la dosis, según el estado clínico.

Niños y adolescentes: no hay experiencia en niños ni adolescentes menores de 18 años.

Pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentaninsuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes que presentan insuficiencia hepática grave, losdatos disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones. En estos pacientes debe ajustarse

14la dosis cuidadosamente. Sin embargo, se debe utilizar la dosis máxima de 30 mg/día con precauciónen pacientes que presentan insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentaninsuficiencia renal.

Personas de edad avanzada: la eficacia de ABILIFY en el tratamiento de esquizofrenia y trastornobipolar I en pacientes de 65 años o más no ha sido establecida. Debido a una mayor sensibilidad enesta población se debe considerar una dosis inicial menor si lo justifican los factores clínicos (versección 4.4).

Sexo: no es necesario ajustar la dosis en función del sexo (ver sección 5.2).

Fumadores: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes fumadores debido al metabolismo deABILIFY (ver sección 4.5).

Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inhibidores de CYP3A4 o CYP2D6,debe reducirse la dosis de aripiprazol. Cuando se deje el tratamiento conjunto con inhibidores deCYP3A4 ó CYP2D6, la dosis de aripiprazol debe ser aumentada (ver sección 4.5).

Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inductores de CYP3A4, la dosis dearipiprazol debe aumentarse. Cuando se deje el tratamiento combinado con inductores de CYP3A4 ladosis de aripiprazol debe entonces reducirse a la dosis recomendada (ver sección 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La mejoría clínica del paciente durante el tratamiento antipsicótico, puede tardar entre varios días aalgunas semanas. Los pacientes deben estar estrechamente controlados durante este periodo.

La aparición de comportamiento suicida es inherente a las patologías psicóticas y trastornos del estadode ánimo y en algunos casos han sido notificados algunos casos tempranos tras la administracióninicial o cambio de terapias antipsicóticas, incluyendo el tratamiento con aripiprazol (ver sección 4.8).Debe realizarse una supervisión estrecha de los pacientes de alto riesgo cuando son tratados conantipsicóticos.Los resultados de un estudio epidemiológico demostraron que no se incrementó elriesgo de suicidio con aripiprazol comparado con otros antipsicóticos entre pacientes con trastornobipolar.

Alteraciones cardiovasculares: aripiprazol debe ser utilizado con precaución en pacientes quepresentan enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto de miocardio o enfermedadisquémica cardiaca, fallo cardíaco, o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular,condiciones en las que puede predisponerse a pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia,y tratamiento con medicación antihipertensiva) o hipertensión, incluyendo acelerada o maligna.

Anormalidades de la conducción: en ensayos clínicos de aripiprazol, la incidencia de la prolongacióndel intervalo QT fue comparable al placebo. Como con otros antipsicóticos, aripiprazol debe serutilizado con precaución en pacientes con historia familiar de prolongación del intervalo QT.

Discinesia tardía: en ensayos clínicos de hasta un año de duración, se han notificado casos pocofrecuentes de discinesia durante el tratamiento con aripiprazol. Si aparecen signos y síntomas dediscinesia tardía en un paciente tratado con ABILIFY, se debe considerar una reducción de dosis o lainterrupción del tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso puedenmanifestarse después de la interrupción del tratamiento.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): SNM es un complejo de síntomas potencialmente mortalasociado con fármacos antipsicóticos. En ensayos clínicos se han notificado casos raros de SNMdurante el tratamiento con aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidezmuscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión sanguíneairregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir unaumento de creatina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis), e insuficiencia renal aguda. Tambiénse han notificado elevaciones de la creatina fosfoquinasa y rabdomiólisis no necesariamente asociadascon el SNM. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta una fiebrealta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentosantipsicóticos, incluyendo ABILIFY deben ser interrumpidos.

Convulsiones: en ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones durante eltratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, se debe utilizar aripiprazol con precaución en pacientesepilépticos o con historia de convulsiones.

