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ATRIPLA 600MG/200MG/245MG 30 COMP RECUB CO

BRISTOL-MYERS SQUIBB GOLEAD SCIENCES AND MERCK SHARP & DOHME LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).

Excipiente(s):

Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mmol (23,6 mg) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color rosa, en forma de cápsula, marcado en una de las carascon "123", liso en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Atripla es una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.Está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana-1(VIH-1) en adultos con supresión virológica a niveles de ARN del VIH-1 de < 50 copias/ml en suterapia antirretroviral combinada actual durante más de tres meses. Los pacientes no deben habersufrido un fallo virológico en ninguna terapia antirretroviral previa y debe haberse comprobado que nohan albergado cepas del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno delos tres componentes que contiene Atripla antes del inicio de su primer régimen de tratamientoantirretroviral (ver secciones 4.4 y 5.1).

La demostración del beneficio de Atripla se basa principalmente en los datos de 24 semanas de unensayo clínico en los que los pacientes con supresión virológica estable en terapia antirretroviralcombinada cambiaron a Atripla (ver sección 5.1). Actualmente no se dispone de datos de ensayosclínicos con Atripla en pacientes naïve al tratamiento ni en pacientes altamente pretratados.

No se dispone de datos para apoyar la combinación de Atripla y otros fármacos antirretrovirales.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por elvirus de inmunodeficiencia humana (VIH).

PosologíaAdultos: la dosis recomendada de Atripla es de un comprimido, tomado por vía oral, una vez al día.

Forma de administraciónSe recomienda tragar Atripla entero, con agua.

2Se recomienda la administración de Atripla con el estómago vacío, puesto que los alimentos puedenaumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de lasreacciones adversas (ver secciones 4.4 y 4.8). Con el objeto de mejorar la tolerancia a efavirenz conrespecto a las reacciones adversas en el sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse(ver sección 4.8).

Se prevé que la exposición a tenofovir será aproximadamente un 35% inferior después de laadministración de Atripla con el estómago vacío, en comparación con el componente individualtenofovir disoproxil fumarato si se toma con alimentos (ver sección 5.2). En pacientesvirológicamente suprimidos, puede esperarse que la relevancia clínica de esta reducción sea limitada(ver sección 5.1). Se esperan datos adicionales sobre la traducción clínica de la disminución de laexposición farmacocinética.

Niños y adolescentes: Atripla no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a laausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Pacientes de edad avanzada: no se ha evaluado un número suficiente de pacientes de edad avanzadaen ensayos clínicos de los componentes de Atripla para determinar si responden de manera diferente alos pacientes más jóvenes. Se recomienda precaución en la prescripción de Atripla a pacientes deedad avanzada, teniendo en cuenta que padecen insuficiencia hepática o renal con mayor frecuencia.

Ajuste de la dosis: si se administra Atripla concomitantemente con rifampicina, se recomienda200 mg/día (800 mg total) adicionales de efavirenz (ver sección 4.5)

Insuficiencia renal: Atripla no está recomendado para pacientes con insuficiencia renal moderada ograve (aclaramiento de creatinina (CrCl) < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renalmoderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilfumarato que no puede conseguirse con el comprimido de combinación (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática: no se ha estudiado la farmacocinética de Atripla en pacientes con insuficienciahepática. Los pacientes con enfermedad hepática de leve a moderada (Child-Pugh-Turcotte (CPT),Grado A o B) pueden tratarse con la dosis de Atripla normalmente recomendada (versecciones 4.3, 4.4 y 5.2). Los pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si ocurriesenreacciones adversas, especialmente síntomas del sistema nervioso relacionados con efavirenz (versecciones 4.3 y 4.4).

Si se interrumpe el tratamiento de Atripla en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, estospacientes se deben monitorizar estrechamente por si aparecen evidencias de agudización de la hepatitis(ver sección 4.4).

Para evitar que se olvide alguna dosis es importante seguir una pauta regular y adecuada en la toma deAtripla. Se debe advertir a los pacientes que si olvidan tomar Atripla, deben tomar la dosis olvidadade inmediato, a menos que falten menos de 12 horas hasta la dosis del día siguiente. En este caso,debe decirse a los pacientes que no tomen la dosis olvidada y que tomen su siguiente dosis a la horahabitual.

En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Atripla, ocuando sea necesario modificar la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz,emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto de estos medicamentos.

Si se suspende el tratamiento con Atripla, debe prestarse atención a la semivida prolongada deefavirenz (ver sección 5.2) y a las semividas intracelulares prolongadas de tenofovir y emtricitabina.A causa de la variabilidad entre los pacientes en estos parámetros y a las inquietudes relativas aldesarrollo de resistencia, deben consultarse las guías del tratamiento del VIH, teniendo en cuentatambién el motivo de la interrupción del tratamiento.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Atripla no se debe administrar a pacientes con insuficiencia hepática grave (CPT Grado C) (versección 5.2).

Atripla no se debe administrar concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam,triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina,dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) porque la competición de efavirenz por elcitocromo P450 (CYP) 3A4 puede producir inhibición del metabolismo y crear posibles efectosadversos graves y/o potencialmente mortales (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada odepresión respiratoria) (ver sección 4.5).

Las preparaciones vegetales que contengan Hipérico (Hypericum perforatum) no deben utilizarsemientras que se toma Atripla debido al riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y losefectos clínicos de efavirenz (ver sección 4.5).

Efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol mientras que,a su vez, voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Dadoque Atripla es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse;por lo tanto, voriconazol y Atripla no deben coadministrarse (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General: como combinación fija, Atripla no se debe administrar concomitantemente con otrosmedicamentos que contengan alguno de los mismos principios activos, efavirenz, emtricitabina otenofovir disoproxil fumarato. Debido a similitudes con emtricitabina, Atripla no se debe administrarconcomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina (ver sección 4.5).

Acidosis láctica: se ha descrito acidosis láctica, asociada habitualmente a esteatosis hepática, con eluso de análogos de los nucleósidos. Los primeros síntomas (hiperlactacidemia sintomática) consistenen manifestaciones digestivas benignas (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico,pérdida del apetito, adelgazamiento, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) osíntomas neurológicos (incluida debilidad motora). La acidosis láctica tiene una elevada mortalidad ypuede asociarse con pancreatitis, fracaso hepático o fracaso renal. En general, la acidosis láctica tienelugar al cabo de unos meses de tratamiento.El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactacidemiasintomática y de acidosis metabólica/ láctica, hepatomegalia progresiva o incremento rápido de losvalores de las aminotransferasas.

Se recomienda precaución en la administración de análogos de nucleósidos en pacientes (sobre todomujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos para hepatopatía yesteatosis hepática (incluidos algunos medicamentos y alcohol). La coinfección con el virus de lahepatitis C y el tratamiento con interferón alfa y ribavirina pueden presentar un especial riesgo.

Los pacientes con mayor riesgo deben ser controlados estrechamente.

Infecciones oportunistas: los pacientes que reciban Atripla o cualquier otro antirretroviral puedencontinuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH ydeben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en eltratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión de VIH: se advertirá a los pacientes que no se ha demostrado que las terapiasantirretrovirales, incluido Atripla, prevengan el riesgo de transmisión de VIH a otros por contactosexual o contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando las precauciones apropiadas.

Enfermedad hepática: la farmacocinética, seguridad y eficacia de Atripla no han sido establecidas enpacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes (ver sección 5.2). Atripla estácontraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Puesto que el efavirenzse metaboliza principalmente mediante el sistema del citocromo P450 (CYP450), se deben tomarprecauciones a la hora de administrar Atripla a pacientes con enfermedad hepática leve a moderada.Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si se producen reacciones adversas deefavirenz, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán pruebas de laboratorio paraevaluar la enfermedad hepática a intervalos periódicos (ver sección 4.2).

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan unafrecuencia mayor de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y sedeben monitorizar según la práctica médica habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de laenfermedad hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de más de 5 veces ellímite superior del intervalo normal, es necesario sopesar el beneficio de la continuación deltratamiento con Atripla frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estospacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 4.8).

En los pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también esrecomendable realizar un control de las enzimas hepáticas.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC): los pacientes conhepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un riesgo mayor depadecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un tratamiento óptimo dela infección del VIH en pacientes coinfectados por el VHB.

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte las Fichas Técnicaso Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

La seguridad y eficacia de Atripla no han sido estudiadas para el tratamiento de la infección crónicapor el VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividadfrente a VHB en estudios farmacodinámicos (ver sección 5.1). La experiencia clínica limitada sugiereque emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato tienen actividad anti-VHB cuando se utilizan enterapia de combinación antirretroviral para controlar la infección por el VIH. Pueden ocurriragudizaciones de la hepatitis en pacientes infectados por el VIH, coinfectados por el VHB trasinterrumpir el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato. Dichas agudizaciones se han visto tras lainterrupción del tratamiento con emtricitabina en pacientes infectados por el VHB sin infecciónconcomitante por el VIH y se han detectado inicialmente por elevaciones de la alaninaaminotransferasa (ALT) además del rebrote del ADN del VHB. En algunos pacientes, la reactivacióndel VHB se asoció con agravamiento de la enfermedad hepática, incluyendo descompensación y fallohepático. En pacientes con infección por el VIH coinfectados por el VHB hay que efectuar unseguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos cuatro meses después de suspender eltratamiento con Atripla. No hay suficientes evidencias para determinar si el reinicio de tenofovirdisoproxil fumarato o emtricitabina altera el curso de las agudizaciones de la hepatitis post-tratamiento.

Síntomas psiquiátricos: se han descrito reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados conefavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgode padecer estas reacciones adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión grave fue másfrecuente en aquellos con historial de depresión. Ha habido también notificacionespost-comercialización de depresión grave, muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipopsicótico. Se debe aconsejar a los pacientes, que si experimentan síntomas como depresión grave,psicosis o ideas de suicidio, deben contactar con su médico inmediatamente para evaluar la posibilidadde que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y si es así, para determinar si elriesgo de continuación de la terapia supera los beneficios (ver sección 4.8).

Síntomas del sistema nervioso: se notifican frecuentemente reacciones adversas en pacientes quereciben 600 mg diarios de efavirenz durante los ensayos clínicos cuyos síntomas incluyen lossiguientes, aunque no están limitados a estos: mareo, insomnio, somnolencia, deterioro de laconcentración, pesadillas. Se observó también mareo en ensayos clínicos con emtricitabina ytenofovir disoproxil fumarato. Se ha notificado cefalea en ensayos clínicos con emtricitabina (versección 4.8). Los síntomas del sistema nervioso asociados con efavirenz, normalmente se manifiestandurante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primerasdos a cuatro semanas. Los pacientes deben ser informados de que si esto sucede, estos síntomascomunes tienden a mejorar con la continuación de la terapia y no son predictivos de la posterioraparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones: se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente enpacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que recibenconcomitantemente medicamentos anticonvulsivantes que se metabolizan, principalmente, por elhígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización periódica delos niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las concentracionesplasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se administrabaconcomitantemente con efavirenz (ver sección 4.5). Se debe tener precaución en cualquier pacientecon un historial de convulsiones.