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia:Aumento de mortalidad: en tres ensayos controlados con placebo (n= 938; edad media: 82,4 años;rango: 56-99 años) de aripiprazol en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedadde Alzheimer, los pacientes tratados con aripiprazol presentaron mayor riesgo de muerte comparadocon placebo. El porcentaje de muerte en pacientes tratados con aripiprazol fue del 3,5% comparadocon el 1,7% del grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de lasmuertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, fallo cardíaco, muerte súbita) oinfecciosa (por ejemplo, pneumonía).Reacciones adversas cerebrovasculares: en los mismos ensayos, se notificaron reacciones adversascerebrovasculares (por ejemplo ictus, crisis isquémica transitoria), incluyendo casos con desenlacefatal (media de edad: 84 años; rango: 78-88 años). En total, en estos ensayos, un 1,3% de los pacientestratados con aripiprazol notificaron reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con un0,6% de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sinembargo, en uno de estos ensayos, un ensayo de dosis fijas, hubo una relación dosis respuestasignificativa para las reacciones adversas cerebrovasculares en pacientes tratados con aripiprazol.ABILIFY no está aprobado para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia.

Hiperglucemia y Diabetes Mellitus: se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema yasociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticosatípicos, incluyendo ABILIFY. Los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes apadecer complicaciones graves incluyen la obesidad y la historia familiar de diabetes. En los ensayosclínicos con aripiprazol, no hubo diferencias significativas en la tasa de incidencia de reaccionesadversas hiperglucémicas (incluyendo diabetes) en los valores clínicos anómalos de glucemia encomparación con placebo. No se dispone de la valoración del riesgo exacto de reacciones adversashiperglucémicas que permita la comparación directa entre pacientes tratados con ABILIFY y pacientestratados con otros antipsicóticos atípicos. Se debe prestar atención a los signos y síntomas dehiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), en pacientes tratados conantipsicóticos, incluyendo ABILIFY, y se debe monitorizar regularmente en pacientes con diabetesmellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus por el empeoramiento del control de glucosa.

Aumento de peso: el aumento de peso se ve comúnmente en pacientes con esquizofrenia y maníabipolar debido a la co-morbilidad, uso de antipsicóticos conocidos que causan aumento de peso, estilode vida poco saludable, y puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sidonotificado en la post- comercialización entre pacientes a los que se les prescribe ABILIFY. Cuando sehan visto, han sido habitualmente en aquellos con factores significativos de riesgo tales como historiade diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma de la pituitaria. En ensayos clínicos con aripiprazol no seha mostrado que induzcan a aumento de peso clínicamente relevante (ver sección 5.1).

Disfagia: dismotilidad esofágica y aspiración han sido asociadas con la utilización de antipsicóticosincluyendo ABILIFY. Aripiprazol y otros medicamentos antipsicóticos deben ser utilizados conprecaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Lactosa: los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa,insuficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Hipersensibilidad: como con otros medicamentos pueden aparacer reacciones de hipersensibilidad conaripiprazol, caracterizadas por síntomas alérgicos (ver sección 4.8).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido al antagonismo del receptor 1-adrenérgico, aripiprazol puede aumentar los efectos de ciertosagentes antihipertensivos.

Debido a la acción principal de aripiprazol en el SNC, se debe utilizar aripiprazol con precaucióncuando se utilice en combinación con alcohol u otros medicamentos de acción central, ya que sesolapan las reacciones adversas como sedación (ver sección 4.8).

Debe utilizarse con precaución la administración concomitante de aripiprazol con otros fármacos queproduzcan prolongación del intervalo QT o trastornos electrolíticos.

Interacción de otros medicamentos con ABILIFY:

Famotidina, antagonista H2, bloqueante de los ácidos gástricos, reduce la tasa de absorción dearipiprazol, pero se considera que este efecto no es clínicamente significativo.

Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías involucrando los enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pero no elenzima CYP1A. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en fumadores.

En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP2D6 (quinidina) aumentó el AUCde aripiprazol en 107%, mientras que la Cmax no varió. El AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol, elmetabolito activo, disminuyeron un 32% y un 47%, respectivamente. La dosis de ABILIFY se debereducir a la mitad de la dosis prescrita si se administra ABILIFY conjuntamente con quinidina. Otrospotentes inhibidores de CYP2D6, como fluoxetina o paroxetina, posiblemente tengan efectos similaresy se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis.