Insuficiencia renal: Atripla no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada ograve. Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de dosis deemtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no puede obtenerse con el comprimido decombinación (ver secciones 4.2 y 5.2). Debe evitarse el uso de Atripla con el uso concomitante oreciente de un medicamento nefrotóxico. Si el uso concomitante de Atripla y fármacos nefrotóxicos(p. ej., aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir,interleucina-2) es inevitable, se debe monitorizar semanalmente la función renal (ver sección 4.5).

Con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica se han notificado fallo renal,insuficiencia renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendosíndrome de Fanconi) (ver sección 4.8).

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar laterapia con Atripla y que también se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfatosérico) cada cuatro semanas durante el primer año y después cada tres meses. En pacientes con unahistoria clínica de disfunción renal, o en pacientes que están en riesgo de padecer disfunción renal, sedebe considerar monitorizar la función renal con mayor frecuencia.

La evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluyendo niveles de concentraciónde glucosa, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal) si el valor delfosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min encualquier paciente que reciba Atripla. Puesto que Atripla es un medicamento de combinación y elintervalo de dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, el tratamiento conAtripla se debe interrumpir en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min confirmado odisminución del fosfato sérico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). En caso de que esté indicada lasuspensión del tratamiento con uno de los componentes de Atripla, o donde sea necesaria unamodificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina ytenofovir disoproxil fumarato.

Reacciones cutáneas: se ha descrito erupción de leve a moderada con los componentes individuales deAtripla. La erupción asociada con el componente efavirenz generalmente se resuelve al continuar eltratamiento. Los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia yacelerar la resolución de la erupción. Se ha descrito erupción grave asociada con ampollas,descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz(ver sección 4.8). La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fueaproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de Atripla a pacientes que hayandesarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre.

6Aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento con otros inhibidores de la transcriptasa inversano nucleósidos debido a la erupción cutánea pueden presentar un riesgo mayor de desarrollar dichaerupción durante el tratamiento con Atripla.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con unaredistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Actualmente se desconocenlas consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo esincompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y eltratamiento con inhibidores de la proteasa (IP) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de latranscriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo delipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados conel fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicosasociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de signos físicos de redistribución de grasa.Se deben tener en cuenta los niveles de glucosa en sangre y de lípidos en suero, en condiciones deayuno. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado (versección 4.8).

Efecto de los alimentos: la administración de Atripla con alimentos puede incrementar la exposición aefavirenz (ver sección 5.2) y conllevar un incremento de la frecuencia de las reacciones adversas (versección 4.8). Por lo tanto se recomienda la administración de Atripla con el estómago vacío ypreferiblemente antes de acostarse.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósido ynucleótido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunciónmitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Losprincipales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),trastornos metabólicos (hiperlactacidemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudotransitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos sontransitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósido o nucleótido,incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en casode signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunciónmitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizartratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada enpacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuestainflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicasgraves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en lasprimeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunosejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (antes conocida comoneumonía por Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer untratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por el VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo dealcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientesque consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

Hueso: en un ensayo clínico controlado a 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumaratocon estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, se observó unapequeña disminución en la densidad mineral ósea de la cadera y de la columna vertebral en ambosgrupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxil fumarato la disminución de ladensidad mineral ósea de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor

7basal fue significativamente mayor a las 144 semanas. La disminución en la densidad mineral ósea dela cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubomayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de144 semanas. Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Otros antirretrovirales: no se dispone de datos sobre seguridad y eficacia de Atripla en combinacióncon otros antirretrovirales.

Didanosina: no se recomienda la administración concomitante de Atripla y didanosina, puesto que laexposición a didanosina aumenta significativamente tras la administración concomitante con tenofovirdisoproxil fumarato (ver sección 4.5).

Pacientes con VIH-1 portador de mutaciones: Atripla se debe evitar en pacientes infectados con cepasde VIH-1 portadoras de la mutación K65R, M184V/I o K103N (ver secciones 4.1 y 5.1).

Excipientes: este medicamento contiene 1 mmol (23,6 mg) de sodio por dosis, lo que debe ser tenidoen cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción de fármacos utilizando Atripla. Como Atripla contieneefavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, cualquier interacción que se haya identificadocon estos fármacos individualmente puede ocurrir con Atripla. Los estudios de interacciones con estosfármacos se han realizado sólo en adultos.

Como combinación fija, Atripla no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentosque contengan alguno de los componentes, efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil en forma defumarato. Debido a similitudes con emtricitabina, Atripla no debe administrarse concomitantementecon otros análogos de citidina como lamivudina.

Efavirenz es un inductor de CYP3A4 y un inhibidor de algunas isoenzimas CYP450, incluida laCYP3A4 (ver sección 5.2). Otras sustancias que son sustratos de CYP3A4 pueden presentarconcentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran concomitantemente con efavirenz. Laexposición a efavirenz podría ser alterada al administrarse con medicamentos o alimentos (porejemplo, zumo de pomelo) que afectan la actividad de CYP3A4. Los estudios in vitro y los ensayosclínicos de interacción farmacocinética han mostrado que el potencial de interacciones mediadas porCYP450, entre emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato con otros medicamentos, es escaso.

Contraindicaciones de uso concomitanteAtripla no se debe administrar concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam,triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (ergotamina, dihidroergotamina, ergonovinay metilergonovina, por ejemplo) ya que la inhibición de su metabolismo puede llevar a reaccionesgraves y potencialmente mortales (ver sección 4.3).