En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP3A4 (ketoconazol) aumentó elAUC y la Cmax de aripiprazol en 63% y 37%, respectivamente. Aumentó el AUC y la Cmax dedehidro-aripiprazol en 77% y 43%, respectivamente. En metabolizadores lentos de CYP2D6, el usoconcomitante de potentes inhibidores de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas dearipiprazol comparado con metabolizadores rápidos de CYP2D6. Cuando se considere laadministración concomitante de ketoconazol u otro potente inhibidor CYP3A4 con ABILIFY elposible beneficio debe estar por encima del posible riesgo para el paciente. Si se administraketoconazol junto con ABILIFY, la dosis de ABILIFY se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita.Con otros potentes inhibidores de CYP3A4 como itraconazol e inhibidores de la proteasa VIH, sepueden esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis.

En caso de interrupción del inhibidor CYP2D6 ó 3A4, se debe aumentar la dosis de ABILIFY hasta elnivel anterior a la iniciación del tratamiento concomitante.

Se pueden esperar pequeños aumentos de las concentraciones de aripiprazol cuando se utiliza de formaconcomitante con inhibidores débiles del CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem o escitalopram) o delCYP2D6.

Después de una administración concomitante con carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4, lasmedias geométricas de Cmax y AUC para aripiprazol fueron 68% y 73% más bajas, respectivamente, sise compara con la administración de aripiprazol (30 mg) sólo. Del mismo modo, las mediasgeométricas de Cmax y AUC para dehidro-aripiprazol después de la co-administración decarbamazepina fueron 69% y 71% más bajas, respectivamente, que las de un tratamiento conaripiprazol sólo.

17La dosis de ABILIFY debe ser duplicada cuando se administra conjuntamente con carbamazepina. Deotros potentes inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital,primidona, efavirenz, nevirapina y Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se deben esperarefectos similares y se deben administrar, por lo tanto, aumentos similares de dosis. En cuanto sesuspendan los inductores potentes de CYP3A4 la dosis de ABILIFY debe ser reducida a la dosisrecomendada.

No se han encontrado cambios clínicamente significativos si se administra conjuntamente aripiprazolcon valproato o litio.

Interacción de ABILIFY con otros medicamentos:

En ensayos clínicos, dosis de aripiprazol de 10-30 mg/día no tuvieron efectos significativos sobre elmetabolismo de los substratos CYP2D6 (índice dextrometorfano/3-metoximorfinano), 2C9(warfarina), 2C19 (omeprazol) y 3A4 (dextrometorfano). Además aripiprazol y dehidro-aripiprazol nomodifican el metabolismo mediado por CYP1A2, in vitro. Por lo tanto, es improbable que aripiprazolprovoque interacciones medicamentosas clínicamente importantes mediadas por estos enzimas.

Cuando se administra aripiprazol conjuntamente con valproato o litio, no se han encontrado cambiosclínicamente significativos en las concentraciones de valproato o litio.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay ensayos en mujeres embarazadas bien controlados y adecuados con aripiprazol. Estudios enanimales, no pueden excluir el desarrollo potencial de toxicidad (ver sección 5.3). Las pacientes debennotificar a su médico si están embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante eltratamiento con aripiprazol. Debido a información de seguridad insuficiente en humanos y datosinciertos en estudios de reproducción animal, este medicamento no debe utilizarse en el embarazo, amenos que el beneficio esperado justifique claramente un riesgo potencial en el feto.

Aripiprazol se excreta en la leche de ratas tratadas durante la lactancia. Se desconoce si aripiprazol seexcreta en la leche humana. Se debe advertir a las pacientes que no den el pecho si están tomandoaripiprazol.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sinembargo, al igual que con otros antipsicóticos, los pacientes deben tener cuidado al utilizar máquinaspeligrosas, incluyendo vehículos a motor, hasta que tengan la certeza de que aripiprazol no les afectanegativamente.

4.8 Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se producen con más frecuencia ( 1/100) que con placebo, ofueron identificadas como reacciones adversas de posible relevancia médica (*):La frecuencia de reacciones adversas listadas a continuación se definen siguiendo la siguienteclasificación: frecuentes ( 1/100, < 1/10) y poco frecuentes ( 1/1,000, < 1/100).