Voriconazol: la administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol estácontraindicada. Dado que Atripla es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis deefavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y Atripla no deben coadministrarse (versección 4.3 y Tabla 1).

Hipérico (Hypericum perforatum): la administración concomitante de Atripla e Hipérico opreparaciones vegetales a base de Hipérico está contraindicada (ver sección 4.3).

Uso concomitante no recomendadoAtazanavir/ritonavir: los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre ladosificación de atazanavir/ritonavir en combinación con Atripla. Por lo tanto, no se recomienda laadministración concomitante de atazanavir/ritonavir y Atripla (ver la Tabla 1).

Didanosina: no se recomienda la administración concomitante de Atripla y didanosina (versección 4.4 y Tabla 1).

Medicamentos eliminados por vía renal: puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminadosprincipalmente por los riñones, la administración concomitante de Atripla con medicamentos quereducen la función renal o que compiten con la secreción tubular activa (p. ej., cidofovir) puedeaumentar las concentraciones en el suero de emtricitabina, tenofovir y/u otros medicamentosadministrados concomitantemente.

Debe evitarse el uso de Atripla con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos.Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a aminoglicósidos, anfotericina B, foscarnet,ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver sección 4.4).

Otras interaccionesLas interacciones entre los componentes de Atripla e inhibidores de la proteasa, fármacosantirretrovirales distintos a los inhibidores de la proteasa y otros medicamentos no antirretrovirales seenumeran a continuación en la Tabla 1 (el aumento está indicado como ""; la disminución, como "";la ausencia de cambios, como ""; la administración cada 12 horas, como "c/12 h"; la administraciónuna vez al día, como "c/24 h", y una vez cada 8 horas, como "c/8 h"). Si se dispone de los intervalosde confianza del 90%, se muestran entre paréntesis.

Tabla 1: Interacciones entre los componentes individuales de Atripla y otros medicamentos

Medicamento por áreas Efectos sobre las concentraciones de Recomendación relativaterapéuticas medicamento a la administración(dosis en mg) Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, concomitante con AtriplaANTIINFECCIOSOSAntirretroviralesInhibidores de la proteasaAmprenavir/Efavirenz Amprenavir: No se recomienda la(1.200 c/12 h/600 c/24 h) AUC: ~ 40% administraciónAmprenavir/Emtricitabina Interacción no estudiada.Amprenavir/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumaratoAtazanavir/Ritonavir/Tenofovir Atazanavir: No se recomienda ladisoproxil fumarato AUC: 25% ( 42 a 3) administración(300 c/24 h/100 c/24 h/300 c/24 h) Cmax: 28% ( 50 a 5) concomitante de

9Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz La administración concomitante de efavirenzAtazanavir/Ritonavir/Emtricitabina Interacción no estudiada.Indinavir/Efavirenz Efavirenz: Los datos disponibles son(800 c/8 h/200 c/24 h) AUC: insuficientes para hacerIndinavir/Efavirenz Indinavir: combinado con Atripla.(1.000 c/8 h/600 c/24 h) AUC matutina: 33%* ( 26 a 39) Mientras no se hayaIndinavir/Emtricitabina Indinavir:(800 c/8 h/200 c/24 h) AUC:Indinavir/Tenofovir disoproxil Indinavir:fumarato AUC:(800 c/8 h/300 c/24 h) Cmax:Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir Lopinavir/Ritonavir: Los datos disponibles sondisoproxil fumarato AUC: insuficientes para hacer(400 c/12 h/100 c/12 h/300 c/24 h) Cmax: una recomendación sobre

Lopinavir/Ritonavir/Efavirenz La administración concomitante deLopinavir/Ritonavir/Emtricitabina Interacción no estudiada.Ritonavir/Efavirenz Ritonavir: No se recomienda la(500 c/12 h/600 c/24 h) AUC matutina: 18% ( 6 a 33) administraciónRitonavir/Emtricitabina Interacción no estudiada.(600 c/12 h/600 c/24 h)Ritonavir/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumarato(600 c/12 h/600 c/24 h)Saquinavir/Efavirenz Saquinavir: No se recomienda el uso(1.200 formulación de cápsulas AUC: 62% ( 45 a 74) de Atripla en combinaciónblandas c/8 h/600 c/24 h) Cmax: 50% ( 28 a 66) con saquinavir como único

Saquinavir/Tenofovir disoproxil Saquinavir:fumarato AUC:(1.000 c/24 h/300 c/24 h) Cmax:Saquinavir/Emtricitabina Interacción no estudiada.Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz No existen datos sobre las interacciones Los datos disponibles sonNRTI y NNRTINRTI/Efavirenz No se han realizado estudios específicos deNNRTI/Efavirenz Interacción no estudiada. Se desconoce el Puesto que el uso de dosDidanosina/Tenofovir disoproxil La administración concomitante de tenofovir No se recomienda lafumarato disoproxil fumarato y didanosina genera un administración