Trastornos cardíacos:Poco frecuentes: taquicardia*Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: trastorno extrapiramidal, acatisia, temblor, vértigo, somnolencia, sedación, dolor decabezaTrastornos oculares:Frecuentes: visión borrosaTrastornos gastrointestinales:Frecuentes: dispepsia, vómitos, náuseas, estreñimiento, hipersecreción salivarTrastornos vasculares:Poco frecuentes: hipotensión ortostática*Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes: fatigaTrastornos psiquiátricos:Frecuentes: agitación, insomnio, ansiedad

Síntomas extrapiramidales (SEP): Esquizofrenia - en un ensayo controlado a largo plazo de 52semanas, los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron una incidencia global menor (25,8%) de SEPincluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, comparados con aquellos tratados conhaloperidol (57,3%). En un ensayo controlado con placebo a largo plazo, de 26 semanas, la incidenciade SEP fue de 19% para pacientes tratados con aripiprazol y 13,1% para pacientes tratados conplacebo. En otro ensayo controlado a largo plazo de 26 semanas, la incidencia de SEP fue de 14,8%para pacientes tratados con aripiprazol y 15,1% para pacientes tratados con olanzapina. Episodiosmaníacos en Trastorno Bipolar I - en un ensayo controlado de 12 semanas de duración, la incidenciade SEP fue de 23,5% en pacientes tratados con aripiprazol y de 53,3 % en pacientes tratados conhaloperidol. En otro ensayo, también de 12 semanas de duración, la incidencia de SEP fue de 26,6%en pacientes tratados con aripiprazol y de 17,6% para aquellos tratados con litio. En la fase demantenimiento a largo plazo de 26 semanas de duración de un ensayo controlado con placebo, laincidencia de SEP fue de 18,2% en pacientes tratados con aripiprazol y de 15,7% en pacientes tratadoscon placebo.

En ensayos controlados con placebo, la incidencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue de12,1% en los tratados con aripiprazol y de 3,2% en aquellos que recibieron placebo. En pacientes conesquizofrenia la incidencia de acatisia fue de 6,2% para aripiprazol y de 3,0% para placebo.

La comparación entre aripiprazol y placebo en aquella proporción de pacientes que experimentanpotencialmente cambios clínicamente significativos en los parámetros rutinarios de laboratorio norevelan ninguna diferencia médica importante. Se observaron aumentos de CPK (CreatinaFosfoquinasa), generalmente transitorios y asintomáticos, en el 3,5% de pacientes tratados conaripiprazol en comparación al 2,0% de pacientes que recibieron placebo.

Otros hallazgos:Se han notificado efectos no deseados durante el tratamiento con aripiprazol que son conocidos enasociación con la terapia antipsicótica, incluyendo el síndrome neuroléptico maligno, discinesia tardía,convulsiones, acontecimientos adversos cerebrovasculares y aumento de mortalidad en pacientesancianos con demencia, hiperglucemia y diabetes mellitus (ver sección 4.4).

Post-comercialización:Se han notificado los siguientes efectos adversos durante la vigilancia post-comercialización. Sedesconoce la frecuencia de estos efectos (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Exploraciones complementarias: aumento de creatina fosfoquinasa, aumento de los niveles

Trastornos cardiacos: prolongación del intervalo QT, arritmia ventricular,

Trastornos de la sangre y del sistema leucopenia, neutropenia, trombocitopenialinfático:

Trastornos del sistema nervioso: trastornos del lenguaje, síndrome neuroléptico maligno

Trastornos respiratorios, torácicos y espasmo orofaríngeo, laringoespasmo, neumonia demediastínicos: aspiración

Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, disfagia, molestia abdominal, malestar de

Trastornos renales y urinarios: incontinencia urinaria, retención urinaria

Trastornos de la piel y del tejido erupción cutánea, reacción de fotosensibilidad, alopecia,subcutáneo: hiperhidrosis

Trastornos musculoesqueléticos y deltejido conjuntivo: rabdomiólisis, mialgia, rigidez

Trastornos endocrinos: hiperglicemia, diabetes mellitus, cetoacidosis diabética,

Trastornos del metabolismo y de la aumento de peso, pérdida de peso, anorexia, hiponatremianutrición:

Trastornos vasculares: Síncope, hipertensión, episodios tromboembólicos

Trastornos generales y alteraciones en el trastorno de la regulación de la temperatura (por ejemplo,lugar de administración: hipotermia, pirexia), dolor torácico, edema periférico

Trastornos del sistema inmunológico: reacciones alérgicas (por ejemplo, reacción anafiláctica,