12Didanosina/Efavirenz Interacción no estudiada.Didanosina/Emtricitabina Interacción no estudiada.AntibióticosClaritromicina/Efavirenz Claritromicina: Se desconoce la(500 c/12 h/400 c/24 h) AUC: 39% ( 30 a 46) importancia clínica deClaritromicina/Emtricitabina Interacción no estudiada.Claritromicina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumaratoAntimicobacterianosRifabutina/Efavirenz Rifabutina: La dosis diaria de(300 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 38% ( 28 a 47) rifabutina debe aumentarseRifabutina/Emtricitabina Interacción no estudiada.Rifabutina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumaratoRifampicina/Efavirenz Efavirenz: Se recomienda 200 mg/día(600 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 26% ( 15 a 36) (800 mg total) adicionalesRifampicina/Tenofovir disoproxil Rifampicina:fumarato AUC:(600 c/24 h/300 c/24 h) Cmax:Rifampicina/Emtricitabina Interacción no estudiada.AntimicóticosItraconazol/Efavirenz Itraconazol: No pueden hacerse(200 c/12 h/600 c/24 h) AUC: 39% ( 21 a 53) recomendaciones sobre laItraconazol/Emtricitabina Interacción no estudiada.Itraconazol/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumarato

13Voriconazol/Efavirenz Voriconazol: Dado que Atripla es un(200 c/12 h/400 c/24 h) AUC: 77% medicamento deVoriconazol/Emtricitabina Interacción no estudiada.Voriconazol/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumaratoANTICONVULSIVANTESCarbamazepina/Efavirenz Carbamazepina: No se puede hacer una(400 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 27% ( 20 a 33) recomendación sobre laCarbamazepina/Emtricitabina Interacción no estudiada.Carbamazepina/Tenofovir Interacción no estudiada.disoproxil fumaratoFenitoína, Fenobarbital, y otros Interacción no estudiada con efavirenz, Cuando Atripla seanticonvulsivantes que son sustratos emtricitabina ni tenofovir disoproxil administrade isoenzimas CYP450 fumarato. Existe la posibilidad de una concomitantemente con unVigabatrina/Efavirenz Interacción no estudiada. No se esperan Atripla y vigabatrina oGabapentina/Efavirenz interacciones clínicamente significativas, ya gabapentina puedenVigabatrina/Emtricitabina Interacción no estudiada.Gabapentina/EmtricitabinaVigabatrina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumaratoGabapentina/Tenofovir disoproxilfumarato

ANTIDEPRESIVOSInhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)Sertralina/Efavirenz Sertralina: Cuando se administra(50 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 39% ( 27 a 50) concomitantemente conSertralina/Emtricitabina Interacción no estudiada.Sertralina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumaratoParoxetina/Efavirenz Paroxetina: Atripla y paroxetina(20 c/24 h/600 c/24 h) AUC: pueden administrarseParoxetina/Emtricitabina Interacción no estudiada.Paroxetina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumaratoFluoxetina/Efavirenz Interacción no estudiada. Considerando que Atripla y fluoxetinaFluoxetina/Emtricitabina Interacción no estudiada.Fluoxetina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumaratoAGENTES CARDIOVASCULARESCalcioantagonistasDiltiazem/Efavirenz Diltiazem: Cuando se administra(240 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 69% ( 55 a 79) concomitantemente conDiltiazem/Emtricitabina Interacción no estudiada.Diltiazem/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumarato

Verapamilo, Felodipino, Nifedipino Interacción no estudiada con efavirenz, Cuando se administray Nicardipino emtricitabina, ni con tenofovir disoproxil concomitantemente conMEDICAMENTOS REDUCTORES DE LOS LÍPIDOSInhibidores de la HMG-CoA reductasaAtorvastatina/Efavirenz Atorvastatina: Cuando se administra(10 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 43% ( 34 a 50) concomitantementeAtorvastatina/Emtricitabina Interacción no estudiada.Atorvastatina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumaratoPravastatina/Efavirenz Pravastatina:(40 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 40% ( 26 a 57)Pravastatina/Emtricitabina Interacción no estudiada.Pravastatina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumaratoSimvastatina/Efavirenz Simvastatina:(40 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 69% ( 62 a 73)Simvastatina/Emtricitabina Interacción no estudiada.Simvastatina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada.fumarato

ANTICONCEPTIVOS HORMONALESEtinilestradiol/Efavirenz Etinilestradiol: Debido a que no se han(dosis única de 50 µg/400 c/24 h) AUC: 37% ( 25 a 51) determinadoEtinilestradiol/Tenofovir disoproxil Etinilestradiol:fumarato AUC:(-/300 c/24 h) Cmax:Norgestimato/Etinilestradiol/ Interacción no estudiada.EmtricitabinaINMUNOSUPRESORESTacrolimus/Efavirenz Interacción no estudiada. Pueden ser necesarioTacrolimus/Emtricitabina/Tenofovir Tacrolimus:disoproxil fumarato AUC:(0,1 mg/kg c/24 h/200 mg/300 mg Cmax:c/24 h) C24:

Tenofovir disoproxil fumarato:OPIÁCEOSMetadona/Efavirenz Metadona: Los pacientes que reciben(35-100 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 52% ( 33 a 66) metadona y AtriplaMetadona/Tenofovir disoproxil Metadona:fumarato AUC:(40-110 c/24 h/300 c/24 h) Cmax:Metadona/Emtricitabina Interacción no estudiada.

PRODUCTOS DE PLANTAS MEDICINALESHipérico (Hypericum Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden La administraciónperforatum)/EfavirenzHipérico (Hypericum Interacción no estudiada.perforatum)/EmtricitabinaHipérico (Hypericum Interacción no estudiada.perforatum)/Tenofovir disoproxilfumarato

Estudios realizados con otros medicamentos: no se observaron interacciones farmacocinéticasclínicamente significativas cuando efavirenz se administró con azitromicina, cetirizina, lorazepam,nelfinavir, zidovudina, antiácidos de hidróxido de aluminio/magnesio, famotidina o fluconazol. No sehan estudiado las posibles interacciones entre efavirenz y otros antimicóticos imidazólicos, como yketoconazol.

No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administróconcomitantemente emtricitabina con estavudina, zidovudina o famciclovir. No hubo interaccionesfarmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró concomitantemente tenofovirdisoproxil fumarato con adefovir dipivoxil, emtricitabina, nelfinavir o ribavirina.

4.6 Embarazo y lactancia

Atripla no se debe utilizar durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario (que no existanotras opciones de tratamiento apropiadas).

Mujeres en edad de riesgo de embarazo: las mujeres que reciban Atripla deben evitar quedarembarazadas. Se utilizarán siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodosanticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo), mientras se recibeterapia con Atripla. Debido a la semivida prolongada de efavirenz, se recomienda el uso de medidasanticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de suspender la toma de Atripla. Antes deiniciar el tratamiento con Atripla, las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben someterse a un testde embarazo.

Embarazo: no existen datos suficientes o bien controlados con Atripla o sus componentes en mujeresembarazadas. En la experiencia de post-comercialización más de 200 pacientes embarazadasestuvieron expuestas durante el primer trimestre de embarazo a un tratamiento antirretroviral enrégimen de combinación con efavirenz y se registraron sus datos a lo largo de todo el embarazo sindetectarse patrones de malformación específica. Retrospectivamente, en este registro, se notificaronun pequeño número de casos de defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, pero lacausalidad no ha sido establecida. Los estudios de efavirenz en animales han mostrado toxicidadreproductiva, incluidos efectos teratogénicos importantes (ver sección 5.3).

Lactancia: los estudios en ratas han demostrado que efavirenz y tenofovir se excretan en la leche; lasconcentraciones de efavirenz fueron muy superiores a las del plasma materno. Se desconoce siefavirenz, emtricitabina o tenofovir se excretan en la leche humana. Debido al potencial tanto para latransmisión del VIH como para graves efectos no deseados en niños lactantes, se debe informar a lasmadres para que no den el pecho a sus hijos si están recibiendo Atripla.4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Noobstante, se han descrito mareos durante el tratamiento con efavirenz, emtricitabina y tenofovirdisoproxil fumarato. Efavirenz puede también producir trastornos de la concentración y/osomnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareaspotencialmente peligrosas como conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se dispone de datos limitados sobre las reacciones adversas en cuanto a Atripla en combinación fija.Ya que Atripla contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, cabe esperar que conel comprimido de combinación ocurran reacciones adversas asociadas a estos fármacosantirretrovirales individuales.

Los siguientes datos se derivan de un ensayo clínico en el que se administraron concomitantementeefavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato como formulaciones individuales o comodoble combinación fija de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato con efavirenz. Después de144 semanas de tratamiento, las reacciones adversas que se han descrito más frecuentementeconsideradas posible o probablemente relacionadas con los fármacos del estudio (efavirenz,emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato) fueron mareos (25%), náuseas (18%), sueños anormales(17%), exantema (14%), insomnio (8%), fatiga (8%), diarrea (7%), cefalea (7%) y somnolencia (6%)(ver Tabla 2).

Las reacciones adversas más notables asociadas a efavirenz que se han descrito en los ensayos clínicosson erupción y síntomas del sistema nervioso. La administración de efavirenz con alimentos puedeincrementar la exposición a efavirenz y llevar a un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas(ver sección 4.4). Ha habido notificaciones post-comercialización en asociación con el tenofovirdisoproxil fumarato de trastornos renales y urinarios incluyendo: insuficiencia renal, tubolopatíaproximal (incluido el síndrome de Fanconi), necrosis tubular aguda y diabetes insípida de origen renal.

Las reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible o probablementerelacionadas con los fármacos de un ensayo clínico (GS-01-934) de pacientes que recibieron efavirenz,emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato sin guardar relación con los alimentos, se encuentranlistadas a continuación según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia absoluta en laTabla 2. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cadaintervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes( 1/100, < 1/10) o poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100) en las Tablas 2, 3 y 4.

Tabla 2: Reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible oprobablemente relacionadas con los fármacos del ensayo (efavirenz, emtricitabina y tenofovirdisoproxil fumarato) en el ensayo clínico GS-01-934 durante 144 semanas

Efavirenz+emtricitabina+tenofovir disoproxilTrastornos de la sangre y del sistema linfático:Poco frecuentes neutropeniaTrastornos del sistema nervioso:Muy frecuentes mareosFrecuentes somnolencia, estupor, letargo, cefalea, trastornos dePoco frecuentes amnesia, ataxia, trastorno del equilibrio, disgeusiaTrastornos oculares:Poco frecuentes visión borrosa

19Trastornos del oído y del laberinto:Frecuentes vértigoTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Poco frecuentes disneaTrastornos gastrointestinales:Muy frecuentes náuseasFrecuentes diarrea, vómitos, dolor abdominal, flatulencia,Poco frecuentes dispepsiaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Muy frecuentes exantemaFrecuentes prurito, hiperpigmentación de la piel, dermatitisPoco frecuentes urticaria, sequedad de la piel, eczemaTrastornos del metabolismo y de la nutrición:Frecuentes disminución del apetito, aumento del apetitoPoco frecuentes hipertrigliceridemia, anorexiaTrastornos vasculares:Frecuentes sofocosTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes fatiga, fiebrePoco frecuentes astenia, sensación de borracheraTrastornos psiquiátricos:Muy frecuentes sueños anormalesFrecuentes pesadillas, depresión, insomnio, trastorno del sueño,Poco frecuentes paranoia, agitación psicomotora, delirios, estado de

Alteraciones en pruebas de laboratorio: enzimas hepáticas: en un ensayo clínico de 144 semanas senotificaron elevaciones de la aspartato aminotransferasa (AST > 5 veces LSN (límite superior delintervalo normal)) y de la alanina aminotransferasa (ALT > 5 veces LSN) en el 3% y en el 2%respectivamente, de los pacientes tratados con efavirenz, emtricitabina, y tenofovir disoproxilfumarato (n = 257), y en el 3% y en el 3% de los pacientes tratados con efavirenz y una dosis fija dezidovudina/lamivudina (n = 254).