Trastornos hepatobiliares: ictericia, hepatitis, aumento de alanina aminotransferasa

Trastornos del aparato reproductor y dela mama: priapismo

Trastornos psiquiátricos: agitación, nerviosismo; intento de suicidio, ideación

204.9 Sobredosis

En ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización se ha identificado sobredosis agudainvoluntaria o voluntaria con solo aripiprazol, en pacientes adultos con dosis notificadas estimadas dehasta 1260 mg sin ningún desenlace fatal. Los signos y síntomas de potencial importancia clínicaobservados incluyeron letargia, aumento de la presión sanguínea, somnolencia, taquicardia, náuseas,vómitos, y diarrea Además, se han recibido informes de sobredosis involuntaria accidental con soloaripiprazol (hasta 195 mg) en niños sin ningún desenlace fatal. Los signos y síntomas médicospotencialmente graves notificados incluyeron somnolencia, pérdida del conocimiento transitorio ysíntomas extrapiramidales.

El tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en una terapia de sostén, manteniendo una adecuadaaireación, oxigenación y ventilación, y tratamiento sintomático. Se debe considerar la posibilidad demúltiples medicamentos implicados. Entonces, se debe empezar inmediatamente la monitorizacióncardiovascular y se debe incluir la monitorización electrocardiográfica continua para detectar posiblesarritmias. En cualquier confirmación o sospecha de sobredosis con aripiprazol, la monitorización ysupervisión médica debe continuar hasta la recuperación del paciente.

Carbón activado (50 g) administrado una hora después de aripiprazol, disminuyó la Cmax en 41% y elAUC de aripiprazol en el 51%, esto sugiere que el carbón puede ser eficaz en el tratamiento de lasobredosis.

Aunque no hay información sobre los efectos de la hemodiálisis al tratar una sobredosis de aripiprazol,es improbable que sea útil en el tratamiento de la sobredosis dado que aripiprazol presenta una fuerteunión a proteínas plamáticas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicótico, código ATC: N05AX12

Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en esquizofrenia y trastorno bipolar I está mediada através de una combinación agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de laserotonina y un antagonismo con los receptores 5HT2a de la serotonina. Aripiprazol presenta laspropiedades de un antagonista en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y laspropiedades de un agonista en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. Aripiprazolpresenta in vitro una alta afinidad por los receptores D2 y D3 dopaminérgicos, 5HT1a y 5HT2aserotoninérgicos y una moderada afinidad por los receptores D4 dopaminérgicos, 5HT2c y 5HT7, -1adrenérgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol presenta también una moderada afinidad por el lugarde recaptación de serotonina pero no se aprecia afinidad por los receptores muscarínicos. Lainteracción con otros receptores distintos de los subtipos de dopamina y serotonina puede explicaralgunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol.Dosis de aripiprazol desde 0,5 a 30 mg administrados una vez al día a voluntarios sanos durante2 semanas, produjo una reducción dosis dependiente en la unión del 11C-racloprida, que es un ligandodel receptor D2/D3, al caudado y al putamen detectado por tomografía de emisión de positrones.

Información adicional sobre ensayos clínicos:Esquizofrenia:En tres ensayos de corta duración (de 4 a 6 semanas) controlados con placebo, con más de1.228 pacientes esquizofrénicos, que presentaban síntomas positivos o negativos, se observó unamejoría significativamente mayor con aripiprazol que con placebo en síntomas psicóticos.

ABILIFY es eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación,en pacientes que han mostrado una respuesta inicial al mismo. En un ensayo controlado con

21haloperidol, la proporción de pacientes respondedores que mantienen la respuesta al medicamento enla semana 52, fue similar en ambos grupos (aripiprazol 77% y haloperidol 73%). La tasa determinación global fue significativamente más alta para pacientes de aripiprazol (43%) que parahaloperidol (30%). Las puntuaciones reales en las escalas de valoración utilizadas como objetivossecundarios (incluyendo PANNS y Escala de Valoración de Montgomery-Asberg) mostraron unamejoría significativa sobre haloperidol.En un ensayo de 26 semanas, controlado con placebo, en pacientes con esquizofrenia crónica estable,aripiprazol tuvo una reducción significativamente mayor en la tasa de recaída, 34% en el grupo dearipiprazol y 57% en el grupo placebo.

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