A los pacientes que completaron 144 semanas de tratamiento con cualquiera de los grupos detratamiento en el ensayo clínico GS-01-934 se les dio la opción de pasar a una fase ampliada delensayo, durante dos años, en el que se recomendó Atripla para administrarlo con el estómago vacío ypreferiblemente al acostarse (ver sección 5.1). Las reacciones adversas derivadas del tratamientoseleccionado, consideradas posible o probablemente relacionadas con el fármaco del ensayo en lospacientes que recibieron Atripla durante 24 semanas se enumeran según la clasificación de sistemas deórganos y frecuencia en la Tabla 3.

Tabla 3: Reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible oprobablemente relacionadas con Atripla en la fase ampliada del ensayo GS-01-934 durante24 semanas

AtriplaTrastornos del sistema nervioso:Frecuentes mareosPoco frecuentes cefaleaTrastornos del oído y del laberinto:Poco frecuentes vértigoTrastornos gastrointestinales:Frecuentes diarreaPoco frecuentes náuseasTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Poco frecuentes hiperpigmentación de la pielTrastornos del metabolismo y de la nutrición:Poco frecuentes hipofosfatemiaTrastornos psiquiátricos:Poco frecuentes depresión, paranoia, agitación, insomnio, pesadillas

Las reacciones adversas a partir de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización conlos componentes individuales de Atripla en terapia antirretroviral de combinación se encuentranlistadas en la Tabla 4 más abajo, según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia absoluta.

Tabla 4: Reacciones adversas asociadas con los componentes individuales de Atripla basadas enlos ensayos clínicos y la experiencia de seguridad post-comercialización

Efavirenz Emtricitabina Tenofovir disoproxilTrastornos de la sangre y del sistema linfático:Frecuentes neutropeniaPoco frecuentes anemiaTrastornos del sistema nervioso:Muy frecuentes cefalea mareosFrecuentes somnolencia, cefalea, mareosPoco frecuentes convulsiones, amnesia,Trastornos oculares:Poco frecuentes visión borrosaTrastornos del oído y del laberinto:Poco frecuentes vértigoTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuencia no disneaconocida*

Trastornos gastrointestinales:Muy frecuentes diarrea, náuseas diarrea, vómitos,Frecuentes diarrea, vómitos, dolor aumento de amilasa flatulenciaPoco frecuentes pancreatitis agudaFrecuencia no pancreatitisconocida*Trastornos renales y urinarios:Frecuencia no fracaso renal (agudo yconocida* crónico), necrosisTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Muy frecuentes exantema (todos losFrecuentes prurito reacción alérgica,Poco frecuentes síndrome de Stevens-Frecuencia no dermatitis fotoalérgica exantemaconocida*Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Muy frecuentes aumento de laFrecuencia no miopatía, osteomalaciaconocida* (ambas asociadas con

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Muy frecuentes hipofosfatemiaFrecuentes hiperglucemia,Frecuencia no acidosis lácticaconocida*Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes fatiga dolor, asteniaFrecuencia no asteniaconocida*Trastornos del sistema inmunológico:Poco frecuentes hipersensibilidadTrastornos hepatobiliares:Frecuentes aumento de la aspartatoPoco frecuentes hepatitis agudaFrecuencia no fallo hepático hepatitis, aumento deconocida* las transaminasasTrastornos del aparato reproductor y de la mama:Poco frecuentes ginecomastiaTrastornos psiquiátricos:Frecuentes depresión (grave en el pesadillas, insomnioPoco frecuentes intento de suicidio,Frecuencia no muerte por suicidio,conocida* psicosis, delirios,* Estas reacciones adversas han sido identificadas mediante la vigilancia de la seguridad tras lacomercialización y la frecuencia no se conoce.

Erupción con efavirenz: Las erupciones consisten generalmente en erupciones cutáneasmaculopapulares leves a moderadas que se producen durante las dos primeras semanas siguientes alinicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resuelve alcontinuar con el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes. En ensayos clínicos, el 1,7% delos pacientes tratados con efavirenz suspendió el tratamiento a causa de la erupción. Efavirenz sepuede reiniciar en los pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento debido a la erupción. Serecomienda el uso de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento conefavirenz.

La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento con otrosfármacos antirretrovirales de la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos

23(NNRTI) es limitada. Diecinueve pacientes que suspendieron el tratamiento con nevirapina debido aerupción fueron tratados con efavirenz. En nueve de ellos se presentó erupción leve a moderadamientras recibían tratamiento con efavirenz, y dos suspendieron el tratamiento debido a la erupción.

Síntomas psiquiátricos con efavirenz: Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecentener un riesgo mayor de reacciones adversas psiquiátricas graves enumeradas en la columna deefavirenz de la Tabla 4, con la frecuencia de los acontecimientos variando del 0,3% en reaccionesmaníacas al 2,0% tanto en depresión grave como en ideas de suicidio.

Síntomas del sistema nervioso con efavirenz: en ensayos clínicos controlados, el 19,4% de lospacientes experimentó síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a grave, comparado conel 9,0% de los pacientes que recibieron tratamiento de control. Estos síntomas fueron graves en un2,0% de los pacientes que recibieron 600 mg diarios de efavirenz y en un 1,3% de los pacientes querecibieron regímenes de control. En los ensayos clínicos, el 2,1% de los pacientes tratados con600 mg de efavirenz suspendió el tratamiento debido a los síntomas del sistema nervioso.

Los síntomas del sistema nervioso generalmente comienzan durante el primer día o los dos primerosdías de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas.Cuando efavirenz se administra junto con las comidas pueden aparecer más frecuentemente síntomasdel sistema nervioso debido posiblemente a un incremento de los niveles plasmáticos de efavirenz (versección 5.2). La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas(ver sección 4.2).

El análisis de los datos de un ensayo clínico a largo plazo (con un seguimiento medio de 180 semanas,102 semanas y 76 semanas para pacientes tratados con efavirenz + zidovudina + lamivudina,efavirenz + indinavir e indinavir + zidovudina +lamivudina, respectivamente), mostraron que más alláde 24 semanas de terapia, la aparición de nuevos síntomas del sistema nervioso entre los pacientestratados con efavirenz era similar a los detectados en la rama de control.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha notificado acidosis láctica, generalmenteasociada a esteatosis hepática (ver sección 4.4).

Pacientes coinfectados con VIH/VHB o con VHC: En el ensayo GS-01-934 sólo un reducido númerode pacientes estaban coinfectados con VHB (n=13) o VHC (n=26). El perfil de las reaccionesadversas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en pacientes coinfectados conVIH/VHB o VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sincoinfección. No obstante, como cabe esperar en esta población, la AST y la ALT se elevaron másfrecuentemente que en la población general infectada por VIH.

Amilasas: en ensayos clínicos, se han observado elevaciones asintomáticas de los niveles séricos deamilasa > 1,5 veces superior al LSN, en 10% de los pacientes tratados con efavirenz y 6% de lospacientes tratados con los regímenes de control. Se desconoce la significación clínica del aumentoasintomático de los niveles séricos de amilasa.

Lípidos, lipodistrofia y anormalidades metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociadocon anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a lainsulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver sección 4.4).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes infectados con el VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periféricay facial, aumento de grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación degrasa dorsocervical (joroba de búfalo) (ver sección 4.4).

Síndrome de Reconstitución Inmune: al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientesinfectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente ainfecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).

Interacción con la prueba de cannabis: efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se handescrito resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en la orina, en voluntarios no infectadosque recibieron efavirenz. Los resultados falsos positivos solo se observaron, cuando se utilizó para elanálisis el método de THC (delta-l-tetrahidrocannabinol) de Niveles Múltiples CEDIA DAU, el cualse usó para el examen y no se han observado con otros métodos de análisis cannabinoides incluidoslos métodos usados para la confirmación de resultados positivos.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores deriesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada altratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa(ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han descritomás síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente por si hay evidencia de toxicidad(ver sección 4.8), y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

Puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el efavirenz no absorbido.No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con efavirenz. Comoefavirenz se fija altamente a proteínas, es poco probable que la diálisis elimine cantidadessignificativas del medicamento de la sangre.

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir sepueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminasecon diálisis peritoneal.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para el tratamiento de infecciones de VIH, combinaciones,código ATC: J05AR06

Mecanismo de acción: efavirenz es un NNRTI de VIH-1. Efavirenz inhibe no competitivamente latranscriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del virus de lainmunodeficiencia humana-2 (VIH-2) o las polimerasas de ácido desoxirribonucleico (ADN) celular(, , y ). Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxil fumarato setransforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosinamonofosfato.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato ytenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina comotenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células.Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa delVIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas delADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

Actividad antiviral in vitro: efavirenz demostró actividad antiviral contra la mayoría de los aisladosclado no-B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J y N) pero tuvo una actividad antiviral reducida contralos virus del grupo O. Emtricitabina mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E,F y G. Tenofovir mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F, G y O. Tanto la

25emtricitabina como el tenofovir mostraron actividad específica de la cepa contra el VIH-2 y actividadantiviral contra el VHB.

En estudios de combinación que evaluaban la actividad antiviral de efavirenz y emtricitabina juntos,efavirenz y tenofovir juntos y emtricitabina y tenofovir juntos, se han observado efectos antiviralesentre aditivos y sinérgicos.

Resistencia: la resistencia a efavirenz se puede seleccionar in vitro y resultó en sustituciones únicas omúltiples de aminoácidos en el VIH-1 TR, incluso L100I, V108I, V179D y Y181C. K103N fue lasustitución de la TR observada con mayor frecuencia en aislamientos virales de pacientes queexperimentaron un rebote en la carga viral durante ensayos clínicos de efavirenz. También seobservaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ó 225 de TR, pero confrecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N. Los perfiles de resistenciacruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina in vitro demostraron que la sustitución de K103Nconfiere pérdida de susceptibilidad a los tres NNRTIs.

El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y NRTIs es bajo debido a los diferentes lugares defijación en el objetivo y al mecanismo de acción. El potencial para resistencia cruzada entre efavirenzy los IPs es bajo debido a que las enzimas involucradas son distintas.

Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir in vitro y en algunos pacientes infectados porel VIH-1, debida al desarrollo de una sustitución en M184V o M184I de la TR con emtricitabina o unasustitución K65R de la TR con tenofovir. No se han identificado otros patrones de resistencia aemtricitabina o tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraronresistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina,tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosinay provoca una sensibilidad reducida a estos fármacos más lamivudina, emtricitabina y tenofovir.Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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